l nuevo diario de medicina de Inglaterra

1011
artículo de revisión
progreso médico
Anemia de enfermedad crónica
Guenter Weiss, MD, y Lawrence T. Goodnough, MD
Desde el Departamento de General Interno
Medicina, Inmunología Clínica e Infecciones
Enfermedades, Universidad Médica de Innsbruck
bruck, Innsbruck, Austria (GW); y el
Departamentos de Patología y Medicina,
Universidad de Stanford, Stanford, Calif. (LTG).
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Weiss a
el Departamento de Medicina Interna General
cine, Inmunología Clínica e Infecciosa
Enfermedades, Universidad Médica de Innsbruck,
Anichstr. 35, A-6020 Innsbruck, Austria, o
en guenter.weiss@uibk.ac.at.
N Engl J Med 2005; 352: 1011-23.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society.
nemia de la enfermedad crónica, la anemia que es la segunda más
prevalente después de la anemia causada por la deficiencia de hierro, se
produce en pacientes con insuficiencia
o activación inmune crónica. 1-4 La condición ha sido llamada "anemia"
de la inflamación. " 1-4 Las condiciones más frecuentes asociadas con la
anemia crónica
enfermedad se enumeran en la Tabla 1. 5-22
La anemia de la enfermedad crónica es inmune; citocinas y células del
reticuloendo-
el sistema solar induce cambios en la homeostasis del hierro, la proliferación
de progenitores eritroides
células genitor, la producción de eritropoyetina y la vida útil de los glóbulos
rojos, todos los cuales
contribuir a la patogénesis de la anemia (Fig. 1). La eritropoyesis puede verse
afectada por
aliviar la anemia subyacente de la enfermedad crónica a través de la
infiltración de células tumorales en
médula ósea o de microorganismos, como se ve en el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH)
infección, hepatitis C y malaria. 23,24 Además, las células tumorales pueden
producir proinflam
citocinas matéricas y radicales libres que dañan las células progenitoras
eritroides. 3,4,8 Sangrado
episodios, deficiencias vitamínicas (p. ej., de cobalamina y ácido fólico),
hiperesplenismo, auto-
hemólisis inmune, disfunción renal e intervenciones radioterapéuticas y
quimioterapéuticas
ellos mismos también pueden agravar la anemia. 25,26
La anemia con enfermedad renal crónica comparte algunas de las
características de la anemia de
enfermedad crónica, aunque la disminución en la producción de
eritropoyetina, mediada por
insuficiencia renal y los efectos antiproliferativos de la acumulación de
toxinas urémicas,
tributo importante. 27 Además, en pacientes con enfermedad renal en etapa
terminal, enfermedad crónica
La activación de mune puede surgir de la activación por contacto de las
células inmunitarias por los miembros de diálisis.
branas, de episodios frecuentes de infección, o de ambos factores, y tales
pacientes
presente con cambios en la homeostasis del hierro corporal que es típico de la
anemia de
enfermedad crónica. 27
desregulación de la homeostasis del hierro
Una característica distintiva de la anemia de la enfermedad crónica es el
desarrollo de alteraciones del hierro
homeostasis, con aumento de la captación y retención de hierro dentro de las
células del reticuloen-
sistema dothelial. Esto conduce a una desviación de hierro de la circulación
hacia los sitios de almacenamiento
del sistema reticuloendotelial, la limitación posterior de la disponibilidad de
hierro para
células progenitoras eritroides y eritropoyesis restringida al hierro.
En ratones que son inyectados con las citoquinas proinflamatorias
interleucina-1 y tumor
factor de necrosis a (TNF- a ), tanto la hipoferremia como la anemia
desarrollan 28 ; esta combinación
condiciones se ha relacionado con la síntesis de ferritina inducible por
citoquinas, la principal
tein asociado con el almacenamiento de hierro, por macrófagos y
hepatocitos. 29 En la inflamación crónica
mación, la adquisición de hierro por parte de los macrófagos tiene lugar
principalmente a través de
eritrofagocitosis 30 y la importación transmembrana de hierro ferroso por la
proteína di-
transportador de metal valent 1 (DMT1). 31
un
características fisiopatológicas
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 2
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
El nuevo diario de medicina de Inglaterra
1012
G interferón, lipopolisacárido, y TNF-a UP-
regular la expresión de DMT1, con un aumento
captación de hierro en macrófagos activados. 32 Estos
estímulos proinflamatorios también inducen la retención
de hierro en macrófagos mediante la regulación negativa de la ex
presión de ferroportina, bloqueando así la liberación de
hierro de estas células. 32 Ferroportin es un transmem-
brane exporter de hierro, un proceso que se cree
ser responsable de la transferencia de metales ferrosos absorbidos
hierro de enterocitos duodenales a la circulación. 33
Por otra parte, las citocinas antiinflamatorias tales como
leukin-10 puede inducir anemia a través de la estimulación
ción de la adquisición de hierro mediada por la transferrina
macrófagos y por estimulación traslacional de
expresión de ferritina 34 (figura 1).
La identificación de hepcidina, un hierro regulado
proteína de fase aguda que se compone de 25 amino
ácidos, ayudó a arrojar luz sobre la relación de la
respuesta inmune a la homeostasis del hierro y la anemia
de la enfermedad crónica La expresión de hepcidina es inducida
por lipopolisacárido e interleucina-6 y está en
hibited por TNF- a . 35 Transporte transgénico o constitutivo
expresión de hepcidina da como resultado un severo déficit de hierro
anemia de la ciencia en ratones. 36 Inflamación en ratones que
son deficientes en hepcidina no conducen a hipoferremia,
un hallazgo que sugiere que la hepcidina puede ser central
* Los valores que se muestran son rangos. Los datos epidemiológicos no son
disponible para todas las condiciones asociadas con la anemia de
enfermedad crónica . La prevalencia y severidad de la anemia
se correlacionan con la etapa de la condición subyacente 5,6
y parece aumentar con la edad avanzada. 7
† La prevalencia de anemia en pacientes con cáncer es
afectado por los procedimientos terapéuticos y la edad. Una alta prevalencia
en un estudio en el que el 77 por ciento de
derly hombres y el 68 por ciento de las mujeres de edad avanzada con cáncer
estaban anémicos 11 En otro estudio, se observó anemia en
41 por ciento de los pacientes con tumores sólidos antes de la radio-
terapia y en el 54 por ciento a partir de entonces. 12
Tabla 1. Causas subyacentes de la anemia crónica
Enfermedad.
