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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN

Campus de Ciencias de la Salud


Facultad de Química
Lic. en Químico Farmacéutico Biólogo. 10 semestre

Inmunidad innata
ADA.2. Cuadro comparativo de las características funcionales de las células fagociticas

Docente:
Dr. Guillermo Valencia Pacheco

Realizado por:
Cinthia Guadalupe Alonzo Sáenz
Ana Cristina Barranco Martínez
Julieta Brigitte Burgos Cheng
Julieta Abigail García Manzanero
Mina Sofía Salazar Pacheco
Yazmín del Rosario Ventura Gamboa

Fecha de entrega: 09 de Febrero de 2018.


CÉLULAS FAGOCÍTICAS
Los linfocitos citolíticos
CÉLULAS DENDRÍTICAS LINFOCITOS
CARACTERÍSTICAS NEUTRÓFILOS MACRÓFAGOS naturales (Natural Killer)
(CD) INTRAEPITELIALES
NK
- Células de origen mieloide - Células de origen mieloide, - La formación de las CD se - Célula de origen linfoide - Células de origen linfoide,
- Se producen en la médula esta línea surge de células da cuando una célula -Los precursores de linfocitos surgen de un precursor
ósea y surgen de los precursoras comprometidas precursora hematopoyética intraepiteliales inician su común de la médula ósea
precursores que también que existen en la médula es estimulada por la IL-3 para maduración en el timo y que expresa factor de
originan a los fagocitos ósea, dirigidas por el factor convertirse en una célula antes de terminarla migran al transcripción Id2, que
mononucleares. estimulante de colonias de progenitora mieloide. Más intestino donde termina su depende de la IL-7 y de IL -15
- La producción de monocitos (o macrófagos) M- adelante, las células mieloides maduración. para su desarrollo.
ORIGEN neutrófilos es activada por el CSF. son estimuladas por el GM- - Subtipo de célula linfoide
factor estimulador de - Los monocitos que entran y CSF para convertirse en innata del tipo 1.
colonias de granulocitos (G- circulan en la sangre y promonocitos, y después en
CSF). después emigran a los tejidos monocitos.
(durante las reacciones - Finalmente, los monocitos
inflamatorias) se convierten son estimulados para
en macrófagos. transformarse en CD
inmaduras.
- Median las primeras fases - Horas después, sigue el - Son las APC más - Son una subespecie de los - Inducir la muerte de células
de las reacciones reclutamiento de monocitos, importantes que activan a los linfocitos T tumorales, células infectadas
inflamatorias. que continúa, quizás durante linfocitos T vírgenes. - Contiene abundantes por virus y bacterias
FUNCIONALES
- Son el primer tipo de días, después de que se - Células dendríticas clásicas gránulos citoplasmáticos con intracelulares.
leucocito que se recluta de la detenga el reclutamiento de (tradicionales), responden a actividad citotóxica, y pueden - Responden a la IL-12
sangre a la zona de infección neutrófilos. los microbios emigrando a los secretar citocinas efectoras, producida por los macrófagos
o lesión tisular. - Acción microbicida, el ganglios linfáticos, donde tales como IFNγ, IL-2, IL-4 o secretando IFN-γ que activa a
- Para contribuir al proceso mecanismo de eliminación presentan los antígenos IL-17 más macrófagos e
inflamatorio, deben migrar al esta dado por la generación proteínicos microbianos a los - Con el fin de proteger y incrementan su capacidad
lugar correspondiente de los enzimática de especies linfocitos T. defender la mucosa intestinal, microbicida.
tejidos, este proceso incluye reactivas del oxígeno y del - Células dendríticas en algunas ocasiones pueden - El IFN-γ producido por los
tres estadios básicos: nitrógeno y la digestión plasmocitoides, responden a contribuir al linfocitos NK en los ganglios
