Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Introducción 1
N. Martell Claros
www.elsevier.es/hipertension
www.elsevier.es/hipertension
Unidad de Hipertensión Arterial y Riesgo Vascular, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de la Princesa,
Madrid, España
1889-1837/$ - see front matter © 2013 SEHLELHA. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 21
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 23
A
30
Incidencia de edema
20
Tasas de edema (%)
15
10,8
10
6 5,5
5 2,7
2,3
1 1,5
B
30
50% dosis máxima AC
Dosis máxima AC 24,9
25 22,7
Incidencia de edema (%)
20
15 13,4
10
10
6,6 6,4
5 3,6
1,5
0
Hasta 4 semanas 5-12 semanas 13-26 semanas > 6 meses
Figura 1 Incidencia de edema con el uso de antagonistas del calcio (AC) en función de la dosis y de la duración del tratamiento6.
A. Incidencia de edema en función de la duración del tratamiento. B. Incidencia de edema según la dosis de tratamiento.
Una estrategia cada vez más utilizada para disminuir la Eficacia del tratamiento con antagonistas
incidencia de edemas con el uso de AC consiste en combi- del calcio
narlos con inhibidores del SRAA. La acción dilatadora a nivel
venular de estos últimos es capaz de contrarrestar la vaso- Efecto hipotensor
dilatación precapilar de los primeros, que condiciona la
aparición del edema (fig. 2). Además, la adición de un inhi- Según reflejan las guías más recientes de la Sociedad Euro-
bidor del SRAA bloquearía el efecto del aumento de activi- pea de Hipertensión «la demostración de los efectos bene-
dad de renina plasmática secundaria a la vasodilatación ficiosos de la reducción de la PA ha hecho que sea éticamen-
arterial de los AC, con lo que también se consigue una siner- te inaceptable realizar ensayos controlados con placebo
gia en el control de la PA7. según el diseño previo, es decir, con grupos de placebo no
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Efectos complementarios
Reducció del edema asociado al AC
Hipertensión arterial
Vasoconstricción, alta resistencia
AC
Reducción de la PA mediante vasodilatación arterial
Tendencia al edema por falta de venodilatación
La reducción de la PA estimula el SRAA y aumenta las
concentraciones de angiotensina II
tratados»1. Por este motivo, los ensayos clínicos más recien- en los que se compara enalapril frente a nisoldipino, y estu-
tes son de tipo comparativo. La eficacia hipotensora de los dio DIAL (Diabete, Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipi-
DHP y de los no-DHP (especialmente verapamilo) ha sido na) de Dalla Vestra et al18 (2004), en el que se compara
demostrada en numerosos ensayos clínicos «cara a cara», enalapril frente a lercanidipino. En los 3 estudios se obtu-
cuyos resultados se resumen en la figura 35,8-11. vieron reducciones significativas y similares de proteinuria
El mecanismo hipotensor fundamental de los AC se atri- con ambas terapias durante un período relativamente corto
buye a su efecto vasodilatador, disminuyendo las resisten- de tratamiento, entre 6 y 12 meses.
cias vasculares periféricas. Los AC no-DHP añaden su efecto
sobre el gasto cardíaco al reducir la frecuencia cardíaca Efecto sobre la morbimortalidad
(fig. 4).