Enfermedades asociadas
Estimado
Predominio*
por ciento
Infecciones (agudas y crónicas)
18-95 8-10
Infecciones virales, incluida la humana
Infección por virus de inmunodeficiencia
Bacteriano
Parásito
Fúngico
Cáncer†
30-77 9,12-14
Hematológico
Tumor solido
Autoinmune
8-71 5,9,15,16
Artritis Reumatoide
Lupus eritematoso sistémico
y enfermedades del tejido conectivo
Vasculitis
Sarcoidosis
Enfermedad inflamatoria intestinal
El rechazo crónico después de la transmisión de órganos sólidos
plantación
8-70 17-19
Enfermedad renal crónica e inflamación 23-50 20-22
Figura 1 (frente a la página). Mecanismos fisiopatológicos
Anemia subyacente de la enfermedad crónica.
En el Panel A, la invasión de microorganismos, la emergencia
gencia de células malignas, o desregulación autoinmune
conduce a la activación de las células T (CD3 +) y monocitos.
Estas células inducen mecanismos efectores inmunes, allí
mediante la producción de citoquinas tales como interferón g (de células T)
y factor de necrosis tumoral a (TNF- a ), interleucina-1,
terleukin-6 e interleucina-10 (de monocitos o macromoléculas)
rophages). En el Panel B, interleucina-6 y lipopolisacáridos
paseo estimula la expresión hepática de la fase aguda
proteína hepcidina, que inhibe la absorción duodenal de
hierro. En el Panel C, interferón g, lipopolisacárido, o ambos
aumentar la expresión del transportador de metal divalente 1
en macrófagos y estimular la absorción de hierro ferroso
(Fe 2+ ). La citocina antiinflamatoria interleuquina-10 up-
regula la expresión del receptor de transferrina y aumenta
captación mediada por receptor de transferrina de transferrina
hierro unido en monocitos. Además, macros activados
rofages fagocitan y degradan el eritroide senescente
cytes para el reciclaje de hierro, un proceso que está
producida por TNF-a a través del daño de los eritrocitos
membranas y estimulación de la fagocitosis. g interferón
y lipopolisacárido regulan negativamente la expresión de
el transportador de hierro macrófago ferroportin 1, por lo tanto en
hibitar la exportación de hierro de los macrófagos, un proceso que es
también se ve afectado por la hepcidina. Al mismo tiempo, TNF- a , inter-
leukin-1, interleucina-6 e interleucina-10 inducen ferritina
expresión y estimular el almacenamiento y la retención de
hierro dentro de los macrófagos. En resumen, estos mecanismos
nismos conducen a una disminución de la concentración de hierro en el cir-
culación y por lo tanto a una disponibilidad limitada de hierro para eritrocitos
celdas de roid En el Panel D, TNF-a y el interferón g inhiben la
producción de eritropoyetina en el riñón. En el Panel E,
TNF-a, g interferón, y la interleucina-1 inhiben directamente la
diferenciación y proliferación del progenitor eritroide
Células. Además, la disponibilidad limitada de hierro y
la disminución de la actividad biológica de la eritropoyetina conduce a la inhi
ción de la eritropoyesis y el desarrollo de anemia.
Los signos más representan estímulo y signos menos inhi-
bition.
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 3
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
progreso médico
1013
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.
 Página 4
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
El nuevo diario de medicina de Inglaterra
1014
involucrado en la desviación del tráfico de hierro a través de
disminución de la absorción duodenal de hierro y la
bloqueo de la liberación de hierro de los macrófagos que
curs en la anemia de la enfermedad crónica (Fig. 1). 35,37 El
inducción de hipoferremia por interleuquina-6 y hepato-
cidin se produce en unas pocas horas y no se observa
en ratones interleucina-6-knockout que son tratados con
trementina como modelo de inflamación, un hallazgo
eso sugiere que la hepcidina puede ser fundamental para
mia de enfermedad crónica. 38 Un gen recientemente identificado,
hemojuvelina, puede actuar en concierto con hepcidina en
inducir estos cambios 39 En consecuencia, la perturbación
banca de la homeostasis del hierro con limitaciones subsiguientes
disponibilidad de hierro para progenitores eritroides
itor cells parece perjudicar la proliferación de
estas células al afectar negativamente a la biosíntesis del hemo
sis (Tabla 2).
