Immunogene(cs

and Infec(ous Diseases: Special

Reference to the Mayor Histocompa(bility Complex

Crésio Alves, Thaisa Souza, Isadora Meyer Medicine School, Federal University of Bahia;

Maria Betânia P. Toralles and Carlos Brites Salvador, BA, Brazil

BJID 2006; 10 (abril)

Muchos estudios han tratado de iden(ficar marcadores gené(cos para
enfermedades infecciosas, algunos de ellos se han centrado en los anMgenos
leucocitarios humanos (HLA). Los productos de los genes HLA interactúan con los
receptores especificos de superficie de linfocitos T, lo que resulta en la ac(vación
de la respuesta inmune del huésped. Asociación de infecciones bacterianas,
virales, parasitarias y micó(cas con HLA del huésped ha sido ampliamente
inves(gado.
Los nuevos métodos moleculares para la iden(ficación de los alelos de HLA, y
la nueva nomenclatura resultante, han contribuido a una mejor comprensión
de este sistema.



Por desgracia, esta información no se ha transmi(do adecuadamente a los
médicos, lo que dificulta la comprensión de la relación entre el sistema HLA y
enfermedades. Revisamos estudios relevantes en la asociación de los genes
HLA con enfermedades infecciosas, lo que demuestra su importancia en los
mecanismos patogénicos, a través de aumento de la suscep(bilidad o la
protección contra infecciones y sus complicaciones. Palabras clave: HLA,
enfermedades infecciosas, complejo principal de histocompa(bilidad.
El sistema inmune humano está regulada por moléculas codificadas por algunos genes,
entre los cuales, son los genes del sistema de histocompa(bilidad humano, que
codifican anMgenos leucocitarios humanos (HLA). Estos genes están situados en el
brazo corto del cromosoma 6 y se dividen en tres clases, I, II y III.

HLA clase I es responsable de la codificación de las moléculas de HLA-A, -B y -C,
presente en casi todas las células somá(cas.

El genes código de clase II de las moléculas HLA-DR, DQ y -DP, expresado en un
subgrupo de células inmunitarias presentadoras de anMgenos, incluyendo células B,
células T ac(vadas, macrófagos, células dendrí(cas y células epiteliales del (mo
Existen varias hipótesis sobre el mecanismo de asociación HLA /
enfermedad, y es posible que este mecanismo varía para diferentes
enfermedades. Una de las hipótesis atributos de una mayor o menor
afinidad de HLA para el pép(do que causan enfermedades .



Por lo tanto, la función de los anMgenos HLA como receptores para
algunos agentes e(ológicos, facilitan su entrada en la célula o la le hace la
entrada mas di\cil.
 LOS MÉTODOS PARA DETECTAR ANTÍGENOS
Y ALELOS

Microlinfocitotoxicidad celular mediada por funciones de método an(cuerpo a

través de la reacción de un an(cuerpo contra el HLA moléculas presentes en la
superficie celular

En el cul(vo mixto de linfocitos, las especificidades de HLA se definen por las células
con un feno(po conocido. los linfocitos T se u(lizan para la (pificación de HLA-A,
anMgenos B y C, y los linfocitos B se u(lizan para el HLA-DR y -DQ. No hay an(sueros
específicos para (pificar los anMgenos HLA-DP por este método
 LOS MÉTODOS PARA DETECTAR
ANTÍGENOS Y ALELOS

Las técnicas de biología molecular no se (pifican los anMgenos HLA expresadas en las
superficies celulares, pero los propios o grupos de alelos alelos. Después de haber
sido extraído de las células, el ADN se amplifica mediante la reacción en cadena de la
polimerasa.

SSP u(liza cebadores de oligonucleó(dos con secuencias

específicas, capaces de detectar un alelo o un grupo de
alelos.

SSOP. u(liza sondas de oligonucleó(dos con secuencias específicas,

diseñadas para reconocer uno o algunos de los alelos de un
determinado grupo
HLA NOMENCLATURA DEL SISTEMA


La nomenclatura del sistema HLA se actualiza de forma ru(naria por un comité
internacional que promueve reuniones periódicas para conferir nuevos nombres a los
genes recién descubiertos o para cambiar la nomenclatura Oficial. Los anMgenos HLA,
definidos por serología, se designan por el prefijo HLA, seguido de la denominación del
gen locus (por ejemplo, HLA-A, HLA-DR) y por la iden(ficación numérica del anMgeno
( p.ej, HLA-A1, HLA-A2). La nomenclatura de la C lugar incorpora la letra “w” ( p.ej, HLA-
Cw1, -Cw2) para diferenciarlo del sistema del complemento ( p.ej, C1, C2) [
ASOCIACIÓN DE HLA CON ENFERMEDADES INFECCIOSAS