rodamiento, adhesión y proteolítica. pronto a la infección vírica, desencadenamiento de linfáticos pueden dirigir la
transmigración, el cual se - Ingieren células muertas reconocen ácidos nucleicos respuestas inmunitarias diferenciación de los
alcanza a través de moléculas del anfitrión como parte de de los virus intracelulares y patológicas linfocitos T vírgenes en
de adhesión (selectinas e un proceso de limpieza producen interferones del linfocitos TH1.
integrinas) y quimiocinas. después de la infección o la tipo I. Se dividen en: - Al activarse provoca la
- Forman un fagosoma a lesión tisular estéril. - En ausencia de estímulos - tipo a expresa el receptor exocitosis de los gránulos
través del cual fagocitan a los - Reconocen e ingieren microbianos o inflamatorios, antigénico de células T (TCR) liberando perforina que
microorganismos para células apoptóticas antes de permanecen en estado de αβ y CD8αβ y comprende facilita la entrada de
destruirlos a través del que estas puedan liberar su reposo (llamado inmaduro), principalmente células de granzimas, en el citosol de las
contenido de sus gránulos contenido e inducir en el cual su capacidad de memoria residentes en tejido células diana. Las granzimas
primarios y secundarios. En respuestas inflamatorias. activación de linfocitos T se (TRM ) reclutadas en el inician señales de apoptosis
los primarios están presentes - Los TLR de la superficie de encuentra activamente epitelio después de la que da lugar a la muerte de
moléculas efectoras los macrófagos reconocen reprimida. sensibilización sistémica las células diana.
antibacterianas, que tienen componentes microbianos, - La exposición de las CD a -Tipo b expresa TCRαβ o - Funcionalmente son
actividad contra bacterias como LPS, peptidoglucanos y agentes infecciosos provoca TCRγδ, y es CD8αα + o CD8 - parecidos a los linfocitos T
Gram negativas y Gram flagelinas; los receptores de varios cambios funcionales y CD4 - (las denominadas citotóxicos (CTL), pero no
positivas, entre las que se citocina detectan citocinas de expresión génica, los células negativas dobles) necesitan diferenciación ni
encuentran: Mieloperoxidasa, liberadas por otras células cuales interactuan con los expansión clonal.
Catepsina G, Proteinasa 3, como parte de la respuesta linfocitos T a los que - Todas sus funciones se
Elastasa, Lisozima, inflamatoria. Tras ser presentan el antígeno y basan en el equilibrio entre
Defensinas, Proteína activados presentan mayor promueve la proliferación y señales generadas por
bactericida/de aumento de la actividad fagocítica y secretan diferenciación funcional. receptores activadores y
permeabilidad (BPI). mediadores de la inflamación. receptores inhibidores, para
En sus gránulos secundarios - Sirven de APC ya que al ser así distinguir las células
se encuentra: Citocromo b558, activados expresan moléculas infectadas y estresadas de las
Lisozima y Lactoferrina, que MHC clase II, las cuales sanas.
tienen actividad bactericida.1 presentan antígeno a los
linfocitos T y los activan.
- Promueven angiogénesis y
la síntesis de matriz
extracelular rica en colágeno.
- Pueden adquirir
capacidades funcionales
especiales, dependiendo de
los estímulos activadores a
los que se expongan
(activación clásica, activación
alternativa).
- Circulan como células - Los monocitos tienen - Presentan una morfología -Tienen un tamaño de 5-9 µm - Son células grandes con
esféricas de unos 12 a 15 μm diámetros de 10 a 15 μm y caracterizada por la presencia y tiene una forma redondo- numerosos gránulos
