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554 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.

monográfico cáncer de testículo


Arch. Esp. de Urol., 53, 6 (554-564), 2000

Quimioterapia de rescate en tumores de células germinales testiculares.

RAMÓN SALAZAR SOLER, PABLO MAROTO REY, CLAUDIO SOLÀ ROCABERT Y


JUAN JOSÉ LÓPEZ LÓPEZ.

Servicio de Oncología Médica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. España.

quimioterapia de primera línea basada en una combina-


Resumen.- OBJETIVO: En esta revisión se analizan ción de cisplatino. Los pacientes que presentan una
las diversas opciones terapéuticas de rescate según los recidiva tras la primera línea de quimioterapia tienen una
factores pronóstico de respuesta a las distintas alternati- probabilidad del 40% de alcanzar una segunda remisión
vas terapéuticas según la situación clínica. completa con la terapia de segunda línea, pero sólo en el
MÉTODO: Se describen cronológicamente los esque- 20% de los pacientes será duradera, excepto en los raros
mas de quimioterapia de rescate clásicos así como el casos de seminoma puro avanzado recidivado, en los
papel de la cirugía y las nuevas drogas y modalidades cuales las perspectivas de curación con una segunda línea
terapéuticas, especialmente la intensificación con qui- de quimioterapia suben al 55%. En la actualidad se
mioterapia a dosis altas en tercera y segunda línea de dispone de nuevas estrategias incorporando nuevos
tratamiento. fármacos como los taxanos o bien intensificando las dosis
RESULTADOS/CONCLUSIONES: Los tumores ger- de fármacos conocidos -la quimioterapia a dosis altas–
minales testiculares representan el paradigma de los con rescate hematológico autólogo, que se han utilizado
tumores curables del adulto. Mientras que la curación de con éxito en pacientes con tumores germinales refracta-
los tumores en estadio I es casi universal (>98%), los rios.
pacientes con tumores avanzados presentan una tasa de En un análisis global de las series de enfermos tratados
curación inferior. con quimioterapia a dosis altas en la tercera línea se
Un 10% de los pacientes con factores de buen pronós- observa una tasa de remisiones completas mantenidas del
tico y un 30-50% con factores de pobre pronóstico presen- 22%. Sin embargo, este porcentaje se puede elevar hasta
tarán progresión o recurrencia de la enfermedad tras la el 50% para los pacientes sin factores adversos.

Palabras clave: Tumores de células germinales


testiculares. Quimioterapia. Cáncer de testículo.

Summary.- OBJECTIVE: To review the different


salvage chemotherapy regimens according to the
prognostic factors based on the response to the different
therapeutic alternatives.
Correspondencia
METHODS: The conventional rescue chemotherapy
Ramón Salazar Soler
regimens, as well as the role of surgery, new drugs and
Servicio de Oncología Médica
therapeutic modalities, particularly high dose second and
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
third line chemotherapy, were reviewed.
Sant Antonio M. Claret, 167
RESULTS/CONCLUSIONS: Germ cell testicular tu-
08025 Barcelona. España.
mor is the paradigm of curable tumors of the adult.
QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES 555