alteración de la proliferación de eritroides
células progenitoras
En pacientes con anemia de enfermedad crónica, el pro-
liferation y diferenciación de precursores eritroides
- unidades formadoras de explosiones eritroides y colas eritroides
Unidades de formación de ony - están deterioradas 4 y están vinculadas
a los efectos inhibidores de interferón- a , -b y -g ,
TNF- a , e interleucina-1, que influyen en la
crecimiento de unidades formadoras de explosiones eritroides y eritrocitos
unidades de formación de colonia roid. 4 interferón g parece
ser el inhibidor más potente, 40 como se refleja en su
correlación en verso con las concentraciones de hemoglobina
y recuentos de reticulocitos. 6 Los mecanismos subyacentes
nismos pueden implicar la inducción mediada por citoquinas
apoptosis, que aparece, en parte, relacionada con el for-
mación de ceramida, la baja regulación del ex
Presión de los receptores de eritropoyetina en el progenitor
células, formación alterada y actividad de eritrocitos
poietin, y una expresión reducida de otros pro-
factores hematopoyéticos, tales como factores de células madre
colina. 4,40,41 Además, las citocinas ejercen un tóxico directo
efectos sobre las células progenitoras al inducir la forma-
ción de radicales libres lábiles como el óxido nítrico o
anión peróxido por los macrófagos vecinos
células (Tabla 2). 42
respuesta embotada de la eritropoyetina
La eritropoyetina regula la proliferación de células eritroides
centralmente La expresión de eritropoyetina es inversamente
relacionado con la oxigenación de los tejidos y los niveles de hemoglobina,
y hay una relación semilogarítmica entre el
respuesta a la eritropoyetina (log) y el grado de anemia
mia (lineal). Respuestas de eritropoyetina en la anemia de
las enfermedades crónicas son inadecuadas para el grado de
anemia en la mayoría, pero no en todas, las condiciones. 43,44 El
las citoquinas interleuquina-1 y TNF- a inhiben directamente
expresión de eritropoyetina in vitro 45 - un hallazgo
eso probablemente se deba, al menos en parte, a la citocina-yo-
formación de especies reactivas de oxígeno, que
a su vez afecta las afinidades de unión de la eritropoyesis
factores de transcripción inductores de etin y también
envejece las células productoras de eritropoyetina. A pesar de que
datos convincentes de estudios en humanos son deficientes,
la inyección de lipopolisacáridos en ratones
resultados en la expresión reducida de eritropoyetina
ARNm en los riñones y niveles disminuidos de circulantes
ing eritropoyetina. 45
La capacidad de respuesta de las células progenitoras eritroides
a la eritropoyetina parece estar inversamente relacionado con
la gravedad de la enfermedad crónica subyacente y
la cantidad de citoquinas circulantes, ya que en el
presencia de altas concentraciones de interferón g o
TNF- a , cantidades mucho más altas de eritropoyetina son
requerido para restaurar la formación de colirio eritroide
unidades de formación de ony. 46 Después de unirse a su receptor,
la eritropoyetina estimula a los miembros de la señal
vías de transducción y posteriormente activa
mitógeno y fosforilación de la tirosina cinasa,
cios afectados por las citoquinas inflamatorias y
la regulación de retroalimentación negativa que inducen. 45,47
La respuesta a la eritropoyetina se reduce aún más
por los efectos inhibidores de la cito- proinflamatoria
kines hacia la proliferación de progenitores eritroides
itor cells, la regulación descendente paralela del eritro-
receptores de poietin, y la disponibilidad limitada de hierro
para contribuir a la proliferación celular y la hemoglobina
síntesis. Finalmente, aumento de la eritrofagocitosis
durante la inflamación conduce a una disminución de eritrocitos
vida media de cito, junto con daño anticipado a
eritrocitos que está mediado por citoquinas y libre
radicales (Tabla 2). 48,49
estado de hierro
La anemia de la enfermedad crónica es normocrómica,
anemia mocítica que es característicamente leve (he
nivel de moglobina, 9.5 g por decilitro) para moderar
(nivel de hemoglobina, 8 g por decilitro). Pacientes con
la condición tiene un bajo recuento de reticulocitos, que
indica subproducción de glóbulos rojos. Un definitivo
el diagnóstico puede verse obstaculizado por la coexistencia de sangre
pérdida, los efectos de los medicamentos o los errores congénitos de
síntesis de hemoglobina tal como talasemia. los
evaluación de laboratorio
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 5
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
progreso médico
1015
la evaluación de la anemia por enfermedad crónica también debe
incluir una determinación del estado de todo el cuerpo
hierro para descartar anemia por deficiencia de hierro, 2-4,49
usualmente hipocrómico y microcítico. La diferencia
entre la anemia de enfermedad crónica y la deficiencia de hierro
por lo tanto, la anemia de la ciencia se relaciona con esta última como una
abso-
deficiencia de hierro laúd, mientras que la fisiopatología
de anemia de enfermedad crónica es multifactorial, como
descrito en la Tabla 2.
Tanto en la anemia de enfermedades crónicas como en el hierro
* TNF- a indica el factor de necrosis tumoral a , sistema reticuloendotelial
RES, transportador de metal divalente DMT1 1, formación de colonias
eritroide CFU-E
unidades, y unidades de formación de ráfagas eritroide BFU-E.
