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FARMACI ANTIPERTENSIVI

i farmaci antipertensivi abbassano la PA riducendo il volume plasmatico e/o la gittata cardiaca e/o le
resistenze periferiche.
I farmaci attualmente utilizzati appartengono a queste classi:
- diuretici
- simpaticolitici (betabloccanti e altri inibitori adrenergici)
- calcioantagonisti
- antagonisti del sistema renina-ANG
- vasodilatatori diretti??

A)DIURETICI
Interferiscono con uno dei meccanismi di rissorbimento del sodio e dell’acqua, inducendo natriuresi
e aumento del volume urinario.

- Diuretici osmotici: es. mannitolo e glicerolo


Aumentano la pressione osmotica all’interno del lume del TCP e dell’ansa di Henle, essendo
molecole osmoticamente attive che richiamano acqua e ne impediscono il riassorbimento.
Usi: edema cerebrale, glaucoma, insufficienza renale acuta.
Somministrazione: endovenosa.

- Diuretici dell’ansa: furosemide (lasix, ad alta intensità d’azione e breve durata d’azione),
torasemide (diuresix, toradiur, diuremid), acido etacrinico (reomax), piretamide (tauliz), etazolina
(elpakin), bumetanide, indacrinone.
Il furosemide è un farmaco ad alta intensità d’azione, ma di breve durata d’azione
Agiscono sul tratto ascendente dell’ansa di Henle, dove inibiscono il cotrasportatore Na/K/2Cl
(nella membrana basale) legandosi al sito del Cl-, aumentando la diuresi e l’escrezione di Na, K, Cl.
Na rimane nell’ansa, K verrà eliminato.
Usi: crisi severe di IA (non è il principale, solo nell’IA resistente ai diuretici tiazidici ); edema
polmonare, insufficienza cardiaca congestizia, ipercalcemia, insufficienza renale cronica, cirrosi
epatica (che causa accumulo di liquidi).
Somministrazione: orale ed endovenosa (nelle emergenze).
Farmacocinetica: emivita breve (1:30h), assorbiti nel trato gastrointestinale, eliminati a livello
renale.
Effetti indesiderati: ipokaliemia (ototossici) , ipopotassiemia, ipocalcemia, ipomagnesia,
ipotensione, ipovolemia, alcalosi ipocloremica, iponatriemia, iperruricemia, iperglicemia.

- Tiazidici: idroclorotiazide (esidrex), clortalidone (igroton), metolazone in associazione ad altri


farmaci (zaroxolyn), indapamide (indaflex, indamol, indolin, ipamix, millibar, natrilix, pressural,
veroxil)
I diuretici di prima scelta sono i tiazidici, spesso associati ai diuretici risparmiatori di K (amiloride,
spironolattone) per ridurre l’effetto collaterale principale, cioè di perdita di K+.
nei casi di i. grave o di emerhgenza si possono utilizzare i diuretici dell’ansa (furosemide).
Agiscono a livello del TCD, inibendo il cotrasportatore Na+/Cl-.
I diuretici tiazidici abbassano la PA, aumentando l’escrezione di Na e di acqua, diminuendo di
conseguenza il volume plasmatico e la gittata cardiaca.
Usi: ipertensione, insufficienza cardiaca.
Effetti collaterali sono: ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia, iperruricemia, iperglicemia
(ridotta tolleranza al glu→ minor secrezione di insulina), aumento del colesterolo LDL e dei
trigliceridi, disfunzione sessuale, gotta.
Per minimizzare questi effetti, si usano in associazione ad altri frmaci (betabloccanti o antagonisti
del sistema renina-ANG)→ effetto sinergico.
- Risparmiatori di K:amiloride e spironolattone.
Esistono 2 sottoclassi
1. i bloccanti del canale del Na nella membrana luminale (amiloride→ durata d’azione di 24h e
triamterene→ durata 5h)
2. antagonisti dell’aldosterone (spironolattone, canreonato di K, canrenone, eplerenone).
Quest’ultimo da minor effetti collaterali dello spironolattone.
Entrambi agiscono sull’ultimo tratto del TCD e del dotto collettore, dove i primi bloccano
direttamente il canale del Na, inibdendo lo scambio Na/K ; i secondi antagonizzano l’azione
dell’aldosterone sulla sintesi delle proteine formanti il canale del Na e la pompa Na/K ATP-asi.
| l’aldosterone è un ormone prodotto dalla zona glomerulare della corteccia surrenale; gli stimoli
alla secrezione sono: > concentrazione di K nel LEC e il sistema RAAS (che si attiva in risposta ad
una < Pa).
Azione dell’aldosterone: ritenzione di NA e cL, eliminazione di K.
Meccanismo d’azione: si lega ai recettori della membrana basolatrerale → aumenta la trascrizione
di proteine per la formazione dei canali nella membrana luminale e per la pompa Na/K ATP-asi
nella membrana basolaterale.|
L’effetto finale è l’eliminazione di Na e Cl e la riduzione dell’escrezione di K e H (ma anche Ca,
Mg e acido urico).
La loro azione diuretica è debole,ma sono spesso associati a diuretici tiazidici o dell’ansa per
contrastare l’ipokaliemia.
Lo spironolattone (aldactone) è usato nella cirrosi epatica (che causa ritenzione di liquidi) e
nell’iperaldosteronismo. Ha una durata d’azione di 48h È steroideo e per questo può causare
nell’uomo ginecomastia e disfunzione erettile (l’eplerenone è più sicuro). Si somministra solo per
os.
Il canreonato di potassio e il canrenone possono essere somministrati sia per os che per via
endovenova e hanno un’azione più rapida.
Usi: ipertensione (con gli altri), insufficienza cardiaca, fibrosi cistica (solo l’amiloride).
Effetti indesiderati: iponatriemia, acidosi metabolica (per ritenzione di H), iperkaliemia,
ipermagnesiemia, effetto estrogenico (solo gli inibitori dell’aldosterone) con ginecomastia e
impotenza nell’uomo.