Whereas the cure rate for stage I tumors is higher than PRIMEROS REGÍMENES DE RESCATE
98%, patients with advanced stage tumors have a lower
cure rate. Approximately 10% of the patients with good- Posteriormente se observó que aproximadamente un
prognosis factors and 30%-50% of those with poor- 35% de los pacientes en los que había fallado la QT previa
prognosis factors show tumor progression or recurrence respondían al etopósido, una epipodofilotoxina (4, 5), pero
after first line chemotherapy using cisplatin-based en ningún caso se producían respuestas duraderas. Al com-
combinations. Patients who have recurrence after first binar el etopósido con el cisplatino se detectó un efecto
line chemotherapy have a 40% probability of achieving
citolítico altamente sinérgico en modelos preclínicos (6),
second complete remission with second line chemotherapy,
fenómeno que se confirmó posteriormente en la clínica con
but will be sustained in only 20% of the patients, although
rare cases of advanced pure seminoma that recurred have
un 30% de curaciones en enfermos previamente tratados.
shown a cure rate of 55% with second line chemotherapy. Esto representó la aparición del primer régimen de rescate
New strategies have been developed using new drugs such curativo para un tumor sólido del adulto, hecho ocurrido en
as taxanes or high doses of well-known chemotherapeutic 1980 (7). Estos resultados se reprodujeron en trabajos
agents with autologous hematopoietic rescue that have posteriores (8-11) y se confirmaron definitivamente en un
been utilized with success in patients with refractory germ ensayo multicéntrico del Grupo Cooperativo Southeastern
cell testicular tumors. A global analysis of the patients Cancer Study Group en Estados Unidos (12).
treated with third line chemotherapy shows a sustained Al mismo tiempo la ifosfamida, un fármaco que se había
complete remission rate of 22%. However, this percentage desarrollado básicamente en Europa en los años 70 y prin-
can only be increased to up to 50% for patients with no cipios de los 80 (13-23) destacaba por ser el único fármaco
adverse factors. distinto del etopósido capaz de inducir respuestas en
monoterapia a pacientes que habían fallado al cisplatino
(24-31), aunque estas respuestas tampoco eran duraderas.
Keywords: Germ cell testicular tumors. Chemotherapy.
La asociación de la ifosfamida con el cisplatino y el etopósido
Testis cancer.
dió lugar a la aparición del régimen VIP con el cual se
consiguió un 33% de RC con aproximadamente un 20% de
curaciones en pacientes de muy mal pronóstico que como
mínimo habían fallado a la primera línea con el esquema
PVeB y algunos a una segunda o tercera línea con etopósido
INTRODUCCIÓN (32). Esta actividad antitumoral convirtió al esquema VIP
en la pauta de rescate más efectiva conocida hasta 1986, la
Los tumores de células germinales testiculares (TCGT) cual para algunos autores todavía no ha sido superada.
representan el tumor maligno más frecuente en el varón en Como contrapartida presentaba una toxicidad hematológica
la franja de edad de 25 a 35 años. Hasta hace escasamente 25 y renal muy superior a otros regímenes más usados hasta
años constituían la primera causa de muerte por cáncer en aquel momento que ha sido resuelta, en parte, con el uso
este grupo de edad. La introducción del cisplatino a princi- clínico los factores de crecimiento de colonias
pios de los años 70 (1) en las combinaciones de quimiotera- granulopoyéticas y un mayor conocimiento en el manejo de
pia (QT) supuso un cambio espectacular en las expectativas la hidratación en las dosis altas de cisplatino.
de respuesta y curaciones en estadios avanzados. Su poste- En 1987 se demostró en un ensayo aleatorizado bien
rior combinación con otros fármacos activos como diseñado la superioridad, tanto en actividad como en el
vinblastina, bleomicina, etopósido e ifosfamida, así como la perfil de toxicidades, de la combinación de cisplatino,
cirugía de las masas residuales han proporcionado altos bleomicina y etopósido (BEP) respecto al clásico PVeB
índices de curación en pacientes que en la era previa al (cisplatino, vinblastina y bleomicina) en primera línea de
cisplatino se consideraban incurables. No fue hasta 1977 tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada. En el
cuando se publicó por primera vez un régimen de QT que subgrupo de mal pronóstico se evidenció un aumento signi-
combinaba el cisplatino con otros dos citostáticos usados en ficativo de la supervivencia en el grupo tratado con el
combinación con anterioridad (2), la vinblastina y la esquema BEP (33). A partir de ese momento el etopósido
bleomicina (combinación VeB). Esta poliquimioterapia (3) dejó de considerarse un fármaco de elección en la terapéu-
se popularizó rápidamente y se mantuvo durante 10 años tica de rescate y pasó a la primera línea de tratamiento en
como el régimen estándar en primera línea en TCGT avan- lugar de la vinblastina. Esta última se recuperaría posterior-
zados, con el resultado de un 70% de curaciones. mente en líneas de rescate en combinaciones con cisplatino
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e ifosfamida, dando lugar al esquema VeIP (34-38, 40), eficazmente con cirugía (45, 46), aunque su papel se acos-
cuya utilización proporciona un 23% de largos supervivien- tumbra a reservar para recidivas o masas residuales después
tes, similar al VIP (32, 35, 38-41). de un regimen de QDA.

