ESPECIAL CARACTERÍSTICA

DATOS CLÍNICOS P ráctica G uideline

La acromegalia: Una Guía de Práctica Clínica Sociedad de Endocrinología

Laurence Katznelson, Edward R. La ley, Jr, Shlomo Melmed, Mark E. Molitch, Mohammad Hassan
Murad, Andrea Utz, y John Wass AH

Escuela Universitaria de Medicina de Stanford (LK), Stanford, California 94305; Hospital Brigham y de Mujeres (ERL), Boston,
Massachusetts 02115; Cedars-Sinai Medical Center (SM), Los Angeles, California 90048; Northwestern University Feinberg School of
Medicine (MEM), Chicago, Illinois 60611; Mayo Clinic (MHM), Rochester, Minnesota 55905; Vanderbilt University (AU), Nashville,
Tennessee 37232; y Oxford Centro de Diabetes, Endocrinología, Metabolismo y (JAHW), del Hospital Churchill, Oxfordshire OX3
7RP, Reino Unido

Objetivo: El objetivo era formular directrices de práctica clínica para la acromegalia. Participantes: El grupo de trabajo incluye una

silla seleccionada por la Sociedad de Endocrinología Guías Clínicas Subcomité (CGS), cinco expertos en el campo, y un metodólogo.

Los autores no recibieron financiación corporativa o remuneración. Esta guía está co-patrocinado por la Sociedad Europea de

Endocrinología.

Evidencia: Esta guía basada en la evidencia se ha desarrollado utilizando la clasificación de las Recomendaciones, Evaluación,
Desarrollo y Evaluación (GRADE) Sistema para describir tanto la fuerza de las recomendaciones y la calidad de las pruebas. El Grupo
de Trabajo examinó las pruebas primaria y encargó dos revisiones sistemáticas adicionales.

Proceso de consenso: Reunión de un grupo, varias llamadas de conferencia, y correo electrónico de comunicación activadas por
consenso. Comités y miembros de la Sociedad de Endocrinología y la Sociedad Europea de Endocrinología revisaron los borradores de las
directrices.

conclusiones: Utilizando un enfoque basado en la evidencia, esta directriz acromegalia aborda importantes cuestiones clínicas en
relación con la evaluación y gestión de la acromegalia, incluyendo la evaluación bioquímica adecuada, un algoritmo terapéutico,
incluyendo el uso ofmedical monoterapia o terapia combinada, y la gestión durante el embarazo. ( J Clin Endocrinol Metab 99: 3.933
a 3951, 2014)

Resumen de las recomendaciones 1.3 Se recomienda medir los niveles de IGF-1 para gobernar

acromegalia a cabo en un paciente con una masa pituitaria. (1 | QQQE)

1.0 Diagnóstico
1.1 Se recomienda la medición de los niveles de IGF-1 en pa-
1.4 Recomendamos en contra de confiar en el uso de ran-
cientes con manifestaciones clínicas típicas de la acromegalia, especialmente aquellos
dom niveles de GH para diagnosticar la acromegalia. (1 | QQQE)
con características acrales y faciales. (1 | QQQE)
1.5 En los pacientes con suero elevada o equívoca IGF-1
1.2 Se sugiere la medición de IGF-1 en pacientes
niveles, werecommendconfirmationof thediagnosisbyfinding falta de supresión de
sin la typicalmanifestationsof acromegalia, butwho tener varias de estas
condiciones asociadas: síndrome de apnea del sueño, diabetes mellitus la GH a 1 g / L siguientes documentado hiperglucemia durante una carga de

tipo 2, artritis debilitante, síndrome del túnel carpiano, hiperhidrosis, y la glucosa oral. (1 | QQQE)

hipertensión. (2 | QQEE) 1.6 Después del diagnóstico bioquímico de la acromegalia,

se recomienda la realización de un estudio de imagen para visualizar

ISSN 0021-972X Imprimir ISSN en línea 1945-7197 Impreso en Abreviaturas: CI, intervalo de confianza; CT, tomografía computarizada; LAR, la liberación de acción prolongada; MRI, imágenes

EE.UU. por resonancia magnética; RT, la radioterapia; SRL, somatostatina ligando de receptor; SRT, estereotáctica RT; SST, subtipo de

Copyright © 2014 por la Sociedad de Endocrinología Recibido el 18 de junio de 2014. receptor de somatostatina.

Aceptado 15 de septiembre de 2014. Publicado por primera vez en Internet el 30 de octubre

de, 2014

doi: 10.1210 / jc.2014-2700 J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951 jcem.endojournals.org 3933
3934 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951

el tamaño del tumor y la apariencia, así como medida paraselar (1 | QQQQ). antes de la intervención quirúrgica para reducir el riesgo de comorbilidades graves. (2 | QEEE)

Sugerimos imágenes por resonancia magnética (IRM) como la técnica de

elección, seguido de la tomografía computarizada (TC) cuando la RM está
contraindicada o no está disponible. (2 | QQEE) citorreducción quirúrgica

4.5 En un paciente con enfermedad paraselar la toma total de

1.7 Se sugiere la realización de pruebas formales campo visual La resección quirúrgica es poco probable, que sugieren la citorreducción quirúrgica

cuando el tumor se encuentra a tope con el quiasma óptico en un estudio de para mejorar la respuesta posterior al tratamiento médico. (2 | QQEE)

imágenes. (2 | QQQE)

2.0 Presentación y gestión de comorbilidades y prueba postoperatoria

el riesgo de mortalidad 4.6 Después de la cirugía, se sugiere medir un IGF-1

2.1 Se sugiere la evaluación de todos los pacientes que presenten Anda nivel randomGHat 12 semanas o más tarde (2 | QQQE). También sugerimos

acromegalia para comorbilidades asociadas, includinghypertension, la diabetes medir un nivel de GH nadir después de una carga de glucosa en un patientwith

aGHgreater than1 g / L. (2 | QQQE)

mellitus, las enfermedades cardiovasculares, osteoartritis y apnea del sueño. (2
| QQEE)
4.7 Se recomienda realizar un estudio de imagen en
menos 12 semanas después de la cirugía tovisualize tumor residual y las
2.2We también recomiendan que tales comorbilidades ser lon-
estructuras adyacentes (1 | QQQE). Nos suggestMRI como la modalidad de
gitudinally vigilar y gestionar con rigor. (Recomendación sin
imagen de elección seguido por TC whenMRI está contraindicada o no está
clasificar)
disponible. (2 | QQEE)
2.3 Se sugiere la detección de la neoplasia de colon con
colonoscopia en el diagnóstico. (2 | QQEE)
5.0 El tratamiento médico
2.4We sugieren una ecografía de la tiroides si no es palpable
5.1 Recomendamos terapia médica en un paciente con
nodularidad tiroidea. (2 | QQEE)
persistencia de la enfermedad después de la cirugía. (1 | QQQQ)
2.5 Se recomienda la evaluación de hipopituitarismo y
5.2 En un paciente con enfermedad significativa (es decir, con mo-
la sustitución de los déficits hormonales. (1 | QQQE)
eRate a severa signos y síntomas de exceso de GH y sin efectos de masas
locales), sugerimos el uso de cualquiera de una SRL o pegvisomant como la
3.0 Objetivos de la gestión
terapia médica adyuvante inicial. (2 | QQEE)
3.1 Se sugiere un objetivo diana bioquímica de una edad
suero normalizado valor IGF-1, lo que significa el control de la acromegalia.
5.3 En un paciente con solamente modestos elevaciones de suero
(2 | QQEE)
signos y síntomas de exceso de GH de IGF-1 y suaves, que sugieren un ensayo de
3.2 Se sugiere el uso de un GH al azar 1,0 g / L como un objetivo terapéutico, ya
un agonista de la dopamina, por lo general cabergolina, como la terapia médica
que esto se correlaciona con el control de la acromegalia. (2 | QEEE)
adyuvante inicial. (2 | QQEE)

5.4 Se aconseja contra la ecografía abdominal

3.3 Se sugiere mantener el mismo GH e IGF-1
para controlar la enfermedad de cálculos biliares en un paciente que recibe una SRL
ensayo en el mismo paciente durante la administración. (2 | QQEE)
(2 | QQEE). La ecografía debe realizarse si el paciente presenta signos y síntomas de

la enfermedad de cálculos biliares. (2 | QQEE)

4.0 Cirugía
5.5 Sugerimos imagen seriadas con resonancia magnética a eva-
indicaciones el tamaño del tumor luar en un pegvisomant de recepción de paciente. (2 | QQEE)
4.1We recomiendan la cirugía transesfenoidal como el pri-
terapia de María en la mayoría de los pacientes. (1 | QQQE) 5.6We sugieren seguimiento de pruebas de función hepática mensual

4.2 Sugerimos que repetir la cirugía se considera en una durante los primeros 6 meses y después cada 6 meses en un paciente que
paciente con enfermedad intraselar residual después de la cirugía inicial. (2 | QQEE)
recibe pegvisomant, con la consideración de la interrupción de pegvisomant si
las transaminasas son mayores de 3 veces elevada. (2 | QQEE)

terapia médica preoperatoria 5.7We sugerir adición de pegvisomant o cabergolina

4.3 Se aconseja contra el uso rutinario de preoperatorio en un paciente con respuesta inadecuada a una SRL. (2 | QQEE)
La terapia médica para mejorar el control bioquímico después de la cirugía. (2 | QQEE)