Tabla 2. Factores fisiopatológicos en la anemia por enfermedad crónica. *
Característica
Factores clave
Mecanismos
Vía celular
Efectos sistémicos
Patológico
hierro homeo-
estasis
TNF- a o inter-
leukin-1
Induce la transcripción de ferritina
Conduce a una disminución de los eritrocitos
vida media, mediada por TNF- a
Aumento del almacenamiento de hierro dentro de la RES
Desconocido (puede ser por daño de
glóbulos rojos por radicales)
Hipoferremia, hiperfer-
ritinemia
Eritrofagocitosis
Interleucina-6
Induce la transcripción de ferritina
o traducción
Estimula la formación de hepcidina
Aumento del almacenamiento de hierro dentro de la RES
La absorción de hierro y la exportación de macrófagos
es disminuida por la hepcidina
Hipoferremia, hiperfer-
ritinemia
Hipoferremia
G interferón o
lipopolisac
charide
Estimula la síntesis de DMT1;
regula a la baja ferroportin 1
expresión
Aumento de la absorción de hierro e inhibición del hierro
recirculación (por ejemplo, derivada de eritropoyetina)
fagocitosis) en macrófagos
Hipoferremia
Interleucina-10
Induce receptor de transferrina ex
pression; estimula la ferritina
traducción
Aumento de la captación y almacenamiento de transferrina
hierro ligado en macrófagos
Hipoferremia, hiperfer-
ritinemia
Erythrophagocy-
tosis
Reduce la vida media de los eritrocitos
a través de una mayor captación
de eritrocitos dañados por
TNF- a
Hierro recirculado restringido dentro de macro-
fagos
Hipoferremia, anemia
Dañado
eritro-
poiesis
Interferón g, in-
terleukin-1,
o TNF- a
Inhibe la proliferación y la diferenciación
ción de CFU-E y BFU-E
Causa hipoferremia a través de
desviación de hierro a la RES
Induce la formación de óxido nítrico
Inducción de apoptosis; regulación negativa
de la expresión del receptor de eritropoyetina;
formación reducida de factor de células madre
Eritropoyesis restringida al hierro
Erythroid aminolevulinate synthase inhibido
Anemia con normal o
disminución de reticulocitos
conteos
Anemia con aumento
niveles de protopor-
phyrin
Anemia con aumento
niveles de ácido levulínico
Alpha 1 -
antitripsina
Limita la absorción de hierro por el eritroide
Células
Proliferación reducida de BFU-E o CFU-E
Anemia
Células tumorales o
microbios
Infiltrate médula ósea
Producir mediadores solubles
Consumir vitaminas
Desplazamiento de células progenitoras
Inflamación local y formación de cito-
kines y radicales
Inhibición de la proliferación de células progenitoras
Anemia, pancitopenia,
o ambos
Anemia, pancitopenia,
o ambos
Deficiencia sistémica de
folato o cobalamina
Hipoferremia
Causado por di-mediado por citocinas
versión de hierro en el RES
y reducción de la absorción de hierro
Alteración de la biosíntesis del hemo, eritropoyetina
sensibilidad; reducción de la proliferación
de CFU-E
Anemia
Eryth Blunted
Ropoietin
respuesta
Eritropoyetina
deficiencia
Inhibe la producción de eritropoyetina
ción por interleuquina-1 y
TNF- a
Reducción de la transcripción de eritropoyetina;
daño mediado por radicales de la eritropoyesis
células productoras de etin
Disminución de los niveles de circulación
lating eritropoyetina
Hipoferremia
Reduce la respuesta de la eritropoyetina
siveness de las células progenitoras
debido a la restricción de hierro
Blunted heme biosynthesis and progenitor-
proliferación celular
Anemia, hipoferremia
Interferón g, in-
terleukin-1,
y TNF- a
Impair la capacidad de respuesta de progenie
de las células a la eritropoyetina
Expresión reducida del receptor de eritropoyetina
en CFU-E; daño de la progenie eritroide
tors mediadas por citoquinas o radicales;
posible interferencia con la eritropoyetina
transducción de señales
Anemia
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 6
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
El nuevo diario de medicina de Inglaterra
1016
anemia por deficiencia, la concentración sérica de hierro
y la saturación de transferrina se reducen, lo que refleja
deficiencia absoluta de hierro en la anemia por deficiencia de hierro
e hipoferremia debido a la adquisición de hierro por el
sistema reticuloendotelial en la anemia de enfermedades crónicas
facilitar. 2-4 En el caso de anemia de enfermedad crónica,
la disminución en la saturación de transferrina es principalmente una
reflejo de niveles disminuidos de hierro sérico. En hierro
anemia por deficiencia, la saturación de transferrina puede ser
incluso más bajo porque las concentraciones séricas de la
transferrina transportadora de hierro se incrementan, mientras que
los niveles de transferrina permanecen normales o disminuyen
en anemia de enfermedad crónica.
La búsqueda de una causa subyacente de la deficiencia de hierro
ciencia debe incluir una historia para descartar una
causa dietética. 42 Frecuentemente, la deficiencia de hierro indica
pérdida de sangre patológica, como una mayor pérdida
de la sangre menstrual en mujeres o gastrointestinales crónicas
sangrado testicular en el contexto de gastroenteritis ulcerosa
enfermedad intestinal, enfermedad inflamatoria del intestino,
angiodisplasia, adenomas de colon, gastrointestinales
cáncer o infecciones parasitarias.
La ferritina se utiliza como un marcador de almacenamiento de hierro, y
un nivel de 15 ng por mililitro generalmente se toma como
que indica tiendas de hierro ausentes. 50 Sin embargo, una ferritina
nivel de 30 ng por mililitro proporciona mejores resultados
valores predictivos para la anemia por deficiencia de hierro (92 a
98 por ciento) cuando se estudió en varias poblaciones. 51
Para pacientes con anemia de enfermedad crónica, ¿cómo?
alguna vez, los niveles de ferritina son normales o aumentados (Tabla 3),
que refleja un mayor almacenamiento y retención de hierro
dentro del sistema reticuloendotelial, junto con
niveles de ferritina aumentados debido a la activación inmune. 29
El receptor de transferrina soluble está truncado
fragmento del receptor de membrana que está en
aumento de la deficiencia de hierro, cuando la disponibilidad de
el hierro para la eritropoyesis es bajo. 52 Por el contrario, los niveles de
receptores solubles de transferrina en la anemia crónica
la enfermedad no es significativamente diferente de lo normal,
porque la expresión del receptor de transferrina es negativa
afectado por citoquinas inflamatorias. 53 A determi-
nación de los niveles de receptores solubles de transferrina
por medio de ensayos disponibles en el mercado puede ser
útil para la diferenciación entre pacientes con
anemia de enfermedad crónica sola (ya sea con nor-
niveles altos o bajos de ferritina y bajos niveles de
receptores de transferrina) y pacientes con anemia de
enfermedad crónica con deficiencia de hierro acompañante
(con bajos niveles de ferritina y altos niveles de
receptores de transferrina). 52,54
En comparación con los pacientes que tienen anemia
de enfermedad crónica sola, pacientes con anemia de
enfermedad crónica y deficiencia de hierro concomitante
la anemia con mayor frecuencia tiene microcitos, y su
la anemia tiende a ser más severa. La relación de
concentración de receptores de transferrina solubles a
el registro del nivel de ferritina también puede ser útil. 52 A ra-
tio de menos de 1 sugiere anemia de trastorno crónico
facilidad, mientras que una relación de más de 2 sugiere
deficiencia de hierro soluto que coexiste con la anemia de
enfermedad crónica (tabla 3). La determinación de la
porcentaje de glóbulos rojos hipocrómicos o reticulocitos
el contenido de hemoglobina también puede ser útil para detectar
acompañando a la eritropoyesis restringida al hierro en
pacientes con anemia de enfermedad crónica. 54
eritropoyetina
La medición de los niveles de eritropoyetina solo es útil
para pacientes anémicos con niveles de hemoglobina de menos
de 10 g por decilitro, ya que los niveles de eritropoyetina en
mayores concentraciones de hemoglobina permanecen bien en
el rango normal. 43 Además, cualquier interpretación
ción de un nivel de eritropoyetina en la anemia crónica
enfermedad con un nivel de hemoglobina inferior a 10 g por
decilitro debe tener en cuenta el grado de ane-
desaparecido en combate. 55,56 Niveles de eritropoyetina han sido analizados
por su valor predictivo con respecto a la respuesta
al tratamiento de la anemia de la enfermedad crónica con eritema
agentes ropoietic. 13,57 Después del tratamiento con recombinaciones
eritropoyetina humana (epoetina) durante dos semanas,
ya sea un nivel de eritropoyetina en suero de más de
100 U por litro o un nivel de ferritina de más de 400
ng por mililitro predice una falta de respuesta en 88
* Los cambios relativos se dan en relación con los valores normales
respectivos.