FACTORES PRONÓSTICO EN LA INICIACIÓN DEL RESCATE


RECIDIVA
Antes de plantear un tratamiento de rescate es fundamen-
Actualmente se acepta que el esquema BEP que contiene tal descartar los casos de falsas recurrencias o falsas
cisplatino, bleomicina y etopósido, seguido de cirugía en refractariedades debido a elevación espúrea de los marcado-
caso de masas residuales, es el tratamiento estándar en res séricos tumorales, la subunidad beta de la gonadotropina
primera línea en TCGT no seminoma diseminados y una de coriónica humana (βHCG) y la alfafetoproteina (αFP). Una
las opciones más utilizadas también en los seminomas (33). reacción cruzada con la hormona luteinizante sérica -LH- o
A pesar de todo, un 30% de estos pacientes no se curan con un hipogonadismo pueden dar lugar a falsos positivos para
BEP y aproximadamente un 20% van a morir de su enferme- la βHCG, así como con menor frecuencia la adicción a la
dad. marihuana, la cirrosis hepática, el ulcus duodenal y la
Con la QT óptima de rescate convencional -combinacio- enfermedad inflamatoria intestinal (47). Procesos benignos
nes de cisplatino, ifosfamida y etopósido o vinblastina (VIP responsables de falsos positivos en la elevación de la αFP
o VeIP) asociada a cirugía de teratoma o carcinoma residual comprenden hepatopatías en las que se produce regenera-
si existen masas residuales- se puede obtener una tasa de ción hepática activa: hepatitis aguda vírica o tóxica por
respuestas completas (RC) de un 25-45% y aproximada- citostáticos, cirrosis hepática, abscesos hepáticos, etc. y
mente un 15-25% llegan a ser mantenidas (RCm) más de 2 dentro de las neoplasias, el hepatocarcinoma, las metástasis
años (32, 35-41), situación que se considera muy próxima hepáticas de un tumor primario digestivo y con mucha
a la curación por la escasa frecuencia de recidivas tardías. En menor frecuencia adenocarcinomas denominados
esta situación tienen gran importancia la sensibilidad a la QT hepatoides, que pueden localizarse en pulmón, estómago,
inicial o de primera línea (36, 38-41). Los pacientes que riñón y páncreas (48). En este sentido la diferenciación del
hayan conseguido una respuesta completa previa pueden origen hepático o germinal de la αFP mediante el test de la
esperar alrededor de un 25-38% RCm mientras que los que unión a la Concanavalina-A nos ayudará en el diagnóstico
hayan presentado una respuesta incompleta presentan sólo diferencial de estas situaciones (49). Un segundo primario
un 9-14% de RCm y los refractarios al cisplatino tienen en el testículo contralateral puede ser también origen de
prácticamente nulas expectativas de curación (35-41). Estas falsos positivos. La progresión radiográfica lenta de una
cifras se ven aumentadas hasta un 54% de RCm cuando se enfermedad previamente detectada, a pesar de una respuesta
trata de enfermos con histología de seminoma puro (34). La serológica apropiada y mantenida representa frecuentemen-
localización del tumor primario extragonadal y mediastínico te el desarrollo de un teratoma benigno, situación clínica
confiere un pronóstico infausto con un escaso 0-7% de RCm conocida como síndrome del "growing" teratoma, cuya
esperables (35, 36, 37, 39, 40, 42), por lo que se considera, aproximación diagnóstica y terapéutica se trata en otro
junto a la respuesta incompleta previa, criterios definitivos capítulo de esta monografía. Finalmente, un número muy
de mal pronóstico. Otros parámetros de significado pronós- reducido de pacientes desarrollarán nuevos nódulos
tico descritos en varias series son la extensión de la enferme- pulmonares subpleurales durante la QT inicial, a pesar del
dad en la recidiva y el valor de los marcadores séricos descenso adecuado en los niveles de βHCG y αFP, secun-
tumorales previo al tratamiento de rescate (39, 40), o el darios a toxicidad pulmonar por bleomicina (50).
número de recidivas que haya presentado (38, 39, 41).
Cuando los pacientes recidivan o tienen persistencia de
enfermedad irresecable después de haber recibido un régi- NUEVOS FÁRMACOS Y NUEVAS
men óptimo de rescate tienen muy pocas posibilidades de FORMULACIONES EN LA QT DE
volver a responder y las RCm a la QT convencional en este RESCATE:
grupo son anecdóticas (41). La QT a dosis altas (QDA) con
soporte hematopoyético medular o de sangre periférica es el A pesar de todos los potenciales beneficios del tratamien-
único tratamiento que ha proporcionado curaciones en esta to de rescate el oncólogo clínico debe reconocer el hecho de
situación (43, 44). Si la enfermedad está localizada y es que aproximadamente un 15-20% de los pacientes con
resecable un pequeño subgrupo todavía se puede rescatar de tumores germinales no seminomas diseminados van a morir
QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES 557