Diversos metaanálisis han permitido llegar a la conclusión
Efecto sobre la lesión de órgano diana general de que la mayoría de los objetivos demostrados en
los ensayos clínicos (fundamentalmente en cuanto a reduc-
Los AC han demostrado ser eficaces en la regresión de la ción de mortalidad y eventos cardiovasculares como la car-
hipertrofia ventricular izquierda, la microalbuminuria y el diopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca o el ictus) se
grosor de la placa de ateroma carotídea medida por valora- deben a la reducción per se de la PA. Se puede concluir, por
ción combinada del grosor íntima-media. Al menos 3 gran- tanto, que la reducción de eventos vasculares es «relativa-
des estudios (ELVERA, Terpstra et al12, 2001; PRESERVE, De- mente independiente» de la clase farmacológica utilizada,
vereux et al13, 2001 y FOAM, Zanchetti et al14, 2001) han siempre y cuando se alcancen cifras objetivo de PA19. En
mostrado una regresión de hipertrofia ventricular izquierda este contexto, los AC se consideran un grupo terapéutico de
similar con los inhibidores de la enzima de conversión de la primera línea, especialmente eficaces en la prevención del
angiotensina (IECA) (lisinopril, enalapril y fosinopril, res- ictus (fig. 5). Tanto es así que, en las guías recientemente
pectivamente) que con los AC (amlodipino y nifedipino). La publicadas del National Institute for Health and Clinical Ex-
mejoría oscila entre 15 y 20 g/m2 de masa ventricular iz- cellence, los AC son el tratamiento de elección en monote-
quierda tras un período de tratamiento variable entre 1 y 2 rapia de inicio en pacientes mayores de 55 años o de origen
años. La progresión de la aterosclerosis carotídea, medida afroamericano20. Otras situaciones clínicas particulares en
mediante el grosor íntima-media, también puede retrasarse que los AC son fármacos de elección sería en hipertensión
con un tratamiento antihipertensivo eficaz. Diversos estu- sistólica aislada, en HTA con taquicardias supraventricula-
dios han puesto de manifiesto unos efectos uniformemente res o con angina (esta última especialmente en caso de
superiores de los AC en comparación, respectivamente, con mala tolerancia o contraindicación de uso de BB) y en pre-
diuréticos (hidroclorotiazida [HCTZ] y clortalidona) y ate- sencia de isquemia crónica de miembros inferiores.
nolol15. En relación con la regresión de la microalbuminuria, El efecto beneficioso sobre la morbimortalidad del trata-
al menos 3 estudios muestran que los AC tienen una eficacia miento de la HTA con verapamilo ha sido demostrado en
similar a los IECA para disminuir la tasa de excreción urina- distintos escenarios clínicos en los siguientes ensayos:
ria de albúmina, incluso en pacientes hipertensos diabéti-
cos: estudios ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in — El ensayo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene) —en
Diabetes) de Estacio et al16 (2000) y Schrier et al17 (2002), pacientes con intolerancia hidrocarbonada (Bakris et al,
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 25
80
75
72 72 71
70
66 66
62
61
60
56 57 54
50
40
30
20
10
Figura 3 Porcentaje de pacientes en diversos ensayos clínicos sobre terapia antihipertensiva que alcanzaron cifras de presión
arterial objetivo < 140/90 mmHg5,8-11. HCTZ: hidroclorotiazida.
PA
Resistencia
Gasto
cardíaco X periférica
total
Bloqueadores beta
AC no-DHP Diuréticos AC ARA-II IECA
Figura 4 Mecanismo de acción de las principales familias farmacológicas en el tratamiento de la hipertensión arterial. AC: antagonistas del
calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; DHP: dihidropiridínicos; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de
la angiotensina; PA: presión arterial. Adaptada de: Beevers et al. BMJ. 2001;322:912-6; McGhee and Bridges. Crit Care Nurse. 2002;22:60-4,
y Brunton et al, editors. Goodman & Gilman’s: The pharmacological basis of therapeutics, 9th ed. New York: McGraw-Hill; 1996.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Diferencia de PA
(mmHg) Eventos coronarios Ictus
Sistólica Diastólica Ensayos Eventos Riesgo relativo Riesgo relativo Ensayos Eventos Riesgo relativo Riesgo relativo
(n) (n) (IC del 95%) (IC del 95%) (n) (n) (IC del 95%) (IC del 95%)
0,94 (0,92 a 1,09)
Tiazidas frente a otros fármacos -1,4 0,2 15 4.229 0,99 (0,91 a 1,08) 15 2.255
1,18 (1,03 a 1,36)
BB frente a otros fármacos 1,4 0,6 10 2.182 1,04 (0,92 a 1,17) 13 2.004
1,06 (0,94 a 1,20)
IECA frente a otros fármacos 0,9 0,4 21 6.026 0,97 (0,90 a 1,03) 17 2.951
0,90 (0,71 a 1,13)
ARA-II frente a otros fármacos -0,4 0,1 10 2.744 1,04 (0,94 a 1,16) 7 1.643
0,91 (0,84 a 0,98)
AC frente a otros fármacos -0,4 -0,9 21 6.288 1,00 (0,91 a 1,10) 25 4.981
0,7 1 1,4 0,7 1 1,4
Mejor Peor Mejor Peor
tratamiento tratamiento tratamiento tratamiento
Figura 5 Riesgo relativo de presentar un evento coronario o vascular cerebral en función de los distintos grupos farmacológicos19.
