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TEMA 4 Nucleótidos y Ácidos

nucleicos
Los nucleótidos participan en funciones celulares, funciones de
oxidorreducción, transferencia de energía, señales intracelulares y
reacciones de biosíntesis.
Además, son los constituyentes de los ácidos nucleicos: ácido
desoxirribonucleico (DNA) y ácido ribonucleico (RNA), las principales
moléculas participantes en el almacenamiento y la descodificación de la
información genética. Los nucleótidos y los ácidos nucleicos también
desempeñan papeles estructurales y catalíticos en la célula.
Las funciones del DNA son el almacenamiento y la transmisión de la
información biológica. En el DNA se encuentran especificadas las
secuencias de aminoácidos de todas las proteínas y las secuencias de
nucleótidos de todas las moléculas de RNA.
Un segmento de DNA que contiene la información necesaria para la
síntesis de un producto biológico funcional (proteína o RNA) se denomina
gen. Las células tienen miles de genes.
En la célula existen tres clases de RNA: los RNA ribosómicos (rRNA),
que son componentes de los ribosomas; los RNA mensajeros (mRNA),
que actúan como transportadores de la información desde un gen hasta
el ribosoma, donde se sintetizan las proteínas; y los RNA de
transferencia (tRNA), que traducen la información genética contenida
en el mRNA a secuencias específicas de aminoácidos.

1. Los Nucleótidos

Los nucleótidos desempeñan numerosas funciones en el


metabolismo:

- Actúan como transmisores de energía (ATP).

- Actúan como señales químicas en los sistemas celulares en


respuesta a las hormonas y otros estímulos extracelulares (AMPc).

- Son componentes extracelulares de una serie de coenzimas e


intermedios metabólicos (NAD+, FAD, NADP+).

- Son los constituyentes de los ácidos nucleicos: DNA y RNA.

Los nucleótidos están constituidos por tres componentes


característicos: una base nitrogenada, una pentosa y al menos un
grupo fosfato.
Las bases nitrogenadas son moléculas planas, aromáticas,
heterocíclicas, que derivan de la purina o de la pirimidina. Las bases
púricas más comunes son la adenina (A) y la guanina (G). Ambas
aparecen tanto en el DNA como en el RNA. Las bases pirimidínicas
principales son la citosina (C), el uracilo (U) y la timina (T).

La citosina se encuentra en ambos tipos de ácidos nucleicos, pero la


timina sólo aparece en el DNA y el uracilo únicamente en el RNA.

Las bases se unen a una pentosa (mediante el N-1 en las pirimidinas


y el N-9 en las purinas), a través de un enlace N-β-glucosídico con el
C'-1 de la pentosa. A los átomos de las pentosas de los nucleótidos se
les añade el signo prima (') para distinguirlos de los átomos de las
bases nitrogenadas.

En los ribonucleótidos, la pentosa es la D-ribosa, mientras que en


los desoxirribonucleótidos (desoxinucleótidos) el azúcar es la
2'-desoxi-D-ribosa. Ambos tipos de pentosas se encuentran en forma
β. El compuesto resultante de la unión de una base más la pentosa es
un nucleósido.
El grupo fosfato se une en la posición 5' de la pentosa normalmente,
aunque también puede aparecen en otras posiciones (2', 3'). La base
más la pentosa más el fosfato constituyen el nucleótido.

En la figura anterior se muestran las estructuras y los nombres de los


cuatro desoxirribonucleótidos principales (desoxirribonucleósidos
5' -monofosfato), que forman parte del RNA.

Aunque la mayoría de los nucleótidos contienen las bases


nitrogenadas A, C, G, T y U, el DNA y el RNA contienen también otras
bases secundarias.

En el DNA, las más comunes son las formas metiladas de las bases
principales. En el RNA, y en especial en el tRNA, también se
encuentran distintos tipos de bases secundarias.
En las células también aparecen nucleótidos con grupos fosfato en
posiciones diferentes del carbono 5', como los ribonucleósidos
2',3'-monofosfato cíclicos y los ribonucleósidos 3'-monofosfato,
que son productos finales del hidrólisis del RNA. Otros ejemplos son
la adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMPc) y la guanosina-3',5'-
monofosfato cíclico (GMPc).

Los nucleótidos pueden unirse para formar el DNA o el RNA. La unión


se realiza mediante "puentes" de grupos fosfato, en los cuales el grupo
-OH en la posición 5' de un nucleótido está unido al grupo -OH del
siguiente mediante un enlace fosfodiéster.