de su enfermedad. Es a menudo complicado saber discernir (55). Debido a esta dependencia del esquema prolongado se
en qué momento se ha de pasar de una estrategia agresiva instauró la hipótesis de que la exposición diaria durante 21
(potencialmente curativa) a una de tipo paliativo. Cuando días consecutivos podría ofrecer más beneficios que el
finalmente se cree indicado este cambio de estrategia, es protocolo standard de 5 días (5). Un grupo de pacientes con
importante recordar que citostáticos históricos como tumores germinales refractarios considerados incurables
mitomicina, dactinomicina, ciclofosfamida, vincristina y fueron tratados con etopósido, a la dosis de 50 mg/m2,
metotrexate no tienen actividad relevante ni en monoterapia administrado oralmente durante 21 días consecutivos. Estos
ni en combinación. Existen sin embargo nuevos fármacos - ciclos fueron repetidos cada 4 semanas hasta un total de tres.
como el paclitaxel y la gemcitabina- que ofrecen respuestas, De 21 pacientes evaluables, 3 presentaron respuesta objeti-
algunas de ellas mantenidas, en pacientes previamente tra- va. Los marcadores séricos descendieron en más del 90% en
tados con otros esquemas de rescate. También existen nue- otros 3 pacientes en los cuales no se encontraron criterios
vos esquemas de administración de fármacos más antiguos radiográficos de RP o RC (56). Cantwell y cols. comunica-
-como el etopósido- que también consiguen remisiones ron similares resultados en una serie pequeña de pacientes
prolongadas en un número no desdeñable de enfermos: (57).
Un reciente estudio fase II evaluó el papel de manteni-
PACLITAXEL miento con etopósido en aquellos pacientes que habían
En un estudio efectuado por el MSKCC en 31 pacientes conseguido estar libres de enfermedad tras la terapia de
con tumores germinales previamente tratados con con com- rescate (58). Diecisiete de 23 pacientes (74%) que estaban
binaciones de cisplatino y algunos de ellos con combinacio- en RC en el momento de inicio del tratamiento de manteni-
nes de ifosfamida y QDA, el tratamiento con paclitaxel a la miento con etopósido, permanecieron libres de enfermedad
dosis de 250 mg/m2 en infusión contínua de 24 horas tras una mediana de seguimiento de 36 meses. Más
proporcionó 8 (26%) remisiones (3 RC y 5 RP). Obtuvieron sorprendentemente, 3 de 11 pacientes en RP al comienzo del
respuesta todos los grupos de pacientes execepto los que mantenimiento entraron en RC, aún cuando todos recidivaron
habían sido tratados previamente con QDA (51, 52). La posteriormente. La toxicidad fue menor en 25 de los 34
actividad demostrada por el paclitaxel ha hecho que en la pacientes (76%) que recibieron los 3 ciclos. Aunque desde
actualidad se estén evaluando combinaciones de este fárma- el punto de vista metodológico estricto el papel del mante-
co con cisplatino e ifosfamida en pacientes en primera nimiento con etopósido no puede ser determinado sin un
recidiva con factores pronóstico favorables, esto es, prima- estudio fase III, el pequeño número de pacientes existente en
rio gonadal y respuesta completa previa, con resultados ésta situación ha hecho imposible la realización de un
alentadores: 15/21 (71%) RC de las cuales 12 (57%) perma- ensayo aleatorizado. En la Universidad de Indiana general-
necían libres de progresión después de una mediana de mente se administra etopósido oral diario en aquellos pa-
seguimiento de 15 meses (53). cientes que han entrado en RC después de cualquier tipo de
tratamiento de rescate.
GEMCITABINA
Aunque los datos no han sido publicados en el momento
de la edición de esta revisión, una experiencia piloto de la INTENSIDAD DE DOSIS Y
Universidad de Indiana comunicada por Einhorn, atribuye DESARROLLO CLÍNICO DE LA
una proporción de respuestas al tratamiento con gemcitabina QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS
superior al 15% en pacientes multirrecidivados, algunos de (QDA)
los cuales habían sido sometidos previamente a tratamientos
que incluían QDA (L.H. Einhorn, comunicación personal). El razonamiento teórico de intensificar la dosis de QT en
Está por definir todavía el papel que puede ejercer este cáncer proviene del efecto dosis-respuesta evidenciado en
fármaco en el tratamiento de los tumores germinales. estudios in vitro para el cisplatino y otros agentes de uso
frecuente en el tratamiento de tumores germinales (59). En
ETOPÓSIDO ORAL clínica, la administración de cisplatino, en combinación con
El etopósido ha demostrado ser activo (4, 5) y dependien- vinblastina y bleomicina en TCGT diseminados, a una
te del esquema de administración en varios modelos intensidad de dosis de 30 mg/m2/semana es más activa que
preclínicos (54) y clínicos (55). Slevin y cols. demostraron a una intensidad de dosis de 18,75 mg/m2/semana (60), lo
una mayor actividad al dividir la dosis administrada en que implica que se debe intentar administrar 90 mg/m2 de
infusión endovenosa de 24 horas a una infusión continua de cisplatino por ciclo cada 21 días. Un posterior incremento a
5 días en pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña 66 mg/m2/semana no ha demostrado aumentar las curacio-
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TABLA I