5.8 Se sugiere el uso de una SRL como terapia primaria en una

4.4 Para los pacientes con grosor de la faringe y severa paciente que no se puede curar mediante cirugía, tiene una amplia invasión del
apnea del sueño, o insuficiencia cardíaca de alto rendimiento, que sugieren la terapia seno cavernoso, no tiene la compresión del quiasma, o es un candidato para la
médica con ligandos de receptores de somatostatina (SRL) cirugía pobres. (2 | QQQE)
doi: 10.1210 / jc.2014-2700
6.0 La radioterapia (RT) / radioterapia estereotáctica (SRT)
6.1We sugerir el uso de la radioterapia en el establecimiento de
tumor residual masa después de la cirugía, y si el tratamiento médico no
está disponible, sin éxito, o no se toleran. (2 | QQEE)
6.2 Se sugiere el uso de la radioterapia estereotáctica (SRT)
sobre la terapia de radiación convencional en pacientes con acromegalia, a
menos que la técnica no está disponible, no es significativa la carga tumoral
residual, o el tumor es tooclose al quiasma óptico que resulta en una
exposición de más de 8 Gy. (2 | QQEE)
6.3 Para controlar la eficacia de la terapia de radiación, nos
recomendar anual GH / IGF-1 reevaluación tras la retirada del
medicamento. (1 | QQQE)
6.4 Se recomienda la prueba hormonal anual de pa-
cientes para followingRT hypopituitarismandother retrasa efectos de la
radiación. (1 | QQQQ)
7.0 Circunstancias especiales
gigantismo
7.1 En los pacientes con la presentación rara de gigantismo,
recomendamos los enfoques estándar para la normalización de GH e IGF-1
hipersecreción como se describe en otra parte de esta guía. (1 | QQQE)
El embarazo
7.2 Sugerimos descontinuar SRL formu- de acción prolongada
ciones y pegvisomant aproximadamente 2 meses antes de intentos
toconceive, withuseof corto actingoctreotide como sea necesario hasta la
concepción. (2 | QQEE)
7.3During el embarazo, se recomienda que la acromegalia
terapia médica ser retenido y administrado solamente para el tumor y el control
de dolor de cabeza. (1 | QQEE)
7.4 Durante el embarazo, sugerimos campo visual de serie
probando en pacientes con macroadenomas. (2 | QQQE)
7.5 Sugerimos contra GH supervisión y / o IGF-1
niveles durante el embarazo. (2 | QQQE)
Método de desarrollo de base en evidencias guías
de práctica clínica
El Subcomité de Directrices Clínica (CGS) de la Sociedad de
Endocrinología considerará el diagnóstico y el tratamiento de la
acromegalia un área prioritaria en la necesidad de guías de práctica y
designó un grupo de trabajo para formular recomendaciones basadas en la
evidencia. El Grupo de Trabajo siguió el método recomendado por el
Grados de recomendación, evaluación, desarrollo, grupo andEvaluation
(GRADE), un grupo internacional con experiencia en el desarrollo e
implementación de guías basadas en la evidencia (1). Un de-
jcem.endojournals.org 3935
Descripción de cola del sistema de clasificación ha sido publicada en otro
lugar (2). El grupo de trabajo utiliza la mejor evidencia de la investigación
disponible para desarrollar las recomendaciones. El Grupo de Trabajo
también utiliza un lenguaje coherente y descripciones gráficas, tanto de la
strengthof un recommendationand la calidad de las pruebas. En cuanto a
la fuerza de la recomendación, recomendaciones fuertes usan la frase
“recomendamos” y el número 1, y las recomendaciones débiles usan la
frase “sugerimos” y el número
2. Los círculos rellenos-Cruz indican la calidad de la evidencia, de manera que QEEE
denota pruebas de muy baja calidad;
QQEE, baja calidad; QQQE, calidad moderada; y
QQQQ, alta calidad. El Grupo de Trabajo tiene la confianza de que las
personas que reciben atención de acuerdo a la fuerte recommendationswill
derivan, onaverage, más bien thanharm. recomendaciones débiles que
requieran una especial consideración de las circunstancias de la persona,
valores y preferencias para determinar el mejor curso de acción. Vinculado a
cada recomendación es una descripción de la evidencia y el valores que los
panelistas la hora de hacer la recomendación; en algunos casos, hay observaciones,
una sección en la que los panelistas ofrecen sugerencias técnicas para
condiciones de prueba, la dosificación, andmonitoring. Estas observaciones
técnicas reflejan la mejor evidencia disponible se aplica a una persona típica
que está siendo tratado. A menudo, esta evidencia proviene de las
observaciones sistemáticas de los árbitros y sus valores y preferencias; Por lo
tanto, estas observaciones deben ser considerados sugerencias.
La Sociedad de Endocrinología mantiene un proceso de revisión
conflictof interés rigurosa para el desarrollo de guías de práctica
clínica. Todos los miembros del grupo de trabajo deben declarar
cualquier posible conflicto de intereses, que son revisadas antes de
que los miembros están aprobados para formar parte del grupo de
trabajo y periódicamente durante el desarrollo de la guía. Las formas
de conflicto de intereses se vettedby theCGSbefore los miembros
son aprobados por el Consejo de la Sociedad de participar en la
guidelineTaskForce. Los participantes en el desarrollo de la guía
deben incluir amajority de individuos sin conflicto de intereses en la
materia objeto de estudio. Los participantes con los conflictos de
interés pueden participar en el desarrollo de la guía pero deben
haber dado a conocer todos los conflictos.
Los conflictos de interés se definen por remuneración en cualquier cantidad
desde el interés comercial (s) en forma de subvenciones; apoyo a la investigación;
tarifa de consulta; salario; porcentaje de participación (por ejemplo, acciones,
opciones sobre acciones o participación excluidos los fondos de inversión
diversificados); honorarios u otros pagos por participación en las oficinas de
oradores, juntas de asesoramiento o consejos de administración; financiera o de otro
3936 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia
beneficios. Los formularios completos están disponibles a través de la oficina de la
Sociedad de Endocrinología.
La financiación de esta directriz se deriva únicamente de la Sociedad de
Endocrinología, y por lo tanto el Grupo de Trabajo recibió ninguna financiación o
remuneración de las entidades comerciales o de otro tipo.
UN secreción. GHuncircula
cromegaly es y estimula
trastorno la producción
crónico causado de IGF-1 a partir de
por GHhyper-
los tejidos de hígado y sistémicos; IGF-1 en gran parte media los efectos
somáticos y metabólicos de la GH. La hipersecreción de GH conduce a
exceso de producción de IGF-1, que conduce a amultisystemdisease
caracterizado por el crecimiento excesivo somática, múltiples
comorbilidades, la mortalidad prematura, y la desfiguración física. Un
enfoque multidisciplinario es crítico para la gestión de la acromegalia (3,
4).
fisiopatología
Más del 95% de los pacientes con acromegalia puerto un
adenoma pituitario GHsecreting derivada de somatotropos células, lo
que lleva a la GH y IGF-1 hipersecreción (5). GH se sintetiza y se
almacena en las células somatotrofas en respuesta a la inducción de
señales includinghypothalamicGHRH.GHproduction es suprimida por
la señalización principalmente a través del subtipo de receptor de
somatostatina (SST) somatostatina 2 (6). señales periféricas,
incluyendo factores de crecimiento paracrinos IGF-1, esteroides, y,
también regulan la producción de GH (7). GH-adenomas secretores
más comúnmente incluyen tumores somatotropos granulados
densamente o escasamente. Escasamente tumores somatotropos
granulados son más comunes en youngerpatients
andaremoreaggressive, whereasdensely tumores granulados son
más pequeños y más bioquímicamente activa (8, 9).
En menos de 5% de los casos, el exceso de secreción de GHRH de tumor
ahypothalamic o tumor aneuroendocrine (por lo general a partir de pulmón o el
origen páncreas) puede conducir a la hiperplasia somatotroph y acromegalia
(10). Más raramente, la producción de GH ectópico por un tumor abdominal o
hematopoyética puede causar acromegalia (11). Varios factores de control
genético y del ciclo celular subyacen a la patogenia de estas
somatotrophadenomas monoclonales benignas (12) .Hereditaryconditions
incluyen neoplasia endocrina múltiple 1, complejo, síndrome
andMcCune-Albright Carney. mutaciones de proteínas que interactúan receptor
de aril hidrocarburos de la línea germinal se han descrito en la acromegalia
familiar con tumores más agresivos (13).
1.0 Diagnóstico
1.1 Se recomienda la medición de los niveles de IGF-1 en
pacientes con manifestaciones clínicas típicas de acromeg-
J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951
Aly, especialmente aquellos con rasgos faciales y acral. (1 | QQQE)
1.2 Se sugiere la medición de IGF-1 en pacientes
sin la typicalmanifestationsof acromegalia, butwho tener varias de estas
condiciones asociadas: síndrome de apnea del sueño, diabetes mellitus
tipo 2, artritis debilitante, síndrome del túnel carpiano, hiperhidrosis, y la
hipertensión. (2 | QQEE)
Evidencia
cribado bioquímico se recomienda para todos los pacientes que presenten
signos clínicos de la acromegalia (14-16). La medición de un nivel de IGF-1 se
recomienda como la pantalla inicial para la acromegalia, ya que es un marcador de
la secreción de GH integrado (17). los niveles de IGF-1 exhiben un log-lineales
niveles relationshipwithGH (18). Circulantes de IGF-1 vida media es de
aproximadamente 15 horas, y los niveles séricos son relativamente estables (19),
pero la presencia de proteínas de unión de IGF-1 se extiende el IGF-1 vida media
significativamente. Un nivel normal de IGF-1 efectivamente excluye el diagnóstico
de acromegalia. Los falsos positivos para el diagnóstico de acromegalymay ocurren
durante el embarazo y la adolescencia de la última etapa.
Es importante destacar que, falsamente elevados, normal, o lowIGF-1Valores
pueden encontrarse con insuficiencia hepática y renal, hipotiroidismo,
desnutrición, infección grave, y la diabetes mellitus mal controlada (20-22).
estrógenos orales pueden hacer que el hígado menos sensibles a GH,
resultando en niveles más bajos de IGF-1. Un hallazgo de una elevada IGF-1 con
valores normales de GH necesita ser interpretada en base a los hallazgos
clínicos porque esto puede reflejar la enfermedad anteriormente (23).
Debido a que más de la mitad de todos los nuevos diagnósticos son
realizados por médicos de atención primaria, internistas y ginecólogos,
concienciación de los médicos de las comorbilidades de la acromegalia es clave
para el diagnóstico precoz. La acromegalia es comorbilidades
associatedwithmultiplemedical, incluyendo el tipo 2diabetesmellitus, síndrome del
túnel carpiano, artritis debilitante, la hipertensión y la apnea del sueño. Las
pruebas adecuadas puede ser considerada cuando varios de tales condiciones
están presentes (3). Sin embargo, no hay pruebas convincentes de apoyo el valor
de cribado bioquímico (suero de IGF-1 de medición) de grandes poblaciones de
pacientes con estas comorbilidades comúnmente encontrados (24).
observaciones
los niveles de IGF-1 disminuyen con la edad después de la adolescencia. Por
lo tanto, todos los niveles deben ser evaluados en relación a los valores normales
de edad apropiada para ser utilizada el ensayo específico. Existe una significativa
variabilidad interensayo para la medición de IGF-1 que debe ser tenido en cuenta
(25,
26). De hecho, el diagnóstico de acromegalia se excluyó erróneamente en 30% de las
muestras individuales ensayaron para IGF-1 en 23
doi: 10.1210 / jc.2014-2700
diferentes laboratorios (27). Es importante que el clínico tiene
conocimiento del ensayo específico utilizado.
1.3We recommendmeasuring niveles séricos de IGF-1 para descartar
acromegalia en un paciente con una masa pituitaria. (1 | QQQE)
Evidencia
incidentalomas hipofisarios pueden secretar cualquier espectro de hormonas de
la pituitaria anterior, y GHhypersecretion no pueden ser clínicamente aparente (28).