Los esqueletos de los ácidos nucleicos consisten en residuos de fosfato


y pentosa, quedando las bases nitrogenadas como grupos laterales
unidos al esqueleto.

Todos los enlaces fosfodiéster tienen la misma orientación a lo largo


de la cadena, con lo cual cada cadena lineal de ácido nucleico tiene
una polaridad específica y extremos 5' y 3' diferenciados.

El residuo terminal cuyo C-5' no está unido a otro nucleótido se


conoce como extremo 5', mientras que el residuo terminal cuyo C-3'
no está unido a otros nucleótidos se llama extremo 3'.
La secuencia de residuos nucleotídicos en un ácido nucleico se
escribe, de izquierda a derecha, desde el extremo 5' hasta el 3'.

Un ácido nucleico de cadena corta se denomina oligonucleótido


(generalmente hasta 50 nucleótidos). Los ácidos nucleicos de mayor
longitud se denominan polinucleótidos.
2. Estructura y Función del DNA

Erwin Chargaff encontró que las cantidades de las cuatro bases de los
nucleótidos del DNA variaban según el organismo y que las cantidades
relativas de ciertas bases estaban muy relacionadas.

Las reglas de Chargaff son las siguientes:

- La composición de las bases del DNA generalmente varía de una


especie a otra.

- Las muestras de DNA aisladas de los diferentes tejidos de la misma


especie se componen de las mismas bases.

- La composición de bases del DNA de una determinada especie no


varía con la edad del organismo, ni con su estado nutricional, ni con
las variaciones ambientales.

- En todos los DNA de diferentes especies, el número de los residuos


de adenina es igual al de los residuos de timina (A= T), y el número
de residuos de guanina es igual al número de residuos de citosina (G
= C). Esto es: A+G=T+C.

La determinación de la estructura del DNA en 1953 marcó el


nacimiento de la biología molecular moderna.

La estructura de Watson y Crick del DNA permitió la determinación


del mecanismo molecular de la herencia.
El modelo de Watson y Crick tiene las siguientes características
principales:

- Existen dos cadenas de polinucleótidos enrolladas alrededor de un


eje común, formando una doble hélice.

- Las dos cadenas del DNA son antiparalelas (es decir, transcurren en
direcciones opuestas), pero cada una forma una hélice dextrógira (la
diferencia entre una hélice dextrógira y una levógira).

- Las bases ocupan el centro de la hélice y las cadenas de azúcares y


fosfatos se sitúan en el exterior. Esto minimiza las repulsiones entre
los grupos fosfato cargados. La superficie de la doble hélice contiene
dos hendiduras de ancho desigual: los surcos mayor y menor.

- Cada base está unida por


puentes de hidrógeno a una base de
la hebra opuesta, para formar un par
de bases plano. Cada residuo de
adenina debe formar pareja con un
residuo de timina y viceversa, y cada
residuo de guanina debe aparearse
con un residuo de citosina y
viceversa.

Estas interacciones por puentes de


hidrógeno, conocidas como
apareamiento de bases
complementarias, da como resultado
la asociación específica de las dos
cadenas de la doble hélice.
La doble hélice del DNA se mantiene unida por dos tipos de fuerzas:
los enlaces de hidrógeno entre los pares de bases complementarias, y
las interacciones de apilamiento de las bases.

Entre G y C se pueden formar tres enlaces de hidrógeno, mientras que


solamente se pueden establecer dos entre A y T. Esta es una de las
razones de la dificultad para separar las hebras apareadas del DNA:
cuanto mayor sea la relación de pares de bases G ≡ C con respecto a
las A = T, más difícil será su separación.

La complementariedad de las dos hebras del DNA permitió deducir,


antes de disponer de pruebas experimentales, que la replicación de la
estructura podía tener lugar a través de la separación de las dos
hebras y la síntesis de hebras complementarias de cada una de ellas.

Cada hebra hace de molde para dirigir la síntesis de la hebra


complementaria. Estas hipótesis se confirmaron experimentalmente.

El DNA es una molécula muy flexible, que puede presentar numerosas


variaciones estructurales, que tienen ningún efecto sobre las
propiedades fundamentales del DNA, y reflejan tres aspectos: las
diferentes conformaciones posibles de la desoxirribosa, la rotación
alrededor de los enlaces del esqueleto de la hélice, y la libre rotación
en torno al enlace glucosídico.