Recientemente, ha habido un gran interés en los marcadores gené(cos que
interactúan con otros factores para determinar la respuesta del huésped a una
enfermedad infecciosa

Los factores gené(cos son una de las principales determinantes de la suscep(bilidad
a las enfermedades infecciosas en los seres Humanos . El mismo agente infeccioso
puede ser capaz de provocar respuestas inmunes diferentes en diferentes individuos
infectados. Desde un punto de vista gené(co, el sistema HLA parece ser uno de los
principales mecanismos responsables de las formas clínicas variadas de algunas
enfermedades infecciosas .

Esto sucede porque, cuando las diferentes formas alélicas de las moléculas de HLA
par(cipan en la respuesta inmune, que desempeñan un papel importante en el
control de la resistencia o suscep(bilidad a las enfermedades infecciosas.
Para que una respuesta inmune eficaz que se produzca contra un agente
infeccioso específico, las moléculas HLA deben ligarse a los pép(dos derivados de
este patógeno y el repertorio de las células T deben incluir clones que se pueden
ac(var por esta asociación HLA-pép(do

Una persona que (ene una cierta combinación de alelos de HLA que no enlazan de
una manera apropiada para el pép(do, o cuyo enlace HLA-pép(do no provoca una
respuesta adecuada de los linfocitos, será menos apto para resis(r la invasión del
agente infeccioso que una persona que no tenga estas deficiencias
Los estudios sugieren que los alelos que confieren resistencia a ciertos agentes
patógenos son frecuentes en las zonas donde causan enfermedades endémicas.

Los estudios gené(cos de las enfermedades infecciosas no sólo nos ayudan a

obtener una mejor comprensión de los mecanismos patogénicos de las
enfermedades, sino que también pueden ayudar con el desarrollo de vacunas.
INFECCIONES BACTERIANAS
TUBERCULOSIS.

La tuberculosis es el resultado de la infección por Tuberculosis

micobacteriana. Puede causar enfermedad en varios órganos, la
forma más común siendo pulmonar.

Las variaciones en la susceptibilidad de los órganos parecen tener una

base genética relacionada con el polimorfismo de la región HLA, lo que
sugiere la participación de factores genéticos que influyen en la
respuesta del huésped a la infección por M. tuberculosis [ 1,5]. El
antígeno HLA-DR2 (expresada por los alelos HLA-DRB2 * 1501 y DRB1
* 1502) se asocia con el desarrollo de formas graves y multibacilares de
la tuberculosis, así como con la mayor prevalencia de formas resistentes
a la terapia de drogas.
ENFERMEDAD DE HANSEN.


enfermedad de Hansen (lepra) es una enfermedad infecciosa crónica causada por
Mycobacterium leprae. Se sigue su curso con lesiones en diversos órganos, dependiendo
de cómo el sistema inmune responde a la presencia de las micobacterias.

En las infecciones por Mycobacterium leprae, los alelos HLA modulan la respuesta
inmune, el ejercicio de una influencia no sólo en la resistencia o suscep(bilidad a la
enfermedad, sino también de la forma en la que presenta

Algunos estudios sugieren asociaciones de la HLA-DR2 y -DR3 antígenos con la forma

tuberculoide y la HLA-DQ1 antígenos con la forma virchowian de la enfermedad de
Hansen
OTRAS BACTERIAS.

Las infecciones bacterianas se relacionan con los antígenos de

histocompatibilidad de varias maneras. La asociación de las
infecciones bacterianas con espondilitis anquilosante, uveitis
anterior y el síndrome de Reiter es común.

los Klebsiella pneumonie

antígenos son similares al antígeno HLA-B27, y a través de un

mecanismo de imitación celular que contribuyen a la patogénesis de la
espondilitis anquilosante, y que influyen en la frecuencia y la edad a la
que se desarrolla, siendo más temprano en los individuos positivos
HLA-B27
En los pacientes con uveítis anterior, Bartonella henselae con la presencia
del antígeno HLA-B27 . La uveítis anterior asociada con HLA-B27 se
caracteriza por episodios agudos y recurrentes de dolor, enrojecimiento y
una acumulación de células y fibrina en la cámara anterior del ojo. A pesar
de que se asocia con el desarrollo de la uveítis anterior, este antígeno no
está relacionado con la aparición de sus complicaciones, tales como
uveítis posterior.
El síndrome de Reiter se caracteriza por no gonocócica uretritis, conjuntivitis y artritis. Se
manifiesta de una a cuatro semanas después de un episodio de infección del tracto
genitourinario o gastrointestinal por Clamidia, Ureoplasma, Shigella, Yersinia, entre otras
bacterias, y su aparición está también relacionada con el antígeno HLA-B27.