Asubset de los pacientes presentan pocos síntomas andminimal características de la
enfermedad física todavía pueden presentar una masa tumoral pituitaria con elevada
GH e IGF-1 niveles (29).
1.4 Recomendamos en contra de confiar en el uso de ran-
dom niveles de GH para diagnosticar la acromegalia. (1 | QQQE)
1.5 En los pacientes con suero elevada o equívoca IGF-1
niveles, se recomienda la confirmación del diagnóstico mediante la búsqueda de la
falta de supresión de GH a 1 g / L siguientes documentado hiperglucemia durante
una carga de glucosa oral. (1 | QQQE)
Evidencia
A pesar del uso de preparaciones de referencia internacional ofGH (30,
31), los inmunoensayos disponibles comercialmente producen valores
heterogéneos, y los resultados de un laboratorio no pueden ser comparados
con los resultados de otro (32, 33).
Aunque un nivel randomGH elevada es sugestiva de la acromegalia, las
mediciones de GH al azar individuales no se recomiendan generalmente
debido a la inherente secreción de GH episódica de pituitarias normales y
adenomatosos (34). Anadir nivel 1 serumGH g / Lwithin 2 horas después de
75 g de glucosa oral generalmente excluye el diagnóstico (14, 35). Mild
hipersecreción de GH, con los niveles de GH al azar
1
g / L, puede ser elevado associatedwithmildly de IGF-1 los niveles en suero (23).
aumento de la edad, el sexo femenino, la obesidad, y el índice de masa corporal
elevado pueden estar asociados con postglucose anormal supresión de GH, y hay
una necesidad de definir los rangos normales para estas variables (32, 36).
observaciones
Anadir serumGH 0.4 g / L Después anoral carga de glucosa ha sido
considerado para establecer el diagnóstico (37). Sin embargo,
althoughcurrentGHassays han mejorado la sensibilidad (14, 38, 39), muchos
ensayos no tienen suficiente precisión a los niveles de GH
1 g / l, y se sugiere que una
corte GH 1 g / L después de la carga de glucosa es suficiente para excluir el
diagnóstico. Es importante los niveles de glucosa tomeasure antes y después de
una carga oral de glucosa para verificar que la hiperglucemia se ha logrado.
mediciones de suero de GH también están plagadas de problemas, como
la falta de estandarización de ensayo uniforme,
jcem.endojournals.org 3937
mala reproducibilidad entre laboratorios y ensayos, normas imprecisas, y la falta de
sólidos valores de control normales usando ensayos inmunométricos sensibles (39).
Los niveles basales de GH se correlacionan con las curvas día multimuestra y
niveles nadir de GH después de la carga de glucosa en la mayoría de estudios
(40-42). Sin embargo, theseproceduresarebothtime-consumingandcumbersome.
1.6Followingbiochemical diagnóstico de la acromegalia, nos
recomendar la realización de un estudio de imagen para visualizar el tamaño
del tumor y la apariencia, así como la medida paraselar (1 | QQQQ). Sugerimos
la RM como la técnica de elección, seguido byCT scanwhenMRI está
contraindicada o no está disponible. (2 | QQEE)
Evidencia
PituitaryMRI se recomienda para determinar el tamaño del tumor, la ubicación, y
la invasividad (43). Macroadenomas se detectan en hasta el 77% de los sujetos (44).
Se recomienda que las rebanadas theMRIbeperformedwithtwo milímetros todiagnose
pequeñas microadenomas. adenomas con una señal T2-weightedMRI hipointensa
(45) que segregan GH se ha demostrado que presentan una mayor capacidad de
respuesta SRL (46). Una tomografía computarizada está reservado para los sujetos
con una contraindicación para la RM.
observaciones
Rara vez encontrado, un paciente con bioquímicamente confirmado la
acromegalia con una exploración onMRI glándula pituitaria normal podría
plantear un reto diagnóstico y terapéutico. Aunque el tumor puede ser
microscópica y no suficientemente visible en una tomografía routineMRI (47),
más pruebas, incluyendo la medición de serumGHRH así como de formación de
imágenes (por ejemplo, la somatostatina gammagrafía de receptores [por
ejemplo, octreoscan] y torácica y de imagen abdominal) puede considerarse
evaluar para la enfermedad ectópico (48).
1.7 Se sugiere la realización de pruebas formales campo visual
cuando el tumor se encuentra a tope con el quiasma óptico en un estudio de
imágenes. (2 | QQQE)
Evidencia
La deficiencia visual debido a la compresión del nervio óptico por el tumor
dicta la elección y la rapidez de tratamiento. examen del campo visual se
recomienda lesiones tomonitor que lindan con el quiasma óptico. Con menor
frecuencia, la afectación tumoral en el seno cavernoso puede producir otra
disfunción del nervio craneal que va a diplopía, visión borrosa y cambios
sensoriales (49).
2.0 Presentación y gestión de comorbilidades y
el riesgo de mortalidad
2.1 Se sugiere la evaluación de todos los pacientes que presenten
acromegalia para comorbilidades asociadas, includinghyper-
3938 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia
la tensión, la diabetes mellitus, las enfermedades cardiovasculares, osteoartritis y
apnea del sueño. (2 | QQEE)
2.2We también recomiendan que tales comorbilidades ser lon-
gitudinally vigilar y gestionar con rigor. (Recomendación sin
clasificar)
2.3 Se sugiere la detección de la neoplasia de colon con
colonoscopia en el diagnóstico. (2 | QQEE)
2.4We sugieren una ecografía de la tiroides si no es palpable
nodularidad tiroidea. (2 | QQEE)
Evidencia
La morbilidad y mortalidad de la acromegalia son consecuencias de
compresión tumor, GH / IGF-1 en exceso, y los efectos secundarios
relacionados con el tratamiento (35, 50). Hay un aproximado de 2 veces el
exceso de mortalidad en la acromegalia debido a la presencia de diabetes,
hipertensión y enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, respiratorio,
y algunas condiciones malignancyrelated (38, 51-53). El aumento de las tasas
de mortalidad son reportados en pacientes que han sido sometidos RT en
algunos estudios, y la presencia de comorbilidades como la diabetes mellitus y
la hipertensión puede contribuir también (38, 51).
La prevalencia de la hipertensión, resistencia a la insulina, la dislipidemia, la
cardiomiopatía hipertrófica, y la disfunción endotelial se incrementa; sin embargo, la
prevalencia de la enfermedad de la arteria coronaria en la acromegalia está claro (54). GH
hipersecreción aumenta la resistencia a la insulina, la producción de tolerancia alterada a la
glucosa y diabetes mellitus en 15-38% de los pacientes (44, 55-57). La hipertensión se
produce en 33-46%, con un predominio de la elevación de la presión arterial diastólica que
aumenta inprevalencewithage (44, 55, 56, 58). patrones de lípidos en la acromegalia
incluyen elevado de triglicéridos y lipoproteína (a) los niveles y un exceso de lipoproteínas
de baja densidad, densos pequeños (50, 59). enfermedad valvular del corazón,
regurgitación particularmente aórtica o mitral, arritmias, y trastornos de la conducción son
frecuentes. El control de GH / IGF-1 en exceso durante las primeras etapas de la
enfermedad es más probable que mejorar cardiomiopatía, pero es improbable que la
hipertensión o la valvulopatía (50) revertir. El papel de la ecocardiografía de pretratamiento
no se ha definido; sin embargo, en el contexto de hallazgos clínicos sugestivos,
particularmente en pacientes perioperatorios, una evaluación cardíaca a fondo puede ser
indicada. Dado que los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares son la principal
causa de muerte en la acromegalia, factores de riesgo deben ser optimizados mediante un
tratamiento agresivo de la hipertensión, diabetesmellitus, hiperlipidemia, andheart fracaso,
y por dejar de fumar y la dieta y el ejercicio de la modificación del comportamiento. en la
fijación de hallazgos clínicos sugestivos, particularmente en pacientes perioperatorios, una
evaluación cardíaca a fondo puede ser indicada. Dado que los eventos cardiovasculares y
cerebrovasculares son la principal causa de muerte en la acromegalia, factores de riesgo
deben ser optimizados mediante un tratamiento agresivo de la hipertensión,
diabetesmellitus, hiperlipidemia, andheart fracaso, y por dejar de fumar y la dieta y el
ejercicio de la modificación del comportamiento. en la fijación de hallazgos clínicos
sugestivos, particularmente en pacientes perioperatorios, una evaluación cardíaca a fondo puedeafectados
ser indicada.
síndrome de apnea del sueño es frecuente en acromegalia activa, con una
prevalencia de aproximadamente el 69%; es principalmente obstructiva debido al
engrosamiento de los tejidos blandos y el edema de la lengua, faringe y las vías
respiratorias superiores, y con menor frecuencia
J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951
debido a un mecanismo de la apnea del sueño central (60). Aunque la reducción
de GH / IGF-1 mejora la gravedad apnea del sueño, hasta el 40% de aquellos con
acromegalia controlada tienen apnea persistente del sueño, y la iniciación o la
titulación de tratamiento de presión positiva puede ser necesario (60-62).
El impacto de la acromegalia y su control sobre el riesgo de neoplasia y la
mortalidad es controvertido (63, 64). Un meta-análisis de estudios ha mostrado
que el riesgo de los pólipos de colon se incrementa en la acromegalia (65),
aunque el verdadero riesgo es desconocida. cribado del colon en la
acromegalia puede challengingdue a redundante, intestino tortuoso y
thepresence de lesiones colónicas proximales. El momento de la colonoscopia
inicial es controversial; un diagnóstico colonoscopyat ha sugerido, porque hasta
19,3% de los sujetos con acromegalia menos than40years oldvs 4,4% de los
controles havebeen demostrado tener neoplasia de colon (66). Después del
tratamiento, repetir la colonoscopia se sugiere cada 5 años en los que se
encuentran a tener un pólipo o con persistentemente elevado de IGF-1 y cada
10 años en aquellos sin un pólipo y con normal de IGF-1 (67).
La acromegalia se asocia con un aumento en el volumen de la tiroides y
nódulos. duración de la enfermedad se correlaciona con el número de
nódulos a la palpación (68). En estudios multicéntricos, 54% de los sujetos
tenía nódulos tiroideos (aproximadamente el 25% con nódulos tóxicos),
18-20% con bocio difuso, y 1.2 a 7.2% con cáncer de tiroides (1 cm
carcinomas papilares de tiroides) (69-73). El cáncer de tiroides es uno de los
cánceres más comúnmente detectado en la acromegalia (69). Inaddition, un
recentmeta-análisis demostró además la alta tasa de nódulos tiroideos y
cáncer de tiroides en la acromegalia (74). Estos estudios indican la necesidad
de vigilancia de la enfermedad de tiroides en estos pacientes. La prevalencia
de cáncer de mama y cáncer de próstata no es más alta en la acromegalia,
aunque el cáncer-relatedmortalitymay ser aumentado (64, 70).
Dolor de cabeza se presenta en aproximadamente el 55% de los sujetos, y
probablemente refleja el crecimiento del tumor con el estiramiento de la
duramadre, la invasión del seno cavernoso con la irritación del nervio trigémino, o
la propia GH hipersecreción (71). la transpiración excesiva y la seborrea ocurren
en hasta un 80% de los sujetos (72). La fatiga y la debilidad son también síntomas
comunes.
cambios musculoesqueléticos y artropatía son frecuentes y se deben a la
hipertrofia del cartílago, la laxitud del tendón, y el desarrollo de osteofitos, seguido
de la destrucción de las articulaciones. Durante largo plazo de seguimiento, las
quejas conjuntas persistieron en 77% de aquellos con remisión bioquímica y
negativamente
la calidad
Dado que los eventos de vida (75). La
cardiovasculares intervención temprana
y cerebrovasculares con GHcausa de muerte en la
son la principal
/ IGF-1 de control proporciona los mejores medios para mejorar la progresión de
artropatía, la enfermedad etapa posterior que requiere terapia física, analgesia, y
reemplazo de la articulación.
doi: 10.1210 / jc.2014-2700 jcem.endojournals.org 3939

