Resumen

Antecedentes Los datos a largo plazo de etanercept fármacos de supervivencia en pacientes con
psoriasis en la práctica diaria es escasa.

Objetivos El objetivo principal fue describir la supervivencia de fármacos para etanercept en una cohorte
de práctica diaria a largo plazo de pacientes con psoriasis. El objetivo secundario fue identificar
determinantes de la supervivencia de fármacos para etanercept en general y por separado para la
interrupción debido a eventos adversos o ineficacia de la terapia.

Métodos Los datos se extrajeron de una cohorte prospectiva de la práctica diaria de pacientes tratados
con biológicos para la psoriasis. La supervivencia de fármacos se analizó mediante curvas de
supervivencia de Kaplan-Meier y se dividió por dos razones de discontinuación: eventos adversos e
ineficacia. Los determinantes de la supervivencia de fármacos se analizaron mediante análisis de
regresión de Cox univariante y análisis de regresión de Cox multivariable con selección hacia atrás.

Resultados Se incluyeron 193 pacientes (512 pacientes-años tratados) con una duración máxima del
tratamiento de 7? 5 años. Las tasas globales de supervivencia de fármaco fueron 77%, 41% y 30%
después de 1, 4 y 7 \ 5 años, respectivamente. La duración media de supervivencia fue de 3 \ 8 años
(intervalo de confianza del 95% 3 \ rightarrow 4-4 \ delta 3). Las razones para el abandono fueron
ineficacia (33-7%), eventos adversos (11-9%), tanto ineficacia como adversidad eventos (4? 7%) u otras
razones (por ejemplo, embarazo planificado) (5-7%). los factores determinantes relacionados con la
supervivencia general del sexo fueron el sexo masculino [hazard ratio (HR) 0-55], el factor de necrosis
antitumoral (TNF) -a uso anterior (HR 0-57) y la relación de dosis de etanercept más baja (HR 0,65). La
menor edad (HR 0-83), el índice de masa corporal (HR 0-63) y la dosis más baja de etanercept (HR 0-71)
se relacionaron con un menor riesgo de interrupción debido a efectos secundarios. Una menor dosis
media semanal de etanercept (HR 0-63) se relacionó con una interrupción debido a la ineficacia de la
terapia.

Conclusiones Presentamos el análisis más largo de la sobrevida de drogas para etanercept en la psoriasis
hasta la fecha. Los determinantes de la supervivencia global fueron sexo masculino, tratamiento anti-
TNF previo y dosis más baja de etanercept. Los determinantes de una supervivencia más prolongada
dependen de la razón de la suspensión de etanercept
Introducción

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, las articulaciones y las uñas que afecta
aproximadamente al 1,5% de la población occidental.1 El arsenal de tratamiento para la psoriasis es
amplio. Etanercept, un factor de necrosis tumoral (TNF) -a antagonista, se ha registrado para el
tratamiento de la psoriasis desde 2005 y es un agente ampliamente utilizado para pacientes con
moderada a grave psoriasis que responden inadecuadamente a la radiación ultravioleta o tratamiento
sistémico (metotrexato o ciclosporina), o tienen una contraindicación para estos tratamientos. El
etanercept ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en ensayos controlados aleatorios múltiples (ECA) y
estudios de extensión.2-5 Aunque los ECAs son el estándar de oro para probar la efectividad y la
seguridad de los fármacos, estos resultados se perciben como poco generalizables a la clínica diaria
práctica.

Esto se debe principalmente a la diferencia en la población de estudio y la población de dominio en la

práctica diaria. Además, los ECA suelen tener un corto tiempo de seguimiento. Por lo tanto, los estudios
prospectivos de cohortes observacionales (o "registros") juegan un papel importante en la recopilación
de datos de seguridad y eficacia a largo plazo para los agentes biológicos. La fuerza de estos registros es
que reflejan los sistemas de atención en condiciones rutinarias, en contraposición a los ECA. Desde
2005, nuestro departamento ha estado recolectando datos en una base de datos prospectiva de todos
los pacientes que usan productos biológicos (incluyendo etanercept) para la psoriasis en placas. El
seguimiento prolongado en nuestro registro hace posible centrarse en las tasas de supervivencia a largo
plazo de drogas para etanercept.

