Autismo

La investigación actual sostiene que muchos casos de autismo dependen

de una alteración hereditaria de la comunicación entre las células nerviosas

NILS BROSE

“L a causa del autismo de la primera infancia

reside en el deseo de los padres de que
su hijo no existiera.” Para Bruno Bettelheim
(1903-1990), psicólogo infantil, estaba claro: la
culpa de la enfermedad autista de los niños
la tenían los padres. No era el único. Veinte
RESUMEN años antes, el psiquiatra Leo Kanner (1896-
1981), en su primera descripción del autismo
Raíces genéticas
de la primera infancia, refería una “carencia
1) Alteración de las relaciones sociales: los
niños no son capaces de mantener el contac-
to visual, de establecer relaciones propias de
su edad con los iguales, ni de compartir sus
sentimientos e intereses espontáneos con los
demás.
2) Problemas de comunicación: el desarrollo
del habla se retrasa o falta por completo.
3) Intereses limitados y comportamiento es-

1 Los médicos consi-

deran el autismo un
trastorno congénito de
genuina del calor parental” entre madres y pa-
dres. Los padres “sólo se derretían para tener
el hijo”, afirmó en cierta entrevista. Kanner,
tereotipado: los afectados insisten en rutinas
y rituales estrictos y se preocupan constante-
mente de cosas o temas muy determinados.
la función cerebral que Bettelheim y otros psicoanalistas acuñaron No todos los autistas manifiestan al mismo
obedece, sobre todo, a la expresión “madre nevera” para indicar tiempo ese elenco de deficiencias. Así como los
causas genéticas. que la frialdad emocional hacía enfermar a pacientes con autismo de la primera infancia,
los hijos. de tipo Kanner, suelen presentar un retraso

2 Algunos de los
genes involucrados
codifican proteínas que
Hoy, los padres de los niños autistas han de-
jado de encontrarse bajo sospecha: las teorías
de Kanner y de Bettelheim han sido superadas
ayudan a anclar los hace tiempo y rechazadas en múltiples ocasio-
receptores de sustancias nes. Lo mismo cabe decir del reproche tantas
mensajeras en la mem- veces pronunciado de que la vacuna contra
brana de las neuronas. el sarampión, las paperas y la rubéola podía
Si fracasan, se altera desen cadenar el autismo; no hay ninguna
la transmisión de las prueba científica que lo demuestre.
señales en la sinapsis. Sin embargo, los factores ambientales
podrían contribuir a la enfermedad. El an-
psíquico, en el síndrome de Asperger o en el
denominado autismo high funtioning (de alta
función) no se puede hablar de una verdade-
ra enfermedad, ya que muchos afectados sólo
son “un poco diferentes” [véase “Infravalora-
ción del autismo”, por Sebastian Dern y Nicole
Schuster; M ENTE Y CEREBRO, n.o 31]. Por eso, los
expertos hablan hoy de un espectro de estados
neurológicos, en el que los rasgos característi-
cos del autismo pueden expresarse de forma
muy distinta.

3 Los ratones, a los

que se inactivan ta-
les genes, muestran una
tiepiléptico ácido valproico y la talidomida,
desacreditada por el escándalo Contergan,
pueden producir autismo en algunos casos.
Si se analiza todo el espectro morboso, las
deficiencias características afectan aproxima-
damente a uno de cada 200 niños, con total
conducta semiautista; Con todo, los estudios de los últimos años independencia de su origen o de la clase social.
en concreto, despliegan revelan cada vez más que el autismo se debe Los estudios sobre familias con varios niños
menos interés y limitan a un trastorno congénito de la función ce- autistas y con gemelos han demostrado que el
la comunicación con rebral y que su causa es fundamentalmente trastorno es, en esencia, hereditario, en otras pa-
otros miembros de su genética. labras, de naturaleza genética. La probabilidad
especie. Los psiquiatras diagnostican el autismo ba- de que un gemelo monocigótico de un autista
sándose en tres criterios: presente el espectro es mayor del 90 %.