de diámetro con numerosas poseen núcleos en forma de de numerosos procesos alargado. citoplasmáticos que
proyecciones membranarias. riñón y un citoplasma membranosos que pueden -Contiene organos contienen proteína como
- El núcleo esta segmentado finamente granular que tomar la forma de dendritas, citoplasmaticos dispersos que perforina y granzimas.
MORFOLOGÍA
en tres a cinco lóbulos contiene lisosomas, vacuolas pseudópodos o velos. incluyen mitocondria, - Expresan CD56 y CD16, pero
conectados (leucocito fagocíticas y filamentos del - Tienen capacidad fagocítica lisosomas, RE, un pequeño les falta el marcador del
polimorfonuclear). citoesqueleto. -Contienen altas aparato de golgi, nucleo y linfocito T CD3.
- El citoplasma contiene - Son heterogéneos y concentraciones de amenudo nucleolo y el - Los receptores activadores
gránulos específicos, que consisten en diferentes estructuras citoplasma contiene granulos de los linfocitos reconocen
estan llenos de lisozima, subgrupos distinguibles por intracelulares como ligandos en las células
colagenasa y elastasa. Estos marcadores de la superficie endosomas, lisosomas o los infectadas o dañadas y
granulos no se tiñen celular y funciones. gránulos de Birbeck de las activan las proteínas tirosina
intensamente con las - No están diferenciados en células de Langerhans de la cinasa (PTK), cuya actividad es
tinciones básicas ni ácidas, lo su forma terminal y pueden epidermis. inhibida por los receptores
que distingue a los gránulos sufrir divisiones celulares en inhibidores que reconocen
del neutrófilo de los una zona inflamatoria. moléculas de la clase I del
basófilos y eosinófilos. - Pueden asumir diferentes MHC que expresan las células
- Los gránulos azurófilos, son formas morfológicas después sanas y que activan las
lisosomas que contienen de acivarse (células proteínas tirosina fosfatasas
enzimas y otras sustancias epiteloides). {PTP). Se reconocen dos
microbicidas (defensinas y grandes familias de
catelicidinas). receptores de la NK: los
receptores de lectina tipo C
(CTLR) y los receptores tipo
Ig. Estos receptores contienen
estructuras en sus colas
citotoplásmicas, que se unen
a las vías transmisoras de
señales que promueven o
inhiben la muerte de la célula
diana y la secreción de
citocinas.
Se encuentran en la sangre y - Se distribuyen ampliamente Estan distribuidas Células epiteliales intestinales - Se encuentran en
ORGANIZACIÓN circulan por todo el cuerpo. en los órganos y el tejido ampliamente en los tejidos circulación sanguínea, el
(LOCALIZACIÓN) conjuntivo. linfáticos, el epitelio mucoso y bazo, los ganglios linfáticos.
- Muchos tejidos estan el parénquima de los y abundantes en ciertos
poblados de macrófagos órganos. órganos como el hígado y el
residentes de vida larga útero grávido.
derivados de precursores del Tejido linfoide
saco vitelino o del hígado - CD interdirigidas: presentes
fetal. en la médula del timo.
 Células de Kupffer - CD foliculares: áreas B del
(sinusoides hepáticos). ganglio linfatico.
 Macrófagos
sinusoidales (en el
bazo).
 Macrófagos
alveolares (en el
pulmón).
 Células microgliales
(en el encéfalo).
En sangre tienen una vida Aproximadamente dos meses Situada en ganglio linfático Se estima que son 7 días.
TIEMPO DE VIDA media de 6 días y en tejidos y un aspecto variable según tiene un tiempo de vida de 48 -
de 1 a 2 días. el tejido en el que se instalen. horas aproximadamente.
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Las células linfodticas innatas (ILC, del inglés innate lymphoid cells), que se presentaron en el capítulo 2 , son células derivadas de la médula ósea con
forma de linfocito que realizan diversas