Acromegalymaybe associatedwithan aumentó fracturas por compresión proach se desarrolló para ayudar a los profesionales en el cuidado de pacientes

vertebral riesgode a pesar de la densidad ósea normal, y el riesgo de fractura se con acromegalia (Figura 1).

puede acelerar mediante el hipogonadismo (76). reemplazo de esteroides 3.1 Se sugiere un objetivo diana bioquímica de una edad
gonadales es importante porque hipogonadismo contribuye a la pérdida de la suero normalizado valor IGF-1, lo que significa el control de la acromegalia.
densidad mineral ósea (77, 78). Maxilar y mandibular crecimiento excesivo puede (2 | QQEE)
conducir a la mala oclusión de la mandíbula dolorosa que requiere la 3.2 Se sugiere el uso de un GH al azar 1,0 g / L como un objetivo terapéutico, ya

reconstrucción maxilofacial. Es importante mantenerse a distancia de tal que esto se correlaciona con el control de la acromegalia. (2 | QEEE)

reconstrucción hasta que los niveles de GH / IGF-1 son estables porque

sobrecrecimiento puede persistir en el estado no controlado. neuropatías 3.3 Se sugiere mantener el mismo GH e IGF-1
periféricas con alteraciones sensoriales en las manos y los pies son ensayo en el mismo paciente durante la administración. (2 | QQEE)
frequentlypresent, con el síndrome del túnel carpiano en 20-64% (79, 80).

Evidencia
Debido a la naturaleza variable de la enfermedad, una estrategia de
Los cambios psicológicos, incluyendo alteraciones en la personalidad debido a la
tratamiento individualizado es necesario. Los objetivos del tratamiento son la
alteración de la autoestima, la distorsión de la imagen corporal, la alteración en las
normalización bioquímica, la reducción del riesgo de mortalidad, la atenuación de
relaciones interpersonales, y el aislamiento social, aswell como la ansiedad y la
los síntomas, el control de la masa tumoral, y mantenimiento de la función
depresión, son problemáticos en algunos pacientes (81, 82).
pituitaria.
Una advertencia importante a considerar es la falta de consenso para GH

objetivo y los niveles de IGF-1 que se corresponden con la prevención de

2.5 Se recomienda la evaluación de hipopituitarismo y
enfermedades concomitantes o reversión del riesgo de mortalidad. los niveles de
la sustitución de los déficits hormonales. (1 | QQQE)
IGF-1 se correlacionan con comorbilidades mejor que los niveles de GH de

glucosa-suprimida (88, 89). los niveles de IGF-1 pueden ser más predictivo de GH
Evidencia
nadir para predecir la sensibilidad a la insulina y la puntuación de síntomas clínicos
Hypopituitarismmay ser debido a la compresión tumor o un resultado de
después de la cirugía (88). Un objetivo GH 1 g / L y normalizado los valores de IGF-1
tratamiento quirúrgico o de radiación (83, 84). se recomienda la sustitución
han eachbeen reducción del riesgo de tocorrelatewithmortality se muestra (90-92).
adecuada de suprarrenal central, gonadal, y la insuficiencia de la tiroides.
Dada la variabilidad entre GH y de IGF-1 ensayos, es fundamental para mantener el
La hiperprolactinemia de cosecreción tumor (73, 85) o tallo efecto puede
uso del mismo ensayo en el mismo paciente, si es posible a lo largo de gestión (32,
contribuir a hipogonadismo en la acromegalia (86).
33, 93).