36 MENTE Y CEREBRO 38 / 2009

 1. EN SU PROPIO MUNDO.
A los autistas les cuesta relacio-
narse con los demás. La culpa
la tienen los genes.
((ADN))
© FOTOLIA / SPECTRAL-DESIGN (hombre); GEHIRN & GEIST / SIGANIM (ADN

MENTE Y CEREBRO 38 / 2009

 Montones de genes
Esta concordancia sorprendente hizo sospechar
a los genetistas y concluir que muy pocos ge-
nes, o quizá sólo uno, contribuyeran a la apa-
rición del síndrome. Se suscitó la esperanza de
encontrar muy pronto las causas. Cuando el
trastorno se debe a la mutación de un solo gen,
se facilita mucho su conocimiento y el desarro-
llo de nuevos tratamientos.
Así, en la enfermedad de Alzheimer, el des-
cubrimiento revolucionario de formas “here-
ditarias monogénicas” ha hecho que avance
sobremanera la investigación, aun cuando
todavía no se pueda curar la demencia. De
hecho, los científicos han descubierto en los
últimos años una serie de segmentos del ADN,
cuya mutación produce el trastorno, después
del análisis sistemático de la dotación genéti-
ca de parejas de hermanos autistas. Thomas
Bourgeron, del Instituto Pasteur de París, ha
participado decisivamente en estos estudios
y cree que el 6 % de todos los casos de autis-
mo obedecen a la pérdida funcional de uno
de los cuatro genes siguientes: neuroligina 3,
neuroligina 4, neurexina 1 y SHANK3. El que
a menudo se resiente parece ser el gen de la
neuroligina 4.
Todavía no queda clara la causa del 94 % res-
tante de los casos. Sin embargo, los estudios de
grandes grupos de pacientes revelan que las
formas hereditarias monogénicas de autismo
son mucho más frecuentes de lo que se creía en
un principio. Es probable que en los próximos
años se descubran nuevos genes y que cada
uno de ellos pueda llevar al autismo; hasta
ahora, sólo vemos la punta del iceberg.
Para entender cómo modifican estas muta-
ciones la actividad cerebral y dan lugar a tras-
tornos autistas, hay que conocer la función
de las proteínas del sistema nervioso, cuyo
plan de síntesis está contenido en los genes.
Afortunadamente, se han investigado a fondo
estas proteínas, ya que también intervienen
en un proceso decisivo del cerebro: regulan la
formación y la función de las sinapsis, es de-
cir, los lugares de contacto entre las neuronas
que se encargan de transmitir la información
al cerebro.

Proteínas para una comunicación satisfactoria

El cerebro humano dispone de unos 100.000 millones de
neuronas que establecen comunicación entre ellas a través de
un número astronómico de sinapsis, cercano a los 100 billo-
nes. La transmisión de la información en la sinapsis empieza
con la llegada de una señal eléctrica a la porción emisora
(presináptica), que desencadena la liberación de mensajeros,
los neurotransmisores. Estos alcanzan la célula receptora
(postsináptica) tras recorrer la hendidura sináptica. Aquí se
unen a los receptores de neurotransmisores que, de nuevo,
emiten una señal eléctrica.
Las neuroliginas, las neurexinas y las proteínas SHANK
constituyen, junto con otras proteínas (por ejemplo PSD 95,
GKAP y Homer), una red que se encarga del anclaje de los
receptores glutamatérgicos NMDA, kainato, AMPA y metabo-
trópicos en la sinapsis. Si se destruye esta red de proteínas,
como sucede entre los pacientes autistas con una pérdida
hereditaria del gen correspondiente, se altera la trans-
misión de las señales en la sinapsis. El motivo es la falta
de anclaje de un número suficiente de receptores de los
neurotransmisores en las sinapsis.

LUDWIG KOLB, INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL MAX-PLANCK, GÖTTINGEN

Membrana presináptica
Vesícula con
neuro-
transmisores
Neurexina Neurexina Receptor
Receptor Receptor Receptor metabotrópico
AMPA TARP NMDA de kainato de glutamato
Neuroligina Neuroligina

