Curso de Posgrado

Trastornos de la Conducta
Alimentaria
Recursos y herramientas para su
adecuado manejo clínico
MÓDULO IV
TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA
RECURSOS Y HERRAMIENTAS PARA SU ADECUADO MANEJO CLÍNICO

MODULO IV

Regulación neural de la Conducta Alimentaria

Los contenidos de este módulo los detallamos en forma seguida, para orientar su
lectura. Por otra parte, le proponemos que haga un ejercicio de anticipación
recuperando lo que usted sabe sobre los temas que aparecen mencionados.

La alimentación humana.

Neuroanatomía de la conducta alimentaria.

Información disponible por el cerebro.

Sistemas de integración: a- El hipotálamo; b- más allá de hipotálamo

Efectores: neuroquímica de la alimentación.

“Es privilegio de los seres humanos comer sin hambre y beber sin sed”
Brillat Savarin

Introducción

Alrededor de 1895 Sigmund Freud escribió un notable libro:"Aportes para una psicología
científica", cuya publicación nunca permitió y que solo se conoció después de su muerte.
Allí, Freud proponía algo que fue una constante en él desde sus inicios y mucho después
con su teoría psicoanalítica ya desarrollada: la preocupación por disponer de un fundamento
científico para esa teoría. Más aún, siempre creyó que ese fundamento habría que buscarlo
alguna vez en el cerebro y ya en aquel libro intentó encontrar la raíz de lo mental y psíquico
en las funciones cerebrales. Es posible que algunos de sus seguidores hayan olvidado o
descuidado mucho estas ideas.

Módulo 4 2
El hecho es que, es probable no nos hayamos aproximado todavía a explicaciones
satisfactorias de temas tales como la conciencia humana y sus conductas, incluida una
conducta primaria y vital: la conducta alimentaria (CA). Pero, tal como en parte se verá en
este capítulo, algunos de sus aspectos más básicos son ya apreciablemente conocidos; nos
referimos a la neuroanatomía de la CA y a su neuroquímica. Sin embargo, y esto hay que
decirlo sin soberbia, lo que sigue luego, la comprensión cabal de la conducta alimentaria
humana en su extremada complejidad, (como todas las conductas humanas) está todavía
lejana.

De lo que se trata en este capítulo entonces es de la regulación neuroquímica de la

CA, no más que eso. Pero no menos tampoco.

Para entender la conducta alimentaria le sugerimos una lectura cuidadosa

de los contenidos que iremos desarrollando, dada su complejidad e
importancia.

El tema que nos ocupa está en permanente renovación, con la aparición de nuevos
conocimientos lo que origina dificultades para su aprehensión.

Aquí un dato de la cocina de la escritura como dice Daniel Cassany1, o del backstage
como “dicen en la tele”

El módulo ha sufrido varias revisiones procurando aligerar esas dificultades en lo posible.

Pero finalmente nos encontramos con que las dificultades no eran el resultado de una
escritura hermética sino que tenían que ver con el intento de aportar algunas de esas
nuevas informaciones – sin la pretensión de ser exhaustivas ni muy finas ni tampoco
especializadas. Y sobresimplificar no nos ha parecido una decisión adecuada.

Usted, nuestro colega inscripto en este Postgrado, tiene el derecho de disponer de la mejor
información que el equipo docente pueda brindarle.

En definitiva… no se puede hacer simple, lo que de suyo es difícil…

1
Daniel Cassany es profesor titular de Análisis del Discurso en la Universidad Pompeu Fabra. Está licenciado
en Filología Catalana y es Doctor en Ciencias de la Educación por la Universidad de Barcelona. Ha publicado
varios libros sobre comunicación escrita (Descriure escriure; La cuina de l’escriptura; Reparar l’escriptura;
Construir l’escriptura; Ensenyar llengua, en coautoría, en catalán, español y portugués), además de unos 50
artículos especializados en enseñanza de la lengua, escritura y análisis del discurso.

Módulo 4 3
De allí que usted observará que:

En el capítulo aparece un modelo no habitual: tratar de entender los procesos de regulación

neural tomando en cuenta no solo el papel fundamental del hipotálamo sino también el de
estructuras superiores, en particular las relacionadas con la corteza cerebral que finalmente
decidirán las conductas. El hipotálamo recibe e integra múltiple información que devuelve
con neuroquímicos que dan señales en un sentido u otro a los sitios superiores donde se
determinan conductas.

Y en este capítulo aparece (¿por primera vez?) un esbozo de este modelo más cercano a la
realidad humana.

El segundo punto es el siguiente: aquí no incluiremos una descripción de los componentes

psicológicos que atraviesan de distinto modo todo lo referido a la alimentación humana, ya
que por su importancia esos aspectos desbordan el marco de este capítulo. Ello no implica
que se participe de criterios dualistas (lo psicológico por un lado, lo neural por otro), pues es
impensable en la persona real esa separación (ver por ejemplo, Damasio, 1999).2

Hechas todas estas salvedades, iniciaremos diciendo que:

Destacamos cuatro hechos esenciales

1
La conducta alimentaria no está separada de las demás conductas básicas
humanas.
Un ejemplo concreto sería la actividad de los diferentes neuroquímicos. Por caso el
neuropéptido Y (NPY), hasta hoy el principal orexígeno3 fisiológico conocido, pero del que se
ha descrito su participación en muchos otros procesos, tan importantes como el alimentario
y, entre ellos, los siguientes:

2
Damasio Antonio.- The Feeling of What Happens, subtitulado precisamente Body and Emotion in the making of
consciousness. Ed. Harcourt Brace and Co. New York, 1999.
3
En griego orexia, apetito. De ahí orexigénico, despertador de hambre o apetito; anorexígeno, supresor de hambre

Módulo 4 4
 Acciones del Neuropépeptido Y (NPY)

Ingreso alimentario Termorregulación

Locomoción Ritmos circadianos
Conductas de aprendizaje Función cardiorrespiratoria
Cuadros de depresión y ansiedad Preferencia por el alcohol

Algo parecido puede demostrarse con cualquier otro neuroquímico. Se verán en especial
con el sistema melanocortina, la leptina, esencial en varios aspectos endocrinos y la
ghrelina.

También en el despertar instintivo de la búsqueda de comida, aumentan las endorfinas, (E),

y todo el organismo se prepara para las eventualidades posibles en esa búsqueda con
diversas acciones de las endorfinas (E).

2
En la homeostasis energética, en última instancia ingreso y gasto energético
conforman un solo y complejo proceso, interactuando permanentemente. Como
señala Stock, “los defectos en la regulación del apetito y en el gasto energético
generalmente parecieran ir de la mano, y en algunos casos, el segundo puede aparecer
primero” (Stock, 1999 citado por Prentice y Stubbs1).

3
Probablemente haya llegado el momento de dejar de lado un modelo centrado
absolutamente en el hipotálamo para, aceptando su notorio papel regulador, ir
incluyendo en las descripciones a las demás estructuras cerebrales que participan
en la CA, por ejemplo amígdala, N. Accumbens y desde ya la corteza cerebral.

4
El comportamiento alimentario es crítico para la supervivencia:
4.1- por el aporte de los macro y micronutrientes indispensables para la vida, y
4.2- por ser un componente esencial de la homeostasis energética, el proceso por el
cual el sustrato energético (grasas) que el organismo atesora en forma de tejido adiposo es
mantenido prácticamente constante por largos períodos.

Para que ocurran estos procesos, la cantidad de energía ingresada equilibra con apreciable
precisión, aunque no necesariamente en el término de 24 h, a la energía gastada.

Módulo 4 5
Tenga en cuenta que:

No disponemos en la actualidad de un modelo que explique en detalle la neuroquímica de la

alimentación, dada la impresionante cantidad de información que aparece día a día y la gran
complejidad del sistema, pero es posible aproximarse a ese objetivo de máxima.

Los autores e investigadores Prentice y Stubbs en 1999i. señalaban que no hay

indicadores que vinculen defectos específicos en la regulación del apetito con la
mayoría de las obesidades humanas. Pocos años después las observaciones en
obesidad experimental y algunas en obesidad humana con alteraciones en la leptina y
en el sistema melanocortina demostrarían lo contrario.

¿Cuánto dinamismo el de este campo de estudio verdad?

Observe como, en tan poco tiempo, los conocimientos cambian, se contradicen, se
interpelan y nos obligan a estar en permanente actitud de estudio y búsqueda del
conocimiento.

También se ha reafirmado con fuerza la idea de que es difícil deslindar los aspectos
neuroquímicos vinculados con la ingestión de alimentos de los fenómenos de la oxidación
de los macronutrientes4.
Una característica específica de la regulación neural de la CA es la presencia de múltiples
redundancias en el sistemaii, de modo que una misma acción o un mismo efecto pueden
resultar de vías neurales diferentes. Por lo tanto, si una vía está alterada, otras pueden
hacerse cargo; por ejemplo, la producción de un knock out del gen de NPY (ya se señaló: el
principal orexígeno fisiológico) –o sea, la falta total de NPY-, en ratas transgénicas, no
impide que estas ratas tengan peso y composición corporal normal (Erickson; 1996).iii

En los últimos 50 años, han prevalecido en el estudio del ingreso alimentario diversos
modelos.