fundones antimicrobianas. Estas células surgen de un precursor común de la médula ósea identificable por la expresión del factor de transcripdón Id2,
dependen de la IL-7 o, en un caso,

de la IL -15 para su desarrollo y, al contrario que los linfocitos del sistema inmunitario adaptativo, surgen totalmente capaces de realizar funciones
efectoras sin necesidad de expansión

clonal ni diferenciación. Las ILC usan mecanismos efectores que comparten con los linfodtos T, en particular la capaddad de produdr varias citocinas,
pero no reordenan los genes del receptor

para el antígeno ni expresan el TCR. Hay tres subgrupos prindpales de células linfodticas innatas, que se distinguen por las atocinas que producen (fig. 4-
6). Cada tipo puede dividirse

a su vez en subgrupos adidonales en fundón de moléculas de la superfide celular y los mecanismos efectores que usan realizan sus funciones
protectoras (expuestas brevemente).

Linfocitos citolíticos naturales

Los linfocitos citolíticos naturales (N K , del inglés n atural k iller), las prim era s y m ejor descritas células linfociticas innatas, son un subtipo de IL C del
tipo 1 que desempeñan funciones importantes en las respuestas inm unitarias innatas sobre todo contra virus y bacterias intracelulares. El término
citolítico natural deriva del hecho de que su prindpal fundón es matar a las células infectadas, como hacen los linfodtos citolíticos del sistema
inmunitario adaptativo, los linfodtos T dtotóxicos (CTL, del inglés cytotoxic T cell), y están listos para hacerlo una vez que se desarrollan, sin una mayor
diferendación (por ello son naturales o espontáneos). Los linfocitos N K constituyen el 5-15% de las células mononucleares de la sangre y el bazo. Son
infrecuentes en otros órganos linfáticos, pero abundan más en ciertos órganos com o el hígado y el útero grávido. Los linfocitos N K de la sangre
aparecen como linfocitos grandes con numerosos granulos citoplásmicos. Como con todas las ILC, los linfodtos N K no expresan los receptores para el
antígeno diversos distribuidos de forma clonal típicos de los linfocitos B y T. En cambio, usan receptores codificados por el A D N en línea germinal (que
se expondrán más adelante) para distinguir las células infectadas por microorganismos patógenos de las células sanas. Pueden identificarse en la sangre
por la expresión de CD56 y la falta del marcador del linfocito T CD 3. La mayoría de los linfocitos NI< humanos sanguíneos también expresan CD 16, que
participa en el reconocimiento de las células cubiertas de anticuerpos.
Funciones de los linfocitos NK
Las funciones efectoras de los linfocitos N K son m atar a las células infectadas y producir IF N -y , que activa a los macrófagos para que destruyan a los
microbios fagocitados (fig. 4-7). El mecanismo de citotoxicidad mediado por el linfocito N K es esencialmente el mismo que el de los CTL CD8 +, que
describiremos con detalle en el capítulo 11. Los linfodtos NIC, como los CTL, tienen gránulos que contienen proteínas que median la muerte de las
células diana. Cuando los linfocitos N K se activan, la exodtosis de los gránulos libera estas proteínas junto a las células diana. Una proteína del gránulo
del linfodto NK, perforina, facilita la entrada de otras proteínas del gránulo, granzimas, en el citosol de las células diana. Las granzimas son enzimas que
inidan una secuenda de señales que da lugar a la muerte de las células diana por apoptosis. A l matar a las células infectadas por los virus y las bacterias
intracelulares, los linfodtos N K eliminan los reservorios de la infecdón. Pronto en el curso de la infección vírica, los linfocitos N K se expanden y activan
por la IL-12 y la IL-15, y matan a las células infectadas antes de que los CTL específicos frente al antígeno puedan activarse del todo. Los linfodtos N K
también pueden ser importantes más tarde en el curso de la infecdón vírica, ya que matan a las células infectadas que han escapado al ataque
inmunitario mediado por los CTL al redudr la expresión de moléculas de la clase I del MHC. Algunos tumores, espedalmente los de origen hem
atopoyético, son objetivos de los linfocitos NK, quizás porque las células tumorales no expresan cantidades normales o los tipos de moléculas de la clase
I del MHC. El IFN- 7 derivado del linfocito N K incrementa la capacidad de los macrófagos de matar a las bacterias fagodtadas, de forma similar al IFN - 7
producido por los linfocitos T (v. capítulo 10). Esta interacción dependiente del IF N - 7 entre el lin fodto NK y el macrófago puede controlar una
infección por bacterias intracelulares como Listeria monocytogenes durante varios días o semanas y de este modo dar tiempo a que se desarrolle la in
munidad mediada por el linfocito T y erradique la infecdón. El IFN- 7 producido por los linfodtos N K en los ganglios linfáticos también puede dirigir la
diferenciadón de los linfodtos T vírgenes en linfocitos TH1 (v. capítulo 10). Algunos linfocitos N K humanos no expresan CD 16 ni son dtotóxicos, pero
producen mucho IFN-7 . Como era de prever, la pérdida de los linfocitos N K lleva a una mayor proclividad a la infección por algunos virus y bacterias
intracelulares. En los ratones que carecen de linfocitos T, la respuesta del lin fodto N K puede ser adecuadapara m antener controlada la infección por
tales microbios durante algún tiempo, pero los animales sucumben finalmente a la falta de una inmunidad mediada por el linfocito T.