AC: antagonistas del calcio; ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; BB: bloqueadores beta; IC: intervalo de
confianza; IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
15
Placebo
Pacientes con microalbuminuria (%)
10
Verapamilo
5 +
trandolapril
0
Figura 6 Porcentaje de sujetos
0 6 12 18 24 30 36 42 48 que desarrollaron microalbumi-
Seguimiento (meses) nuria según estrategia de trata-
miento en el ensayo BENEDICT22.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 27
16
14
10
8 Benazepril + amlodipino
yor efecto antihipertensivo que el de sus componentes en alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y una me-
monoterapia, y b) aportar un perfil de seguridad y toleran- nor tasa de resistencia a la insulina tras 1 año de trata-
cia favorable, de modo que estos mecanismos de acción miento (estudio STAR, Bakris et al21).
complementarios puedan incluso reducir los efectos secun- — Su efecto nefroprotector: la combinación ofrece la capa-
darios individuales, o bloquear mecanismos contrarregula- cidad de dilatar ambas arteriolas renales. Se opone así a
dores no deseables. los efectos de la angiotensina II sobre el riñón, disminu-
Adicionalmente, es deseable que incidan de forma favo- yendo finalmente la incidencia de nefropatía.
rable sobre el cumplimiento terapéutico puesto que en el — Su capacidad de reducir la incidencia de edemas secun-
40% de los hipertensos se detecta incumplimiento. Este as- darios al uso de AC.
pecto se facilita fundamentalmente mediante el uso de — Su mayor capacidad de reducir la morbimortalidad de
combinaciones a dosis fijas en un único comprimido. los hipertensos de alto riesgo cuando se compara con la
asociación compuesta por un inhibidor del SRAA y un
Combinación de un bloqueador del sistema diurético tiazídico. La combinación IECA-AC ha demos-
renina-angiotensina-aldosterona trado su eficacia en los últimos años en ensayos clínicos
con un antagonista del calcio como INVEST5, ASCOT-BPLA23 y ACCOMPLISH8. El estudio
ACCOMPLISH fue el primer ensayo clínico que comparó 2
Hay diferentes combinaciones posibles de un bloqueador estrategias basadas en una combinación de antihiper-
del SRAA con un AC. El primero puede ser un IECA, un anta- tensivos de inicio (benazepril-amlodipino frente a bena-
gonista de los receptores de la angiotensina II o un inhibidor zepril-HCTZ). Sus resultados demuestran que el uso de
directo de la renina; el segundo puede ser DHP o no-DHP. una combinación desde el inicio consigue reducciones
Todas ellas comparten una serie de ventajas comunes: muy importantes de la PA. Además, la combinación de
IECA-AC fue superior a la combinación IECA-diurético en
— Un mecanismo de acción complementario: los AC inhiben cuanto a la reducción de eventos vasculares, con una
la entrada de calcio al interior de la célula del músculo llamativa reducción relativa de la mortalidad del 21%
liso vascular produciendo vasodilatación arteriolar. Esto (fig. 7).