La estructura de Watson y Crick (forma B del DNA o DNA B) es la


estructura más estable que puede adoptar un DNA de secuencia al
azar en condiciones fisiológicas. Las formas A y Z son dos variantes
estructurales.

La forma A predomina en disoluciones relativamente pobres en agua.


El DNA está estructurado en una doble hélice dextrógira, pero la
hélice, es más gruesa y el número de pares de bases por vuelta es de
11, en lugar de los 10,5 de la forma B del DNA. El plano de los pares
de bases de la forma A tiene una inclinación de unos 20º con respecto
al eje de la hélice. Esto hace que el surco mayor sea más profundo y
el surco menor más superficial.

El DNA Z supone una mayor desviación de la forma B. Es una hélice


levógira. Contiene 12 pares de bases por vuelta y la estructura es más
delgada y alargada. Las cadenas del DNA adoptan un plegamiento en
zigzag.

No está claro si el DNA A se encuentra en las células, pero hay datos


a favor de la presencia de zonas de DNA Z en procariotas y eucariotas.
Estas regiones pueden participar en la regulación de la expresión de
algunos genes o en la recombinación genética.
3. Estructura y función del RNA

El vínculo entre el DNA y las es el RNA. El DNA de un gen se


transcribe para producir una molécula de RNA que es
complementaria con el DNA.

La secuencia de RNA es entonces traducida a la secuencia


correspondiente de aminoácidos para formar una proteína. Esta
transferencia de información biológica se resume en el llamado dogma
central de la biología molecular.

El DNA se transcribe a RNA, y la secuencia de RNA se traduce a la


secuencia de aminoácidos correspondiente, formando una proteína.

Las células contienen diversos tipos de RNA:

- El RNA ribosómico (rRNA) es el componente principal de los


ribosomas, constituyendo hasta un 65% de su peso total. Las
moléculas de rRNA suelen ser muy grandes. Desempeña un papel
tanto catalítico como estructural en la síntesis de proteínas.

Un ribosoma consta de dos subunidades, una mayor que la otra. A su


vez, la subunidad más pequeña consiste en una molécula grande de
RNA y unas 20 proteínas distintas; la subunidad más grande consiste
en dos moléculas de RNA en los procariotas (tres en los eucariotas) y
unas 35 proteínas distintas en los procariotas (unas 50 en los
eucariotas).

Para la separación de los componentes de los ribosomas, RNA y


proteínas, se utiliza una técnica denominada ultracentrifugación
analítica. El movimiento de una partícula en esta técnica se
caracteriza por un coeficiente de sedimentación expresado en
unidades Sverdberg (S).

El valor S aumenta con el peso molecular de la partícula en


sedimentación, pero no de forma directamente proporcional, porque
la forma de la partícula también afecta a la velocidad de
sedimentación.
- El RNA de transferencia (tRNA) consta de alrededor de 75
nucleótidos, siendo una de las moléculas de RNA más pequeñas. Es
un polinucleótido de una sola cadena, con un peso molecular
aproximado de 25.000 daltons.

Transporta los aminoácidos en forma activada al ribosoma para la


formación de enlaces peptídicos a partir de la secuencia codificada por
el mRNA molde. Existe al menos un tipo de tRNA para cada uno de los
20 aminoácidos.

En el tRNA se establecen puentes de hidrógeno intracatenarios, y se


forman pares de bases A - U y G - C similares a los del DNA, salvo por
la sustitución de la timina por uracilo.

Las porciones de la molécula unidas por puentes de hidrógeno se


denominan tallos, y las otras, bucles. Algunos de estos bucles
contienen bases modificadas.

Si se comparan los tRNA de diferentes especies, se observan muchos


aspectos estructurales comunes. La mayoría de tRNA tienen un
residuo guanilato (pG) en el extremo 5', y todos tienen la secuencia
CCA (3') en el extremo 3'.

El brazo del aminoácido puede llevar un aminoácido específico unido


por su grupo carboxilo al grupo hidroxilo 2' o 3' del residuo A del
extremo 3' del tRNA.
El brazo del anticodón contiene el anticodón. El brazo D contiene
dihidrouridina (D), y el brazo TψC contiene ribotimina (T) y
pseudouridina (ψ). Los brazos D y TψC contribuyen al plegamiento de
las moléculas del tRNA.

Durante la síntesis de proteínas, tanto el tRNA como el mRNA se unen


al ribosoma de una forma definida.