La supervivencia del fármaco es el período de tiempo durante el cual un paciente permanece en un

tratamiento específico.8 Depende de una combinación de factores tales como la eficacia del fármaco,

el tratamiento o la satisfacción del paciente, la disponibilidad de otras opciones de tratamiento y la

aparición de efectos secundarios graves o perturbadores.

Los datos sobre la supervivencia de fármacos para los agentes biológicos en la psoriasis son escasos.
Gniadecki et al. y Esposito et al. han investigado y comparado las tasas de supervivencia de fármacos para
diferentes productos biológicos.10,11 Hasta donde sabemos, estos son los únicos estudios hasta la fecha
que contienen información sobre la supervivencia de fármacos para etanercept en pacientes con psoriasis
en la práctica diaria. El objetivo principal de nuestro presente estudio fue describir la supervivencia del
fármaco para etanercept en la práctica diaria para pacientes con psoriasis con un seguimiento más largo
(7 a 5 años). El objetivo secundario fue identificar los determinantes de la supervivencia de los fármacos
etanercept en general, e identificar determinantes de la supervivencia de fármacos relacionados con
eventos adversos o falta de efectividad de la terapia. Hemos planteado la hipótesis de que la interrupción
debido a los efectos secundarios vs interrupción debido a la falta de eficacia sería influenciado por
diferentes determinantes.

Pacientes y métodos

Pacientes
Los pacientes con psoriasis en placa tratados con terapia biológica se incluyeron en una base de datos
prospectiva en un centro de referencia terciario en los Países Bajos. El primer paciente tratado con
etanercept fue incluido en 2005; el bloqueo de datos para este estudio se llevó a cabo en diciembre de
2012. Esta base de datos incluye a todos los pacientes con psoriasis que han sido tratados con agentes
biológicos desde 2005. Recordamos las siguientes características del paciente al inicio del estudio: sexo,
edad, edad de inicio de la psoriasis, tratamientos (incluyendo biológicos), artritis psoriásica (como
diagnosticada por un reumatólogo), peso, estatura, índice de masa corporal (IMC) y comorbilidades. La
psoriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, las articulaciones y las uñas que afecta
aproximadamente al 1,5% de la población occidental.1 El arsenal de tratamiento para la psoriasis es
amplio. Etanercept, un factor de necrosis tumoral (TNF) -a antagonista, se ha registrado para el
tratamiento de la psoriasis desde 2005 y es un agente ampliamente utilizado para pacientes con
moderada a grave psoriasis que responden inadecuadamente a la radiación ultravioleta o tratamiento
sistémico (metotrexato o ciclosporina), o tienen una contraindicación para estos tratamientos. El
etanercept ha demostrado ser eficaz y bien tolerado en ensayos controlados aleatorios múltiples (ECA) y
estudios de extensión.2-5 Aunque los ECAs son el estándar de oro para probar la efectividad y la
seguridad de los fármacos, estos resultados se perciben como poco generalizables a la clínica diaria
práctica.

Esto se debe principalmente a la diferencia en la población de estudio y la población de dominio en la

práctica diaria. Además, los ECA suelen tener un corto tiempo de seguimiento. Por lo tanto, los estudios
prospectivos de cohortes observacionales (o "registros") juegan un papel importante en la recopilación
de datos de seguridad y eficacia a largo plazo para los agentes biológicos. La fuerza de estos registros es
que reflejan los sistemas de atención en condiciones rutinarias, en contraposición a los ECA. Desde
2005, nuestro departamento ha estado recolectando datos en una base de datos prospectiva de todos
los pacientes que usan productos biológicos (incluyendo etanercept) para la psoriasis en placas. El
seguimiento prolongado en nuestro registro hace posible centrarse en las tasas de supervivencia a largo
plazo de drogas para etanercept.

La supervivencia del fármaco es el período de tiempo durante el cual un paciente permanece en un

tratamiento específico.8 Depende de una combinación de factores tales como la eficacia del fármaco, el
tratamiento o la satisfacción del paciente, la disponibilidad de otras opciones de tratamiento y la
aparición de efectos secundarios graves o perturbadores.