B) SIMPATICOLITICI
Riducono l’effetto dell’attivazione simpatica: a livello centrale (tronco encefalico), nei vasi di
resistema (alfa 1), nei cuore (beta1), nelle cellule iuxtaglomerulari del rene (beta1) e attivano il
sistema renina-ANG.
Si distinguono in:
-antagonisti dei recettori beta (betabloccanti)
-antagonisti dei recettori alfa1 (alfabloccanti)??
- simpaticolitici ad azione centrale (Agonisti dei recettori alfa2-adrenergici)
BETABLOCCANTI
Sono antagonisti dei recettori b1
Essi bloccano i recettori beta1, sia a livello cardiaco che renale, e quindi prevengono l’azione delle
catecolammine su questi recettori.
Determinano: riduzione della gittoata cardiaca (effetto inotropo, cronotropo e batmotropo
negativo) , riduzione della liberazione di renina.
Sono antipertensivi, antianginosi (perché riducono la richiesta di O2 da parte del cuore, e quindi
sono utili in pz con ridotto flusso coronario), antiaritmici, nel postinfarto, glaucoma (perché
riducono la pressione endoculare, che deriva da una minor produzione di humor acqueo).
Non danno ritenzione idrica.
I betabloccanti si differenziano per le loro caratteristiche farmacocinetiche (durata d’azione,
metabolismo, via di escrezione..) ma anche per le proprietà farmacodinamiche come la selettività di
azione sui recettori beta1, l’estenzione dell’azione anche ai beta2 o agli alfa1.
Le due classi sono:
- betabloccanti non selettivi
Es. Propanonolo, Sotalolo
I betabloccanti non selettivi bloccano anche i recettori b1 determinando vasocostrizione nasale e
quindi congestione nasale (non si usano sui pz asmatici, con BPCO o a rischio di
broncocostrizione).
- betabloccanti selettivi
Es. Atenolo (selettivo sui b1), Metoprololo
Complicanze: disturbi del sonno e affaticamento (perché riducono la gittata cardiaca e la perfusione
muscolare→ NO in ipertesi con scompenso) , asma bronchiale (per broncocostrizione→ NO in
asmatici), insufficienza cardiaca, disfunzione sessuale, ipoglicemia (perché riducono l’attività dei
recettori b2 con conseguente diminuzione della glicogenolisi e del rilascio di glucosio→ NO in
diabetici insulino dipendenti) , ridotta intolleranza al glucosio, riduzione dell’HDL, aumento del
colesterolo totale e dei trigliceridi.

ALFABLOCCANTI (da fare??bhooo)


hanno azione antagonista selettiva sui recettori alfa1
Bloccano l’azione vasocostrittrice mediata dai recettori alfa 1 a livello della muscolatura liscia
vasale determinando aumento della PA e della Fc riflessa .
Possono causare ipotensione posturale, vertigini e tachicardia riflessa.
Sono utili nei pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca congestizia e determinano
ipocolesterolemia.
-anti alfa non selettivi: bloccano i recettori alfa2, aumentando la liberazione delle catecolammine e
una tachicardia riflessa. Es. fentolamina, fenossibenzamina (usato nel feocromocitoma)
-anti alfa 1 selettivi: causano una tachicardia riflessa più modesta perché non influenzano gli alfa2.
Es. doxazosina (cardura), terazosina, prazosina (→ per l’IA, perché induce vasodilatazione e <
resistenze periferiche).

SIMPATICOLITICI AD AZIONE CENTRALE


agiscono a livello dei centri vasomotori bulbari, inibendo la scarica simpatica.
riducono le resistenze periferiche totali, vasodilatazione venosa e riduzione della gittata cardiaca.
Comprendono 2 classi di farmaci:
-alfa2 agonisti, selettivi sui recettori alfa2-adrenergici (clonidina, metildopa)
Clonidina: indicata nell’IA associata a insufficienza renale, somministrata in associazione con un
diuretico perché causa ritenzione idrosalina.
Farmacodinamica: stimola i recettori alfa2 del nucleo del tratto solitario; ha azione sui recettori
imidazolinici (I1,2,3) e sui recettori alfa2 a livello presinaptico e vasale.
Effetti collaterali: secchezza delle fauci, sedazione, bradicardia, disfunzione erettile
Metildopa: indicata nell’IA associata a insufficienza renale,è utilizzato in gravidanza perché non ha
azione embriotossica.
Farmacodinamica: riduce il rilascio di noradrenalina a livello preesinaptico cerebrale→ < segnali
vasocostrittori nel SNPeriferico. Quindi riduce le resistenze periferiche senza modificare la gittata e
la Fc
Effetti collaterali: segni parkinsoniani, iperprolattinemia, riduzione della libido, sedazione, bocca
secca
- L-agonisti, sleettivi sui recettori Ii-imidazolinici (moxonidina)