4
Clásicamente se divide el balance de energía entre ingreso y gasto (oxidación). Aunque aquí repetiremos esa
división por razones didácticas y por la dificultad en explicarlo de otro modo, como dice el texto, hoy se sabe que
son dos procesos interactuantes e inseparables.

Módulo 4 6
Desde nuestro punto de vista, los dos modelos siguientes explican apreciablemente bien el
IA, no tienen contradicciones entre ellos y solo esperan la síntesis que permita su
integración:

1. el modelo “lipostático”, actualmente mejor llamado “adipostático” originalmente

postulado por Kennedy, vincula la cantidad de energía atesorada (masa grasa) a
otras señales reguladoras en la determinación del ingreso alimentario. (Kennedy,
GC. Proc. R. Soc. London B Biol Sci. 140: 579; 1953). Esta teoría lipostática tiene
amplia aceptación en la actualidad. (Woods, S. y col.- 1998)iv, y el descubrimiento de
la leptina como hormona reguladora, originada en la periferia (tejido adiposo), ha
dado un fuerte respaldo a este modelo.

2. el modelo “entrada-integración-efecto (output)” es el predominante. La entrada

(input) es bastante obvia: oler y gustar un delicioso plato de sopa son ejemplos de
inputs en acción; y tomar una cuchara de esa sopa y tomar su contenido son también
ejemplos perfectos del output en acción. No es tan obvio como son los sistemas de
integración.(Berthout 2002)5

Nos apoyaremos en este modelo para describir, en forma resumida, la neuroanatomía de la

CA. Para ello focalizaremos primero en los sitios cerebrales más fuertemente involucrados y
luego en las moléculas (señales) que modulan el ingreso alimentario, integrándolo a las
necesidades energéticas inmediatas del organismo y a las de largo plazo.

NEUROANATOMÍA DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

A mediados del siglo 20 diversos autores, entre ellos Hetherington y Ranson 1942v, Brobeck
1946vi, Anand y Brobeck, 1951vii, postularon un modelo de dos centros de regulación de la
alimentación, con dos núcleos hipotálamicos relacionados entre si, el lateral (fágico)
iniciador de la conducta de consumo de alimentos y el ventromedial (inhibitorio de la
ingesta).

5
Reitero aquí mi reconocimiento a Hans Rudolf Berthout, cuyo trabajo Multiple neural systems controlling food
intake an body weight aparecido en Neuroscience and Biobehavioral Reviews 26 (2002): 393-428 y que tuvo la
gentileza de enviarme, marca un hito en ir más allá del modelo hipotálamo céntrico para mostrar toda la
participación cortical, subcortical, límbica, etc. en la CA y demás conductas asociadas, ej. sentidos.

Módulo 4 7
Puede observarse en la figura 1.

Fig. 1 Representación de los

“centros de control de la
alimentación en los años 50

Figura 1

A posteriori, diversas investigaciones hicieron perder fuerza a este modelo, (Gold, 1973)viii y
luego prácticamente fue dejado de lado. Sin embargo, ciertos elementos de esa postulación
inicial siguen siendo válidos en la actualidad, como veremos más adelante. Hoy se vuelve a
prestar mucha atención a los núcleos hipotálamicos y perihipotalámicos6 en particular a los
núcleos paraventricular (NPV), perifornical (NPF), núcleo arcuato, (ARC), núcleo
accumbens, (NA) y otros y, vuelven a tener relieve lo que sucede en el núcleo ventromedial,
NVM y en el hipotálamo lateral, HL. (Rohner-Jeanrenaud, 1995ix) Por ejemplo este último,
prácticamente silenciado en los últimos quince años, es reconocido ahora como un sitio
principal de síntesis de neuronas portadoras de péptidos estimulantes de la alimentación: la
hormona concentradora de melanocitos (MCH) y las hipocretinas y/o orexinas.

6
Este modelo hipotálamo céntrico no deja, sin embargo de ser insatisfactorio ya que deja afuera a varias áreas
relevantes del cerebro, en particular distintas zonas de la corteza cerebral.

Módulo 4 8
Observación del autor. ¡Este es un concepto importante!!!!

Hoy se acepta que encastrado en las redes que controlan una multitud de
funciones hipotalámicas existen circuitos diferenciados reguladores del hambre y la
saciedad. En él las neuronas que producen las molécula/señales orexígenas o
anorexígenas son moduladas por el medio interno que contiene una variedad de
hormonas y otras moléculas biológicamente activas.
Se sabe también que muchas neuronas pueden coproducir más de una señal
reguladora del hambre. Finalmente, el conocimiento de la leptina ha reavivado el interés
por estudiar la relación entre el tejido adiposo y estos circuitos. Uno de ellos ha sido
descripto como red reguladora del apetito (RRA o ARN, por appetite-regulating network)
(Kalra 1997, 1999). x, xi. El N. Arcuato (sitio de síntesis), el N paraventricular (sitio
regulatorio) y el Área perifornical / Núcleo Lateral (centro efector y de síntesis de
neuronas de segundo orden) configuran un circuito básico que incluye los sistemas de
leptina y el de melanocortina. Como se verá más abajo en un mismo circuito interactúan
las señales orexígenas y las anorexigenasxii.

Siguiendo el modelo:

ingreso (input) ↔ integración ↔ efecto (output),

Se comenzará con la descripción de la información (input) que llega a los centros

integradores cerebrales.

INFORMACIÓN DISPONIBLE PARA EL CEREBRO (sistemas de entrada o input)xiii

Clasificación de las informaciones del ingreso alimentario

Se consideran todas las informaciones recibidas por el cerebro que permiten generar
respuestas adecuadas en relación con el ingreso alimentario y el control del peso. Puede
haber diversas formas de clasificarlas.

Módulo 4 9
 Clasificación de los input según su localización anatómica

Visuales
Olfatorios
Estímulos externos Auditivos
Táctiles
Gestatorios (¿o internos, pregástricos?

Pregástricos (principalmente gustatorios)

Gástricos (distensión)
Postgástricos o preabsortitos

1- generados por el transporte en la mucosa de nutrientes

Estímulos internos junto con la liberación local de hormonas (ej. CCK
Generados por la comida 2- nutrientes, metabolitos y hormonas actuando sobre
sensores en el espacio portal hepático (ej. Glucosa,
Post absortivos ácidos gr. de cadena larga).
3- Metabolitos, hormonas y otros factores originados en
varios tejidos circulando en sangre o linfa, activando los
sensores correspondientes en el cerebro (ej. Glucosa,
aminoácidos, insulina, leptina, ghrelina).

Los input pueden también clasificarse según sus efectos, o sea orexigénicos o
anorexigénicos. En principio, las informaciones que llegan de la periferia originadas en el
proceso de la alimentación son inhibitorias, o sea de limitación de la comida.
Esto está relacionado con un principio biológico importante: el impulso a incorporar
nutrientes del medio es inherente a todo ser vivo, (ninguno puede sobrevivir sin recibir el
aporte del medio).7

Para su regulación es indispensable la presencia de cierta organización inhibitoria. Por ello,

las señales periféricas son inhibitorias, con una excepción muy importante conocida hasta
hoy: el péptido ghrelina, con acción orexigénica. Quizás podría incluirse al input gustatorio
de los receptores al gusto dulce, una señal positiva que induce a la alimentación.

La incorporación de un nuevo plato al recetario causa más

felicidad a los seres humanos que el descubrimiento de una
estrella”
Brillat Savarin

7
El impulso hacia la incorporación de nutrientes es inherente a la vida; para limitarlo hace falta aunque sea un
7
mínimo de organización nerviosa. Ya en nuestra primera edición señalábamos este aspecto .

Módulo 4 10
 Lo gustatorio está fuertemente vinculado con la memoria
y con lo afectivo. Hay numerosas evidencias de que
bloqueando los centros cerebrales de placer, que como
veremos más adelante se ubican en la amígdala cerebral
(no todo es hipotálamo) y probablemente también en el
área lateral hipotalámica, las ratas interrumpen su
jolgorio con las grasas ante la comida de cafetería. La
mayor parte de los humanos coincidirían por su parte en
que los hábitos y deseos van más allá que sus
“necesidades metabólicas”.
La búsqueda de placer es
un determinante importante Estudios recientes muestran que los roedores inyectados
en el apetito. con opioides ingerían hasta 6 veces la cantidad normal de
© Getty Images
grasa (cuánto comería Ud. de un sabroso postre de
chocolate, se pregunta Ann Kelley, de la Universidad de
Wisconsin). Pero su equipo ha mostrado que suprimiendo con quimiotóxicos la amígdala
cerebral, los ratones perdían conciencia de la atracción por una grasa apetecida. En la
idea de Ann Kelley, la amígdala enseñaría al cerebro a gustar de los alimentos
hiperazucarados y grasos, “una amplificación del placer”.