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK


Los linfocitos N K distinguen las células infectadas y estresadas de las sanas, y la función del linfocito N K está regulada p or un equ ilibrio entre señales
generadas p or receptores activadores y receptores inhibidores. Estos receptores reconocen moléculas en la superfide de otras células y generan
señales activadoras o inhibidoras que promueven o inhiben las respuestas NK. Los receptores activadores estimulan proteína dnasas que fosforilan
sustratos transmisores de señales situados a continuación en la vía, mientras que los receptores inhibidores estimulan fosfatasas que contrarrestan a las
cinasas. Expondremos más adelante en este capítulo los detalles de las señales produddas por el receptor NK. En general, los receptores activadores
reconocen ligandos situados en células infectadas y dañadas, que es necesario eliminar, y los receptores inhibidores reconocen células normales sanas,
que es necesario conservar (fig. 4-8). Cuando un linfodto N K interacdona con otra célula, el resultado viene determinado por la integración de las
señales generadas por la serie de receptores inhibidores y activadores que expresa el linfodto N K y que interactúan con los ligandos de otra célula. La
unión a sus ligandos de los receptores activadores estimula la actividad lírica de los linfocitos N K que da lugar a la destrucción de células estresadas o
infectadas. Por el contrario, la unión a sus ligandos de los receptores inhibidores anula la fundón N K e impide la destruction de las células sanas. Debido
a la naturaleza estocástica de su expresión, hay una diversidad significativa en los receptores activadores e inhibidores que diferentes linfodtos N K
expresan en cualquier sujeto. El resultado de esto es que los linfodtos N K de un sujeto responderán a diferentes tipos de microbios o células infectadas.
Además, los genes que codifican muchos de estos receptores son polimórficos, lo que significa que hay diversas variantes de los genes en la población,
de manera que una persona expresará una forma ligeramente diferente de receptores que otra. Los receptores activadores situados en los linfocitos N
K reconocen un gru po heterogéneo de ligandos, algunos de los cuales pueden expresarse en las células normales y otros sobre todo en las células que
han sufrido estrés, se han infectado con microbios o se han transformado (fig. 4-9). Muchos de los receptores activadores del lin fod to N K se llaman
receptores in m u n oglobu lín icos del linfocito citolítico n a tural (K IR , del inglés killer cell im m unoglobulin (Ig ) -like receptors) porque contienen un
dominio estructural llamado pliegue de Ig, identificado por primera vez en las moléculas de anticuerpo (también conocidos como Ig), que se expondrá
en el capítulo 5. Todas las proteínas con pliegues de Ig son m iem bros de la superfamilia de Ig. Un segundo grupo importante de receptores N K
activadores pertenecen a la familia de lectinas del tipo C, que son proteínas con propiedades de unión a glúcidos. Algunos de los receptores activadores
parecen unirse a moléculas de la clase I del MHC, lo que es una importante propiedad de los receptores inhibidores, como comentaremos más
adelante. El significado del reconocimiento de la clase I del MHC por los receptores activadores no se conoce. Otros receptores activadores reconocen
ligandos diferentes a las m oléculas clásicas del MHC. Un receptor activador del linfodto N K bien estudiado de la familia de lectinas del tipo C es NKG2D,
que se une a proteínas similares a la clase I del MHC, como MIC -A y MIC-B, que se encuentran en células infectadas por virus y en células tumorales
pero no en células normales. El receptor NKG2D se asocia a una subunidad productora de señales llamada D A P 1 0 , que genera señales que potencian
la citotoxicidad del linfocito N K frente a las células diana. Otro receptor activador importante en los linfocitos N K es CD16 (FC7 RHIA), que es un
receptor de afinidad baja para los anticuerpos IgG. Las moléculas de anticuerpo tienen extremos m uy variables que se unen al antígeno, y en el
extremo opuesto, tienen una porción invariante, llamada región Fe, que interactúa con otras moléculas diversas del sistema in munitario.