DOSIS MÁXIMA TOLERADA (DMT) DE LOS DIFERENTES CITOSTÁTICOS UTILIZADOS EN LA


QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS EN MONOTERAPIA EN MG/M2. SNC: SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL, SNP: SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

CITOSTATICO DOSIS STANDARD DOSIS QDA INCREMENTO TOXICIDAD

Tiotepa 20-50 1125 22,5 Mucosas, SNC

Ciclofosfamida 500-1000 7500 7,5 Cardíaca

Mitoxantrone 12-14 90 6,4 Mucosas, Cardíaca

BCNU 200 1200 6 Pulmón, Hígado

Melfalán 40 225 5,6 Mucosas

Carboplatino 400 2000 5 Hígado, Riñón

Mitomicina 20 90 4,5 Hígado

Etopósido 300-600 2400 4 Mucosas

Ifosfamida 5000 18000 3,6 Riñón

Cisplatino 100 200 2 Riñón, SNP

nes (61), pero sin embargo si se añade etopósido se observa toxicidad extramedular impide aumentar su intensidad de
una mayor eficacia que debe atribuirse a la actividad del dosis por un factor mayor de 2. El carboplatino (66) y el
mismo (62). Un ulterior efecto dosis-respuesta en TCGT in etopósido (4, 5, 7-12, 56, 57) son fármacos activos en
vivo se produce cuando se aumentan las dosis por encima de TCGT, y su menor toxicidad extramedular permite una
la dosis máxima tolerada, que suele estar determinada por la escalada de dosis hasta un incremento de un factor 5 y 4
toxicidad medular. Si ésta se rescata eficazmente con respectivamente (67, 68). Los regímenes de QDA más
transplante autólogo de médula ósea (TAMO) o de precur- frecuentemente utilizados incluyen carboplatino y etopósido
sores hematopoyéticos de sangre periférica (TASPE), algu- combinados o no con una oxazafosforina: ciclofosfamida o
nos citostáticos se pueden administrar a dosis mucho más ifosfamida (Tabla II).
altas, hasta que se observa una toxicidad limitante
extramedular (Tabla I). Los agentes alquilantes son los que
presentan un perfil de toxicidad extramedular más maneja- QDA EN 3ª LÍNEA DE TRATAMIENTO:
ble por lo que se puede incrementar sus dosis por un factor
de 7,5 a 22,5. En los primeros ensayos clínicos que Los pacientes con enfermedad refractaria o con 2ª o
incrementaban las dosis de la combinación de etopósido y ulterior recidiva, fueron objeto de los primeros estudios de
alquilantes sin derivados del platino se observaron resulta- QDA en TCGT. El esquema desarrollado por la Universi-
dos desalentadores, con algunas respuestas en enfermos dad de Indiana, dos ciclos de carboplatino y etopósido,
refractarios o recidivados pero ninguna duradera (63-65). proporcionó un 28% de RC y 14% de RCm, con un 14% de
El fármaco más activo en los TCGT, cisplatino, no es el mortalidad tóxica, y evidenció que las dosis de carboplatino
citostático más apropiado para las dosis altas puesto que su 1500 mg/m2 y etopósido 1200 mg/m2 eran las óptimas en
QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES 559

TABLA II

EXPERIENCIA DE LOS PROTOCOLOS DE QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS (QDA) CON SOPORTE


HAMATOPOYÉTICO EN EL TRATAMIENTO DE RESCATE DE LOS TUMORES GERMINALES.
RCM: RESPUESTAS COMPLETAS MANTENIDAS. EC: ETOPÓSIDO, CARBOPLATINO

AUTOR ESQUEMA Indica- Nº Nº Nº REFR.§ Nº RCm Seguimiento


QDA ción CIC. PAC. (%) (%) (rango en meses)