Como vemos en otras partes, básicamente se trata de un mecanismo genómico humano de

atesoramiento energético, que la amígdala integra. Estos circuitos cerebrales en los que el
placer gustativo juega un papel clave no siempre son tenidos en cuenta por los
investigadores y tampoco por las empresas de productos para combatir la obesidad. Los
gustos pueden ser más poderosos que el hambre/apetito, es cierto, pero el cerebro regula,
con bastante precisión y a partir de todas sus informaciones, el equilibrio energético, pero no
en un plan de 24 h. Sin embargo, cuando se llega a un nuevo plateau (de obesidad), con
frecuencia el organismo regula en el nuevo nivel. Hans R Berthoud ha comentado en su
laboratorio de Baton Rouge: “The metabolic system has to bail us out,- but apparently is not
powerful enough” Ante esas dificultades en la regulación, ha comentado como conclusión
Ann Seeley:” serán finalmente los neurocientíficos los que aportarán las salidas en el
tratamiento”.

Este recuadro intenta dar una pista para la futura lectura de cómo, más allá de la simple
necesidad de nutrientes, en este caso el placer (gusto), o en otros la memoria, etc. y más
allá del hipotálamo, en este caso la amígdala cerebral, son determinantes también en la
conducta alimentaria.

Nota:
Algunos péptidos de origen periférico de la mayor significación, la leptina, el PYY 3 36,
la ghrelina, serán descriptos en el apartado de neuroquímicos.

Módulo 4 11
DOBLE REGULACIÓN DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA

Figura 2. La figura muestra esquemáticamente una doble regulación de la conducta alimentaria, la conocida
regulación cerebral y la del que podría llamarse “cerebro periférico”, con las señales adiposas (leptina, insulina) y
las de saciedad (PYY3-36 y muchas otras). Faltan aquí las señales de los órganos de los sentidos y las
metabólicas. (Adaptado de Schwartz y col, 2000)

Las señales de input no solo informan; también influyen en cambios de diverso

tipo en el cerebro (Berthout, 2002), así, por ejemplo, las manipulaciones dietarias
(citado en Berthout) o la actividad físicaxiv pueden afectar la expresión del factor
neurotrófico ciliar y la proliferación neurogénica en ciertas áreas cerebrales, resultando
probablemente en la formación de nuevas sinpasis y conectividad.

Muchos otros ejemplos hablan de la plasticidad cerebral, puesta en acción por la

información llegada permanentemente de los sentidos o del interior del organismo. Tampoco
entraremos en la descripción de la información aportada por las vías visual y auditiva, por el
input olfativo o gustativo, aunque es obvio decir que son fundamentales.

Módulo 4 12
Finalmente el profesional que ve pacientes obesos deberá recordar que a nivel del aparato
digestivo, en sus diferentes segmentos, bucal, gástrico, duodenal-yeyunal o hepático, se
ponen en acción en el proceso de la alimentación señales de muy diverso tipo, algunas de
ellas de enorme importancia, tal como lo veremos al estudiar los neuroquímicos.

SISTEMAS DE INTEGRACIÓN

a. El hipotálamo (H)

La neuroanatomía hipotalámica ha sido minuciosamente descripta en diversos trabajos, por

ej. Berthout (loc cit) y resumida también por Berthout más recientementexv, a quien seguimos
aquí. El H. está situado estratégicamente en el medio del neuroeje de los mamíferos.
Gracias a ello recibe por lo menos tres tipos de diferente información a través de conexiones
neurales directas o indirectas así como por receptores hormonales y sensores de sustratos
(glucosa, AGL) ubicados en neuronas hipotalámicas:

1) El H. medial y, en menor medida el H: lateral reciben un rico conjunto de

información perteneciente al estado interno acerca de la relativa repleción /
depleción energética. Esto es por su contacto directo con el 3er ventrículo y por
las características especiales de los plexos coroideos y de la barrera
hematoencefálica en esos sitios. Las señales del medio interno son hormonales
como por ej. leptina, insulina, ghrelina o nutricionales, por ej. ácidos grasos de
cadena larga (oleico), glucosa y otros.
2) El H., en especial sus áreas laterales recibe información de áreas del cerebro
anterior que tienen que ver con la adquisición, depósito y recuperación de
representaciones sensoriales de la comida ubicadas en el exterior o de las
representaciones internas de las experiencias con la comida, como del cerebro
anterior “ejecutivo” relativas al inicio y selección con las mismas.
3) Existen núcleos específicos del H. que reciben información acerca por ej. del
“reloj diurno”, del nivel de actividad física, del ciclo reproductivo, así como de los
factores de estrés inminentes (fight and fly) o crónicos (infecciones), que pueden
impactar potencialmente en la disponibilidad en el corto plazo de nutrientes y en
el largo plazo en el balance energético.

Módulo 4 13
Además existen conexiones intrahipotalámicas muy ricas que facilitan una ulterior
distribución de toda esta información entrante a los diferentes núcleos del H. Pero, a su vez,
del H parten numerosas proyecciones a las mismas áreas corticales de donde recibe
inputsxvi, conformando una red asociativa neuroendocrina muy compleja.
Como señala Berthoud, el hipotálamo aparece así como decisivo para las conductas fágicas
inducidas por deprivación; y también como el link entre el ingreso y el gasto energético (que
en el H. no suponen actividades diferenciadas).

Sin embargo...

El H. no pareciera disponer de circuitos adecuados para ajustar el ingreso a las numerosas

señales del medio relacionadas con la cognición, las emociones y las expectativas de
recompensa.

Una mirada a la organización hipotalámica.

El hipotálamo de los mamíferos cuenta con más de 40 núcleos y áreas histológicamente
diferenciadas; a su vez, muchos de estos núcleos pueden ser divididos en subnúcleos.

Fig. 3 La figura 3 muestra una ya antigua

representación de Moguilevsky y Schiafino de los
núcleos hipotalámicos.

Se evidencia también, en forma esquemática la disposición de tres núcleos hiptalámicos.

Dos de ellos pertenecen a la zona periventricular, un área hipotalámica medial que por su
disposición (rodeando al 3er. ventrículo, donde la barrera hematoencefálica, BHE, es muy
laxa) se vincula con la detección de señales traídas por la sangre (y posiblemente el líquido
céfalo raquídeo) y con la consiguiente organización y control de las respuestas endocrinas.

Módulo 4 14
Particularmente la disposición del ARC, rodeando la parte caudal del 3er. ventrículo, es
clave. Hasta ahí llegan las señales de leptina, insulina, ghrelina y allí se sintetizan POMC y
CART (catabólicas) y NPY y AGRP (anabólicas) que en los axones de las que ahora se
conoce como neuronas de primer orden se dirigen a muy diversos lugares; en esta figura al
núcleo paraventricular (NPV) o al hipotálamo lateral (HL) de donde parten los axones de
neuronas de segundo orden xvii

Figura 4.

En el área medial se destacan además el Núcleo Ventromedial y el Dorso medial y otros,

todos los cuales reciben muy diversos inputs sensoriales, se interconectan con el resto del
hipotálamo, y se involucra en la organización de conductas adaptativas (Berthoud, 2002).
El área lateral del hipotálamo (HL) aparecía, como centro fágico, ya en las primeras
descripciones de la década del 50. Pero además otros aspectos de las funciones del HL
fueron delineados muy tempranamente. En este sentido las investigaciones del fisiólogo y
conductista James Olds publicadas por primera vez en 1956 (“Pleasure Centers in the
Brain”, Scientific American, Octubre, 1956 (!)), muy sugerentes y poco reconocidas,
mostraron inicialmente la vinculación de esta área con conductas de placer, recompensa y/o
gratificación llamadas precisamente Rewarding System of the Brain8 Estas podrían ser la
base de las conductas adictivas, por lo menos de aquellas vinculadas con la compulsión
alimentaria. De ahí uno de los aspectos más importantes del HL.
8
Routenberg A.- The Reward System of the Brain.- Scientific American, 1979)

Módulo 4 15
Estudios actuales adjudican un papel central en las conductas de recompensa a un área
extrahipotalámica, el Núcleo Accumbens.

Circuitos cerebrales de “recompensa”

Los placeres de los sentidos, que configuran en gran medida los hábitos de la vida animal, tienen
su base en un complejo circuito endógeno que incluye el sistema dopamínico mesolímbico, con el
input colinérgico desde el tallo cerebral, el input glutamatérgico desde la corteza, los input
GABAérgicos del estriado y del Accumbens. La proximidad precisamente de este sistema
mesolímbico con el haz dopamínico nigro-estriatal (identificado con la función motora) ha sugerido
que este sistema sería una interfase entre los mecanismos motivacionales con los motores.

En los últimos años se ha visto con claridad que el HL es un importante lugar de llegada de
las señales anabólicas (NPY, AGRP) originadas en el ARC y un punto de partida de
neuronas de segundo orden, en las que se sintetizan orexinas (o hipocretinas) y la hormona
concentradora de melanocitos (HMC).

De aquí en adelante se revisarán con un poco más de detalle los principales núcleos
hipotalámicos.