Describiremos la estructura de los anticuerpos con detalle en el capítulo 5 pero, por ahora, es suficiente saber que el CD 16 se une a las regiones Fe de
ciertos tipos de anticuerpos llamados Ig G l e IgG3. El CD 16 se asocia a una de tres proteínas diferentes generadoras de señales (p. ej., proteínas FceRl7
, £, y D A P 1 2). Durante una infección, el sistema inmunitario adaptativo produce anticuerpos Ig G l e IgG3 que se unen a antígenos microbianos
expresados en la superfide de las células infectadas, y el CD 16 de los linfocitos N K puede unirse a las regiones Fe de estos anticuerpos. Debido a ello, el
CD 16 genera señales activadoras a través de sus parejas productoras de señales y los linfocitos N K pueden matar a las células infectadas que se han
cubierto de moléculas de anticuerpo. Este proceso se denomina citotoxicidad celular depen dien te de anticuerpos. Es una función efectora de la
inmunidad adaptativa, cuando consideremos la inmunidad humoral. L a m ayoría de los linfocitos N K expresan receptores in hibidores que reconocen
moléculas del complejo prin cipa l de histocom patibilidad (M H C ) de la clase I, que son proteínas de la superficie celular expresadas normalmente p or
todas las células nucleadas sanas del cuerpo (v. fig. 4-9). Una función importante de las moléculas de la clase I del MHC, diferente de su papel en la
regulación de la activación del linfocito NK,es mostrar péptidos derivados de proteínas citoplásmicas, incluidas proteínas microbianas, en la superficie
celular para su reconocim iento por los linfocitos T CD8 +. Describiremos la estructura y función de las moléculas del M HC en relación con el reconocim
iento del antígeno por el linfocito T en el capítulo 6 . Por ahora, es importante entender que los linfocitos N K usan, sobre todo, diferentes tipos de
receptores que los linfocitos T para reconocer moléculas de la clase I del M HC. A l contrario que los linfocitos T, muchos de los receptores NI< para la
clase I del MHC responden inhibiendo la activación NK. Esto es útil, porque las células normales e x presan moléculas de la clase I del MHC, y muchos
virus y otras causas de estrés celular llevan a una pérdida de la expresión o en la superficie celular de la clase I del MHC. De este modo, los linfocitos N K
interpretan la presencia de moléculas de la clase I del MHC como marcadores de lo propio normal y sano, y su falta como una indicación de infección o
daño. Así, los linfocitos N K serán inhibidos por células sanas, pero no recibirán señales inhibidoras de las células infectadas o estresadas. A l mismo
tiempo, los linfocitos N K reciben probablemente señales activadoras de las mismas células infectadas a través de receptor activadores. El resultado
neto será la activación del linfocito N K para que secrete citocinas y mate a la célula infectada o estresada. Esta capacidad de los linfocitos N K de
activarse por células del anfitrión que carecen del MHC de la clase I se ha llamado reconocimiento de lo propio ausente.