3.0 Objetivos de la gestión

Dos revisiones sistemáticas y meta-análisis fueron encargados por la
4.0 Cirugía
Sociedad de Endocrinología. La primera cirugía en comparación tratamiento
indicaciones
andmedical en pacientes sin tratamiento previo con acromegalia (87). Se incluyó
4.1We recomiendan la cirugía transesfenoidal como el pri-
35 estudios no comparativos. En comparación con el tratamiento médico, la
terapia de María en la mayoría de los pacientes. (1 | QQQE)
cirugía tenía una tasa de remisión más alta (0,66; 95% intervalo de confianza
[IC],
Evidencia
0,60, 0,73; vs 0,45; 95% CI, 0,32, 0,63). La calidad de este evidencewas
El abordaje quirúrgico favorecido es a través de la ruta
lowconsidering la naturaleza no comparativo de los estudios, la
transesfenoidal, utilizando el microscopio operativo o el endoscopio
heterogeneidad y la imprecisión.
operativo, junto con técnica microquirúrgica (94, 95). No hay evidencia
La segunda revisión incluyó 31 estudios no comparativos. En
definitiva de la superioridad del endoscópica vs themicroscopic
comparación con la terapia de radiación convencional, fraccionado, SRT se
approachwith lo que respecta a corto y tasas de remisión a largo plazo, la
asoció con una tendencia para una mayor tasa de remisión (0,53; 95% CI,
recurrencia o complicaciones. La experiencia del cirujano pituitaria es el
0,41, 0,65) y menores tasas de complicaciones (panhipopituitarismo, principal determinante en el logro de resultados exitosos (96,
hipotiroidismo, y hypoadrenalism) (87). La calidad de estas pruebas fueron
lowconsidering la naturaleza no comparativo de los estudios, la 97). Un equipo multidisciplinario es importante para lograr resultados
heterogeneidad y la imprecisión. óptimos.
surgeryproduces éxito en los niveles loweringofGH inmediatos y proporciona
Sobre la base de estos resúmenes de síntesis de la evidencia y la propia tejido tumoral para la caracterización patológica (98, 99). Por lo tanto, se
opinión del Grupo de Trabajo de los estudios individuales, un algoritmo para AP- recomienda la cirugía como el tratamiento primario en la mayoría de los
terapéutico multidisciplinario integrado pacientes (100, 101).
3940 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951

Figura 1. Las consideraciones de tratamiento en el enfoque de un paciente con acromegalia. Este enfoque se refiere a la gestión de un paciente con un adenoma de la pituitaria. DA, agonista de la dopamina;
OGTT, la prueba de tolerancia a la glucosa oral.

Las complicaciones de la cirugía incluyen sangrado, fuga de fluido espinal, Evidencia

meningitis, sodio y el desequilibrio de agua, y hipopituitarismo (94, 99, 102, 103). Las
principales complicaciones tales como lesión de la arteria carótida y la pérdida visual
son raros (102). Debido a las estructuras superiores hipertróficas de las vías
respiratorias, la intubación de fibra óptica puede ser necesario, y el manejo
perioperatorio cuidado de las vías respiratorias es esencial (99, 104).
La patología es útil para clasificar el tumor más, incluyendo la investigación
de la agresividad del tumor (tal como con el índice Ki-67), la presencia de
invasión de la duramadre, el grado de granulación, o el aspecto atípico de las
células (105-107).
Resultados del tratamiento quirúrgico
Con los cirujanos experimentados pituitaria, resultados
transsphenoidalmicrosurgery microscópicos o endoscópicos Inan tasa de
remisión inicial 85% para microadenomas y 40-
50% para macroadenomas (94, 95, 108). invasión del seno cavernoso indica
tumor que es probable quirúrgicamente no resecable (103, 109). las tasas de
recurrencia de la enfermedad a cinco años van desde 2 a 8% (94, 103, 108).
En un paciente con enfermedad persistente después de la cirugía, repita
surgerymay ser útil cuando el tumor es accesible (es decir, que no invaden el
seno cavernoso). En un estudio reciente, repetir la cirugía se realizó en 14
sujetos que habían fracasado la cirugía inicial (110). De estos, 57% logró control
bioquímico. Esto sugiere un papel potencial de la repetición de la cirugía por un
cirujano experimentado (111).
terapia médica preoperatoria
4.3 Se aconseja contra el uso rutinario de preoperatorio
La terapia médica para mejorar el control bioquímico después de la cirugía. (2 | QQEE)
Evidencia
Tres estudios prospectivos controlados mostraron que hasta 6 meses de las
SRL preoperatorios resultado una mejora de los resultados quirúrgicos en
pacientes con macroadenomas (112-
114). Cabe señalar que la mejora de outcomesmayhavebeenexaggerateddue
quirúrgico toacarryover efecto de la SRL preoperatorio en los postoperatorias