activa secundariamente el sistema nervioso simpático y, La combinación de antagonistas de los receptores de la
como consecuencia, el SRAA. El aumento de la actividad angiotensina II y AC aporta a la combinación previa un
de renina plasmática y de la producción de angiotensina mejor perfil de tolerancia24. En el estudio COACH
II termina por limitar el efecto hipotensor de los AC. Al (Chrysant et al, 200825) se valoraba la eficacia y tolerabi-
bloquear simultáneamente el SRAA se contrarresta este lidad de la combinación de olmesartán-amlodipino frente
estímulo. Además, la eficacia antihipertensiva de los fár- a los componentes en monoterapia. Los resultados mos-
macos que bloquean el SRAA se refuerza por el equilibrio traron que los pacientes tratados con la combinación
negativo de sodio provocado por los AC. presentaban una reducción de la PA dependiente de la
— Un efecto de protección vascular mediante la acción so- dosis y significativamente superior al correspondiente
bre la disfunción endotelial. componente administrado en monoterapia. Asimismo, el
— Un efecto neutro sobre el metabolismo lipídico e hidro- número de pacientes que alcanzaron el objetivo terapéu-
carbonado. La combinación verapamilo-trandolapril de- tico fue significativamente superior en los pacientes que
mostró frente a losartán-HCTZ una menor incidencia de recibían la terapia combinada.
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Otras combinaciones aceptadas 8. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al;
ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or
hydroclorothiazide for hypertension in high-risk patients. N
La combinación de AC y diurético tiene un efecto adicional
Engl J Med. 2008;359:2417-28.
sobre el control de la PA. Este incremento es reflejo de la 9. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson
adición de la capacidad natriurética de los AC a la de los L, et al; VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients
diuréticos. La combinación ha demostrado su eficacia anti- at high cardiovascular risk treated with regimens based on
hipertensiva y sus beneficios a nivel de morbimortalidad en valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet.
el estudio VALUE9, en que sobre un tratamiento con valsar- 2004;363:2022-31.
tán o amlodipino se añadía HCTZ como segundo escalón te- 10. Black HR, Elliott WJ, Grandits G, Grambsch P, Lucente T, White
rapéutico. Sin embargo, a diferencia de las combinaciones WB, et al; CONVINCE Research Group. Principal results of the
con inhibidores del SRAA, esta combinación no mejora el Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End
perfil de efectos adversos de cada fármaco, por lo que se Points (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289:2073-82.
11. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative
acepta como segunda línea de tratamiento.
Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive
La combinación de AC y BB también tiene un efecto adi- patients randomized to angiotensin-converting enzyme
cional sobre el control de la PA. En el estudio M-FACT (Meto- inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The
prolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Trial) la combinación de felodipino y metoprolol demostró Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-97.
ser más eficaz que el uso de cada agente por separado, 12. Terpstra WF, May JF, Smit AJ, De Graeff PA, Havinga TK, Van
disminuyendo la incidencia de edema periférico26. No obs- den Veur E, et al. Long-term effects of amlodipine and lisinopril
tante, solo se acepta el uso de DHP en esta combinación, ya on left ventricular mass and diastolic function in elderly,
que el uso concomitante de no-DHP y BB puede conducir a previously untreated hypertensive patients: the ELVERA trial. J
bloqueos de la conducción auriculoventricular o bradicar- Hypertens. 2001;19:303-9.
13. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N, De Quattro V, Bella JN, De
dias graves.
Simone G, et al. Effects of once-daily angiotensin-converting
enzyme inhibition and calcium channel blockade-based
antihypertensive treatment regimens on left ventricular
Conflicto de intereses hypertrophy and diastolic filling in hypertension. The
Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. of Ventricular Enlargement (PRESERVE) trial. Circulation.
2001;104:1248-54.
14. Zanchetti A, Ruilope LM, Cuspidi C, Macca G, Verschueren J,
Kerselaers W,et al. Comparative effects of the ACE inhibitor
Bibliografía fosinopril and the calcium antagonist amlodipine on LV
hypertrophy and urinary albumin excretion in hypertensive
1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, patients. Results of FOAM, a multicenter European study. J
Germano G, et al; Management of Arterial Hypertension of the Hypertens. 2001;19 Suppl 2:S92.