Los datos sobre la supervivencia de fármacos para los agentes biológicos en la psoriasis son escasos.
Gniadecki et al. y Esposito et al. han investigado y comparado las tasas de supervivencia de fármacos
para diferentes productos biológicos.10,11 Hasta donde sabemos, estos son los únicos estudios hasta la
fecha que contienen información sobre la supervivencia de fármacos para etanercept en pacientes con
psoriasis en la práctica diaria. El objetivo principal de nuestro presente estudio fue describir la
supervivencia del fármaco para etanercept en la práctica diaria para pacientes con psoriasis con un
seguimiento más largo (7 a 5 años). El objetivo secundario fue identificar los determinantes de la
supervivencia de los fármacos etanercept en general, e identificar determinantes de la supervivencia de
fármacos relacionados con eventos adversos o falta de efectividad de la terapia. Hemos planteado la
hipótesis de que la interrupción debido a los efectos secundarios vs interrupción debido a la falta de
eficacia sería influenciado por diferentes determinantes.

Pacientes y métodos
Pacientes

Los pacientes con psoriasis en placa tratados con terapia biológica se incluyeron en una base de datos
prospectiva en un centro de referencia terciario en los Países Bajos. El primer paciente tratado con
etanercept fue incluido en 2005; el bloqueo de datos para este estudio se llevó a cabo en diciembre de
2012. Esta base de datos incluye a todos los pacientes con psoriasis que han sido tratados con agentes
biológicos desde 2005. Recordamos las siguientes características del paciente al inicio del estudio: sexo,
edad, edad de inicio de la psoriasis, tratamientos (incluyendo biológicos), artritis psoriásica (como
diagnosticada por un reumatólogo), peso, estatura, índice de masa corporal (IMC) y comorbilidades.

Tratamiento

Los pacientes comenzaron el tratamiento con etanercept en dosis variables: la mayoría de los pacientes
recibieron una dosis de 50 mg dos veces por semana durante las primeras 12 semanas. Posteriormente,
los pacientes fueron tratados con 50 mg semanales. Durante el tratamiento a largo plazo, los ajustes de
la dosis tuvieron lugar cuando fue necesario. Se permitió a los pacientes recibir agentes antipsoriáticos
concomitantes como el metotrexato o la acitretina. Cuando el etanercept se consideró ineficaz y / o
condujo a efectos secundarios graves o perturbadores, se retiró. Todas las opciones anteriores fueron
hechas por el médico tratante. En general, los médicos siguieron las directrices europeas y neerlandesas
para el tratamiento con productos biológicos.

Protocolo y recopilación de datos

Los pacientes con psoriasis moderada a grave con una respuesta inadecuada a la terapia de radiación
ultravioleta y metotrexato y / o ciclosporina fueron elegibles para iniciar etanercept. Antes de comenzar
con etanercept, los pacientes fueron examinados tanto para la tuberculosis activa como latente
(radiografía de tórax, ensayo de interferón-c, test de Mantoux), hepatitis B y C, infección por VIH (si se
sospechaba), embarazo (cuando era apropiado), existencia de antinuclear anticuerpos y pruebas
generales de sangre y orina. En la mayoría de los casos, los pacientes fueron vistos 6 y 12 semanas después
de comenzar etanercept y cada 12 semanas después. En cada visita se recolectaron las siguientes medidas
para conocer la efectividad del tratamiento: Índice de Índice de Severidad y Área de Psoriasis (PASI) [la
puntuación PASI es una puntuación compuesta de eritema, induración y descamación de placas,
multiplicada por una puntuación para la superficie corporal afectada (BSA) en diferentes regiones; las
puntuaciones varían desde 0 (sin actividad de la enfermedad) hasta 72 (actividad máxima de la
enfermedad); la puntuación PASI es el resultado primario en la mayoría de los ensayos aleatorios en la
psoriasis y se ha validado con este propósito], 13 una escala analógica visual para la actividad de la
enfermedad (VAS), Physician's Global Assessment (PGA) y BSA. Además, recogimos las características
generales de los pacientes (peso, talla, intoxicaciones) y las características del tratamiento (ajustes de
dosis, interrupciones, medicación concomitante). Los datos sobre el tratamiento posterior después de la
interrupción de etanercept se recogieron cuando un paciente suspendió el tratamiento con etanercept