† Los pacientes con ambas afecciones incluyen aquellos con anemia de
enfermedad crónica
y verdadera deficiencia de hierro.
Tabla 3. Niveles séricos que diferencian la anemia de la enfermedad
crónica
de la anemia por deficiencia de hierro. *
Variable
Anemia de
Enfermedad crónica
Deficiencia de hierro
Anemia
Ambos
Condiciones †
Hierro
Reducido
Reducido
Reducido
Transferrina
Reducido
a la normalidad
Aumentado
Reducido
Saturación de transferrina
Reducido
Reducido
Reducido
Ferritina
Normal
para aumentar
Reducido
Reducido
a la normalidad
Receptor de transferrina soluble
Normal
Aumentado
Normal
para aumentar
Proporción de transferrina soluble
receptor para registrar la ferritina
Bajo (<1)
Alto (> 2)
Alto (> 2)
Niveles de citocina
Aumentado
Normal
Aumentado
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 7
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
progreso médico
1017
por ciento de pacientes con cáncer que no reciben
quimioterapia concomitante. 13 Tales predictores
no han sido validados en pacientes con cáncer que
están bajo quimioterapia. 57 Por el contrario, los cambios en
niveles de hemoglobina o recuento de reticulocitos a lo largo del tiempo
indicar una respuesta al tratamiento con epoetina. 57
razonamiento para el tratamiento
La razón fundamental para el tratamiento de la anemia crónica
La enfermedad ic se basa en dos principios. Primero, anemia
puede ser generalmente perjudicial en sí mismo, requiriendo
aumento compensatorio en el gasto cardíaco para
mantener el suministro sistémico de oxígeno; segundo, anemia
se asocia con un peor pronóstico en una variedad de
condiciones Por lo tanto, la anemia moderada merece cor-
ción, especialmente en pacientes mayores de 65 años
edad, aquellos con factores de riesgo adicionales (como
enfermedad de la arteria onary, enfermedad pulmonar o cronología
enfermedad renal ic), o una combinación de estos factores
tors. 7,58 En pacientes con insuficiencia renal que son
recibiendo diálisis y en pacientes con cáncer que
están bajo quimioterapia, corrección de anemia
hasta niveles de hemoglobina de 12 g por decilitro se asocian
ciado con una mejora en la calidad de vida. 59,60
La anemia se ha asociado con una enfermedad relativamente pobre
pronóstico entre pacientes con diversas afecciones,
incluyendo cáncer, enfermedad renal crónica, y
falla cardíaca gestiva. 9 Esta relación ha sido ex-
plored más plenamente en pacientes sometidos a largo plazo
hemodiálisis. En una revisión retrospectiva de casi
100,000 pacientes sometidos a hemodiálisis, niveles
de hemoglobina de 8 g por decilitro o menos se asociaron
cia con una duplicación de las probabilidades de muerte, como
con niveles de hemoglobina de 10 a 11 g por decimales
litro. 61 Además, las razones de probabilidades de muerte entre
pacientes que ingresaron al estudio con niveles de hematocrito
els que estaban por debajo del 30 por ciento, pero que aumentó a
30 por ciento o más no difirió de los de
los que comenzaron y terminaron el estudio con
niveles de matocrito de 30 por ciento o más. Subsecuente
análisis han determinado que los niveles de hematocrito que
se mantuvieron entre el 33 y el 36 por ciento fueron
asociado con el menor riesgo de muerte entre
pacientes sometidos a diálisis. 20,21 Esta evidencia
tributo al desarrollo de directrices para la
manejo de la anemia en pacientes con cáncer o
enfermedad renal crónica, pautas que recomiendan
un nivel de hemoglobina objetivo de 11 a 12 g por deci
litro. 14,62,63
Sin embargo, un hematocrito objetivo normal puede no
ser óptimo Un ensayo prospectivo, multicéntrico, involucrado
pacientes que se someten a diálisis - un estudio
de una intervención diseñada para lograr nor-
niveles de hematocrito mal (por encima del 42 por ciento), como
con niveles más bajos (más del 30 por ciento), con el
uso de una combinación de terapia con eritropoyetina y
dextrano de hierro intravenoso: se detuvo debido a
aumento de la mortalidad en la cohorte de alto hematocrito. 64
Los pacientes que tenían altos niveles de hematocrito en ese
estudio recibió dosis más altas de eritropoyetina y
el hierro intravenoso que los pacientes con hemoglobina baja
niveles de matocrit. El vínculo entre las tiendas de hierro y
las tasas de morbilidad o mortalidad son controvertidas, ya que
involucra problemas que están relacionados con infecciones en pa
pacientes sometidos a diálisis 65 y coro lesivo
resultados negativos en los hombres. 66 Un editorial 67 concluyó
que el hierro intravenoso debe administrarse, si
necesario, para mejorar la respuesta a la terapia con
epoetina con el fin de alcanzar un objetivo de hematocrito de 33 a
36 por ciento en pacientes con enfermedad renal crónica. 62
Estudios cuidadosos de los efectos potencialmente dañinos de
suplementos de hierro en pacientes con diversas formas
de la anemia de la enfermedad crónica todavía se necesitan.