Broun70 EC 3ª línea 2 40 28 (70) 6 (15) 28-51

Nichols71 EC 3ª línea 2 38 19 (50) 5 (13) 12-16

Motzer74 CCE 3ª línea 2 58 33 (57) 12 (21) 10-65

Linkesch75 CCE 3ª línea 1 42 14 (29) 9 (22) 14-49

Siegert77 ICE 3ª línea 1 74 23 (31) 25 (34) 2-32

Margolin78 ICE 3ª línea 2 5 0 2* (40) 63-70


2ª línea 2 15 0 8 (53) 23-67

Barnett81 ICE o CCE 2ª línea 1 21 0 14 (67) 6-78

Broun82 EC 2ª línea 1 18 0 6 (33) 10-36

Broun83 EC 2ª línea 2 25 0 13 (56) 14-36

CCE: ciclofosfamida, carboplatino, etopósido. ICE: ifosfamida, carboplatino, etopósido.


Nº CIC.: Nº Ciclos. Nº PAC.: Nº Pacientes. Nº REFR.: Nº Refractarios.
§: refractariedad relativa o absoluta;
*: Uno de ellos ha sido rescatado quirúrgicamente en una ulterior recaída pulmonar.

este grupo de pacientes (69-71). Al intentar aumentar las etopósido 1500 mg/m2, con el resultado de un 22% de RCm
dosis del mismo esquema, Mandanas y cols. observaron que (75).
la toxicidad dosis-limitante gastro-intestinal, hepática, renal La introducción de la ifosfamida en la combinación de
y neurológica se duplicaba sin acompañarse de un incre- cisplatino y etopósido fue más dificultosa por su elevada
mento en la actividad antitumoral (72). En el Memorial toxicidad. Con 10 g/m2 de ifosfamida en combinación con
Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) se exploró la carboplatino 1500 mg/m2 y etopósido 1200 mg/m2 se obser-
introducción de la ciclofosfamida a los esquemas de varon 3 casos de toxicidad renal que requirieron hemodiálisis
carboplatino y etopósido y se pudieron administrar dos en una serie de 7 pacientes (76). Cuando se administra en
ciclos de carboplatino 1500 mg/m2, etopósido 1200 mg/m2 infusión contínua el perfil de toxicidad es mucho más
y ciclofosfamida 60-150 mg/Kg, lo que proporcionó un tolerable: con ifosfamida 10 g/m2 en infusión contínua de 4
21% RCm con toxicidad renal y hepática tolerables y una días y escalada de dosis de los otros 2 citostáticos, la
mortalidad tóxica del 12% (73, 74). Paralelamente, Linkesh nefrotoxocidad ocurrió cuando la dosis de carboplatino era
y cols. administraron un solo ciclo de altas dosis de superior a 1500 mg/m2, mientras que la dosis del etopósido
carboplatino 2000 mg/m2, ciclofosfamida 120 mg/Kg y se pudo aumentar hasta 2400 mg/m2, con una mortalidad
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asociada del 3% y una tasa de RCm del 34% (77). Margolin grado de elevación de marcadores, donde la β-HCG se ha
y cols. administraron 2 ciclos de ifosfamida 6g/m2, mostrado más potente que la αFP (69, 74, 75, 77, 79, 80). El
carboplatino 1200 mg/m2 y etopósido 60 mg/Kg en infusión análisis multivariado retrospectivo de factores pronóstico
a pacientes no refractarios en 2ª, 3ª o 4ª línea: dos de los cinco más exhaustivo de la literatura (44), basado en 310 pacientes
(40%) pacientes tratados en 3ª o 4ª línea estaban libres de refractarios y/o recidivados que recibieron QDA en la 3ª
enfermedad a 63 y 70 meses del tratamiento (78). línea de tratamiento en 4 centros de EEUU y Europa, ha
identificado 4 factores pronóstico adversos independientes:
tumores no seminoma de origen mediastínico, enfermedad
FACTORES PRONÓSTICO DE en progresión previa a la QDA, valores elevados de βHCG
RESPUESTA A LA QDA: (>1000 U/L) previos al inicio del tratamiento con QDA y
grados de sensibilidad al cisplatino, siendo estos dos últimos
La eficacia de la QDA en el tratamiento de los TCGT ha los más significativos. La combinación de estos factores
quedado bien establecida en un grupo de pacientes que se permite clasificar a los pacientes en tres grupos de buen,
consideraban incurables. Sin embargo, dos hechos hacen intermedio y mal pronóstico, siendo las supervivencias
que los resultados obtenidos sean heterogéneos y difíciles libres de recidiva a los 2 años de 51%, 27% y 5% respecti-
de interpretar. En primer lugar, cada centro ha aplicado sus vamente (Tabla III). Respecto a la sensibilidad al último
propias indicaciones y esquemas de QDA. En segundo régimen administrado de cisplatino, se han redefinido 3
lugar, la proporción de pacientes con enfermedad resecable grupos de pacientes, con distintas probabilidades de res-
que han convertido respuestas parciales en respuestas com- puesta a la QDA: los pacientes sensibles, que consiguen una
pletas quirúrgicas es relevante y no siempre está bien descri- respuesta de duración mayor a 4 semanas, presentan un 42%
to en la literatura, por lo que es imposible determinar la de RCm; los refractarios, que obtienen una estabilización de
influencia del rescate quirúrgico en los resultados de las la enfermedad o respuesta de duración menor a 4 semanas,
distintas series. A pesar de ello algunos factores pronóstico presentan un 19% de RCm y los refractarios absolutos, que
adversos de respuesta a la QDA se han repetido en distintas progresan durante la administración de cisplatino, presen-
series, como la refractariedad al cisplatino, la localización tan sólo un 2%. Este estudio no ha podido confirmar que la
primaria mediastínica, la extensión de la enfermedad y el adición de una oxazafosforina o un incremento de dosis en