European Society of Hypertension; European Society of 15. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB,
Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Miller ME, et al. Effect of amlodipine on the progression of
Hypertensión: The Task force for the Management of Arterial atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT
Hypertensión of the European Society of Hypertensión (ESH) Investigators. Circulation. 2000;102:1503-10.
and the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 16. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood
2007;25:1105-87. pressure control on diabetic microvascular complications in
2. Opie LH. Pharmacological differences between calcium patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care.
antagonists. Eur Heart J. 1997;18 Suppl A:A71-9. 2000;23 Suppl 2:B54-64.
3. Godfraind T, Salomone S, Dessy C, Verhelst B, Dion R, 17. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive
Schoevaerts JC. Selectivity scale of calcium antagonists in the blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients
human cardiovascular system based on in vitro studies. J on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int.
Cardiovasc Pharmacol. 1992;20 Suppl 5:S34-41. 2002;61:1086-97.
4. Lefrandt JD, Heitmann J, Sevre K, Castellano M, Hausberg M, 18. Dalla Vestra M, Pozza G, Mosca A, Grazioli V, Lapolla A, Fioretto
Fallon M, et al. The effects of dihydropyridien and P, et al. Effect of lercanidipine compared with ramipril on
phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic albumin excretion rate in hypertensive type 2 diabetic patients
function in hypertension: the VAMPHYRE study. Am J Hypertens. with microalbuminuria: DIAL Study (Diabete, Ipertensione,
2001;14:1083-9. Albuminuria, Lercanidipina). Diabetes Nutr Metab.
5. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey 2004;17:259-66.
P, Messerli FH, et al; INVEST Investigators. A calcium antagonist 19. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering
vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-
for patients with coronary artery disease. The International analysis of 147 randomised trials in the context of expectations
Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized from prospective epidemiologial studies. BMJ. 2009;338:b1665.
controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-16. 20. National Institute for Health and Clinical Excellence.
6. Makani H, Bangalore S, Romero J, Htyte N, Berrios RS, Makwana Hypertension: Clinical management of primary hypertension in
H, et al. Peripheral edema associated with calcium channel adults. Clinical guideline 127: Methods, evidence, and
blockers: incidence and withdrawal rate - a meta-analysis of recommendations. 2011. Disponible en http://guidance.nice.
randomized trials. J Hypertens. 2011;29:1270-80. org.uk/CG127.
7. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of 21. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, Kipnes M, Sarafidis P, Fakouhi K, et
antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001;14:978-9. al; STAR Investigators. Differences in glucose tolerance between
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 06/12/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los receptores del calcio (antagonistas del calcio) 29
fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and
metabolic syndrome. Diabetes Care. 2006;29:2592-7. tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as
22. Ruggenenti P, Fassi A, Ilieva AP, Bruno S, Iliev IP, Brusegan V, et monotherapy in adult patients with mild to moderate essential
al; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial hypertension. Clin Ther. 2007;29:563-80.
(BENEDICT) Investigators. Preventing microalbuminuria in type 25. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The
2 diabetes. N Engl J Med. 2004;351:1941-51. combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate
23. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, in controlling high blood pressure: COACH, a randomized,
et al; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy
with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril and safety study. Clin Ther. 2008;30:587-604.
as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as 26. Frishman WH, Hainer JW, Sugg J; M-FACT Study Group. A
required, in the Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood factorial study of combination hypertension treatment with
Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised metoprolol succinate extended release and felodipine
controlled trial. Lancet. 2005;366:895-906. extended release: results of the Metoprolol Succinate-
24. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, et al. Felodipine Antihypertension Combination Trial (M-FACT). Am J
Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo- Hypertens. 2006;19:388-95.