4.2 Sugerimos que repetir la cirugía se considera en una niveles de 12 semanas de IGF-1. Por lo tanto, hay una necesidad de resultados
de los ensayos controlados de manera adecuada antes de abogar por tal uso.
paciente con enfermedad intraselar residual después de la cirugía inicial. (2 | QQEE)
doi: 10.1210 / jc.2014-2700
4.4 Para los pacientes con grosor de la faringe y severa
apnea del sueño, o la insuficiencia cardíaca de alto rendimiento, que sugieren la terapia
médica con las SRL antes de la intervención quirúrgica para reducir el riesgo de
comorbilidades graves. (2 | QEEE)
Evidencia
Existe un mayor riesgo de complicaciones de la anestesia, incluyendo
dificultad con la intubación debido a la laringe y de los tejidos blandos de la
faringe y de las cuerdas vocales hinchazón (115, 116). hinchazón orofaríngea y
macroglosia resultan en el síndrome de apnea del sueño, whichmay complican
tanto el estado pre y postoperatorio del paciente y retrasar la extubación. El
tratamiento con las SRL puede reducir inflamación del tejido blando rápidamente,
con la mejora de la apnea del sueño y las complicaciones intubationrelated
reducidas (117). Un papel para SRL preoperatoria puede considerarse en un
paciente con un espesor faríngea grave y síndrome de apnea del sueño.
En raras ocasiones, los pacientes se presentan con insuficiencia cardíaca
highoutput (118) recién diagnosticado. Los pacientes también tienen una mayor
prevalencia de arritmias ventriculares (119). El tratamiento con las SRL en estos
pacientes mejora la función cardíaca y puede mejorar la seguridad del anestésico, y
por lo tanto se puede considerar en pacientes seleccionados (119, 120).
citorreducción quirúrgica
4.5 En un paciente con enfermedad paraselar la toma total de
La resección quirúrgica es poco probable, que sugieren la citorreducción quirúrgica
para mejorar la respuesta posterior al tratamiento médico. (2 | QQEE)
Evidencia
En un paciente con una Macroadenoma con baja probabilidad de curación
quirúrgica debido a la extensión extraselar y sin efectos locales
compressivemass evidenceof, citorreducción quirúrgica para mejorar la terapia
canbe subsequentmedical considerado. citorreducción quirúrgica afecta
beneficiosamente resultado y respuesta a SRL (31, 109, 121, 122). En un
estudio prospectivo (31), no se mejoró GH y IGF-1 respuesta a lanreotida
from31 a 69% y from42 a 89%, respectivamente, antes y después de la
citorreducción quirúrgica. Esto sugiere un papel de citorreducción quirúrgica
para mejorar la respuesta a la terapia médica, particularmente en un paciente
con enfermedad altamente activo.
prueba postoperatoria
4.6 Después de la cirugía, se sugiere medir un IGF-1
Anda nivel randomGHat 12 semanas o posterior (2 / QQQE). También sugerimos
medir un nivel de GH nadir después de una carga de glucosa en un patientwith
aGHgreater than1 g / L. (2 | QQQE)
Evidencia
Aunque las pruebas de GH puede realizarse ya en el día postoperatorio
1, el papel de un valor de GH postoperatorio inmediato puede ser limitado
debido a que un valor elevado
jcem.endojournals.org 3941
puede reflejar estrés quirúrgico con la producción somatotroph GH normal (123). La
disminución de la IGF-1 está más retrasado en comparación con GH, probablemente
debido a la diferencia de vida media de las proteínas de unión a IGF. los niveles de IGF-1
medidos a las 12 semanas después de la cirugía son un válido El reflejo remisión
quirúrgica (124,
125). Si el nivel de IGF-1 ha disminuido, pero todavía no es normal, la medición
de un nivel de IGF-1 repetición se justifica debido a la variabilidad en el ensayo
de IGF-1. A GH en suero 0,14 g / L sugiere “remisión quirúrgica”, y un nivel de 1 g
/ L indica “control” y la normalización del riesgo de mortalidad (126).
4.7 Se recomienda realizar un estudio de imagen en
menos 12 semanas después de la cirugía tovisualize tumor residual y las
estructuras adyacentes (1 | QQQE). Nos suggestMRI como la modalidad de
imagen de elección seguido por TC whenMRI está contraindicada o no está
disponible. (2 | QQEE)
Evidencia
formación de imágenes postoperatoria debe ser no antes de 12 semanas a cabo
después de la cirugía para permitir la involución de gel foamand embalaje de grasa
(127). Esto sirve como thenewbaseline imagen para la evaluación de seguimiento. En los
pacientes con defectos del campo visual preoperatorios, pruebas de campo visual de
repetición debe ser realizada (128). En algunos pacientes, los déficit del campo visual
siguen mejorando hasta 1 año después de la cirugía (123).
Los valores y las preferencias
Un valor IGF normal y valor GH indetectable son suficientes para indicar la
remisión quirúrgica. Sin embargo, si theGH es detectable (es decir, 0.4 g / L), la
medición de GH después de un loadmayyield glucosa information.We importantes
reconocen que esto puede requerir una visita de seguimiento que puede ser
engorroso, lo que puede ser eficiente en el tiempo para llevar a cabo la carga de
glucosa oral al mismo tiempo que el IGF medición de -1.
5.0 Terapia Médica
5.1 Recomendamos terapia médica en un paciente con
persistencia de la enfermedad después de la cirugía. (1 | QQQQ)
5.2 En un paciente con enfermedad significativa (es decir, con mo-
eRate a severa signos y síntomas de exceso de GH y sin efectos de masas
locales), sugerimos el uso de cualquiera de una SRL o pegvisomant como la
terapia médica adyuvante inicial. (2 | QQEE)
5.3 En un paciente con solamente modestos elevaciones de suero
signos y síntomas de exceso de GH de IGF-1 y suaves, que sugieren un ensayo de
un agonista de la dopamina, por lo general cabergolina, como la terapia médica
adyuvante inicial. (2 | QQEE)
Evidencia
Si la evaluación bioquímica y clínica después de la cirugía revela enfermedad
persistente, entonces la terapia adyuvante es necesario. El tratamiento médico se
inicia para el control de la enfermedad.
3942 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia
ligandos del receptor de somatostatina (SRL)
Hay dos preparaciones igualmente eficaces de acción prolongada
disponibles: im octreotida de acción prolongada de liberación (LAR),
y profundo sc lanreotida depot / Autogel® (128-131). Estos se
administran generalmente mensual. Lanreotide depot / Autogel®
puede ser auto o pareja de inyección (130, 131). La dosis de
octreotida LAR partir aprobado es de 20 mg mensual, withdose
titulación cada 3-6 meses abajo to10mg o hasta 40 mg mensuales.
Para lanreotida Autogel® / depósito, la approvedstartingdose
is90mgmonthly, titulaciones withdose abajo a 60 mg o hasta 120 mg
mensuales. La lanreotida Autogel® / depósito de dosis de 120 mg se
puede administrar en hasta intervalos de 8 semanas dependiendo de
la respuesta bioquímica (132). De acción rápida sc octreotida
también está disponible. Eficacia del tratamiento se basa en la
medición de IGF-1 en suero y GH, que debe ser medido después de
12 semanas justo antes de la siguiente dosis.
Determinantes de la capacidad de respuesta SRL. expresión SST2 Tissue se
correlaciona con la capacidad de respuesta SRL, pero las evaluaciones SST no se
realizan rutinariamente en el tejido del tumor (133). Los tumores más pequeños y
menor línea de base GH y los niveles de IGF-1 son predictores importantes de la
respuesta (134, 135). Basado en el análisis patología, tumores densamente
granulados son más SRL sensible que los adenomas escasamente granulados
más comunes (8, 9). imágenes de resonancia magnética de tumores
ponderadas-T2 Hipointenso, que se correlacionan con densa granularidad tumor,
auguran una respuesta SRL favorable (46). Además, no se recomienda el
rendimiento de la gammagrafía de receptores de somatostatina o una respuesta
GH aguda a una inyección sc octreotida como un determinante de la respuesta
SRL porque no son rutinariamente útil (93, 136).
Las respuestas a las SRL. Artralgias, hiperhidrosis, hinchazón de tejidos blandos,
y dolor de cabeza con frecuencia mejorar con SRL (137). SRL puede proporcionar
alivio de la cefalea a través de mecanismos directos más allá de los de la represión
y reducción del tamaño de tumor GH (138). IGF-1 normalización alcanzado por una
SRL tanto en pacientes naive con las drogas y postoperatorias es de
aproximadamente 17-35% (139-142). El análisis reciente de la base de datos de
UK acromegalia ha mostrado cifras similares (135). Los estudios anteriores que
mostraron tasas de control bioquímicos mayores reflejan heterogeneidad paciente,
las diferencias en longitud de protocolo, y la inclusión de los pacientes
preseleccionados para GHresponsiveness (128). IN59% de los pacientes, el
volumen SRLreduces tumor en más de un 50% (143), y la reducción del tumor
generalmente correlateswith control hormonal (143).
terapia de dosis superior puede mejorar la eficacia (144), y hay
informes de improvedefficacywithoctreotideLAR dosis de hasta 60 mg /
mo y lanreotida Autogel® hasta 180
J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951
mg / mo. En los pacientes que responden bien a la terapia de dosis baja SRL,
intervalos de tratamiento pueden ser alargados (145).
Efectos secundarios. calambres abdominales, flatulencia y diarrea son comunes y
generalmente disminuyen con el tratamiento continuado. Los efectos secundarios también
includeoccasional dolor irritationand local de la piel en el sitio de la inyección. Menos
comunes son la pérdida del cabello reversible y, en raras ocasiones, la alopecia. Debido a
las SRL puede inhibir tanto la insulina y el glucagón, así como GHsecretion, control de la
glucosa generalmente mejora pero rara vez puede empeorar (146).
5.4 Se aconseja contra la ecografía abdominal
para controlar la enfermedad de cálculos biliares en un paciente que recibe una SRL
(2 | QQEE). La ecografía debe realizarse si el paciente presenta signos y síntomas de
la enfermedad de cálculos biliares. (2 | QQEE)
Evidencia
piedras de la vesícula biliar y los lodos se producen en aproximadamente el 25%
de los sujetos y son generalmente asintomáticos. En un estudio reciente, sólo el 4% de
los sujetos con enfermedad de cálculos biliares tenía evidencia bioquímica de
colestasis (147). Dada la ocurrencia poco frecuente de enfermedad de la vesícula
sintomática, el seguimiento con ecografía de la vesícula biliar no se considera
necesario. Los síntomas de la obstrucción de la vesícula biliar pueden ocurrir después
de la interrupción de la SRL (148).
observaciones
Pasireotida es una novela SRL que ha mejorado la unión a más SSTs
andhas ha demostrado tonormalize IGF-1 IN35% de los pacientes en un
ensayo de fase 3 (140). Además de los efectos que son similares a los de la