Además, algunos estudios sugieren una asociación de este síndrome con el antígeno HLA-
B51 en pacientes japoneses que no tienen HLA-B27 . A medida que se relacionan con el
mismo antígeno HLA, una asociación entre la espondilitis anquilosante, la uveítis anterior y
el síndrome de Reiter es común. Por lo tanto, la uveítis anterior aparece con frecuencia
como el primer indicio de la presencia concomitante de enfermedades extraoculares, la
espondilitis anquilosante es el más común de ellos.
LAS INFECCIONES PARASITARIAS

Malaria.

La malaria es una enfermedad infecciosa causada por protozoos intracelulares del

género Plasmodium. Genes localizados en el complejo HLA parecen proteger las
poblaciones de zonas endémicas contra las formas graves causadas por
Plasmodium falciparum

En Tailandia, una mayor frecuencia de los antígenos HLA-B46 y -B56 y de la HLA-

DRB1 * 1001 se encontraron alelo entre grupos de pacientes con malaria no
cerebral y cerebral grave . Una asociación con el antígeno y la protección contra
las formas graves de la enfermedad HLA-B53 está bien establecido, reduciendo el
riesgo de muerte en un 40% . El HLA-DRB1 * 1302-DQB1 * 0501 haplotipo parece
proteger contra las formas graves
La leishmaniasis cutánea y visceral.

Varias especies de parásitos del género Leishmania (por ejemplo, L. brasiliensis, L. chagasi,
L. donovani, L. major, L. infantum y L. mexicana)
puede infectar a los humanos. Las manifestaciones clínicas son muy diversas, y estas
infecciones son capaces de causar una enfermedad asintomática clínica, infección cutánea y
mucocutánea, o enfermedad visceral, dependiendo de la especie de parásito y de la
respuesta inmune del huésped

Esta heterogeneidad es un reflejo de la interacción parásito-hospedador complejo,

influenciado por la respuesta inmune del huésped y por los factores genéticos de ambas
especies. Siendo esto así, susceptibilidad a la infección por Leishmania puede estar
asociada con algunos de los genes y haplotipos de las regiones HLA.
LA ENFERMEDAD DE CHAGAS.

La enfermedad de Chagas es una infección causada por el protozoo

Trypanosoma cruzi, que sigue su curso en tres etapas: aguda; asintomático,
o caracterizado por síntomas no específicos; y latente y crónica, con
síntomas predominantemente cardíacos o digestivos. El hecho de que sólo
una parte de la población que habita en zonas endémicas se infecta y sólo
parte de las personas infectadas desarrollan síntomas, sugiere que los
factores genéticos influyen en el desarrollo de la enfermedad. En los
brasileños, los confiere antígeno HLAA30 aumento de la susceptibilidad,
mientras que el HLADQB1 * 06 alelo confiere protección,
independientemente de si su forma de presentación es cardiaca o digestivo.
INFECCIONES VIRALES



DENGUE.

El dengue es causada por un virus que (ene cuatro sero(pos: 1, 2, 3 y 4 . Se puede presentar
como una infección asintomá(ca, una fiebre autolimitada o como fiebre hemorrágica. La
posibilidad de un factor gené(co relacionado es sugerido por la asociación con el sistema HLA,
que se encuentra en algunos estudios sobre el dengue.

En pacientes Thail que adquirieron la enfermedad después de una segunda infección,

el HLA-A * 0203 alelo se asocia con la fiebre del dengue, con independencia del
serotipo viral; -A * 0207 con severa del dengue hemorrágica por los serotipos 1 y 2; -B
* 51 con dengue hemorrágica en segundos la exposición al virus; -B * 52 con la fiebre
del dengue en pacientes con infección secundaria por los serotipos 1 y 2, y los
antígenos HLA-B44, -B62, -B76 y B77 se asociaron negativamente con el desarrollo de
la enfermedad después de la infección secundaria
VIH. VIH (VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA)

es un retrovirus altamente citopático, con efectos devastadores sobre el sistema

inmunológico, haciendo al individuo vulnerable a la infección por agentes
oportunistas. La investigación llevada a cabo en un modelo de simio sugiere que
la progresión de la infección por el VIH tiene lugar debido a escapar de la
respuesta inmune mediada por los linfocitos T citotóxicos