El m ayor grupo de receptores inhibidores N K son los KIR, que se unen a diversas moléculas de la clase I del MHC. Otros receptores inhibidores son las
lectinas, como el heterodímero CD94/NKG2A, que reconoce a la molécula de la clase I del MHC llamada HLA-E. Resulta interesante que el HLA-E
muestre péptidos derivados de otras moléculas de la clase I del MHC; de m odo que en esencia, el CD94/NKG2A es un receptor de vigilancia frente a
diversas moléculas de la clase I del MHC. Una tercera familia de receptores inhibidores NK, llamada de receptores de tipo Ig del leucocito (LIR, del in glés
leukocyte Ig-like receptors), son también miembros de la superfamilia de Ig que se unen a moléculas de la clase I del MHC, aunque con menor afinidad
que los KIR, y se expresan en mayor cantidad en los linfodtos B que en los linfodtos NK.

Los receptores activadores e inhibidores N K contienen estructuras en sus colas dtoplásmicas, que se unen a las vías transmisoras de señales que
promueven o inhiben respectivamente la muerte de la célula diana y la secreción de citocinas (v. figs. 4-8 y 4-9). Los receptores activadores tienen
estructuras, tirosínicas de activación del receptor inm unitario (IT A M , del inglés immunoreceptor tyrosine-based activation motifs), que contienen
tirosinas que se fosforilan por la acdón de dnasas dtoplásmicas tras la unión del ligando a los receptores. Las ITAM modificadas reclutan otras cinasas de
proteínas que se activan y contribuyen a produdr más señales por medio de la fosforiladón de nuevas proteínas, lo que conduce finalmente a la
actividad dtotóxica y a la secredón de citocinas. También se encuentran ITAM en las colas dtoplásmicas de los receptores generadores de señales de
múltiples cadenas del sistema inmunitario, como los receptores para los antígenos de los linfodtos T y B, y expondremos su estructura y fundones
generadoras de señales en el capítulo 7. En algunos receptores activadores, una sola cadena polipeptídica contiene la ITAM así como la pordón
extracelular que se une al ligando. En otros receptores, las ITAM son cadenas polipeptídicas separadas, como FceRIy, £ y DAP12, que no se unen al
ligando pero se asocian de forma no covalente a la cadena que se une a él. Los receptores inhibidores de los linfodtos N K tienen estructuras tirosínicas
de inhibición del receptor inmunitario (TTTM, del inglés immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs), que se unen a moléculas que bloquean las
vías transmisoras de señales de los receptores activadores (v. figs. 4-8 y 4-9). Las ITIM contienen tirosinas que se fosforilan al unirse el ligando al
receptor inhibidor. Esto conduce al reclutamiento y activación de fosfatasas, que eliminan fosfatos de varias proteínas o lípidos productores de señales
generados por las vías de transmisión de señales situados en sentido 3' de los receptores activadores NK. El resultado final es el bloqueo de las
funciones transmisoras de señales de los receptores activadores. Las ITIM se encuentran en las colas citoplásmicas de otros receptores además de los
receptores inhibidores NK, y su estructura y sus funciones transmisoras de señales se expondrán con más detalle en el capítulo 7. Los genes KIR son
polimórficos, lo que significa que hay diversas variantes alélicas en la población humana, y grupos de alelos de KIR se heredan a menudo juntos de un
solo progenitor. Estos grupos de genes ligados se llaman haplotipos de KIR. Hay dos principales haplotipos de KIR y algunos más raros. Los haplotipos
difieren en el número de receptores codificados y algunos tienen más o menos receptores activadores que otros. Algunos haplotipos se asocian a una
mayor proclividad a algunas enfermedades, incluidos el aborto espontáneo y la uveítis. Las citocinas pueden potenciar las respuestas funcionales de los
linfocitos N K . Las principales citocinas del sistema in munitario innato que estimulan la función N K son la IL-12, la IL-15, la IL-18 y los interferones del
tipo 1 (que se expondrán más adelante). Cada una de estas citocinas potencia la actividad citotóxica de los linfocitos N K y puede estimular la secreción
de IFN- 7 por el linfocito NI< independientemente de los receptores activadores. Además, la IL-12 y la IL-15 son factores de crecimiento importantes
para los linfocitos NK.