octreotida y lanreotida lado, pasireotida está asociada con la hiperglucemia en
57% de los sujetos (140). Una preparación oral de la octreotida también ha
sido recientemente desarrollado y ha sido probado en voluntarios sanos (149).
Se están haciendo pruebas para evaluar la eficacia de un octreótido por vía
oral en la acromegalia.
pegvisomant
Pegvisomant, un antagonista del receptor de GH humana, compite
con GH endógeno para la unión a su receptor y bloquea la producción
periférica de IGF-1 (150-152). El antagonista no se dirige el tumor de la
pituitaria GH secretoras, y GH hipersecreción persiste durante la
administración del fármaco (153).
Pegvisomant se administra sc como 10, 15, o 20 mg de inyecciones diarias. En
ensayos fundamentales (154, 155), la normalización dependiente de la dosis de los
niveles de IGF-1 se logró en hasta el 95% de los pacientes que recibieron hasta 40
mg al día. En el estudio de vigilancia más recientemente publicado que implica 1288
pacientes, el IGF-1 se controló en 63% de los pacientes (156). Estas discrepancias
de eficacia probablemente reflejan desafíos “vida real” de cumplimiento, así como
ajuste de la dosis inadecuada como
doi: 10.1210 / jc.2014-2700
en comparación con un entorno de ensayo controlado. Los ensayos recientes
indican eficacia del uso de una o dos veces a la semana de dosificación, aunque
esto se utiliza sobre todo cuando pegvisomant se combina con una SRL (ver Sección
5.7) ( 157). medición de IGF-1 se recomienda como el biomarcador eficaz de la
eficacia del fármaco. los niveles de GH no se deben medir como AMarker de la
eficacia con pegvisomant porque GH hipersecreción persiste y debido a la
interferencia de pegvisomant en ensayos de GH disponibles comercialmente.
Como pegvisomant exhibe un beneficio favorable para el control glucémico, este
medicamento puede ser útil cuando la diabetes mellitus comórbido está presente
con acromegalia (158).
5.5 Sugerimos imagen seriadas con resonancia magnética a eva-
el tamaño del tumor luar en un pegvisomant de recepción de paciente. (2 | QQEE)
Evidencia
Tumor growthmay ocurre en 3-5% de los pacientes, pero no está claro si esto
es debido a la historia natural del tumor o a la disminución de la retroalimentación
negativa por los niveles más bajos de IGF-1 (159, 160). Debido a pegvisomant no
tiene un efecto tumorsuppressive, sugerimos de formación de imágenes en serie a
los 6 y 12 meses después de la iniciación del tratamiento (161). Si no hay cambio
de tamaño en 1 año, entonces se sugiere imágenes anual. En un paciente con un
tumor grande se apoya en el quiasma óptico y estructuras centrales vitales,
sugerimos que ser considerados terapias médicas tumortargeted alternativos (162).
Efectos secundarios
reacciones en el sitio de inyección se han reportado en 2,2% de los
pacientes e incluyen molestias locales, lipohipertrofia reversible, o
lipoatrofia (163).
5.6We sugieren seguimiento de pruebas de función hepática mensual
durante los primeros 6 meses y después cada 6 meses en un paciente que
recibe pegvisomant, con la consideración de la interrupción de pegvisomant si
las transaminasas son mayores de 3 veces elevada. (2 | QQEE)
Evidencia
En el estudio de observación alemán, la administración pegvisomant se
asoció con un aumento de las enzimas hepáticas en el 9% de los sujetos
(164). En un estudio de observación reciente con 1178 sujetos con pruebas
disponibles, 30 (2,5%) tenían una aspartato aminotransferasa elevada o
alanina aminotransferasa informó mayor que tres veces el nivel superior de lo
normal (156). Basándose en estos datos, la función hepática deben ser
controlados en serie con la consideración de la supresión de pegvisomant si
las pruebas de función hepática son mayores de 3 veces normal. En un
estudio, la presencia de síndrome de Gilbert con un genotipo UGT1A1 * 28 fue
predictivo de
jcem.endojournals.org 3943
aumento en la hepatotoxicidad causada por pegvisomant (165), aunque
otro estudio no apoyan esta conclusión (166).
Evidencia
agonista de dopamina. Ameta-análisis mostró que approximately30% de los
pacientes cabergolina controlwith attainedbiochemical (167). La cabergolina es
más probable que sea útil en pacientes con sólo modestas elevaciones de los
niveles de GH y de IGF-1, con o sin hiperprolactinemia concomitante (168). A
pesar de la eficacia inicial de cabergolina, la respuesta a la cabergolina parece
todecreasewith tiempo. estudio InOne, sólo el 21% de los sujetos fueron
controlados después de 18 meses de la administración de cabergolina (169). Por
lo tanto, la cabergolina se sentía de tener una eficacia más limitada. Los efectos
secundarios incluyen molestias gastrointestinales, congestión nasal, fatiga,
hipotensión ortostática, y dolor de cabeza. anomalías en las válvulas cardiacas
ocurren con altas dosis de cabergolina utilizados para los pacientes con la
enfermedad de Parkinson, pero no se han observado en la mayoría de los
estudios de pacientes con prolactinomas tratados con dosis convencionales ( 2,0
mg / semana) (170). Un estudio en 42 pacientes acromegálicos tratados con
cabergolina para un medianof 35 meses showedno aumentó anormalidades
valvulares progresivas riesgode (171).
Los valores y las preferencias
No hay un consenso claro sobre frecuencia de la vigilancia de la válvula
cardiaca con un paciente en cabergolina. Para supervisar la valvulopatía cardiaca,
puede ser razonable para Performa línea de base echocardiogramand entonces en
forma de serie si las dosis 2 mg / sem se utilizan, pero ninguna recomendación clara
es posible sobre la base de la literatura disponible.
Terapia de combinación
Combiningmedical therapiesmay mejorar la eficacia, reducir los efectos
secundarios associatedwith un individualmedication, disminuir la frecuencia de las
inyecciones y la dosis total de medicamentos, y, potencialmente ofrecer un beneficio
de costes y mejora el cumplimiento durante el tratamiento a largo plazo (172).
5.7We sugerir adición de pegvisomant o cabergolina
en un paciente con respuesta inadecuada a una SRL. (2 | QQEE)
Evidencia
pegvisomant SRL. En estudios de pacientes parcialmente controladas (GH
incompleta / IGF-1 normalización) a pesar de altas dosis de SRL, la adición
de pegvisomant (157, 173,
174) en amediandose de 60mgweekly (rango, semanal 20-200mg,
proporcionado como una inyección una vez o dos veces por semana) IGF-1
normalizado en el 95% de los pacientes (172). Calidad de vida (175) y el control
del tamaño del tumor (172) puede ser mejorada. Sin embargo, hay un mayor
riesgo de elevación de las transaminasas transitoria, informó in27% de los
sujetos, con la combinación de SRL y pegvisomant (172).
3944 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia
SRL cabergolina. Combinado cabergoline- los niveles de IGF-1
normalizados-andSRL ocurrido en 42-60% de los pacientes, y GHlevels 2.5 g /
Lwere logra in21-71% de los pacientes cuyos niveles no habían
normalizedwith una SRL sola (167,
175). Esto sugiere que la cabergolina puede ser añadido a una SRL,
particularmente si los / IGF-1 los niveles de GH son ligeramente elevada.
pegvisomant cabergolina. En un estudio prospectivo de 24
acromegalia patientswith, la cabergolina a 0,5 mg diario normalizado IGF-1
en 11%, mientras que la adición de pegvisomant (10 mg diarios)
normalizada IGF-1 en el 68%, y la posterior interrupción de la cabergolina
disminuyó el porcentaje controlado a 26% (176). En un estudio
retrospectivo, 14 pacientes acromegálicos uncontrolledwith las SRL se
cambiaron a pegvisomant, 10-30 mg / d, pero tenía persistente IGF-1
elevación. La adición de cabergolina a una dosis final de 1,5
0,7 mg / sem disminuyó IGF-1 por 18 27,2%, produciendo una normal de
IGF-1 en 28% de los pacientes (177). Esto sugiere que el pegvisomant
combinationof y cabergolinemight ser útil en algunos pacientes.
5.8 Se sugiere el uso de una SRL como terapia primaria en una
paciente que no se puede curar mediante cirugía, tiene una amplia invasión del
seno cavernoso, no tiene la compresión del quiasma, o es un candidato para la
cirugía pobres. (2 | QQQE)
Evidencia
En un paciente con un macroadenoma y extensión extraselar asociado pero
no hay efectos de masa de compresión, la terapia adyuvante con frecuencia es
necesario después de la cirugía debido a la resección completa no es factible.
La administración de las SRL a los pacientes como terapia primaria se ha
asociado con el control bioquímico en hasta el 70% de los sujetos, aunque
estudios posteriores indican menor eficacia bioquímica (146). shrinkagehas
tumorales Fiftypercent sido encuentran en aproximadamente el 59% de los
sujetos después de la administración SRL y se correlaciona con la respuesta
bioquímica (178). Por lo tanto, la terapia médica primaria con un SRL puede ser
útil en un paciente cuyo tumor es extraselar primaria, por ejemplo, seno
cavernoso, y no puede ser eliminado quirúrgicamente.
Valores y preferencia
Recomendamos la terapia médica primaria para los pacientes demasiado
enfermos para la cirugía o no están dispuestos a someterse a una cirugía. Financial
considerationsmay determinar el paciente apropiado y la elección terapéutico médico.
6.0 La radioterapia (RT) / radioterapia estereotáctica (SRT)
6.1We sugerir el uso de la radioterapia en el establecimiento de
masa tumoral residual después de la cirugía, y si médica
J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951
terapia no está disponible, sin éxito, o no se toleran. (2 | QQEE)
6.2We sugieren uso de SRT sobre radiación convencional
terapia en pacientes con acromegalia, a menos que la técnica no está
disponible, no es significativa la carga tumoral residual, o el tumor es
demasiado cerca de la chiasmresulting óptica en una exposición de más de 8
Gy. (2 | QQEE)
6.3 Para controlar la eficacia de la terapia de radiación, nos
recomendar anual GH / IGF-1 reevaluación tras la retirada del
medicamento. (1 | QQQE)
Evidencia
RT se considera generalmente como una terapia adyuvante en un paciente
que no está controlado después de la cirugía y la terapia médica, y no como
tratamiento primario (3, 5, 179). RT puede incluso ser considerada en el
contexto de un tumor agresivo, incluyendo la presencia de alta tinción Ki-67,
aunque no hay estudios que se ocupan de este (179). Una ventaja de la terapia
de radiación es que puede dar lugar a control bioquímico, limitando de este
modo la necesidad de la terapia médica de toda la vida (5, 180). Sin embargo,
el efecto terapéutico completo puede takemany años, y un subconjunto de
patientsmay tener respuesta limitada (181, 182). Por lo tanto, se requiere la