Núcleo arcuato (ARC).- (Kalra, 1999 y Bloom, 1998xviii)

Es un lugar de síntesis de péptidos vinculados con la regulación de la ingesta y el gasto
energético. La particular situación anatómica del ARC, rodeando la parte caudal del 3er.
ventrículo y con una disposición casi inexistente y no operativa de la barrera
hematoencefálica en ese lugar hace que el ARC esté en directa comunicación con señales
periféricas, como insulina, leptina, ghrelina, esteroides adrenales y sexuales y metabolitos
tales como la glucosa, todas las cuales tienen receptores específicos en el ARC.

Eso hace a esta estructura muy apta para monitorear a la periferia a partir de las señales
basadas en esas hormonas.

Es el principal sitio de expresión del receptor de leptina (L).

El ARC contiene dos tipos de neuronas que afectan el apetito:

Módulo 4 16
 Técnicas actuales muy sofisticadas han revelado en el ARC dos poblaciones mayores
de neuronas con relevancia en la alimentación, ambas relacionadas con la leptina. Una
población con receptores a L contiene ARNm de NPY co-expresando frecuentemente
AGRPxix y se proyecta al NPV y otros núcleos periventriculares y también al HL. Otra
población co-expresa al POMC y al CARTxx

Es decir que existe:

Un set estimulatorio, que yace centralmente y cuenta con alta densidad neuronal: En este
set se sintetizan orexígenos: NPY, AGRP (agouti related peptide, proteína del receptor
agouti), que es co-expresado con el NPY, péptidos opioides, (dinorfina y el derivado de la
POMC, la β endorfina), la galanina, GAL y aminoácidos como el GABA y el glutamato.

Un set inhibitorio, que puede describirse también, que yace lateralmente y que produce
una proteína precursora, la propiomelanocortina, POMC, de la que derivan péptidos
anorexígenos, la α-melanocortina (α-MSH), coproducida con la β ENDORFINA y el CART
(cocain and anfetamin-regulated transcript). Kristensen y col., (1998xxi).han postulado un
papel anorexígeno del CART fisiológicamente importante.

Por otro lado:

xxii
Trabajos más recientes muestran que estos nuevos péptidos formados a partir de un
polipéptido proCART y algunas de sus fracciones intervienen activamente en la
alimentación, la locomoción y otras funciones; por otra parte están ampliamente distribuidos
en el cerebro, intestino, hipófisis, adrenales y páncreas. Del mismo modo la localización del
CART en sub-regiones del sistema mesolímbico dopaminérgico demuestra actividad
locomotora (lo catabólico siempre suma anorexia con aumento de actividad). El trabajo en
este péptido puede dar origen a posibles interesante fármacos para la obesidad.

Sin embargo, a pesar de esta descripción de dos sets neuronales

diferenciados, debe señalarse que las neuronas NPY/AgRP y
POMC dentro del ARC conforman una red regulada
coordinadamente observándose que densas fibras NPY/AgRP se
proyectan a los cuerpos celulares POMC xxiii

Módulo 4 17
Las neuronas del ARC se proyectan muy ampliamente, particularmente hacia el área del
Núcleo Paraventricular, (NPV), aunque otras fibras se proyectan hacia el núcleo dorsomedial
(NDM), el perifornical (NPF) y al área preóptica. Una lectura adecuada es que el hipotálamo
no es una estructura aislada, que actúa por si, sino que se integra a diversos sitios
encefálicos

Núcleo ventromedial (NVM).-

Considerado inicialmente como uno de los centros reguladores del hambre, en su caso un
“centro de saciedad”, cuya destrucción originaba hiperfagia, disminución marcada de la
actividad y obesidad, el conocimiento posterior de que importantes haces noradrenérgicos y
otros lo atravesaban hizo que se lo considerara simplemente un “relais”, una estación de
contacto (Gold, 1973). Conocimientos recientes re-enfatizan el papel de elementos
neuronales en el NVM en la regulación del apetito (Kalra, 1999). Aunque la modalidad de
intervención del NVM no está aclarada ya que no sería un sitio productor de moléculas
señales, se acepta la posibilidad del NVM como sitio receptivo para diversas señales
reguladoras del apetito, lo que sin duda queda reforzado por la diversidad de neuronas
aferentes y eferentes evidenciadas en este núcleo.

En rigor es notable la cantidad de conexiones extrahipotalámicas

del NVM, de las que quizás sea interesante destacar aquellas con
el núcleo accumbens por el papel de éste, que luego
comentaremos.

Hipotálamo lateral (HL).-

Tenga en cuenta que:

Ya se han destacado más arriba algunas características del HL, que no repetiremos. Era
conocido que sus lesiones producían afagia, adipsia y pérdida de peso temporarias, por lo
que fue denominado “centro fágico”. El haz dopaminérgico nigro-striatal atraviesa el HL y se
considera que tiene un papel importante en la iniciación de la conducta fágica (Grossman,
1978)xxiv, confirmado en la actualidad. También se describían en el HL otros centros, como el
de la actividad sexual, el de la ingesta líquida y otros, apareciendo el HL como una “área de
recompensa”, de tonalidad placentera, un verdadero “rewarding system”. Olds, 1971xxv,
Reutenberg, en trabajos ya citados.

Módulo 4 18
Como hemos señalado, la existencia de un área de gratificación o recompensa puede
estar en la base de conductas adictivas.

Si bien la distancia entre el ARC y el HL es de unos pocos milímetros, existe un verdadero

circuito neuronal entre ambos, en el que podría tener importancia la presencia de receptores
4 de melanocortina (MC4R), expresados en especial en el HL. Una acción inicial de la
leptina y la posterior activación de los MC4R, involucraría a las neuronas del sistema
melanocortina, que inervan directamente centros corticales superiores. Este es, sin duda, un
conocimiento importante.
Se han descripto en los últimos años diversos péptidos originados en el HL: la hormona
concentradora de melanocitos9 (MCH), las orexinas A y B, probablemente las mismas
hipocretinas descriptas por otro grupo, y un aminoácido orexígeno, el glutamato.

En conjunto los comentaremos brevemente más abajo.

Núcleo dorsomedial (NDM).- Hay diversas evidencias que indicarían que el NDM tendría
un papel en la conducta orexígena. Kalra y col. sugieren que el sitio de interacción entre el
NPY y la leptina podría ser el NDM y que podría “representar un componente del circuito
involucrado en la inhibición de la alimentación por la leptina” (Citado en Kalra, 1999).

Núcleos paraventricular y perifornical (NPV y NPF).- El NPV es probablemente el

nucleamiento hipotalámico más directamente relacionado con la conducta ingestiva y uno de
los sitios que ha recibido mayor atención. El efecto fágico del NPY se evidencia
principalmente en esta área y es probable que es también en el NPV donde podrían actuar
los bloqueadores de ese péptido (como la leptina), inhibiendo su liberación (además de su
acción en el ARC inhibiendo su producción). El NPF es también un sitio de efectores
orexigénicos.

9
La HCM fue descripta por primera vez en 1983 en la hipófisis de teleósteos (peces con esqueleto
completamente osificado), con un papel en la pigmentación de vertebrados no mamíferos. Se sabe desde hace
años que la HCM tiene participación en la conducta alimentaria, y si bien no se ha esclarecido del todo en que
dirección, parecen quedar pocas dudas acerca de su papel orexigénico.

Módulo 4 19
Núcleo supraquiasmático (NSQ).- Se asume actualmente que las conductas orexígenas y
anorexígenas no son respuestas mecánicas a determinados estados metabólicos periféricos
sino que las estructuras nerviosas centrales tienen un papel directriz en los ritmos
alimentarios. Uno de los nucleamientos hipotalámicos que aparecen más involucrados en
este papel es el NSQ. Su destrucción, por ejemplo, determina una conducta fágica
ininterrumpida y lesiones parciales implican alteraciones significativas en los ritmos
circadianos de la alimentación (Buijs RM 1996xxvi.

Interrupción por diálogo inesperado:

El cursante: ¡Cuánta información, equipo docente!
¿Cómo hacemos para saberla?
Equipo docente: Más abajo te contesto.

b. Más allá del hipotálamo, (Hipotálamo and beyond)

…”el cerebro
humano es el más sobresaliente ejemplo de la evolución. Si
pudiéramos resolver cómo se desarrolla el cerebro, resolveríamos
el hígado, el corazón, todo”.

Las descripciones habituales de la regulación central (cerebral) de la conducta alimentaria

de tipo hipotálamo-céntricas, han pecado de manifiesto unilateralismo, dejando de lado
tantas otras estructuras peri y extra hipotalámicas, por otra parte ricamente conectadas con
el hipotálamo. Va de suyo que lo que principalmente dejaban fuera era el telencéfalo, en
particular las áreas corticales y subcorticales.

Si metodológicamente esto es con frecuencia necesario, se corre al mismo tiempo

el riesgo de creer o de hacer creer que el hipotálamo es la suma de la CA,
aunque efectivamente sea una estructura central en esa conducta.