En cada visita posterior, todos los datos sobre la efectividad (PASI, VAS, BSA, PGA) y la seguridad (efectos
secundarios, cambios en la medicación) se recogieron en un formulario estandarizado de informes de
casos (CRF) por un médico capacitado o enfermera. El administrador de datos introdujo los datos en la
base de datos y comprobó los documentos de origen de los datos incompletos / incorrectos datos sobre
el CRF.
Supervivencia de fármacos y análisis estadístico

Para cada paciente, sólo se analizó el primer episodio de tratamiento con etanercept registrado después
de la inscripción en el registro. Consideramos episodios con interrupciones del tratamiento de hasta 90
días para ser un episodio de tratamiento continuo, ya que los pacientes suelen interrumpir su tratamiento
por intervalos cortos debido a cirugía (electiva) o infecciones. En la literatura 90 días es un marco de
tiempo frecuentemente aceptado para la interrupción en otros estudios sobre la supervivencia de
fármacos en psoriasis o artritis psoriásica.11,14 Analizamos la supervivencia de fármacos de forma
descriptiva usando curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. Se definieron y analizaron por separado tres
"eventos" de supervivencia de fármacos: (i) descontinuación en general, (ii) descontinuación debido a
efectos secundarios, y (iii) descontinuación debido a la ineficacia de etanercept. Los pacientes fueron
censurados cuando se perdieron en el seguimiento, se interrumpieron debido a un evento que no fuera
el evento de interés, o en el momento del bloqueo de datos (cuando todavía estaban usando activamente
etanercept en ese momento).

Cuando los pacientes interrumpieron debido a la ineficacia de etanercept y los efectos secundarios, se
consideró que tenían un evento en ambos subanálisis (ii y iii). Cuando los pacientes se interrumpieron por
otras razones (por ejemplo deseo de embarazo), se consideró que tenían un evento en el análisis de
supervivencia general de fármacos (i) pero fueron censurados en las subanálisis (ii y iii). Las tasas de
discontinuación se leyeron a partir de las curvas de supervivencia. Se calculó la diferencia en la puntuación
PASI (DPASI = PASI al momento de la descontinuación o al final del estudio - línea de base PASI) para los
pacientes interrumpidos, pero también para los pacientes activos (PASI puntuación <6 meses antes del
final del estudio se utilizó como comparador). Se calculó el logro de PASI 50 o PASI 75 (una disminución
de 50% o 75% en la puntuación de PASI, respectivamente, comparando la línea de base con el momento
de interrupción) para la discontinuación en general y la razón de la discontinuación (eventos adversos o
ineficacia).

Todos los efectos secundarios que fueron una razón para la interrupción de etanercept fueron recogidos.
Se definieron los siguientes determinantes posibles de la supervivencia del fármaco: edad, sexo, duración
de la enfermedad, tratamiento previo con anti-TNF-a, tratamiento previo con una dosis semanal media
semanal de etanercept, puntuación basal del PASI, puntuación basal del EVA, IMC basal, duración
concomitante medicación sistémica de psoriasis (expresada como el porcentaje del episodio total de
etanercept), diagnóstico de artritis psoriásica y proteína C reactiva basal (CRP). Se realizaron análisis
adicionales para los pacientes biológicos y anti-TNF-a-naïve frente a los no-ingenuos. Determinantes de
la supervivencia de fármacos se seleccionaron mediante la comparación de los pacientes en cada
predictor potencial en un modelo de regresión de Cox univariado.

Los determinantes que diferían entre los dos grupos con un P-valor <fueron introducidos en un modelo
de regresión de Cox multivariado. Por la selección hacia atrás, un modelo completo fue construido. Para
aumentar la interpretabilidad, los coeficientes de riesgo (HRs) de una selección de determinantes
continuos se calcularon después de categorizarlos en intervalos. Estos HR se clasificaron de la siguiente
manera: en intervalos de 10 mg para la dosis semanal de etanercept; en intervalos de 5 puntos para el
IMC; en un intervalo de 5 años para la edad; y en un intervalo de 5 años para duración de la enfermedad.
Los datos faltantes fueron excluidos de los análisis. Nagelkerke R2 se calculó como una medida del
rendimiento del modelo. Todos los datos se analizaron utilizando IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM, Armonk,
NY, EE.UU.).