Moxonidina:
C) CALCIOANTAGONISTI
i canali per il calcio sono coinvolti: nell’accoppiamento eccitazione-contrazione nel muscolo e nella
conduzione del pacemaker del cuore
Bloccano i canali calcio voltaggio-dipendenti presenti nelle arteriole e nel miocardio, determinando:
- vasodilatazione arteriosa (riducono le concentrazioni intracellulari di ca)→ < postcarico
- diminuzione dell’attività cardiaca: effeto cronotropo negativo (rallentano la conduzione nei nodi
SA e AV dimuniendo l’ingresso di Ca con riduzione della frequenza); effetti inotropo negativo
(riduzione della forza di contrazione)
Usi: aritmie, cardiopatia ischemica, angina, postinfarto in generale per la protezione del miocardio
Effetti:
- effetto antianginoso diretto: riducono il passaggio di Ca a livello del miocardi, pertanto minori
concentrazioni di Ca sono disponibili per l’attività ATP-asica miofibrillare (effetto inotropo
negativo→ minor contrattilità→ minor richiesta di O2)
- Effetto dilatatore coronario: per promuovere la perfusione coronarica
- effetto emodinamico: essi dilatano sia le arterie che le vene, con effetto più marcato per le
arteriole; con la vasodilatazione si riduce il precarico, il volume diastolico, e la pressione nel
ventricolo sinistro (riduce anche il postcarico)
Si dividono in 3 classi:
- I: fenilalchilamine (verapamil “isoptin”) sono più attive a livello cardiaco
Hanno un forte effetto cronotropo e dromotropo negativo, e un modesto effetto inotropo negativo.
Il verapamil viene somministrato per via orale e ha un emivita di 6-8 ore, subisce però un forte
metabolismo di primo passaggio.
Indicazioni: artitmie sovraventricolari, angina (l’effetto vasodilatatorio è scarso, quindi rispetto alle
diidropiridine non causano tachicardia riflessa), ipertensione (meno rispetto agli altri)
-II: diidropiridine (nifedipina, amlodipina “norvasc”), sono più attive a livello vascolare
Indicazioni: ipertensione, angina (ma la vasodilatazione e l’ipotensione possono portare ad una
tavchicardia riflessa, nociva per il pz perché aumenta la richiesta di O2 del miocardio), insufficienza
cardiaca con tachicardia
- III: benzotiazepine (diltiazem): hanno selettività intermedia.
Indicazioni: ipertensione, angina pectoris, fibrillazione atriale
Effetti collaterali: ipotensione, bradicardia, tachicardia, diarrea, vomito, cefalea, vertigini,
palpitazioni, mal di testa.
D) INIBITORI DFEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
il sistema renina-ANG-aldosterone è importante nel controllo della PA e del volume plasmatico.
La renina viene prodotta in seguito a:
- riduzione di NaCl a livello della macula densa
- riduzione della PA
-attivazione dei recettori beta1 adrenergici nell’apparato iuxtaglomerulare.
Il substrato della renina è l’angiotensiogeno, una glicoproteina prodotta dal fegato e trasformata in
ANG I. Da questa, ad opera dell’ACE, in ANG II.
L’ACE catalizza anche la degradazione della bradichinina, un peptide plasmatico vasodilatante
Gli effetti dell’ANG II sono:
- aumento della PA per vasocostrizione diretta (perché aumenta la concentrazione di Ca)
- rilascio di aldosterone dalla corteccia surrenale (quindi sia indirettamente per direttamente per
riassorbimento di Na nel TCP) e delle catecolammine
- ipertrofia del miocardio e della parete arteriolare, per aumento del volume plasmatico che
determina aumento del postcarico-→ causa rimodellamento cardiaco in condizioni patologiche.
- stimolazione del SN simpatico: viene rilasciata > noradrenalina dalle terminazioni simpatiche
peroferiche
Tutti questi effetti derivano dalla stimolazione dei recettori AT1 dell’ang.
.
Sono disponibili due classi di farmaci:
- ACE-inibitori
Inibiscono l’ACE, con conseguente riduzione della sintesi dell’ANGII.
Determinano vasodilatazione dell’arteriola efferente e afferente.
Capostipite: captopril (deriva dalla vipera brasiliana).
Usi: ipertensione, scompenso cardiaco (< Pa→ < postcarico; < ritorno venoso per < volume di
liquidi); post-infarto, nefropatia diabetica (non alterano il metabolismo degli zuccheri).
Complicanze: edema angioneurotico nelle zone perioculari e periorale (labbra, lingua, e glottide);
tosse secca e persistente (per accumulo della bradichinina, agente vasodilatante irritinte per l’albero
bronchiale); iperpotassiemia, per ridotta secrezione di aldosterone.
Controindicati in gravidanza , in quanto teratogeni