Módulo 4 20
La corteza cerebral ( CC )

Uno de los factores cruciales en la evolución humana ha sido la tremenda expansión de la

corteza cerebral. El conocimiento, el lenguaje, la capacidad de programación, la conciencia,
la toma de decisiones, las emociones y, como resultado, una manera propia de asegurar y
satisfacer las necesidades nutricionales, surgen, en lo esencial, como resultado de esa
expansión. Ya en vertebrados no superiores pero definitivamente en los primates, y
expresado en términos neurológicos y evolutivos, la capacidad multidimensional, flexible,
computacional y amplísima de la corteza cerebral permitió generar en esas especies las
representaciones más complejas de los nutrientes y las condiciones del medio relacionadas
con ellos. Un ejemplo: dónde, cuándo, cómo obtenerlos, cuál es apropiado, cuál no. Sin
duda el procesamiento de la información visual ha sido la mejor estudiada. Las
informaciones olfatorias, gustativas, las internas, no lo han sido tanto, con excepciones,
como los trabajos de Rollsxxvii.

Las áreas claves de la corteza para el control de la conducta alimentaria serían la corteza
visceral /olfatoria y gustativa y la medianas prefrontales, las occipitales con la visión, así
como el complejo del hipocampo y la amígdala, y finalmente la corteza límbica (Berthout,
2002);

Corteza visceral sensorial. Aunque los estudios en esta área no son muy conocidos (puede
citarse la ya un poco antigua puesta al día de Cechetto, 1990xxviii), lo cierto es que el nivel de
conexiones pone a la corteza sensorial visceral en una posición ideal para distribuir
información nutricionalmente importante desde la cavidad oral y el conducto alimentario a
áreas corticales involucradas en representaciones vinculadas con lo nutricional (corteza
prefrontal).

No es posible dar cuenta de todas las estructuras cerebrales involucradas en la

alimentación, por ejemplo la corteza olfatoria primaria, la formación del hipocampo, la
corteza prefrontal. Podríamos de todos modos detenernos brevemente en dos áreas claves,
la amígdala y el Núcleo Accumbens, NAC.

Módulo 4 21
Amígdala

A propósito de esta última en forma reciente se ha demostrado que es sensible a una

variedad de péptidos y neurotransmisores que se saben influyen el ingreso alimentario. Por
ejemplo si se inyecta antagonistas del receptor 4 de melanocortina, R4MC,xxix o agonistas
del receptor opioide (en trabajos de la investigadora argentina Giraudo, Billington y col)xxx
aumenta el ingreso alimentario en la rata, que a su vez es suprimido por la enterostatina.
Esta última específicamente suprime el ingreso de grasas; esta y otras evidencias, hablarían
a favor de un papel de la amígdala en el apetito de las grasas. Más aun, la amígdala
expresa fuertemente a los receptores de la hormona concentradora de melanocitos, HCM,
sugiriendo un input funcional del sistema HCM del hipotálamo lateralxxxi.

Núleo Accumbens (NAC)

En 1980 Morgensen y col. se plantearon cómo la motivación deviene acción motora y

apuntaron a un papel importante del NACxxxii. Desde entonces se ha estudiado in extenso
esta estructura cerebral y, como lo muestra un reciente e importante trabajo de Balwin y
colxxxiii, estos estudios abren el importante capítulo del aprendizaje instrumental. La
experiencia tipo es la de la rata que aprende que apretando un pedal recibe como premio un
bocado apetecible (recompensa primaria). Los estudios respecto a este tema incluyen los
distintos tenores de dopamina en diferentes sectores del NAC y su papel en el deseo y en el
placer (dos niveles diferentes) y abren lo que es en realidad toda una disciplina que abarca
varios aspectos conductales, en particular el alimentario. Son también relevantes los
relacionados con el desarrollo puberal de la mujer y con la anorexia nerviosa.

Veamos ahora una construcción más integrada...

Visión de conjunto de los sitios neuroanatómicos asociados con el control

alimentario.-

El descubrimiento de la leptina y de sus receptores, predominantemente ubicados en el

hipotálamo (H) y el de los circuitos alimentarios de tipo orexígeno y anorexígeno
encastrados en áreas hipotalámicas y perihipotalámicas vecinas, ha focalizado nuevamente
el interés en el hipotálamo como “centro de la alimentación” y de la regulación del peso o
adipostato.

Módulo 4 22
El área medial y periventricular del H tiene un papel crucial en el control neural, tanto del
ingreso alimentario como de la homeostasis energética. En estas áreas se recibe, tanto por
vía humoral (sangre, líquido céfalo raquídeo) como neural, una vasta información del estado
nutricional y metabólico del organismo. Las lesiones en el H medial originan una obesidad
asociada a inactividad e infecundidad.

Pero es también un sitio del que parten eferentes endocrinos, autonómicos y

comportamentales. Algunas de estas conexiones están muy bien entendidas, por ej. a la
hipófisis anterior; otras son más complejas (Berthout, 2002).

Es compleja también la relación con los efectores comportamentales, lo que solo podrá ser
resuelto cuando se conozca mejor el papel central de varias áreas extrahipotalámicas. Entre
ellas, la corteza órbitofrontal parece ser clave para entender de qué manera el cerebro elige
y ejecuta funciones comportamentales. Como señala Berthout (2002) ello no implica colocar
a esta área en el lugar de “un nuevo centro de la alimentación”.

Señala este autor:

“La corteza orbitofrontal está conectada íntimamente con muchas

otras áreas corticales, todas ellas áreas de asociación, tales como la
gustativa, la olfatoria, y la corteza víscero sensorial, el complejo
del hipocampo, la amígdala, permitiéndole un acceso full a
representaciones sensoriales polimodales del “espacio externo de
la alimentación” y a la “experiencia alimentaria interna” en el
presente o vía memorias del pasado”

¿Entiende que lo fascinante es que queda casi todo por resolver?.

Por ejemplo: ¿el hipotálamo en situación de “hambre” conduce al cerebro anterior cognitivo
y en ese caso bajo que condiciones?
Y la inversa se cumple, ¿es el hipotálamo conducido por el lóbulo frontal cognitivo/ejecutivo?

Módulo 4 23
Por supuesto es perfectamente sabido que en numerosas ocasiones el impulso a comer es
completamente independiente de señales internas de hambre (lo hemos visto ya en las
primeras páginas del capítulo). En los humanos los factores cognitivos superan la fuerza de
las señales internas, aunque siempre queda la idea de que ciertos circuitos en los que
interviene la amígdala cerebral y el hipotálamo lateral (en su conjunto el rewarding system)
son un motor importante del impulso a comer, a veces en forma compulsiva, teniendo sin
embargo en su origen el valor de gratificación de la comida10.

Más allá de la conducta alimentaria (CA), está el tema global de la homeostasis energética,
del cual la CA es solo una parte. Es de importancia entender mucho mejor como funcionan
los mecanismos compensatorios, por ej. del ingreso alimentario en caso de fallas en el
gasto, o a la inversa.
Cuando la obesidad está determinada por la hiperfagia por ejemplo, ¿por qué no funcionaría
adecuadamente el sistema de gasto energético? Y, ¿está bien planteado el problema?

Observación. Si la epidemia de obesidad está determinada en gran medida por la

interacción de factores culturales con un amplio número de genes de susceptibilidad, una
estrategia exitosa sería la posibilidad de desacoplar esta interacción. Pero el/los sitio/s de
acoplamiento no son bien conocidos. Después de analizar distintas posibilidades, queda el
ARC como un candidato de elección.

Sin embargo, hasta que no estén del todo estudiados los demás sitios posibles, el ARC
permanece solo como candidato a ser quizás lo que hoy consideraríamos el adipostato.

Quedarían por considerar los sofisticados y precisos métodos puestos en acción en la

actualidad para el estudio del funcionamiento cerebral. Pero esto ya queda para la
bibliografía especializada, del que puede dar un buen ejemplo un reciente trabajo del equipo
de J. Friedmanxxxiv

10
A fines del año 2003 ha aparecido una importante review de Sorensen y col. de los estudios publicados sobre
10
El efecto de la percepción sensorial de los alimentos sobre el apetito y el ingreso de alimentos

Módulo 4 24
NEUROQUÍMICA DE LA ALIMENTACIÓN
Visión general

Se puede intentar un primer pantallazo sobre el papel de los neuroquímicos

(neurotransmisores, péptidos, hormonas, citoquinas, etc.) en el estímulo de la alimentación
o en su inhibición. La idea inicial sería que una serie de neuroquímicos, en particular
péptidos y principalmente la ghrelina, como señal periférica y el NPY, señal central,
promueven la conducta de alimentarse y que una vez iniciado el proceso alimenticio y más
aun después de la incorporación de los alimentos, fuertes señales del medio interno, (el
péptido YY3-36, la alfa melanocortina y también la leptina y la insulina central) actúan sobre
el NPY (y demás señales orexigénicas) para limitar o suprimir ese proceso.

Describiremos muy brevemente a varias de estas moléculas / señales.