También se sugiere que las personas que son heterocigóticos para los alelos
HLA responden mejor a la infección viral, probablemente a causa de ser capaz
de presentar un mayor número de antígenos virales a los linfocitos T .
MYCOBACTERIUM AVIUM Compleja en pacientes con VIH con
inmunodeficiencia grave y que aún no se han presentado a la terapia
antirretroviral altamente efectiva. Aunque la mayoría de los estudios se refieren a
la infección por el VIH-1, la progresión de la infección por el VIH-2 también se ha
asociado con HLA. En este caso, el HLA-B * 53 alelo y HLA-B * 35-Cw * 4 y -A *
23-Cw * 7 haplotipos se asoció con un mayor riesgo de progresión a SIDA
HTLV-1. Virus linfotrópico de células T humanas

El tipo de virus linfotrópico de células T 1 humano (HTLV 1) es un retrovirus

complejo que provoca la manifestación de la enfermedad en sólo el 5% de los
individuos infectados. Se transmite por vía sexual, parenteral y por la lactancia
materna. La infección por este virus puede causar mielopatía, leucemia / linfoma
de células T en adultos y síndromes inflamatorios crónicos o sub-aguda
(polimiositis, la artropatía, dermatitis infecciosa y uveítis). Varios estudios han
encontrado asociación de las enfermedades causadas por HTLV-I con genes del
sistema HLA.
VIRUS DE LA HEPATITIS B.

La hepatitis B se transmite principalmente por vía parenteral, la vía sexual

siendo particularmente relevante. En 5 a 10% de los casos puede evolucionar
a enfermedad hepática crónica.

La información disponible sugiere que las personas que se curan de la

hepatitis B desarrollan una fuerte respuesta de células T relacionados con
tipos específicos de clase I y clase II HLA, mientras que los pacientes con
enfermedad crónica desarrollan una débil respuesta celular . El HLA-DRB1 *
1302 y -A * 0301 se encontraron alelos para ser asociado con una mayor
eliminación de la infección viral.
HEPATITIS C.

Hepatitis C es el resultado de la infección de tejido hepático por un virus RNA

parenteralmente transmitida. La fase aguda de la infección es generalmente
asintomática, aunque puede evolucionar a enfermedad hepática crónica y
carcinoma hepatocelular.

La forma en que se desarrollará la enfermedad depende de las características

del huésped, principalmente su respuesta inmune.

se han encontrado Las distintas etapas de la evolución de la hepatitis C para

ser asociado con el sistema HLA.

El HLA-A * 03, B * 27, -DRB1 * 0101, DRB1 * 0401 y DRB1 * 15 alelos están
asociados con la eliminación del virus en la fase aguda de la enfermedad. El
HLA-A * 2301 y * -cw 04, por el contrario, están asociados con la persistencia
del virus de la hepatitis C en las células hepáticas
CONCLUSIONES


Varias enfermedades infecciosas se han asociado con el sistema HLA. Algunos de ellos
han sido bien inves(gado, otros sólo superficialmente, algunas de ellas con fuerte
asociación y otros, no tanto. Aunque varios factores par(cipan en la respuesta inmune
a la infección ( p.ej, intensidad de la infección y el funcionamiento de células T), la
interacción de estos mecanismos con factores gené(cos parece ser importante en la
determinación de la evolución de la enfermedad . Además, la respuesta inmune a las
infecciones varía de un individuo a otro, a causa del polimorfismo de los genes que
influyen en esta respuesta .


Los anMgenos HLA pueden actuar solos o en combinación con otros genes, que
confiere suscep(bilidad a, o la protección contra, enfermedades infecciosas . El
conocimiento de los mecanismos de protección gené(ca contra, y la suscep(bilidad a
las enfermedades infecciosas, es uno de los pasos importantes para el control de ellos
en las zonas endémicas, y contribuye a nuestra comprensión tanto de los mecanismos
patogénicos y de protección de estos procesos . Los mecanismos de la respuesta
inmune a la infección,

 CONCLUSIONES

El progreso en la mejora de las técnicas de biología molecular y sus métodos de

inves(gación ayudará a explicar la asociación del sistema de histocompa(bilidad
con enfermedades infecciosas. Estos avances tecnológicos, aliados a otras acciones
de promoción de la salud, tales como saneamiento básico y educar a la población
para ajustar los hábitos diarios para la lucha contra las infecciones, conducirá a un
mayor éxito, tanto en el tratamiento y la prevención de estas enfermedades.