- Antagonisti recettoriali dell’ANGII


capostipite losartan.
Rispetto agli ACE-inibitori hanno il vantaggio di inibire direttamente l’azione dell’ANGII, senza
interferire con l’attività dell’ACE, di conseguenza non causano tosse secca per accumulo della
bradichinina.
Complicanze: iperpotassiemia, teratogeni.
ANTINFIAMMATORI STEROIDEI
Sono rappresentati dai glucocorticoidi (cortisolo e derivati).
Sono analoghi modificati del cortisolo, prodotto dal surrene.
Sono farmaci immusosoppressivi e antinfiammatori.
La produzione del sortisolo è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene attraverso un feedback
negativo: l’ipotalamo libera il fattore rilasciante la corticotropina (CRF), che stimola l’adenoipofisi
a liberare l’ACTH, responsabile della sintesi e del rilascio di cortisolo dalla corteccia surrenale.
Il cortisolo ha un ritmo circadiano: il picco è nelle prime ore del mattino fino alle 8, alle 16 ne viene
prodotto ¼.
Il cortisolo circola legato alle proteine plasmatiche (transcortina 75% e albumina 5%) e il restante in
forma libera, è metabolizzato dal fegato.
Azione del cortisolo:
- metabolismo idrosalino: ha un effetto aldosterone-simile (mineralcorticoide), anche se inferiore
perché è un risparmiatore di K e trattiene Na. Anche l’aldosterone è in parte regolato dall’ACTH.
- azione antinfiammatoria e immunosoppressiva: inibiscono la produzione di citochine,
diminuiscono l’attività di linfociti, riducono la permeabilità capillare, regolano enzimi che
influenzano l’attività infiammatoria (ciclossigenasi II o midrossidosintetasi).
Lo steroide, dopo essersi dissociato dalle proteine plasmatiche, entra nella cellula bersaglio e si lega
ad un recettore citoplasmatico, attivandolo: si forma in tal modo un complesso ormone-recettore che
migra verso il nucleo, si lega a specifiche sequenze del DNA e induce la trascrizione di mRNA che
dirigono la sintesi di proteine antinfiammatorie ed inibiscono l’espressione di geni proinfiammatori.
- metabolismo glucidico: a livello epatico inducono gluconeogenesi e glicogenosintesi, limitano
l’utilizzazione di glucosio. Quindi causa iperglicemia (può richiedere una terapia diabetica)
- metabolismo protidico: sono catabolizzanti → atrofia muscolare e riduzione della massa
muscolare. Aumentano quindi la disponibilità di aa per la gluconeogenesi.
- metabolismo lipidico: lipolitico e ridistribuzione di grasso (retronuca o gobba di bufalo, faccia
lunare per l’attività Na-ritentiva) .
Usi: malattie reumatiche (su base autoimmunitaria: artrite reumatoide, osteoartrite, lupus),
insufficienza surrenale acuta, morbo di Addison (insufficienza surrenale cronica), iperplasia
surrenale, malattie della pelle , malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crhon e rettocolite
ulcerosa), asma.
Farmaci beta2 agonisti+ FANS→ bronchite cronica.
Somministrazione: inalatoria (per l’sma), orale o sistemica.
Es. Prednisone e prednisolone (deltacortene, urbason): sono farmaci a media durata, somm. Per os;
il prednisolone ha maggior attività antinfiammatoria e minor effetto mineralcorticoide
Betametasone e desametasone: (bentlan)sono farmaci a lunga durata
Triamcinolone: durata d’azione intermedia, somm. Per via inalatoria.
Effetti collaterali: sindrome di Cushing;ridistribuzione di grasso; assottigliamento della cute che
diventa sottile, asciutta e friabile e determina la comparsa di strie rubre; massa muscolare ridotta;
ritardo nella cicatrizzazione; osteoporosi iatrogena; glaucoma oculare e cataratta;
immunosoppressione; > ritenzione idrosalina→ gonfiore e ipertensione; iperglicemia→ diabete;
inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (si inibisc e ACTH).
Non vengono somministrati ai bambini perché causano ritardo alla crescita.

FANS (FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI)


Hanno 3 effetti:
-antinfiammatorio
- antidolorifico: inibiscono la sintesi di prostaglandine a livello periferico
- antipiretico: bloccano la sintesi di PGE2 a livello ipotalamico
l’effetto principale è l’inibizione della ciclossigenasi .
Si distinguono:
- FANS classici: inibitori della COX-1 e della COX-2
- FANS atipici (paracetamolo→ efferalgan): inibitori selettivi della COX del SNC
- COXIB: inibitori selettivi della COX-2
Le ciclossigenasi sono enzimi che ossidano l’acido arachidonico (un acido grasso rilasciato dalle
membfrane cellulari), formando:
- prostacicline, nell’endotelio vasale causa vasodilatazione e inibizione dell’aggregazione
piastrinica
- prostaglandine: es PGE2 a livello gastrico induce secrezione di muco
- trombossano: prodotto dalle piastrine, ha azione aggregante piastrinica e vasocostrittrice.
La COX comprende due forma:
- COX I: presente in tutte le cellule
- COX II: è inducibile, poiché la sua sintesi è indotta da stimoli infiammatori, quindi è presente nel
sito di infiammazione.