Moléculas señales candidatas que intervienen en la homeostasis energética en el SNC

Catabólicas Anabólicas

Leptina * NPY *, Neuropéptido Y

Insulina central * Galanina,
CRH *, Corticotropin Releasing Hormone, y MCH*, Hormona concentradora de melanina.
Urocortina. AGRP*, Agouti related protein.
α-MSH*, Melanocortin Stimulant Hormone Orexinas A y B ( = hipocretinas 1 y 2).
Cart, Cocain and anfetamin-regulated transcript. Opioides endógenos,β-endorfina, dinorfina.
GLP-1, Glucagon- Like Peptide-1 NE, Norepinefrina (actuando sobre receptores
PYY-36* Recientemente sintetizada, fuertemente α)
inhibidora del apetito GHRH, Growth hormone-releasing hormone.
11
Colecistoquinina* , CCK, como el anterior pero Ghrelina* Péptido de origen gástrico que
menos activo. El octapéptido terminal de la CCK estimula la alimentación
(CCK8) es su fracción molecular activa.
Neurotensina
12
5-HIT* , Serotonina
NE, Norepinefrina (actuando sobre receptores β)
Bombesina, Somatostatina, Thyrotropin-releasing
hormone (TRH), Calcitonin-gene-related-peptide.

* Moléculas particularmente importantes en la regulación de la adiposidad

11 La CCK apareció desde hace ya muchos años como el anorexígeno fisiológico más activo. La síntesis del PYY

3-36 la ha desplazado.
12
La 5-HIT tuvo la consideración central durante varios años. Con la salida de la dextrofenfluramina
(serotoninérgico) del mercado, decayó la atención en ella, ahora otra vez recuperada por su rol de activadora de
la alfa melanocortina.

Módulo 4 25
Receptores y sitios de síntesis de neuroquímicos.

Un aspecto relevante es el de los receptores hipotalámicos o extrahipotalámicos. Mientras

que el NPY y el CART tienen sus propios receptores, el α-MSH actúa inhibiendo el apetito a
través del receptor 4 de la melanocortina, (MR4) y el AGRP estimula la ingesta bloqueando
este receptor.
En el área hipotalámica lateral son sintetizados en diferentes neuronas otros tres péptidos,
MCH (hormona concentradora de melanocitos) y las hipocretinas (orexinas), que son débiles
estimulantes del apetito.
El GLP 1 se sintetiza en neuronas en el complejo vagal dorsal que se proyecta al área del
NPV para inhibir el ingreso alimentario después de la alimentación (factor de saciedad).
La hormona periférica producida por el tejido adiposo, leptina actúa centralmente para
aumentar la liberación de POMC, (α-MSH), GLP 1, CART y e inhibir la de NPY y AGRP.
El complejo circuito que regula el circuito alimentario incluye a las monoaminas: 5-HT
(serotonina), norE y galanina.
Durante años estos neuroquímicos fueron por mucho los más conocidos y de hecho los
fármacos más efectivos hasta hoy parecen explicar sus efectos por su actividad sobre ellos.
Sin embargo sus roles precisos y sus interacciones no están aun aclaradas. Muy
recientemente se ha señalado que la medicación serotoninérgica actuaría a través de la alfa
melanocortina.

2° Interrupción por diálogo inesperado:

El cursante: ¡Otra vez te lo digo: cuánta
información, equipo docente! ¿Cómo
aprenderemos todo esto?
Equipo docente: Como todo lo que sabe en la
vida, de a poco. Pero más allá de eso, concentrarse
en lo fundamental (OJO): los núcleos ARC,
paraventricular lateral y saber que hay neuroquímicos
que estimulan la alimentación, ej. El NPY y el AGRP y
otros que la disminuyen como la alfa-MSH y como
péptido periférico, la leptina.

Módulo 4 26
LOS SENDEROS DEL HAMBRE Y LA SACIEDAD
Marcelo Rubinstein.- Infografía aparecida en La Nación el 11.2.03

Neuroquímicos
sintetizados en el
arcuato

Neuropéptido Y
El neuropéptido Y
es el orexígeno
fisiológico más
importante.

AGRP
El agouti-related
peptide sintetizado
junto con el NPY, tiene
acción orexigénica

POMC
Macromolécula que da
origen a varios
péptidos
anorexigénicos.

CART
Péptido de acción
anorexígena

Esta infografía muestra algunos de los neuroquímicos más relevantes. Faltan aquí, entre los
orexígenos, el NPY y el AGRP y entre los anorexigénicos la α MSH.

Describiremos brevemente los principales neuroquímicos, en su relación con la

alimentación.

Leptina. El campo de la fisiología y la patología de la nutrición y de nuestros conocimientos

acerca de la regulación de la alimentación y del peso corporal ha cambiado profundamente
desde que el equipo de Friedman y col (1994)xxxv describieran y clonaran los genes ob/ob y
db/db y a la proteína derivada del tejido adiposo que los expresa, la leptina13. Se supo que la
administración de leptina revertía todas las manifestaciones que presentaba el ratón ob/ob:
obesidad, diabetes, esterilidad.

13
Se ha sugerido que este descubrimiento impulsó el movimiento desde el campo de la homeostasis
energética y del peso corporal hacia la era molecular.

Módulo 4 27
Desde entonces son más de mil los trabajos (pair reviewed) sobre leptina.

Hasta ahora la interpretación dominante de las funciones de la leptina asume que es

esencial para evitar la obesidad, la diabetes insulino-resistente y la infertilidad; sin embargo
aun falta determinar con precisión cual es el verdadero papel fisiológico del péptido.

El modelo inicial (Zhang y col, 1994) postula que el aumento del tejido adiposo determina
una mayor producción de la leptina, que, después de atravesar la barrera hematoencefálica
(BHE) por un proceso activo, se une a receptores específicos del hipotálamo, actuando
sobre numerosos neuropéptidos y neurotransmisores, en particular como antagonista del
NPY o agonista del POMC (en su sitio de producción, el núcleo arcuato o en su principal
sitio de acción, el núcleo periventricular), donde se inician acciones que limitan el ingreso
calórico y alteran la respuesta autonómica (mayor producción de calor), la secreción y
acción hormonal (en especial insulina) y produce una pérdida específica de grasa.

Pero los mismos fenómenos permiten diseñar un segundo modelo en el que la disminución
marcada de la leptinemia, por balance calórico negativo y/o por disminución de la masa
grasa), sería una señal de deprivación orgánica (Ahima, 1996xxxvi, Elmquist, 1997xxxvii con su
cortejo de disminución de la capacidad reproductiva, y de la función tiroidea.

Dos hechos deben destacarse:

1- la falta de ingreso calórico origina un brusco descenso de la leptinemia, fuera de

proporción con la eventual disminución del tejido graso (Boden, 1996, xxxviii) y
2- las manifestaciones de activación Hipotálamo – Hipófiso – Adrenal y de supresión
tiroidea y gonadal características de la deprivación calórica, se anulan si existe
repleción de leptina. Ambos hechos muestran a este péptido como una muy importante
señal del balance calórico.

Por otra parte la sobrealimentación y el incremento de la grasa se asocian con aumento de

la leptinemia pero no en forma lineal, o sea que en un momento dado el aumento de la
leptinemia es menor que la esperable. Este fenómeno (o leptino-resistencia) puede ser
interpretado en una perspectiva evolucionista como un rasgo en el sentido del thrifty gen:
permitir un atesoramiento mayor de grasa, que un excesivo nivel de leptinemia impediría.
Si bien es probable que ambos modelos de acción leptinémica (1-acción antiobesidad; 2-
señal de privación energética) coexistan en la realidad, es posible que el segundo sea
predominante, en función de su mayor jerarquía biológica. (J. Flier, 1998).

Módulo 4 28
Otro papel adjudicado a la leptina, de gran importancia en la actual comprensión metabólica
del tejido adiposo y del riesgo del depósito ectópico de la grasa en sitios extra adiposos es el
que ha revisado Unger (2003)xxxix, xl
señalando que: “en el enfoque actual el papel primario
de la leptina no sería prevenir la obesidad vía hipotálamo sino más bien orientar su depósito
(adipocitario) sin el daño metabólico que implica hacerlo en tejidos no adiposos” (ejemplo,
hígado, músculo, células beta del páncreas).

Para explicar, por otra parte, la llamada “leptino-resistencia” se han planteado diferentes
hipótesis, DIAPO, Entre ellas se destacan la que postula una alteración en el pasaje a través
de la BHE (hay evidencias de que esto existe (Caro, 1996xli) y la que sugiere que puede
haber defectos en los sitios blancos de la acción de leptina en el SNC. Por ello se ha
prestado especial atención en los últimos tres años a estos sitios.

Tenga en cuenta que:

En este capítulo, referido a la regulación de la alimentación, dejamos de lado otras acciones

centrales de la leptina, como ser su papel en regulación de la maduración sexual en la mujer
y de la fertilidad.

Insulina, acción central La insulina, sintetizada en las células β del páncreas es una
hormona con acciones clave en diferentes procesos endocrino metabólicos del organismo,
incluyendo la homeostasis energética y .el metabolismo de los macronutrientes.