A pesar de las pautas de manejo, anemia de
la enfermedad crónica sigue siendo poco reconocida y no
detratado. En un estudio de 200,000 pacientes inscritos
en una organización de mantenimiento de la salud entre 1994
y 1997, el 23 por ciento de los pacientes con niños crónicos
La enfermedad de Ney tenía niveles de hematocrito por debajo del 30 por
ciento,
y solo el 30 por ciento de aquellos con niveles de hematocrito
debajo del objetivo recibían tratamiento por anemia
desaparecido en combate. 9 Es importante tener en cuenta que la anemia
crónica
enfermedad, si está marcada, puede ser un reflejo de una
enfermedad subyacente gressive. 3,4,6,49 Por lo tanto, la noción
esa corrección de la anemia sola puede mejorar la
pronóstico de otras enfermedades crónicas subyacentes
como el cáncer o la enfermedad inflamatoria permanece
probado.
Opciones de tratamiento
Cuando sea posible, tratamiento de la enfermedad subyacente
es el enfoque terapéutico de elección para la anemia de
enfermedad crónica. 3-5 Mejora en la hemoglobina
niveles se ha demostrado, por ejemplo, en
pacientes con enfermedad reumática 68 que recibieron
terapia con anticuerpos anti-TNF. En casos en
que tratar la enfermedad subyacente no es factible
ble, las estrategias alternativas son necesarias (Tabla 4).
Transfusión
Las transfusiones de sangre son ampliamente utilizadas como
intervención terapéutica efectiva. Las transfusiones son
tratamiento
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 8
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
El nuevo diario de medicina de Inglaterra
1018
particularmente útil en el contexto de cualquiera de los graves
anemia (en la cual la hemoglobina es menor de 8.0 g)
por decilitro) o anemia potencialmente mortal (en la que
la hemoglobina es inferior a 6,5 g por decilitro),
especialmente cuando la condición se agrava con
plicaciones que implican sangrado. Transfusión de sangre
la terapia se ha asociado con una mayor supervivencia
tasas en pacientes anémicos con infarto de miocardio
ción, 69 pero la transfusión misma también ha sido asociada
con falla multiorgánica y mayor mortalidad
en pacientes que están en cuidados intensivos. 70 Si
Las transfusiones de sangre modulan el sistema inmune,
causando efectos adversos clínicamente relevantes, permanece
indeterminado. 71 Es importante señalar que existen
directrices para el manejo de la anemia de
enfermedad crónica en pacientes con cáncer o enfermedad crónica
la enfermedad renal no recomienda sangre a largo plazo
terapia transfusional en su manejo
ritmos debido a los riesgos asociados con
transfusión a término, como sobrecarga de hierro y sensibilidad
ción de antígenos HLA que pueden ocurrir en pacientes
antes del trasplante renal 53-55
Terapia de Hierro
El hierro oral no se absorbe bien debido a la disminución
regulación de la absorción en el duodeno. 37,38 solamente
una fracción del hierro absorbido llegará a los sitios
eritropoyesis, debido a la mediación del desvío de hierro
ed por las citocinas, que dirige el hierro a la reticu-
sistema loendotelial. Además, la terapia con hierro para
los pacientes con anemia de enfermedad crónica son controlados
versial 72 El hierro es un nutriente esencial para la proliferación de
los microorganismos y el secuestro de hierro
de microorganismos o células tumorales en retic
sistema uloendotelial se cree que es un potencial
estrategia efectiva de defensa para inhibir el crecimiento de
patógenos. 72 Un estudio que investiga medidas para
predecir el riesgo de bacteriemia entre los pacientes
sometidos a hemodiálisis que están recibiendo hierro
parenteralmente mostró que los pacientes con una transferencia
la saturación de rin por encima del 20 por ciento y los niveles de ferritina
más de 100 ng por mililitro tuvieron una
mayor riesgo de desarrollar bacteriemia, 73 posiblemente en
menos en parte debido al hecho de que el hierro tiene un
efecto hibitory en la función inmune celular que puede
se remonta a la regulación a la baja del interferón
g vías eferentes inmunitarias mediadas. 53 Además de
ción, terapia con hierro en un entorno de inmunidad a largo plazo
la activación promueve la formación de altamente tóxicos
radicales hidroxilo que pueden causar daño tisular y
disfunción endotelial y aumentar el riesgo de
eventos cardiovasculares agudos. 65,66,72
Por otro lado, la terapia con hierro puede conferir ben-
efit. Al inhibir la formación de TNF- a , hierro
apy puede reducir la actividad de la enfermedad en la artritis reumatoidea.