FANS classici:
- derivati dell’acido acetilsalicilico (aspirina)
- derivati dell’acido acetico: diclofenac (voltaren, dicloreum), indometacina (per la gotta)
- derivati dell’acido propionico: ibuprofene (moment), ketoprofene (fastum), Naproxene
(Momendol), flurbiprofene (froben).
- derivati dall’oxicam
- altri: nimesulide (aulin, agisce preferenzialmente su COXII)
Il capostipite è l’acido acetil salicilico che, a differenza degli altri, inattiva la COX in maniera
irreversibile. L’aspririna entra nel sito attivo e acetila la COX→ in questo modo impedisce il
metabolismo dell’acido arachidonico, e non si forma il trombossano → effetto antiaggregante (non
si forma il trombo piastrinico).
Tutti gli altri FANS provocano inibizione transitoria
Metabolismo: assorbito a livello intestinale e agisce già a livello della vena porta.
Complicanze dell’aspirina: asma da accumulo di leucotrieni (sostanze che determinano
broncocostrizione)
Usi dei FANS: dolore, febbre, antiaggregante (solo l’aspirina), artrite reumatoide, osteoartriti.
Effetti collaterali: danni gastrici con rischio di emorragia (perché le PGE favoriscono la formazione
di muco);nausea, vomito, reazioni cutanee, insufficienza renale (nefrotossicità), epatotossicità; non
vanno somministrati alle donne gravide perché ritardano il parto.

Paracetamolo: privo di attività antinfiammatoria, in quanto incapace di agire sulla COX nei tessuti
periferici (inattivato da una perossidasi).
È utilizzato insieme alla codeina (un debole oppioide) per un’efficace azione analgesica a livello
centrale (sinergia.)
A dosi elevate ha effetti epatossici (raro).

COXIB
Sulla base dell’ipotesi che gli effetti terapeutici dei FANS siano in gran parte dovuti all’inibizione
della COX-2, mentre gli effetti avversi (es. quelli gastroenterici) siano legati all’inibizione della
COX-1, sono state sintetizzate nuove molecole che inibiscono l’enzima.
Gli inibitori specifici della COX2 furono sviluppati in linea teorica per curare le zone colpite da
infiammazione senza interferire con i tessuti sani.
In seguito si scoprì un aumento del rischio di eventi trombotici ( tra cui infarto del miocardio e
ictus)
Quindi con la COX1 si hanno maggior danni gastrici, mentre con la COX-2 si hanno maggior
danno cardiovascolari e renali.
FARMACI PER IL DIABETE MELLITO
INSULINA
è un ormone prodotto dalle cellule del pancreas, la cui secrezione è stimolata all’iperglicemia.
Le azioni dell’insulina sono: aumentare la captazione dei aa nel muscolo per costruire nuove
proteine; nel fegato inibisce la glicogenolisi, ma favorisce la glicogenosintesi; nel tessuto adiposo
favorisce la liposintesi.
A causa della sua natura peptidica, l’insulina non è biodisponibile per via orale ma deve essere
somministrata per via sottocutanea o endovenosa.
- insulina rapida
Ha un latenza di mezz’ora e una durata di 8 ore.
Deve essere assunta prima del pasto→ può dare ipoglicemia, superato con l’i. Ultrarapida
- insulina ultrarapida
Ha una latenza di 10 minuti e una durata d’azione di 4 ore, il picco è dopo 30-60 minuti
Es Humalog (insulina lispro), Novorapid (i. aspart), glilisina.
- insulina intermedia
è un’insulina protamina neutra.
Ha una latenza di 2-4h e una durata di 14 h (si somministra 2 volte al giorno).
- insulina lenta
- insulina ultralenta
Non hanno un picco, e non causano ipoglicemia.
Hanno una latenza di 4-6 h e una durata di 18-20 h)
Es glargina (lantus): è una soluzione chiara con pH 4, si dissolve più lentamente nei siti sottocutanei
durante la fase di assorbimento (essendo acida precipita, e grazie a questa precipitazione viene
rilasiata lentamente).
Vengono somministrate la sera.
Detenil: poco usato perché npn copre le 24 h, ma 18. si lega all’albumina
Decludet: copre le 24 ore, cinetica più piatta.