Resultados

Características del paciente En el presente estudio se analizaron 193 pacientes. Cien y veintiún pacientes
eran varones (62 ± 7%) y la edad media de los pacientes era de 48 ± 12 años. La mediana de la duración
de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento con etanercept fue de 20 a 8 años (rango 0-663-9).
Cincuenta y ocho pacientes (30 ± 1%) habían recibido un diagnóstico de artritis psoriásica en el pasado.
La mediana de CRP en la línea de base fue <5 mg L \ Delta 1 (rango <5-92). La mediana del IMC en la
línea de base era de 28 ± 0 kg m $ ² $ 2 (rango 16 $ ^ {4-55} $). Ciento cuarenta y seis pacientes (75? 6%)
fumaban o tenían antecedentes de tabaquismo y 140 pacientes (72? 5%) utilizaron activamente alcohol
al inicio del estudio (Tabla 1).

Características del tratamiento Estos primeros episodios de tratamiento comprendieron datos de 193
pacientes con un total de 512-4 años-paciente con etanercept (incluyendo interrupciones de fármacos
<3 meses). La dosificación mediana de etanercept fue de 68 \ sim 5 mg (rango 40 \ sim 7-100 \
rightarrow 0) por paciente por semana. Un total de 148 pacientes (76? 7%) fueron ingenuos para los
agentes anti-TNF-a y 127 pacientes (65? 8%) fueron ingenuos para los agentes biológicos (Tabla 2]. De
los pacientes biológicos no ingenuos, 27 pacientes (14? 0%) habían recibido etanercept antes de la
inscripción en el registro. Otros fármacos que los pacientes habían utilizado anteriormente fueron
efalizumab (18 pacientes, 9? 3%), alefacept (16, 8? 3%), adalimumab (14, 7? 3%), onercept (siete, 3? 6%)
infliximab (cuatro, 2 \ sim 1%) y ustekinumab (dos, 1 \ rightarrow 0%).

Los médicos prescribieron tratamiento combinado (con tratamientos sistémicos convencionales para la
psoriasis) como terapia de puente o en casos de respuesta insuficiente. Para estos últimos, sólo se
administraron metotrexato y acitretina, ya veces se recetaron para episodios largos concomitantes con
etanercept. Treinta y nueve pacientes (20 \ pm 2%) habían usado concomitantemente metotrexato y 15
(7 \ pm 8%) pacientes con acitretina (Tabla 2).

Razones para la interrupción

En el momento del bloqueo de datos, 72 pacientes (37 ± 3%) utilizaron activamente etanercept, 108
pacientes (56 ± 0%) habían interrumpido el tratamiento con etanercept, 11 pacientes (5 ± 7%) perdieron
el seguimiento y dos pacientes 1,0%) fallecieron. La razón más frecuente para la interrupción del
etanercept fue la ineficacia del tratamiento; 65 de los 193 pacientes (33 ± 7%) terminaron etanercept
por esta razón. Veintitrés pacientes (11 \ pm 9%) descontinuaron el tratamiento debido a eventos
adversos y nueve pacientes (4 \ rightarrow 7%) debido a una combinación de ambos eventos adversos e
ineficacia del tratamiento. Once pacientes (5 ± 7%) tuvieron otras razones para suspender el
tratamiento: embarazo (n = 4), psoriasis clínicamente inactiva (n = 3), temor a la terapia biológica (n = 1)
n = 1) o razones desconocidas (n = 2) (Tabla 2).
El DPASI fue de 6,7 para todos los pacientes que suspendieron etanercept debido a eventos adversos y /
o ineficacia del tratamiento. Los pacientes activos mostraron un DPASI de \ alpha 6 \ beta 7 al final del
estudio. Dividido por razones de discontinuación, el DPASI fue \ Delta 11 \ beta 3, \ Delta 5 \ beta 1, \
Delta 3 \ alpha 1 y \ Delta 12 \ delta 7 en pacientes que interrumpieron debido a eventos adversos,
ineficacia, tanto eventos adversos como ineficacia, y otras razones respectivamente (Figura 1). Se
obtuvo una respuesta de PASI 75 de 42 \ geq 9%, 10 \ sim 7%