GKAP
Hendidura Homer
PSD95 PSD95
sináptica
Membrana postsináptica

Neurotransmisor Receptores SHANK

38 MENTE Y CEREBRO 38 / 2009

 La sinapsis consta de una porción emisora Genes del autismo y sus funciones
y de otra receptora, separadas espacialmente Los investigadores han logrado identificar hasta ahora cerca de 20 genes,
por una pequeña hendidura. Cuando una neu- cuyas mutaciones pueden producir trastornos autistas. Muchos de estos
rona emisora (presináptica) se excita, libera genes cumplen misiones parecidas.
neurotransmisores, mensajeros que, a través
Sinapsis Procesos Regulación Alteracio- Otras
de la hendidura, alcanzan la neurona recep- glutama- de trans- de la nes rela- funciones
tora (postsináptica). En la superficie de éstas, térgicas/ porte activi dad cionadas
adhesión intracelular neuronal con el
los neurotransmisores se unen a proteínas re- celular autismo
ceptoras especializadas que, a su vez, desen-
×
NLGN3
cadenan impulsos eléctricos en las células (Neuroligin 3)

receptoras.
×
NLGN 4
(Neuroligin 4)

Un buen anclaje representa

×
NRXN1
media victoria (Neurexin 1)
Para que la sinapsis funcione de forma segura,

×
SHANK3
debe anclarse un número suficiente de recep- (SH3 and multiple
ankyrin repeat
tores a la porción postsináptica. Aquí es don-
domains 3)
de actúan las proteínas citadas más arriba: las

× × ×
FMR1 (Fragile
neurexinas se encuentran en la membrana pre- X mental
retardation 1)
sináptica y las neuroliginas en la postsináptica

×
y las dos tienden un puente proteínico sobre CNTNAP2
Contactin-
la hendidura. Dentro de las células receptoras, associated
protein-like 2)
las neuroliginas se unen, además, a una red

× ×
de proteínas estructurales, a las que pertenece PCDH10
(Protocadherin
también SHANK3. Estas se encargan, a su vez, 10)
de que los receptores se anclen con firmeza a
×
CNTN3
(Contactin 3)
la membrana. Así pues, las neuroliginas desem-
peñan una doble misión en la sinapsis: unen las
× ×
NHE9 (Na+/
dos células nerviosas y contribuyen a afianzar H+ exchanger
isoform 9)
los receptores en la membrana postsináptica.

× ×
NHE6 (Na /+

En la mayoría de los casos de autismo des- H+ exchanger

critos hasta la fecha, en los que sólo se afecta isoform 6)

× ×
un gen, la secuencia del ADN alterada es la DIA1 (Deleted in

SEGUN JAMES SUTCLIFFE, INSIGHTS INTO THE PATHOGENESIS OF AUTISM EN SCIENCE, VOL. 321, N.O 5886, PAGS. 208-209, 2008
autism 1)
de la neuroligina 4. Nuestro grupo del Insti-
tuto Max Planck de Medicina Experimental
× × ×
A 2BP1 (Ataxin
2-binding
de Gotinga ha investigado lo que sucede en protein 1)
el cerebro de los ratones. A primera vista, la
× ×
MECP2 (Methyl
idea de utilizar esos animales para investigar CpG binding
protein 2)
el autismo humano podría parecer atrevida.

× ×
UBE3A
Pero los roedores poseen un genoma parecido (Ubiquitin
al nuestro: contiene, entre otros, todos los ge- protein ligase
E3A)
nes descubiertos que contribuyen al autismo

×
EN2 (Engrailed
hereditario humano. homeobox 2)
Para sondear la misión de la neuroligina

×
SLC4A 4
4, produjimos ratones con modificaciones
(Serotonin
genéticas que impedían la síntesis de esta transporter,
5-HTT)
proteína. Estos animales muestran alterada la

×
MET (Met
transmisión de las señales en cierto tipo de proto-onco-
sinapsis que utilizan el neurotransmisor gluta- gene, HGFR)

×
mato. Las sinapsis “glutamatérgicas” establecen SCN7A (Na+
channel,
la inmensa mayoría de los contactos cerebrales, voltage-gated,
lo mismo entre los ratones que entre los se- type VII)

×
res humanos, sólo que entre los roedores con RNF8 (Ring
finger protein 8)
mutación de neuroligina 4 trabajan con menos
eficiencia.