IPOGLICEMIZZANGTI ORALI
questi farmaci sono utili per il trattamento del diabete mellito di tipo II (non insulino-dipendente).
Hanno la capacità di ridurre la concentrazione circolante di zuccheri .
- Biguanidi: non stimolano la secrezione di insulina (quindi non espongono a rischio di
ipoglicemia), ma riducono la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi.
Riducono anche l’iperlipidemia.
Quindi innescano una serie di eventi che hanno come esito l’attivazione di geni responsabili
dell’ossidazione dei grassi e del metabolismo del glucosio.
Es. metformina
- Inibitori dell’alfa-glucosidasi: inibiscono l’enzima presente nell’orletto a spazzola dell’epitelio
intestinale, deputati a trasformare gli zuccheri complessi in zuccheri semplici, facilmente
assorbibili. Viene attenuato l’aumento glicemico postprandiale senza causare ipoglicemia.
Es. acarbosio.
- Agonisti del GLP-1 e inibitori della DPP-IV
il peptide glucagone simile 1 (GLP-1) è un ormone prodotto dal tratto gastrointestinale e appartiene
alla famiglia delle in cretine.
Il GLP-1 stimola la secrezione di insulina indotta dal glucosio; riduce la secrezione di glucagone;
rallenta lo svuotamento gastrico e diminuisce l’appetito.
Tutto ciò riduce i livelli postprandiali di glucosio.
Il GLP-1 ha una breve emivita, infatti dopo circa 2 minuti l’enzima dipeptidilpeptidasi IV (DPP-IV)
lo inattiva.
La ricerca farmacologica è impegnata a produrre agonisti del recettore GLP-1, ma che siano
resistenti alle azioni della DPP-IV.
Sono stati così formulati gli inibitori frlla DPP-IV.
FARMACI DEL SNC
ANSIOLITICI
Diversi neurotrasmettitori, quali l’aa inibiotorio acido gamma-aminobutirrico (GABA), la
noradrenalina, e la serotonina (5-HT), sono coinvolti nel controllo degli stati emozionali e nella
genesi dell’ansia e farmaci che interferiscono con essi sono utili nel trattamento di questo disturbo.
Le più importanti classi di farmaci sono le benzodiazepine, che potenziano l’attività GABAergica e
sono utilizzati nell’ansia, nei disturbi del sonno, nella “sedazione cosciente”.
Diversi altri farmaci possono essere utili in specifiche condizioni: i betabloccanti sono indicati pet
controllari i sintomi neurovegetativi (come tachicardia, tremore, sudorazione) correlati ad alcune
situazioni di ansia e stress; antidepressivi, impiegati nel trattamento della depressione associata ad
ansia.
Le benzodiazepine facilitano l’azione del GABA interagendo con il recettore GABAa, presente
sulle membrane neuronali del SNC, che funziona come canale per il Cl-.
Esse si legano a un sito allostestico specifico denominato “recettore per le benzodiazepine”,
differente dal sito di legame del GABA.
La loro azione sul recettore facilita l’interazione del GABA con i propri siti, provocando aumento
della frequenza di apertura del canale e potenziando l’azione inibitoria del GABA stesso.
Ha azione:
- ansiolitica e sedativa: riduce l’ansia e l’aggressività .
Le benzodiazepine hanno sostituito i barbiturici, utilizzati nel passato. Nei barbiturici prevale infatti
l’attività sedativa, riducendo lo stato di vigilanza e causando torpore e sonnolenza.
- ipnoinduzione: inducono sonno quando somministrate a dosi appropriate e sono pertanto utilizzate
nel trattamento dell’insonnia
- anticonvulsivante: usati per questo nel trattamento dell’epilessia
- miorilassante: cioè riduzione del tono muscolare, soprattutto nel diazepam.
Per questo utilizzarti nelle malattie articolari e nella spasticità di origine centrale.
- amnesia anterograda: usati nell’anestesia (non da soli)
Es.
- a lunga durata d’azione (20-80h) : Diazepam (valium), Clonazepam (antiepilettico, Rivotril)
- a durata media (6-20h): Alprazolam(ansiolitico/antipanico, Xanax); Delorazepam (En);
Temazepam (ipnotico)
- a breve durata (3-6h): Triazolam (ipnotico); Midazolam (anestetico, Probafol)
Farmacocinetica
Sono sottoposte a metabolismo epatico, per opera dei sistemi enzimatici del citocromo P450. Poiché
solo alcune vengono escrete dall’organismo immodificate, la loro emivita dipende dalla velocità
della loro biotrasformazione.
Effetti collaterali
i principali effetti indesiderati sono conseguenti ad un’accentuazione delle loro proprietà
farmacologiche: comparsa di sedazione eccessiva, astenia, incoordinazione motoria, riduzione delle
funzioni cognitive.
Inoltre possono dare fenomeni di:
- tolleranza: cioè la diminuita capacità di risposta del farmaco in seguito a somministrazione
prolungata, tale da rendere necessario aumentare la dose per mantenere gli effetti farmacologici.
- dipendenza fisica: condizione che richiede la somministrazione continua del farmaco per prevenire
la comparsa di fenomeni di astinenza.
L’impiego nel primo trimestre di gravidanza è sconsigliato per le sporadiche osservazioni di labbro
leporino e/o palatochisi.

ANTIDEPRESSIVI
Nella patogenesi della depressione si genera uno squilibrio nell’omeostasi e nella dinamica
funzionale tra i sistemi noradrenergico e serotoninergico, che si influenzano reciprocamente nel
controllo delle funzioni cerebrali superiori.
La patologia è distinta in 3 sindromi:
-depressione endogena: è un disordine biochimico geneticamente determinato (25%)
- depressione reattiva: rispoosta a stimoli reali (15%)
- Disturbo bipolare (maniaco-depressivo, 10%)
I farmaci antidepressivi comprendono:

- Antidepressivi triciclici (TCA): inibitori non selettivi della ricaptazione delle monoamine.
Sono chiamati così per la loro struttura ad anelli.
Sono rappresentati dalle amine terziarie (amitriptilina) e dei loro derivati secondari.
Sono i farmaci di prima scelta nelle depressione unipolare.
Il TCA prototipo è l’imipramina, che agisce bloccando la ricaptazione della noradrenalina e della
serotonina.
Il meccanismo d’azione consiste nel blocco della ricaptazione neuronale delle monoamine: le amine
terziarie bloccano sia quella di NA sia quella di 5-HT1; le secondarie principalmengte la
ricaptazione della NA.
Questo porta ad un accumulo dei due neurotrasmettitori nelle loro sinapsi specifiche, ed un effetto
più prolungato.
Effetti collaterali
Sono dovuti alla loro interazione con altri sistemi recettoriali: blocco dei recettori muscarinici per
l’acetilcolina porta ad effetti atropino-simili ( stipsi, ritenzione urinaria, offuscamento della vista,
secchezza delle fauci, midriasi..); blocco dei recettori alfa1 adrenergici è responsabile della
comparsa degli effetti indesiderati a carico dell’apparato cardiovascolare (ipotensionee tachicardia
riflessa) ; interferenza con i recettori per l’istamina determina sedazione
TCA: Imipramina (Tofranil);Amitriptilina (Laroxyl), Nortriptilina (Norten, con gruppo aminico
secondario)

- Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)


Bloccano il sistema di ricaptazioneneuronale della 5-HT1, senza interferire con la ricaptazione della
noradrenalina. In questo modo viene potenziata la trasmissione serotorinergica e hanno minori
effetti collaterali rispetto ai triciclici.
Effetti collaterali
Sono dovuti all’aumentata disponibilità di serotonina, chiamata sindrome serotoninergica in caso di
sovradosaggio o di concomitante somministrazione con altri farmaci in grado di aumentare la
concentrazione di serotonina nel SNC (es. gli IMAO). Consistono in disturbi gastrointestinali
(nausea, vomito, diarrea), disfunzioni sessuali, disturbi psicomotori (agitazione, tremore, ansia,
insonnia).
Farmacocinetica
Sono metabolizzati a livello epatico e presentano tempi di emivita variabile (da 15h a 96h).
Es. Fluoxetina (Prozac)
La differenza con i TAC sta nel fatto che questi ultimi sono più veloci, ma i SSRI sono più sicuri.

- Antidepressivi atipici
Bloccano la ricaptazione delle monoamine.
Es. Mirtazapina e mianserina (aumentano la disponibilitò di NA e 5-HT1 bloccando gli autorecettori
alfa2-adrenergici); Venlafaxina (NA e 5-HT); Trazodone (trittico, inibisce debolmente la
ricaptazione della serotonina e si comporta da antagonista sui recettori 5-HT2; ha attività sedativa)

- Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)


Inibiscono l’attività degli enzimi monoaminossidasi, i quali inattivano le monoamine (catecolamine
e serotonina) all’interno delle terminazioni nervosee di conseguenza la loro concentrazione a
livello presinaptico aumenta.
L’aumento dei livelli citosolici è tale che una volta saturate le vescicole, il neurotrasmettitore
accumulato fuoriesce dalle terminazioni nervose e raggiunge così, in concentrazioni di gran lunga
superiori, il recettore posto sulla membrana postsinaptica.
Si tratta quindi di un rilascio continuato (tonico) e non fasico come nel caso degli inibitori della
ricaptazione.
L’uso degli IMAO si è ridotta a causa delle gravi crisi ipertensive in concomitanza dell’assunzione
di farmaci simpaticomimetici o di alimenti che contengano tiramina, un’amina ad attività
simpaticomimetica indiretta che induce la liberazione di catecolamine.
Es. Tranilcipromina (causa un blocco orreversibile) e Moclobemide (blocco reversibile).

FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO


SN SIMPATICO
Nasce nel tratto toracolombare.
Le fibre pregangliari terminano in organi della catena paravertebrale e prevertebrale (gangli celiaco
e mesenterico.
La midollare del surrene è considerato un ganglio (non possiede fibre postgangliari)
Fibre pregangliari→ Ach → fibre postgangliari→ NA (eccezione: i vasi renali rilasciano dopamina
e le ghiandole sudoripare rilasciano Ach)
L’adrenalina ha maggiore affinità per i b2 rispetto alla NA, e induce vasodilatazione (e
broncodilatazione) nei muscoli scheletrici con conseguente riduzione delle resistenze periferiche. È
il farmaco di prima scelta nello shock anafilattico, edema laringeo, broncospasmo.
Le catecolamine vengono sintetizzate nelle terminazioni nervose del sistema simpatico e nella
midollare del surrene a partire dalla tirosina che viene idrossilato dall’enzima tirosina idrossilasi e si
forma diidrossifenilalanina (DOPA). Dalla dopa, per decarbossilazione si forma la dopamina.
Quando viene ricaptata, la dopamina vieneidrossilata a NA.
Nella midollare la sintesi di adrenalina avviene per metilazione di NA.
Le catecolammine vengono rilascate nello spazio sinaptico per socitosi.
l’interruzione della loro azione è garantita: dalla ricaptazione da parte di trasportatori specifici e
dalla degradazione ad opera delle monoaminossidasi (MAO) e dalle catecol-O-metiltrasferasi
(COMT).
I recettori adrenergici (per adrenalina e NA) sono:
- a1: nei vasi sanguigni→ vasocostrizione
a livello postsinaptico→ stimolano la produzione di Ca e quindi l’attivazione delle
catecolamine→ midriasi, contrazione
- a2: in sede presinaptica→ inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori
riduzione della liberazione del neurotrasmettitore, dell’insulina o della motilità intestinale
- b1: nel cuore→ effetto inotropo, cronotropo, batmotropo, dromotropo positivo
nel rene (app.iuxtaglomerularre)→ rilascio di renina
- b2: nella muscolatura liscia di molti organi (bronchi, utero, vasi)→ vasodilatazione
nel fegato→ glicogenolisi e gluconeogenesi
- b3: nel tessuto adiposo→ lipolisi