enfermedad renal en etapa final o thritis. 74,75 Además,
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y anemia
mia responden bien a la terapia de hierro parenteral, con una
aumento en los niveles de hemoglobina. 15
Además de la posible deficiencia absoluta de hierro
acompañando la anemia de la enfermedad crónica, funciones
la deficiencia de hierro se desarrolla bajo condiciones
de la eritropoyesis intensa 54,76 durante la terapia con
agentes eritropoyéticos, con una disminución en la transferrina
saturación y ferritina a niveles de 50 a 75 por ciento
línea de base baja 54,76 El hierro parenteral ha sido demoníaco
para mejorar las tasas de respuesta a la terapia con
agentes eritropoyéticos en pacientes con cáncer que
están recibiendo quimioterapia 77 y en pacientes que no
derivación de diálisis. 62
Sobre la base de los datos actuales, 77 pacientes con anemia
mia de enfermedad crónica y deficiencia absoluta de hierro
debe recibir terapia de hierro suplementaria. 14,62,63
La suplementación con hierro también debe considerarse para
pacientes que no responden a la terapia con eritrocitos
ropoyéticos debido a deficiencias funcionales de hierro
cy. En este contexto, es más probable que el hierro sea absorbido
y utilizado por el erythron más bien que por patho-
gens, como lo indica un aumento en la hemoglobina
niveles sin complicaciones infecciosas demostrables
ciones. 73,77 Sin embargo, la terapia con hierro actualmente no
recomendado para pacientes con anemia crónica
* Este tratamiento es para la corrección a corto plazo de grave o que pone en
peligro la vida
anemia. Efectos inmunomoduladores potencialmente adversos de las
transfusiones de sangre
son controvertidos
† Aunque la terapia con hierro está indicada para la corrección de la anemia
por disnea crónica
facilidad en asociación con la deficiencia de hierro absoluta, sin datos
prospectivos
hay estudios disponibles sobre los efectos de la terapia con hierro en el curso
de la enfermedad subyacente
enfermedad crónica.
‡ La sobrecorrección de la anemia (hemoglobina> 12 g por decilitro) puede
ser potencialmente
perjudicial para los pacientes; la importancia clínica de la expresión del
receptor de eritropoyetina
Sion en ciertas células tumorales necesita ser investigada.
Tabla 4. Opciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con
anemia
de la enfermedad crónica
Tratamiento
Anemia de crónico
Enfermedad
Anemia de enfermedad crónica
con verdadera deficiencia de hierro
Tratamiento de subyacente
enfermedad
Sí
Sí
Transfusiones *
Sí
Sí
Suplementos de hierro
No
Sí†
Agentes eritropoyéticos
Sí‡
Sí, en pacientes que no tienen
una respuesta a la terapia de hierro
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 9
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
progreso médico
1019
enfermedad que tiene un nivel de ferritina alto o normal
(superior a 100 ng por mililitro), debido a la posible
resultados del verso en este contexto. 53,65,66,72,78,79
Agentes eritropoyéticos
Agentes eritropoyéticos para pacientes con anemia de
las enfermedades crónicas están actualmente aprobadas para su uso por
pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia
terapia, pacientes con enfermedad renal crónica, y
pacientes con infección por VIH que están experimentando
terapia mielosupresora. El porcentaje de pa-
los pacientes con anemia de enfermedad crónica que responden
a la terapia con agentes eritropoyéticos es del 25 por ciento en
síndromes mielodisplásicos, 80 80 por ciento en multivitaminas
mieloma múltiple, 81 y hasta 95 por ciento en reumatoide
artritis y enfermedad renal crónica. 62 La teoría
efecto terapéutico implica contrarrestar el antiproliferativo
efectos de las citocinas, 46,49 junto con los estímulos
culación de la captación de hierro y la biosíntesis de hemo en
células progenitoras eritroides. 3 En consecuencia, un pobre
Esponse para el tratamiento con agentes eritropoyéticos es
asociado con niveles aumentados de proinflammato-
rias citocinas, por una parte, y la poca disponibilidad de hierro
capacidad, por otro lado. 13,76,82
Tres agentes eritropoyéticos están actualmente disponibles
capaz - epoetin alfa, epoetin beta y darbepoetin
alfa, que difieren en términos de su farmacología
modificaciones de composición, afinidad de unión a receptor
finitud y semivida sérica, lo que permite
estrategias nativas de dosificación y programación. 83 Preocupación
fue despertado recientemente por la identificación de 191
casos de aplasia pura de células rojas asociados a epoetina
entre 1998 y 2004, en comparación con solo 3 de tales
casos entre 1988 y 1998. 84 La estimación
la incidencia ajustada por la postura fue de 18 casos por 100,000
paciente-años para la formulación de epoetina alfa en
Eprex (Janssen-Cilag) sin albu-suero humano
min, 6 casos por 100,000 paciente-años para el Eprex
formulación con albúmina sérica, 1 caso por 100,000
paciente-años para epoetina beta, y 0.2 casos por
100,000 pacientes-años para la formulación de epoe-
tin alfa en Epogen (Amgen). Después de los procedimientos fueron
adoptada para garantizar un almacenamiento, manipulación,
y administración de Eprex a pacientes con
enfermedad renal ic, la incidencia ajustada a la exposición
disminuyó en un 83 por ciento en todo el mundo.