MENTE Y CEREBRO 38 / 2009 39

Autismo y anorexia
Se encierran con reglas autoimpuestas,
muestran un comportamiento social anó-
malo y tienen una visión aguda del de-
talle. Lo que parece la descripción de una
persona autista, rige también, según dis-
tintos estudios, para muchos pacientes
con trastornos de la conducta alimentaria.
Aproximadamente el 20 % de los anoréxicos
manifiesta deficiencias que corresponden al
espectro autista.
Muchas personas autistas carecen de los
requisitos cognitivos para cambiar con flexi-
bilidad de una tarea a otra. Janet Treasure,
psiquiatra del King’s College de Londres, ha
descrito déficits parecidos entre las perso-
nas con trastornos alimentarios. Además,
las personas autistas, como algunos ano-
réxicos, no logran comprender ni el conjun-
to general ni el contexto de las tareas. Al
contrario, obtienen los mejores resultados
cuando prestan atención al detalle. Este
efecto se marca más entre los anoréxicos,
cuanto mayor es el adelgazamiento.
Los problemas sociales ocurren en ambos
grupos. La mala comunicación y la dificul-
tad para admitir las emociones son carac-
terísticas. Algunos anoréxicos manifiestan
incluso defectos relativos a la “theory of
mind” (“teoría de la mente”), es decir, no
se ponen fácilmente en la piel de los de-
más. Este fenómeno se consideraba, hasta
ahora, una característica privativa de los
autistas.
En conjunto, el comportamiento de los
jóvenes anoréxicos de uno y otro sexo reme-
da tanto el de los autistas, que Christopher
Gillberg, de la Universidad de Goteburgo,
considera la anorexia, o por lo menos algu-
nos casos de anorexia, como una expresión
femenina del autismo. No obstante, esta
relación deberá investigarse más a fondo
en nuevos estudios.
Nicole Schuster
BIBLIOGR AFIA COMPLEMENTARIA
EMPATHY, SYSTEMIZING, AND AUTISTIC TRAITS
IN ANOREXIA NERVOSA: A PILOT STUDY. D.
Hambrook et al. en British Journal of
Clinical Psychology online, 21 de enero,
2008.
40
¿Buen contacto? ¡Mensaje equivocado!
¿Por qué ocurre esto? Los primeros experi-
mentos indican que estos ratones presentan
menos receptores para los neurotransmisores
en la membrana postsináptica, probablemen-
te porque su anclaje ya no es tan consistente.
Un fenómeno muy parecido ocurre entre los
ratones que carecen de otras neuroliginas, por
ejemplo la neuroligina 3.
Dado que estas proteínas poseen la misma
función en el cerebro de los ratones que en el
humano, se podría explicar la causa biológica
de las formas autistas por mutaciones en los
genes de la neuroligina 3 y de la neuroligina 4:
alteración en la transmisión de las señales a
través de las sinapsis glutamatérgicas. Se trata,
pues, de enfermedades de las sinapsis, también
Muchas conocidas como sinaptopatías.
Es probable que las mutaciones de la neu-
veces, el rexina 1 o de SHANK3 comporten consecuen-
cias similares, ya que las cuatro proteínas for-
autismo se man parte de las sinapsis glutamatérgicas, y la
neurexina 1 y SHANK3 parecen desempeñar,
diagnostica asimismo, un importante papel en la génesis
y en la función de este tipo de contactos. En
tardíamente, suma, los defectos de las sinapsis glutamatér-
gicas responderían en un 6 % de todos los casos
lo que de autismo.
¿Determinan estas carencias moleculares
dificulta de los ratones alteraciones conductuales pare-
cidas a los trastornos autistas humanos? Los
la terapia ratones son, por naturaleza, animales muy
sociales que conviven en grupos familiares.
conductual. Prácticamente todo contacto con los demás
miembros de la especie se inicia con un olis-
queo mutuo. Además, los ratones se comuni-
can mediante ondas de ultrasonido. Los ma-
chos emiten auténticos “cantos ultrasónicos”
cuando se les aproxima una hembra lista para
el apareamiento.
En colaboración con Hannelore Ehren,
del Instituto Max Planck para Medicina Ex-
perimental de Gotinga, y Julia Fischer, del
Centro Primatológico Alemán de Gotinga,
logramos dos hallazgos sorprendentes en-
tre los mutantes de la neuroligina 4: por un
lado, estos animales se interesaban mucho
menos por sus hermanos de especie, y ya no
digamos por los objetos muertos (véase la
figura 2); por otro, los machos emitían mu-
chas menos canciones ultrasónicas cuando
se les introducía una hembra en celo en la
jaula. Aparte de esto, los animales no mani-
festaban ninguna otra alteración conductual
o de efecto.
MENTE Y CEREBRO 38 / 2009