FARMACI SIMPATICOLITICI
Producono effetti simili a quelli delle catecolammine.
Si distinguono in:
DIRETTI
Sono agonisti recettoriali.
- agonisti a1:
Agiscono sui recettori a1 dei piccoli vasi determinando vasocostrizione
Es. Efedrina, Pseudoefedrina, Fenilpropanolina, Tramazolina→ sono decongestionanti nasali per
contrastare l’eccessiva secrezione (es nella rinite)
- agonisti a2 selettivi
Sono usati nell’ipertensione arteriosa
Es clonidina: agisce sui recettori presinaptici del simpatico e riduce il rilascio di catecolamine
Es metildopa
- agonisti b1 selettivi
Es. Dopamina (revivan): agisce sui recettori b1 cardiaci, riattivando il flusso e la funzione
cardiaca→ usata nello shock cardiogeno.
La dopamina manca nel pz con morbo di Parkinson
- agonisti b2 selettivi
Sono broncodilatatori usati nel trattamento dell’asma
Es Salbutamolo: ha azione immediata e di breve durata (es. usato nel broncospasmo)
Salmeterolo : ha azione ritardata e duratura (es, usato nell’asma, da assumere la sera per evitare
l’attacco asmatico)
Vengono somministrati per via inalatoria (limitata all’albero bronchiale), perché a lievllo sistemico
causerebbero tachicardia e palpitazione interagendo con i b1.
INDIRETTI
Aumentano la concentrazione di noradrenalina nello spazio presinaptico
Essi:
- promuovono il rilascio di catecolammine dal terminale presinaptico: agiscono sui trasportatori
aumentano la loro attività (la noradrenalina riduce la fame nell’ipotalamo→ per questo le
amfetamine sono anoressizzanti)
Es. amfetamine , cocaina, extasi
- inibiscono la ricaptazione delle catecolamine
Es. cocaina, antidepressivi triciclici, inibitori della ricaptaione della noradrenalina (NRI) e della
serotonina e noradrenalina (NSRI)
- inibiscono la degradazione delle catecolamine
Es. IMAO

ANTAGOISTI B-ADRENERGICI
(vedi farmaci antipertensivi)

SN PARASIMPATICO
Nasce nel tratto cranio-sacrale.
Le fibre pregangliari lasciano il SNC attraverso i nervi cranici e sacrali
Fibre pregangliari→ Ach → fibre postgangliari→ Ach
La sintesi di Ach avviene nelle terminazioni nervose a partire dalla colina che viene acetilata ad
opera della colina acetiltrasferasi.
Dopo interazione con i suoi recettori (non ha un trasportatore), non viene ricaptata come nel caso
delle catecolammine, ma idrolizzata dall’acetilcolinesterasi in acetato e colina. La colina viene
ricaptata per essere resa disponibile per una nuova acetilazione
I recettori colinergici si distinguono in:
- nicotinici: sono canali permeabili al Na. In seguito al legame con l’ACh, il canale si apre e
l’ingresso di Na determina depolarizzazione.
Esistono2 tipi di recettori nicotinici: neuronali 8presenti nei gangli, nella midollare del surrene e nel
SNC) e musc olari (nella placca motrice della muscolatura striata)
- muscarinici: appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G e sono localizzati
negli organi inneravti dal parasimpatico e nel SNC
Effetti dell’ACh nel SNA:
- occhio→ miosi
- cuore→ effetto inotropo, cronotropo e dromotropo negativi
- muscoli lisci: bronchi→ broncodilatazione
tratto gastro-enterico e genitourinario→ aumento della motilità intestinale,contrazione delle vie
biliari, degli ureteri e della vescica
sfinteri→ effetto rilassante
- vasi→ vasodilatazione indiretta (rilascio da parte delle cellule endoteliali di NO)
- ghiandole esocrine→ secrezione gastrica, salivare, bronchiale, lacrimale
Effetti sul SN: apprendimento, formazione della memoria (nell’ALzheimer vi è perdita dei neuroni
colinergici); regola, insieme alla dopamina nel sistema extrapiramidale, il movimento.
FARMACI COLINOMIMETICI
DIRETTI
Sono agonisti dei recettori muscarinici.
Presentano una certa resistenza all’acetilcolinesterasi.
Stimolano i recettori muscarinici determinando gravi effetti collaterali (crisi colinergica)
INDIRETTI
Sono inibitori dell’acetilcolinesterasi: competono con l’ACh per il legame all’enzima deputato alla
sua degradazione→ Aumentano la concentrazione di Ach nello spazio sinaptico.
Sono più utilizzati di quelli diretti.
Si dividono in:
- reversibili
Es. Fisostigmina
- irreversibili
Sono molecole che si legano all’acetilcolinesterasi, inattivandola per un periodo molto prolungato.
Non hanno effetti terapeutici.
Sono usati come: pesticidi (parathion), gas nervini o come armi chimiche per la loro tossicità
(soman, sarin).
Effetti collaterali: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, tremori (crisi colinergica)
ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI
Es Atropina
Deriva dalla belladonna
Usi: esame del fondo oculare a scopo diagnostico
Effetti: midriasi (dilatazione della pupilla), tachicardia, stipsi, xerostomia (secchezza delle fauci),
ritenzione urinaria
Al suo posto si usa il Tropicamide
Es Scopolamina
Ha proprietà antichinetosiche (mal di moto) e si usa come cerotto nella zona retroauricolare
Es. Butilscopolamina (buscopan) e Cimetropio
sono spasmolitici
Usi: colon irritabile, coliche, spasmi esofagei
Es. Ipratropio bromuro e triotropio bromuro: usati nell’asma e nella BPCO (sono anticolinergici)

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