- El RNA mensajero (mRNA) es el menos abundante de los RNA,


constituyendo del 5 al 10% de todo el RNA celular. Es el molde para
la síntesis de proteínas o traducción. La secuencia de los nucleótidos
del mRNA es complementaria al DNA. Las moléculas de RNA
mensajero tienen diversos tamaños. El mRNA es una clase
heterogénea de moléculas.

En eucariotas, el mRNA formado inicialmente es una molécula más


grande llamada RNA nuclear heterogéneo (hnRNA), que contiene
largas porciones de secuencias intermedias llamadas intrones, que
no codifican proteínas. La modificación postranscripcional elimina los
intrones.

- El RNA nuclear pequeño (snRNA) es una molécula de reciente


descubrimiento. Se encuentra en el núcleo de las células eucariotas.

Tiene apenas entre 100 y 200 nucleótidos, y en la célula se acompleja


con proteínas para formar partículas nucleares pequeñas de
ribonucleoproteína (snRNP).

Su función es contribuir al procesamiento del mRNA inicial que se


transcribe del DNA, para dar una forma madura que pueda exportarse
del núcleo.

En los eucariotas, la transcripción se efectúa en el núcleo, pero la


síntesis de proteínas se efectúa casi totalmente en el citosol, y eso
hace necesaria la exportación del mRNA.
4. Nucleótidos con otras funciones

El ATP es un ribonucleótido constituido por adenina y ribosa, a la que


se unen en forma secuencial tres grupos fosfato por medio de un
enlace fosfoéster seguido de dos enlaces fosfoanhídrido.

La importancia biológica del ATP radica en la gran cantidad de energía


libre que acompaña a la rotura de los enlaces fosfoanhídrido. Esto
tiene lugar cuando un grupo fosfato se transfiere a otro compuesto,
liberando ADP, o se transfiere el AMP, y se libera pirofosfato (PPi).

Cuando el aceptar es el agua, el proceso se conoce como hidrólisis:

𝐴𝑇𝑃 + 𝐻2 𝑂 ↔ 𝐴𝐷𝑃 + 𝑃𝑖

𝐴𝑇𝑃 + 𝐻2 𝑂 ↔ 𝐴𝑀𝑃 + 𝑃𝑃𝑖

La variación de energía libre para la hidrólisis del ATP es -30,5 kJ/mol


en condiciones estándar (Gº’).
En la figura anterior se indican los valores de Gº’ para la hidrólisis
de varios compuestos fosforilados de importancia bioquímica. Estos
valores se conocen como potenciales de transferencia de grupos
fosforilo, y son una medida de la tendencia de los compuestos
fosforilados a transferir sus grupos fosfato al agua.

El ATP tiene un potencial de transferencia de grupo fosforilo de valor


intermedio. Bajo condiciones estándar, los compuestos que se
encuentran por encima del ATP pueden transferir de forma
espontánea un grupo fosforilo al ADP para formar ATP que, a su vez,
de forma espontánea transfiere un grupo fosforilo a los grupos
apropiados de moléculas como glucosa o glicerol, para aumentar su
energía.

El ATP y los compuestos fosforilados relacionados son cinéticamente


estables, y no reaccionan a menos que actúe sobre ellos una enzima
apropiada.

El ATP es el vínculo químico entre el catabolismo y el anabolismo.


Constituye la moneda energética de la célula viva. Gran parte de la
energía que se libera de la glucosa y de otros combustibles celulares
se conserva mediante la síntesis acoplada de ATP a partir de ADP + Pi.

El ATP cede su energía química a procesos como: biosíntesis de


moléculas, transporte de sustancias contra gradiente de
concentración, movimiento mecánico, etc.

Los otros nucleósidos trifosfato (GTP, UTP y CTP) y todos los


desoxinucleósidos trifosfato (dATP, dGTP, dTTP y dCTP) son
energéticamente equivalentes al ATP. Las variaciones de energía libre
son prácticamente idénticas a las del ATP.

También pueden dirigir reacciones de forma análoga al ATP. El motivo


de que sea esta última la moneda energética es que se encuentra en
mucha mayor concentración en las células.

Diversas enzimas catalizan reacciones de oxidación y reducción en la


célula. Las enzimas que catalizan las oxidaciones celulares canalizan
los electrones desde multitud de sustratos diferentes a tan sólo unos
cuantos tipos de transportadores de electrones.