Otras células linfociticas innatas

Los tres subgrupos de células linfociticas innatas, el grupo 1 (que incluye los linfocitos N K ), el grupo 2 y el grupo 3, producen diferentes grupos de
citocinas, participan en la defensa del anfitrión frente a diferentes microorganismos patógenos y pueden estar implicados en diferentes trastornos
inflamatorios. Estos subgrupos son análogos a los subgrupos THI, TH2 y TH17 de linfocitos T CD4+ que secretan algunas de las mismas dtocinas (v. fig. 4-
6). Las ILC del grupo 1 producen IF N - 7 y son los linfocitos N K citotóxicos y no citotóxicos descritos antes. Las ILC del grupo 2, como el subgrupo TH2 de
linfocitos T c ooperadores CD4+, secretan EL-5, IL-9 e IL-13, y expresan el factor de transcripdón GATA2. Estas células protegen a los ratones de
infecciones por parásitos helmínticos y también contribuyen a las enfermedades alérgicas. Las ILC del grupo 3 producen IL- 22, IL- 17o ambas y expresan
el factor de transcripdón ROR7 L, características compartidas por los subgrupos TH17 de linfodtos T cooperadores CD4+. Las ILC del grupo 3 se
encuentran en las mucosas y partidpan en la defensa contra las bacterias e xtracelulares así como en el mantenimiento de la integridad de las barreras
epiteliales. Las células inductoras del tejido linfático (LTi, del inglés lymphoid tissue-inducer) son ILC del grupo 3 que, además de secretar IL-1 7eIL-2 2,
expresan la Iinfotoxina a de la membrana y secretan TNF, citocinas que son necesarias para el desarrollo normal de los órganos linfáticos (v. capítulo 2 ).
Linfocitos T y B con diversidad limitada del receptor para el antígeno

Como expondremos con mayor detalle en capítulos posteriores, la mayoría de los linfodtos T y B son componentes del sistema o inmunitario adaptativo
y se caracterizan por un repertorio muy diverso de especificidades frente a diferentes antígenos. No obstante, ciertas pequeñas poblaciones de
linfodtos expresan receptores para el antígeno que tienen la misma estructura que la de los linfodtos T y B, pero estos receptores tienen m uy poca
diversidad. Estos subgrupos de linfodtos T y B pueden reconocer estructuras expresadas por muchas especies microbianas diferentes o que se
encuentran con frecuencia. Los linfocitos T con una diversidad limitada del receptor para el antígeno son los linfodtos T citolíticos naturales (iNKT), los
linfocitos T 7 8 y los linfocitos T intraepiteliales con TCR a(3 (mendonados antes). Los subgrupos de linfocitos T y B pueden reconocer estructuras
expresadas por muchas especies microbianas diferentes o frecuentes. Los linfodtos T con diversidad limitadadel receptor para el antígeno son los
linfodtos T citolíticos espontáneos invariantes (iNKT), los linfodtos T 7 8 y los linfodtos T intraepiteliales con TCR c<|3 (mencionados antes). Los
subgrupos de linfodtos B que producen anticuerpos con un grupo limitado de especificidades son los linfodtos B -1 y los linfodtos B de la zona marginal.
Aunque estos linfodtos T y B realizan fundones similares a las de sus correlatos con diversidad clonal, la naturaleza de sus espedfiddades los sitúa en
una categoría especial de linfocitos, que es más semejante a la de las células de la inmunidad innata que a la de las células de la inmunidad adaptativa.
Estos subgrupos especiales de linfocitos T y B se describen en los capítulos 1 0 y 1 2 , respectivamente.