Aunque los efectos positivos a corto plazo de
con agentes eritropoyéticos en la corrección de
la anemia y la evitación de transfusiones de sangre están bien
documentado, 14,60,76 pocos datos están disponibles en
sibles efectos en el curso de la enfermedad subyacente,
particularmente porque la epoetina puede ejercer una mayor
efectos lógicos, incluida la interferencia con la señal
cascada de transducción de citocinas. 45 Por ejemplo,
la administración a largo plazo de epoetina ha sido
reportaron disminuir los niveles de TNF- a en pacientes con
enfermedad renal crónica 81 ; según se informa, aquellos que
bien patrocinado a la terapia de epoetina tuvo una significativa
mayor nivel de expresión de CD28 en las células T y
niveles más bajos de interleuquina-10, interleucina-12,
terferon- g , y TNF- a que aquellos con un pobre
respuesta. 85 Tales efectos antiinflamatorios podrían
ser beneficioso en ciertas enfermedades como la reumatoide
artritis, una enfermedad en la que el tratamiento combinado
con epoetina y hierro no solo aumentó el hemoglo-
niveles de bin pero también resultó en una reducción de la enfermedad
actividad. 74
Además, se encuentran receptores de eritropoyetina
en varias líneas celulares malignas, incluida la mamo-
rio, ovárico, uterino, próstata, hepatocelular y
carcinomas nasales, así como en líneas celulares mieloides. 86-88
Sin embargo, hay informes contradictorios concernientes a
los efectos del tratamiento con epoetina en
Células. Aunque el medicamento condujo a la regresión del tumor en
un modelo murino de mieloma, 89 administración a
renal humano que expresa el receptor de eritropoyetina
las células de carcinoma in vitro estimularon su proliferación
ción. 90 altas cantidades de receptores de eritropoyetina
se encuentran en el 90 por ciento de las biopsias de humanos
carcinomas de mama 91 La producción de eritropoyesis
Los receptores de etinas por las células cancerígenas parecen ser reguladores
por hipoxia, y en muestras clínicas de cáncer
los niveles más altos de receptores de eritropoyetina fueron:
asociado con neoangiogénesis, hipoxia tumoral y
tumores infiltrantes 88,91 Efectos potencialmente adversos
puede deberse a la inducción de neoangiogénesis por el
hormona, ya que la eritropoyetina aumenta la inflamación
neovascularización inducida por isquemia e isquemia
potenciar la movilización del pro endotelial
células genitor. 92 Implantación de eritropoyetina-
líneas celulares que expresan el receptor en ratones desnudos con
inhibición posterior del receptor de eritropoyetina
señalización dio como resultado la inhibición de la angiogénesis y
destrucción de masas tumorales 87
Un estudio reciente que investiga el efecto de la terapia
con epoetina en el curso clínico de los pacientes con
el carcinoma de mama metastásico se suspendió debido a
causa de una tendencia hacia una mayor mortalidad entre
los pacientes que reciben la droga. 93 Controversia sobre
el uso de epoetina en pacientes con cáncer que tienen
la anemia de la enfermedad crónica también se ha presentado en dos
estudios con pacientes con tumores de cabeza y cuello
mors. En un estudio, el aumento en el nivel de hemoglobina
els con la terapia de epoetina se asoció con una
El diario Nueva Inglaterra de medicina
Descargado de nejm.org el 23 de diciembre de 2013. Para uso personal
únicamente. Ningún otro uso sin permiso.
Copyright © 2005 Massachusetts Medical Society. Todos los derechos
reservados.

Página 10
n engl j med 352; 10 www.nejm.org 10 de marzo de 2005
El nuevo diario de medicina de Inglaterra
1020
resultado clínico favorable, oxidación de tumores mejorada
genciación y aumento de la susceptibilidad de los tumores
a la quimiorradiación preoperatoria. 94 En con-
contraste, un estudio prospectivo doble ciego
si los niveles de hemoglobina objetivo son mayores que
13 g por decilitro para mujeres y más de 14 g
por decilitro para hombres mejoró el tumor regional
trol entre pacientes sometidos a radioterapia
para el carcinoma de células escamosas de la cabeza o el cuello
mostró una tasa de recurrencia entre los pacientes que fueron
tratado con epoetina que era más alto que eso
entre pacientes tratados con placebo. 95
Los hallazgos actuales indican que para los pacientes que reciben
agentes eritropoyéticos, objetivos niveles de hemoglobina
debe ser de 11 a 12 g por decilitro. 14,62,63 Sobrecorriente
reacción de la anemia a los niveles normales de hemoglobina 95
y un tratamiento insuficiente 64 han sido asociados
con cursos clínicos desfavorables.
Seguimiento de la terapia
Antes del inicio de la terapia con una eritropoyesis
agente etílico, debe descartarse la deficiencia de hierro (Fig.
2). Para controlar la respuesta a la eritropoyética
agentes, los niveles de hemoglobina deberían determinarse
cuatro semanas de terapia y en intervalos de dos a
cuatro semanas después. Si el nivel de hemoglobina en
pliegues en menos de 1 g por decilitro , el estado de hierro
debe reevaluarse (Tabla 2) y suplementos de hierro
mentation considerada. 14,63 Si la eritropoya restringida al hierro
ropoiesis no está presente, una escalada del 50 por ciento en
la dosis del agente eritropoyético está indicada. los
dosis del agente eritropoyético debe ajustarse
una vez que la concentración de hemoglobina alcanza los 12 g
por decilitro 14,62 Si no se logra respuesta después
ocho semanas de dosificación óptima en ausencia de hierro
deficiencia, un paciente se considera que no responde
a agentes eritropoyéticos.
Avances en nuestra comprensión de la fisiopatología
ología de la anemia de la enfermedad crónica, incluida la enfermedad
turbantes de homeostasis de hierro, proliferación alterada
ción de células progenitoras eritroides, y un embotado
respuesta de la eritropoyetina a la anemia - han hecho
posible la aparición de nuevas estrategias terapéuticas
gies. Estos incluyen el tratamiento del trastorno subyacente
facilidad y el uso de agentes eritropoyéticos, hierro o
transfusiones de sangre. Necesarios son prospectivos,
estudios trolled para evaluar el efecto de la gestión
miento de la anemia en enfermedades subyacentes, con
puntos finales finados y análisis de la posible clínica
importancia de la expresión del receptor de eritropoyetina
en ciertas células tumorales Las estrategias futuras pueden incluir
el uso de la terapia de quelación con hierro para inducir el
formación dogénica de eritropoyetina, hepcidina 96
antagonistas que superan la retención de hierro
dentro del sistema reticuloendotelial, y
mones o citoquinas que podrían estimular de manera efectiva
eritropoyesis en condiciones inflamatorias. Fin
puntos que se correlacionan con las mejoras en la morbilidad
y mortalidad en estudios prospectivos bien diseñados
deben identificarse para determinar la
régimen terapéutico timal para pacientes con anemia
de la enfermedad crónica
Con el apoyo de subvenciones de Austrian Research Funds, FWF.
El Dr. Goodnough informa que tiene puestos no remunerados
como vicepresidente del Consejo Nacional de Acción contra la Anemia y
presidente
dent de la Sociedad para el avance del Manejo de Sangre;
estas organizaciones están respaldadas por subvenciones de una serie de
panies que producen productos en esta área terapéutica. Él también
puertos que han recibido honorarios por conferencias de Amgen, Ortho
Biotech, Wat-
son Pharmaceuticals, American Regent y KV Pharmaceutic