HANNELORE EHRENREICH Y KONSTANTIN RADYUSHKIN, INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL MAX-PLANCK, GÖTTINGEN
Roedores asociales
Así pues, los ratones genéticamente modifica-
dos presentaban dos de los tres síntomas car-
dinales de los sujetos autistas: alteración de las
relaciones sociales y comunicación limitada.
El grupo de Thomas C. Südhof, del Centro Mé-
dico del Sudoeste de la Universidad de Texas
en Dallas, ha obtenido resultados parecidos
con mutantes de neuroligina 3. En definitiva,
la carencia de una de las neuroliginas puede
motivar, por sí sola, defectos autistas.
Hasta el momento no existe ningún trata-
miento causal del autismo. De momento, sólo
ha resultado eficaz el “análisis conductual
aplicado”, una forma especial de la terapia con-
ductual que persigue el refuerzo directo de los
intentos de aprendizaje y del comportamiento
deseado, a través del juego o de la alimentación.
Curiosamente, este tipo de terapia parte del su-
puesto de que las conexiones funcionales entre
las neuronas cerebrales de los autistas no son lo
suficientemente eficientes y se pueden reforzar
mediante un entrenamiento repetido.
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2. ANIMALES SOLITARIOS.
Un ratón normal (a la izquier-
da) se interesa por su compa-
ñero de jaula; un ratón con
mutación de neuroligina 4, no
(a la derecha). La jaula evita las
peleas durante el experimento.
BIBLIOGRAFIA
COMPLEMENTARIA
SEARCHING FOR WAYS OUT
OF THE AUTISM MAZE: GE-
N E T I C, EP I G EN E T I C A N D
EN V I RO N M EN TA L CLU ES .
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ron en Trends in Neuro-
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349-358; 2006.
AUTISMUS - WENN NERVEN-
ZELLEN KONTAKTSCHEU SIND.
N. Brose en Biospektrum,
n . o 6 , p á g s . 614 - 616;
2007.
A NEUROLIGIN-3 MUTATION
IMPLICATED IN AUTISM IN-
Los ratones mutantes sirven ahora de mode- CREASES INHIBITORY SYNAP-
lo para explorar nuevos métodos diagnósticos TIC TRANSMISSION IN MICE.
y terapéuticos. Se pueden analizar, por ejemplo, K. Tabuchi et al. en Scien-
moléculas características, denominadas biomar- ce, vol. 318, págs. 71-76;
cadores, en la sangre o en la orina de los ratones 2007.
que manifiestan un trastorno autista antes de que
broten los síntomas. Muchas veces, el autismo se REDUCED SOCIAL INTERAC-
diagnostica tardíamente, lo que merma conside- T I O N A N D U LT R A S O N I C
rablemente la eficacia de la terapia conductual. CO M M U N I C AT I O N I N A
Para elaborar nuevas modalidades de trata- MOUSE MODEL OF MONO-
miento es imprescindible saber que, en muchos GENIC HERITABLE AUTISM.
casos, el autismo obedece a una alteración fun- S. Jamain et al. en Pro-
cional de la sinapsis. La sinapsis muestra una ceedings of the National
extraordinaria capacidad de adaptación y se Academy of Sciences USA,
puede modificar mediante la psicoterapia y vol. 105, págs. 1710-1715;
los medicamentos. Los estudios correspondien- 2008.
tes supondrían un primer paso en el camino
hacia nuevos tratamientos que actuaran sobre I N S I G H T S I N TO T H E PA -
la raíz del trastorno. THOGENESIS OF AUTISM .
J. S. Sutcliffe en Science,
Nils Brose es bioquímico y director del departamento vol. 321, págs. 208-209;
de neurobiología molecular del Instituto Max Planck de 2008.
Medicina Experimental de Gotinga.
41