TABLA III

SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD (SLE) Y SUPERVIVENCIA GLOBAL (SG) DE TUMORES


GERMINALES TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA A DOSIS ALTAS (QDA) EN
3ª LÍNEA SEGÚN GRUPOS PRONÓSTICO44

Puntuación* SLE a 2 años (%) SG a 2 años (%)

Buen pronóstico 0 51 61

Pronóstico intermedio £2 27 34

Mal pronóstico >2 5 8

*Puntuación:
Enfermedad en progresión previa a QDA: 1.
Tumor primario mediastínico: 1.
Enfermedad refractaria previa a QDA: 1.
Enfermedad refracataria absoluta previa a QDA: 2.
HCG previa a QDA > 1.000 U/L: 2.
QUIMIOTERAPIA DE RESCATE EN TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES TESTICULARES 561

los esquemas de QDA mejoren los resultados, tal como segunda o ulterior recidiva quimiosensible, situación en la
sugiere alguna revisión anterior (80, 43). Tampoco se ha que proporciona un 42-50% de RCm, o en pacientes refrac-
demostrado que dos ciclos de QDA sea mejor que uno, pero tarios de los que puede rescatar hasta un 19% de forma
está bien establecido que se debe evitar administrar la QDA duradera (69-75, 77, 44). Con los factores pronóstico cono-
a pacientes en progresión de enfermedad, ya que es un claro cidos actualmente es posible identificar a los pacientes que
factor de mal pronóstico de respuesta a la QDA (44). no se van a beneficiar de la QDA: los refractarios absolutos
y los que presentan alguna combinación de factores de mal
pronóstico (44) (Tabla III). Para estos pacientes, así como
DESARROLLO DE QDA EN 2ª LÍNEA para los que recidivan después de rescates óptimos que
(PRIMERA LÍNEA DE RESCATE) incluyan ifosfamida y QDA, lo más razonable es someterlos
a cirugía de rescate en el caso que presenten enfermedad
Si se tiene en cuenta que la QT convencional de 2ª línea localizada resecable, ya que hay enfermos refractarios con
basada en combinaciones de cisplatino e ifosfamida propor- enfermedad localizada curados tras una cirugía de salva-
ciona un escaso 15-25% de curaciones, el siguiente paso mento (45, 46). Otra alternativa es incluirlos en ensayos
lógico sería la incorporación de la QDA como componente clínicos que exploren combinaciones con nuevas drogas. El
del tratamiento de rescate inicial. Una de las primeras series paclitaxel, en combinación con cisplatino, ha inducido res-
de enfermos no refractarios en primera recidiva o primera puestas completas, alguna duradera, en recidivas posterio-
remisión no completa tratados en Canadá con un ciclo QDA res a rescates con QDA (87) y se debe tener en cuenta para
con una oxazafosforina después de una inducción conven- asociarlo a cirugías de rescate cuando las condiciones del
cional con cisplatino e ifosfamida proporcionó un 67% de enfermo lo permitan. El etopósido administrado diariamen-
RCm, con una mortalidad tóxica del 10% (81). te por vía oral ha conseguido remisiones en 3ª línea de
En la Universidad de Indiana trataron a 18 pacientes en tratamiento (56) y es utilizado por algunos centros como
primera recaida, ninguno de ellos con refractariedad cono- estrategia de mantenimiento después de un rescate efectivo
cida, con dos ciclos de inducción convencional seguidos de con QDA (58).
un ciclo de QDA con carboplatino 1500-2100 mg/m2 y En la mayoría de ensayos clínicos con QDA se ha
etopósido 1200-2250 mg/m2. Hubo sólo 1 (4%) muerte utilizado TAMO con o sin factores de crecimiento
tóxica, relacionada con la QT de inducción, y tras una hematopoyético como soporte hematológico. En estos últi-
mediana de seguimiento de 26 (10-36) meses el 39% perma- mos años el TASPE lo ha ido sustituyendo, ya que condicio-