En el organismo su acción es claramente anabólica, y entre otras cosas,

antilipolítica. Sin embargo, en el cerebro, donde entra desde la circulación,
el efecto de la insulina es de disminución del ingreso energético xlii

Este conocimiento fue el primero que implicaba a una hormona en el control del peso
corporal por el sistema nervioso central (SNC). El descubrimiento de la acción de la leptina
en el cerebro evidenció la presencia de una segunda señal hormonal. Ambas son
consideradas señales adiposas ya que sus niveles en sangre son proporcionales a la
cuantía del tejido adiposo. Su entrada al SNC es también proporcional a esos niveles. La
administración tanto de insulina como de leptina en el cerebro reduce el ingreso
alimentarioxliii. Más allá de estas analogías, son varias las diferencias entre la leptina y la
insulina en cuanto a sus relaciones con la obesidad; lo que más interesa destacar es
probablemente que hay evidencias de que la leptina tiene un papel más importante que la
insulina en el control por parte del SNC de la homeostasis energética.

Módulo 4 29
Esto, sin olvidar el papel que tiene la insulina tanto en promover el depósito graso como la
síntesis de leptina en los adipocitos.

Péptido YY 3 36 (PYY 3 36) Desde comienzos del año 2000 ha aparecido abundante
información acerca de un péptido de fuerte acción saciogénica segregado en forma
postprandial por el intestino en proporción con las calorías ingeridas, conocido como Péptido
YY 3 36. Este péptido es un agonista del receptor Y2 del NPY14.
Tiene una intensa actividad supresora de la ingesta y podría ser la principal sustancia
enteral con este tipo de efecto; quizás desplace de este puesto a la colecistoquinina, hasta
ahora considerada la primer sustancia saciogénica fisiológica conocida.xliv
Mecanismo de acción: Se ha demostrado que la inyección periférica de PYY 3 36 en ratas
inhibe el ingreso alimentario y reduce el peso corporal y que requiere el Receptor Y2. El
PYY 3 36 también inhibe la actividad eléctrica de las terminales de los nervios NPY,
activando así las neuronas adyacentes de proopiomelanocortina (POMC).

• En humanos, la infusión de concentraciones normales postprandiales de PYY

disminuye significativamente el apetito y reducen el ingreso alimentario en un 33% en
24 h. La elevación postprandial de PYY 3 36 actuaría a través del ARC frenando la
alimentación vía inhibición del NPY.

• Un estudio de fines de 2003 del grupo del Imperial Collage de Londres, dirigido por
xlv 15
SR Bloom ha mostrado que los sujetos obesos son sensibles a la acción
anorexiante del PYY 3-36. Esto abre probablemente notables perspectivas
terapéuticas, aunque en el presente solo puede administrarse por vía endovenosa y
su acción se prolonga solo alrededor de 90’. Bloom y col. mostraron también que los
obesos tendrían niveles bajos de PYY 3-36 sugiriendo que esta deficiencia podría
contribuir a la patogénesis de la obesidad.

14
El receptor Y2 del neuropéptido Y (Y2R) es un receptor putativo inhibitorio presináptico, altamente
expresado en las neuronas NPY del núcleo arcuato (ARC), accesible por lo tanto a las hormonas
periféricas.
15
Prestar especial atención a este trabajo!!

Módulo 4 30
 xlvi
Saciedad y saciación Antes de describir al péptido ghrelina (Kojima y col. ,1999)
señalemos que:

Las señales de saciedad se dividen en dos grupos principales:

• aquellas que actúan en la terminación del acto de comer, a lo que Blundell ha
llamado saciación xlvii y
• las relacionadas con la falta de necesidad de búsqueda de comida entre una ingesta
y otra, o saciedad propiamente dicha; ésta última más ligada al estado nutricional,
aunque ambos sistemas de señales se superponen.

Como sería de esperar, las señales de saciedad que nacen en el hecho de haber comido
involucran al estómago e intestino. La distensión de estos órganos induce a señales
xlviii
neurales de tipo saciogénico; hasta hoy la más estudiada era la colecistoquinina.
(aunque, como se ha visto un poco más arriba, quizás el PYY 3-36 tiene una acción más
potente).

Ghrelina (G).- La ghrelina, conocida primero como una agonista del receptor de la hormona
de crecimiento (HC) y secretagoga de la hormona, sin funciones fisiológicas conocidas, ha
emergido después del año 2000 como un factor importante en el control del apetito y del
ingreso alimenticio y como un objetivo potencial de gran interés para las drogas anti
obesidad.
Su descubrimiento es reciente (Kojima, 1999) pero desde un principio ha abierto una
diferente perspectiva a la interrelación entre el intestino y el cerebro en la regulación del
peso corporal. La ghrelina fue identificada inicialmente cuando se estudiaba la regulación de
la secreción de la somatotrofina. Investigando cual sería el ligando endógeno de un “nuevo”
receptor descubierto de la H de crecimiento, se encontró que ese ligando natural era
sintetizado, sorprendentemente, en células endocrinas dentro del estómago. Flier se
pregunta: ¿por qué un secretagogo de la hormona de crecimiento se originaría en el
estómago?xlix

Módulo 4 31
Rápidamente se demostró que la infusión de ghrelina16 en roedores estimulaba la
alimentación y producía obesidad, más allá de los cambios en la secreción de la hormona de
crecimientolli. Esta acción orexigénica tiene lugar vía NPY, en particular el receptor Y1, y se
lii
pierde después de la vagotomía A partir de ese momento las investigaciones se orientaron
hacia la participación de esta hormona gástrica en lo relacionado con el balance energético.
Los niveles de ghrelina se incrementan antes de las comidas y en la restricción alimentaria.
Después de las comidas caen en forma rápidaliii. Estos hechos se asocian a las evidencias
de que la ghrelina actúa sobre neuronas hipotalámicas que intervienen en la regulación del
XLVII
balance energético . De ahí la hipótesis de que el pico de aumento de ghrelina
preprandial y en condiciones de inanición, o aun de dietas hipocalóricas muy estrictas,
determina el impulso de hambre o búsqueda de comida o por lo menos forma parte de la
elaboración de esta conducta.

Pero atención!: Investigaciones más recientes han confirmado este efecto en humanosliv,
aunque faltan evidencias todavía acerca de su verdadero papel. 17

¿Puede adjudicarse a un exceso de ghrelina la producción de obesidad?

Desde ya que no.

Los obesos presentan niveles más bajos de ghrelinalv haciendo no creíble la hipótesis de
que su sobreproducción originaría la obesidad. Sí puede concluirse que la ghrelina es
secretada por el estómago, regulada negativamente por la leptina y que aumenta la
expresión en el arcuato del NPY.

Además:

• Se ha demostrado que la ghrelina se expresa en la placenta humana y de la rata,

sugiriendo una posible influencia del péptido en el crecimiento fetal. Se ha estudiado
también los niveles circulantes de ghrelina en fetos con tamaños adecuados para la
edad gestacional y en los de crecimiento restringido. En estos últimos los niveles han
sido significativamente mayores, sugiriendo un papel en el desarrollo intrauterino lvi

16
La ghrelina tiene una actividad gastroproquinética que la asemeja a la motilina (Asakawa, 2001).
17
Estudios en pacientes con anorexia nerviosa, tanto restrictivas como bulimiformes publicados a fines del 2003
muestran que si bien ambos grupos tenían niveles de Ghr. más altos que el grupo normal, las bulimiformes
tenían concentraciones significativamente más altas que las del grupo de restrictivas. ( M Tanaka y col. Fasting
plasma ghrelin levels in subtypes of anorexia nervosa. PNEC, 28: 829-835; 2003). Esto muestra varias cosas: 1-
que son dos poblaciones diferentes; 2- que la Ghr es una sustancia probablemente clave en la regulación de la
homeostasis energética.

Módulo 4 32
 • En cirugía bariátrica, más precisamente en el by pass gástrico18, en el que se
observa una marcada reducción en el apetito/hambre, se evidencia asociadamente
una reducción marcada en los niveles de ghrelina, que, por otra parte, no se elevan
XVIIIL.
en situaciones preprandiales (Cummings y col,) Esto no sucede, como ya fue
dicho, si la pérdida de peso se debe a dieta hipocalórica. Más sugestivo aún,
tampoco sucede aparentemente cuando la intervención bariátrica es la de la banda
gástrica, en la que los niveles preprandiales de ghrelina tienen un perfil habitual. En
nuestra experiencia (y sin medir ghrelina) creemos observar, en efecto, más
conservación de apetito/hambre en los pacientes con banda. Esto abriría la
posibilidad de que el by pass suprimiera cierta área gástrica de síntesis de ghrelina.

Una consecuencia agregada podría ser que se llegaran a lograr por vía farmacológica,
vía antagonistas de ghrelina, resultados semejantes a los ya notables de la cirugía del
by pass gástrico en los pacientes con obesidad extrema. Estaríamos “hablándole al
cerebro” (Flier, 2002) desde la farmacología, sin recurrir a cirugías restrictivas.