La reducción de estos transportadores en los procesos catabólicos


permite la conservación de la energía libre que se produce en la
oxidación de los sustratos. Algunas de las coenzimas son nucleótidos.
El NAD+, NADP+, FMN y FAD son coenzimas nucleotídicas
hidrosolubles que experimentan oxidación y reducción reversibles en
muchas de las reacciones de transferencia de electrones del
metabolismo.

El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+ en su forma oxidada)


y el dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (NADP+), están
formados por dos nucleótidos unidos a través de sus grupos fosfato
por un enlace fosfoanhídrido.

Ambas coenzimas experimentan una reducción reversible del anillo de


nicotinamida:
𝑁𝐴𝐷+ + 2𝑒 − + 2𝐻 + ↔ 𝑁𝐴𝐷𝐻 + 𝐻 +

𝑁𝐴𝐷𝑃 + + 2𝑒 − + 2𝐻 + ↔ 𝑁𝐴𝐷𝑃𝐻 + 𝐻 +

El NAD+ actúa en oxidaciones, como parte de una reacción catabólica;


y el NADPH es la coenzima habitual en las reducciones, casi siempre
como parte de una reacción anabólica.

Los anillos del NAD+ y del NADP+ provienen de la vitamina niacina,


que se sintetiza a partir del triptófano. La carencia de niacina afecta,
a todas las enzimas dependientes de estas coenzimas, y es la causa
de una grave enfermedad humana denominada pelagra, que produce
dermatitis, diarrea y demencia.
El FAD (dinucleótido de flavina y adenina) y el FMN (mononucleótido
de flavina) son dos nucleótidos de flavina que se unen a flavoproteínas,
enzimas que catalizan reacciones de oxidación-reducción. La flavina
es capaz de reducirse de manera reversible, aceptando uno o dos
electrones en forma de uno o dos átomos de hidrógeno desde un
sustrato reducido.

Así se originan las formas completamente reducidas:

𝐹𝐴𝐷 + 2𝑒 − + 2𝐻 + ↔ 𝐹𝐴𝐷𝐻2

𝐹𝑀𝑁 + 2𝑒 − + 2𝐻 + ↔ 𝐹𝑀𝑁𝐻2

Los nucleótidos de flavina suelen estar unidos fuertemente a la


mayoría de las flavoproteínas, incluso de forma covalente. Estas
coenzimas fuertemente unidas se denominan grupos prostéticos, y
provienen de la vitamina riboflavina (vitamina B2).

Los síntomas de la deficiencia de riboflavina, que se asocia con la


desnutrición general o con dietas poco equilibradas, son la
inflamación de la lengua, lesiones en las comisuras de la boca y
dermatitis.

Existen otros nucléotidos como el AMPc (AMP cíclico) y la coenzima


A. El adenosín monofosfato cíclico es un nucleótido que actúa como
segundo mensajero de diversos procesos biológicos. Se produce a
partir del ATP gracias a la acción de la adenilato ciclasa.

La concentración del AMPc en una célula es función de la relación


entre su velocidad de síntesis a partir del ATP y su velocidad de
degradación a AMP.

El AMPc participa en las rutas de transducción de señales en las


células, en respuesta a estímulos de diversa naturaleza, como una
hormona o una respuesta de regulación postraduccional. Suele estar
relacionado con la activación de proteínas quinasas específicas.

El AMPc es indispensable para la actividad de la proteína quinasa A


dependiente de AMPc (PKA), una enzima que fosforila residuos de Ser
o Thr de numerosas proteínas celulares, incluyendo la fosforilasa
quinasa y el glucógeno sintetasa, de gran importancia metabólica.
La coenzima A (CoA) es una molécula que desempeña un papel
central en el metabolismo. Actúa como transportador de acetilo y otros
grupos acilo. Los grupos acilo son importantes tanto en el catabolismo
(por ejemplo, en la oxidación de los ácidos grasos), como en el
anabolismo (la síntesis de los lípidos de membrana).

El centro reactivo es el grupo sulfhidrilo terminal del CoA. Los grupos


acilo se unen a la CoA mediante un enlace tioéster, formándose un
derivado denominado acil-CoA, básico para el proceso de activación
de los ácidos grasos.

La formación de un enlace tioéster en un intermediario metabólico


conserva una parte de la energía de oxidación de un combustible
metabólico. La energía libre luego puede utilizarse para conducir un
proceso exergónico.