terapia médica a la espera de la respuesta a la terapia de radiación. Después
de RT, se recomienda la retirada periódica del tratamiento médico de 1 a 3
meses (dependiendo del fármaco específico) para la reevaluación de los niveles
de GH e IGF-1.
En pacientes seguidos hasta los 15 años, las tasas de remisión de 10-60%
se han reportado con SRT (183-186). SRT incluye una serie de modalidades,
es decir, un cuchillo gamma, CyberKnife, y un acelerador lineal, que todos
entregas fotones de alta energía. Un haz de protones, que utiliza partículas de
protones, también se utiliza como SRT. por lo tanto SRT se puede enviar como
una dosis única (como con un cuchillo gamma) o como un pequeño número de
fracciones. Al considerar el uso de SRT, es crítico para determinar la distancia
del tumor desde el aparato óptico ya que es importante para limitar la
exposición del quiasma óptico al menos de 8 Gy con el fin de reducir el daño
quiasmática (187). Aunque la eficacia global de SRT puede ser similar a RT
convencional, el tiempo hasta la remisión puede ser más corto con SRT (186).
Además, SRT puede ser más atractiva que RT convencional para los pacientes
debido a la duración del tratamiento es más corto.
6.4 Se recomienda la prueba hormonal anual de pa-
cientes para followingRT hypopituitarismandother retrasa efectos de la
radiación. (1 | QQQQ)
Evidencia
Hipopituitarismo ocurre en más del 50% de los pacientes dentro de 5-10
años, y la prevalencia aumenta con el tiempo (182, 188-190). La prevalencia
de la insuficiencia hipofisaria con
doi: 10.1210 / jc.2014-2700
SRT parece similar a la que después de RT convencional (190-
192). El riesgo de enfermedad cerebrovascular en pacientes con acromegalia
se incrementa después de RT convencional (44). Las complicaciones de la RT
convencional en pacientes con tumores de la pituitaria incluyen daño inducido
por la radiación de los nervios craneales, tumores secundarios, radionecrosis, y
los cambios cognitivos (193-197). Radionecrosis es una complicación poco
frecuente de SRT bisturí de rayos gamma (198). Se ha sugerido que las SRL
puede limitar la eficacia de la RT, aunque este hallazgo se basó en estudios no
aleatorizados y retrospectivos y ha sido refutado por estudios posteriores (183,
199,
200). Por consiguiente, no hay ninguna base para la práctica de la retención de las
SRL en el momento de la RT.
7.0 Circunstancias especiales
gigantismo
7.1 En los pacientes con la presentación rara de gigantismo,
recomendamos los enfoques estándar para la normalización de GH e IGF-1
hipersecreción como se describe en otra parte de esta guía. (1 | QQQE)
Evidencia
El gigantismo es causado por adenomas secretores de GH esporádica o
familiar muy raramente encontradas que surgen durante la infancia o la pubertad
(201). GHhypersecretion que ocurre antes de los resultados de cierre epifisario
inexcessive características de crecimiento y fenotípicas lineales de gigantismdue
tanto a elevada GH y IGF-1 en los niveles (201). Estos efectos deletéreos del
exceso de GH y IGF-1 en el tejido esquelético son en gran medida irreversible.
La gestión de estos pacientes debe adaptarse rigurosamente para lograr la
atenuación rápida y sostenida de la hipersecreción de hormonas, así como la
resección, ablación, o el control de la masa tumoral pituitaria.
Debido a que el gigantismo es extremadamente rara, las recomendaciones de
tratamiento basadas en la evidencia sólo son sostenidos por muy pequeños
informes individuales o series no controladas. Estos tumores son invariablemente
grande, por lo general invasivo, y, a menudo asociada con hipersecreción
multihormonales (especialmente de prolactina). En consecuencia, los enfoques de
gestión que incluye combinaciones de tratamiento de más de un procedimiento
quirúrgico, tratamientos combinedmedical, andRTmayall ser necesaria. La cirugía
es la primera línea de terapia, aunque a menudo se requiere la terapia adyuvante.
El tratamiento médico con octreotida LAR ha tenido éxito (202), como ha sido el
uso de pegvisomant en sujetos resistentes a las SRL para controlar
complicaciones somáticas y la velocidad de crecimiento (203-205).
El embarazo
7.2 Sugerimos descontinuar SRL formu- de acción prolongada
ciones y pegvisomant aproximadamente 2 meses antes de intentos
toconceive, withuseof corto actingoctreotide como sea necesario hasta la
concepción. (2 | QQEE)
jcem.endojournals.org 3945
7.3During el embarazo, se recomienda que la acromegalia
terapia médica ser retenido y administrado solamente para el tumor y el control
de dolor de cabeza. (1 | QQEE)
7.4 Durante el embarazo, sugerimos campo visual de serie
probando en pacientes con macroadenomas. (2 | QQQE)
7.5 Sugerimos contra GH supervisión y / o IGF-1
niveles durante el embarazo. (2 | QQQE)
Evidencia
Inpatientswithacromegalywhohave secreción autonomousGH y quedar
embarazada, tanto la pituitaria normal y formas variantes placentaria de GH
persisten en la sangre (206), y ensayos convencionales por lo general no
puede distinguir entre estas formas (207). El GHvariant es biológicamente
activa, estimula la producción de IGF-1, y puede aumentar los niveles de
IGF-1 por encima del rango normal ajustada por edad (207,
208). Por lo tanto, hay un uso limitado para el seguimiento de cualquiera de GH en suero o
IGF-1 en pacientes embarazadas.
Para el paciente con acromegalia que queda embarazada, hay una
preocupación por un posible efecto estimulador del embarazo sobre
somatotroph el tamaño del tumor, los efectos del exceso de GH en la madre, y
la seguridad de los medicamentos utilizados para tratar la acromegalia (209). En
cuatro pacientes, el crecimiento tumoral y la hemorragia se han descrito durante
el embarazo, la pérdida del campo visual includingapatientwithprogressive (146,
210-213). Por lo tanto, los pacientes con acromegalia con macroadenomas
deben monitorizarse clínicamente los dolores de cabeza y síntomas visuales.
Debido a la resistencia a la insulina inducida por la GH, el riesgo de diabetes
gestacional se incrementa modestamente en pacientes con acromegalia (214). El
riesgo de hipertensión gestacional también se incrementa modestamente (214).
enfermedad cardiaca no ha demostrado ser problemática en mujeres embarazadas
con acromegalia (209, 213-215).
El tratamiento médico debe ser considerada en el ajuste de los dolores de
cabeza y / o evidencia de crecimiento tumoral (216) empeoramiento. En los
informes de casi 800 pacientes con prolactinomas, la cabergolina se ha
demostrado que es seguro para el feto en desarrollo (217); esto disminuye la
preocupación por sus pacientes con acromegalia uso. Menos de 50 pacientes
embarazadas tratadas withSRLs en el conceptionhavebeen timeof informó; no
hay malformaciones se han encontrado en sus hijos (209,
214, 215, 218). Sin embargo, una disminución en la sangre de la arteria uterina
flowhas sido reportedwith octreotide de acción corta (218), y un feto parecía tener
retraso del crecimiento intrauterino que respondió a una dosis menor de
octreotida LAR (214). Octreotida se une a receptores de somatostatina en la
placenta (218) y atraviesa la placenta (218) y por lo tanto puede afectar el
desarrollo de los tejidos fetales donde los receptores de somatostatina se han
generalizado, sobre todo en el cerebro. Debido a la escasez de datos que
documentan la seguridad, se recomienda que de acción prolongada
formulaciones de depósito de las SRL sean
3946 Katznelson et al Guías de Práctica Clínica acromegalia
suspenderse si se considera el embarazo y que la anticoncepción se usedwhen
se administran estos fármacos. Shortacting inyecciones sc octreotida se
pueden utilizar para el control de la enfermedad a la espera de la concepción.
Teniendo en cuenta la naturaleza prolongada del curso de la mayoría de los
pacientes con acromegalia, la interrupción de la terapia médica durante 9-12
meses no debería tener un efecto particularmente adverso en el
longtermoutcome. Por otra parte, estos fármacos pueden controlar el
crecimiento del tumor, y para los tumores de ampliación, su reintroducción
durante el embarazo puede estar justificada vs operativo. Pegvisomant,
antagonista del receptor AGH, se ha dado a dos pacientes con acromegalia
durante el embarazo sin dañar (209, 219), pero ciertamente no se ha
establecido la seguridad de este, y recomendamos contra de su uso durante el
embarazo.
Expresiones de gratitud
Toda correspondencia y las solicitudes de reimpresiones a: The Endocrine
Society, 2055 L St, NW, Suite 600, Washington, DC
20036. E-mail: govt-prof@endocrine.org. Teléfono: 202-971-
3636.Address todas las solicitudes de reimpresión comerciales para pedidos 101and
más para: http://www.endocrine.org/corporaterelations/commercial-reprints. Frente a
todas las solicitudes de reimpresión para pedidos de 100 o menos a Soceity Servicios,
teléfono: 202-971-3636. E-mail: societyservices@endocrine.org o Fax: 202-736-9705.
asociación co-patrocinadora: Europea Societyof Endocrinología Resumen de
Divulgación: Los autores no tienen nada que declarar.
Revelaciones financieros del Grupo de Trabajo
Laurence Katznelson, MD, silla- Financieros o de negocios /
organización Intereses: Novartis, Roche, Pfizer; Significativo interés
financiero o posición de liderazgo: ninguno declarado. Edward R. La ley,
Jr, MD, FACS- Comerciales o financieras / intereses de organización:
ninguno declarado; Significativo interés financiero o posición de liderazgo:
ninguno declarado. ShlomoMelmed, MD- Comerciales o financieras /
intereses de organización: ninguno declarado; Significativo interés
financiero o posición de liderazgo: Novartis, Roche, Pfizer, Ipsen. Mark E.
Molitch, MD- Financieros o de negocios / organización Intereses: Novartis,
la Sociedad de la hipófisis; Significativo interés financiero o posición de
liderazgo: Ipsen, Novartis, Genentech. Significativo interés financiero o
posición de liderazgo: ninguno declarado. M. Hassan Murad, MD * Tanto
financieras o de negocios / organización Intereses: Unidad KER (Clínica
Mayo). Andrea Utz,
MD, PhD- Financieros o de negocios / organización Intereses: Novartis;
Significativo interés financiero o posición de liderazgo: ninguno
declarado. John Wass AH, MA, MD, FRCP- Financieros o comerciales /
intereses de organización:
J Clin Endocrinol Metab, 2014 de noviembre de 99 (11): 3.933-3.951
Sociedad pituitaria; Significativo interés financiero o posición de liderazgo:
ninguno declarado.
* revisiones basadas en la evidencia para esta directriz se prepararon bajo
contrato con la Sociedad de Endocrinología.
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