necían en RCm (82). Posteriormente consolidaron a 25 na una reducción del período de recuperación hematológica
pacientes de similares características con 2 ciclos de hasta 8-12 días con un descenso significativo de la morbilidad
carboplatino 2100 mg/m2 y etopósido 2250 mg/m2 después y mortalidad asociadas (78, 88).
de 1 ó 2 ciclos de inducción, con el resultado de 1 (4%) En segunda línea, la incorporación de la QDA como parte
muerte tóxica y 13 (52%) RCm a 26 (14-36) meses de del primer tratamiento de rescate ha sido objeto de ensayos
seguimiento (83). Margolin y cols. administraron 2 ciclos de fase II con resultados preliminares muy alentadores: la
ifosfamida 6g/m2, carboplatino 1200 mg/m2 y etopósido 60 QDA puede rescatar alrededor de un 50% de casos en los
mg/Kg a 15 pacientes no refractarios con enfermedad per- pacientes con respuesta parcial a la QT inicial (78, 81, 85,
sistente o recidivada con el resultado de un 53% de RCm a 86), lo que contrasta con un 9-14% observado en las series
45 (23-67) meses del fin del protocolo terapéutico (78). de QT convencional (32, 35-41). En primera recaída tras
En el MSKCC se identificó un grupo de pacientes de mal una RC a la QT de primera línea en pacientes con primarios
pronóstico por descenso inadecuadamente lento de marca- no mediastínicos la situación es algo más controvertida,
dores durante el tratamiento de primera línea, que al ser puesto que la QT convencional proporciona un 28-38% de
tratados con QT de rescate presentaban un escaso 14% de largos supervivientes en no seminomas (32, 35-41) y un
RCm (84). Al introducir precozmente la QDA en pacientes 54% en seminomas (34), cifras que pueden verse aumenta-
de características equiparables observaron hasta un 50% de das si se confirman resultados preliminares alentadores de
RCm (85, 86). esquemas que incorporen paclitaxel al cisplatino e ifosfamida
(TIP)(53). La QDA en esta situación ha proporcionado un
39-67% de RCm (81-83). Por otro lado, los avances en la
CONCLUSIONES técnica del rescate hematológico han reducido
sustancialmente la morbi-mortalidad comunicada en las
La QDA representa, excepto en contadas excepciones, el primeras series, especialmente cuando la QDA se adminis-
único tratamiento con finalidad curativa en pacientes en tra en pacientes menos tratados (78, 85, 88). En esta línea
562 R. SALAZAR SOLER, P. MAROTO REY, C. SOLÀ ROCABERT Y COLS.

está dirigido un ensayo promovido por la EORTC que chemotherapy for refractory germ cell tumors." Proc. Am.
Assoc. Cancer Res., 22: 471, 1981 [Resumen].
estratifica a pacientes en primera recidiva o primera remi- 9. MORTIMER, J.; BUKOWSKI, R.M.; MONTIE, J. y cols.:
sión parcial en 3 grupos pronóstico previamente estableci- "VP-16-213, cisplatinum, and adriamycin salvage therapy of
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tar a un mayor número de enfermos y además evitar una 1972.
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línea de rescate a los pacientes que se benefician de la QDA. cols.: "Unexpected toxicity in pacients with ifosfamide."
En pacientes en primera recidiva sin factores de mal pronós- Cancer Res., 32: 921, 1972.
tico esquemas como el TIP podrían convertirse en una 15. CREAVEN, P.J.; ALLEN, L.M.; COHEN, M.H. y cols.:
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reservaría para la tercera línea, aunque se puede contemplar 16. BROCK, N.; STEKAR, J.; POHL, J. y cols.: "Acrolein, the
avanzarla a la segunda línea en casos de mal pronóstico causative factor of urotoxic side-effects of cyclophosphamide,
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