Hormona liberadora de corticotropina (Corticotropin-Releasing Hormona, CRH)

El CRH es un péptido originado principalmente en el núcleo paraventricular

Glucagon like Peptide, (GLP-1)

Este péptido, llamado probablemente a tener gran importancia, y producido en el intestino
en respuesta al ingreso de alimentos, tiene un papel importante en la regulación las
concentraciones de glucosa en sangre después de la ingesta, por lo que se la propone para
el tratamiento de DM 2. lvii

Neuropéptido Y (NPY).- El Núcleo Arcuato es el sitio relevante en la producción de NPY.

Como se adelantó a lo largo de este capítulo, este neuropéptido es, hasta hoy, el principal
orexigénico natural conocido, aunque como todos los neuroquímicos, sus efectos distan de
resumirse en la conducta alimentaria. Pero, en ésta, su papel parece esencial. Es
interesante el hecho de que una parte de este péptido se forma en el tronco cerebral o en
otros lugares distantes. Sin embargo las únicas fibras NPY que se proyectan hacia el N
Periventricular, donde ejercen su actividad de impulso fágico son las nacidas en ARC. Cual
es el rol del NPY producido fuera del arcuato no está dilucidado.

18
El by pass gástrico es la más difundida técnica de la cirugía de la obesidad, que se comenta en el capítulo de
Cirugía Bariátrica

Módulo 4 33
La administración central de NPY origina hiperfagia, disminución de la termogénesis en el
tejido adiposo pardo y resistencia a la insulina con hiperinsulinemia. La continuación de las
inyecciones causa obesidad. Estas manifestaciones son similares a las que se observan en
la deficiencia de leptina y a la vez reproducen en el animal los procesos fisiológicos de
aumento de ingesta y del tejido graso. Así la rata NPY come más pero principalmente en el
período de oscuridad y con los intervalos de no-comida que tiene en la normalidad.

A partir de estos importantes efectos se justifica la sorpresa de muchos investigadores al

descubrirse que el knock out (supresión) de la expresión del NPY, no determina
modificaciones en la conducta alimentaria ni en el peso del animal. Debe interpretarse esto
como una nueva evidencia de la fuerte “redundancia” en la neuroquímica cerebral, ya que
otros péptidos o monoaminas están cubriendo esa función.

La relación entre el NPY y la leptina es íntima y muy rica, inabarcable para esta
presentación.

El incremento, por razones diversas, del NPY, contribuye al fenotipo clásico ob/ob del ratón
hipoleptínico. Por el contrario los ratones ob/ob que a su vez son deficitarios en NPY (NPY- /
NPY-) son sustancialmente menos obesos y mejoran parcialmente sus características
fenotípicas (Erickson y col. 1996 lviii).

Le proponemos que se detenga a meditar sobre la siguiente pregunta, y que intente

responderla a la luz de lo que ya se ha presentado hasta aquí, sumado a lo que usted
ya sabía.

¿Es el NPY un verdadero transductor fisiológico del apetito?lix.

La actividad NPY es en gran medida dependiente de la inhibición (o no) sea de su síntesis

en el ARC o sea de su efecto en el N Paraventricular, en ambos casos por acción de la
leptina. De ahí la fuerte hipótesis de que un mecanismo de acción de la leptina es a través
de su acción sobre el NPY.

Se ha observado, sin embargo que la obesidad de estos animales ob/ob y NPY-/NPY- es

aun excesiva, a pesar de no disponer de NPY y que por otra parte responden normal o
excesivamente a los efectos saciógenos de la leptina, lo que implica que hay otros efectores
hipotalámicos de la leptina (Flier, 1998, lx)

Módulo 4 34
Ontogenia del sistema hipotalámico NPY Es interesante conocer que en la rata recién
nacida (a diferencia de lo que sucede con la rata adulta), en el período postnatal el NPY se
expresa transitoriamente en varias regiones hipotalámicas, aparte del ARC. Esto permitiría
aportar suficiente NPY para mantener el ingreso energético necesario en este período
crítico. Esto tiene importancia fisiológica desde que las proyecciones ARC-NPY no se
desarrollan a full hasta la 3ª semana postnatal; hasta entonces las señales periféricas no
actúan. Según Grove y Smithlxi, esto tendría importantes proyecciones en, por ejemplo, en el
desarrollo anormal causado por señales maternas o medioambientales.

Sistema melanocortina (SMC) Hoy puede decirse que este sistema es quizás la vía
neuronal involucrada en la regulación del equilibrio energético y en la conducta alimentaria
mejor caracterizada. Implica una colección de circuitos única en su capacidad para detectar
señales que llegan de una enorme cantidad de hormonas, nutrientes e inputs neurales
aferentes. Es muy probable que el SMC participe de la integración de las señales “adiposas”
de largo plazo (leptina, insulina), recibidas en el hipotálamo, con las señales agudas de
hambre y saciedad recibidas primariamente en el tronco cerebral (N. del Tracto Solitario).
Una característica notable del SMC es que está compuesto de fibras que expresan tanto a
agonistas (POMC) como a antagonistas (AgRP) de receptores de melanocortinas.

Otra característica singular del SMC es que actúa como un reóstato de la reserva
energéticalxii, con producción de fenotipos de obesidad varios en relación a los genes del
sistema involucrados lxiii
Como señala Flier, se ha abierto un segundo frente en el dominio de los blancos de la
leptina en el hipotálamo, donde vuelve a señalarse que la leptina actúa directamente en el
núcleo arcuato:

1. inhibiendo la producción de NPY y de AGRP (agouti-related protein), llamada

también ART (agouti-related transcript), - una señal molecular que parece ser
significativa- y
2. estimulando la síntesis de la proopiomelanocortina (POMC). Esta última da
origen a varios péptidos de importancia, entre ellos el αMSH, (melanocyte
lxiv lxv
stimulating hormone o melanocortina) (Wilson, 1999 , Marsh 1999 , Chen,
lxvi
1999, ).

Módulo 4 35
La α MSH activa al receptor 4 de melanocortina (MC4-R), mientras que el AGRP lo inhibe;
ambas moléculas, originadas en el mismo lugar (ARC), antagonizan su acción en este
receptor, ubicado en el hipotálamo en un sitio aún no precisado, probablemente en el
espacio entre el arcuato y el n. lateral (en realidad, unos pocos milímetros).

+++ ---
αMSH →→→ MC4-R ←←← AGRP

La supresión del MC4-R provoca obesidad; por ello entonces un agonista del receptor como
es la melanocortina determinará disminución de la ingesta y un antagonista (AGRP)
manifestaciones de hiperfagia. Conocido aproximadamente el papel del MC4-R se plantea
cual sería su ligando endógeno; un candidato probable es precisamente la melanocortina,
producida en el ARC a partir de la POMC.

Flier y col. sugieren que puede expresarse un circuito en el cual la leptina activa la
expresión de la POMC en el ARC, que luego proyecta axones con melanocortina a los sitios
hipotalámicos que expresan al MC4-R, causando disminución de la ingestión de comida.

Debe recordarse que el AGRP actúa sobre el mismo receptor con efecto antagónico por lo
que puede decirse que el resultado final de la acción del MC4-R depende del balance entre
α-MSH y AGRP. Siendo ya suficientemente compleja esta descripción, la realidad lo es más
aun, con los datos disponibles, y seguramente más aun con lo que resta por conocer. Se
sabe por ejemplo que la actividad a nivel del MC4-R es mayor que la descripta y que,
además, seguramente otras moléculas /señales tienen una importante participación en la
regulación de la alimentación. Y entre ellas habrá que tener en cuenta por un lado a los
péptidos producidos en el hipotálamo lateral, la hormona concentradora de melanina (MCH)
y las orexinas A y B y además rescatar de la penumbra actual a las monoaminas,
norepinefrina, dopamina y serotonina.

Módulo 4 36
 La hormona concentradora de melanina (HCM)lxvii y las orexinas (Sakurai lxviii)

Las evidencias de los últimos años indican que la HCM, del grupo de los péptidos
orexígenos, es producida exclusivamente en el área neuronal del hipotálamo lateral (HL)
que proyecta fibras para amplias regiones cerebrales; precisamente su receptor ha sido
identificado recientemente en diversos puntos. La leptina suprime la expresión tanto de la
HCM como de su receptor. Estos y otros hallazgos sugieren que la HCM ejerce sus efectos
a través de sus receptores específicos distribuidos en el cerebro y que ellos son influidos
por la condición actual del balance energético vía leptina y receptor de L no solo en el
hipotálamo sino en otras regiones cerebrales.
Un segundo sistema de péptidos de HL fue descubierto en 1998 por dos grupos
independiente de investigadores mediante técnicas diferentes, cada uno de los cuales
hallaron dos péptidos con el mismo precursor. Un grupo (Sakurai, 1998) les llamó orexinas
(O) y el otro (de Lecea y col, 1998) lo denominaron hipocretinas. Estos péptidos se
expresan solo en hipotálamo y muy principalmente en el HL.

Este es el final de un módulo que le anticipamos complejo.

Sin duda, usted sabrá dedicarle el tiempo de lectura que necesita.

No dude en recurrir a libros de fisiología o química si precisa recordar algún concepto

o enviar sus preguntas al foro donde el equipo docente procurará responderlas, ya
que forma parte de la creación de un clima de estudio y reflexión y lo ayudará a
obtener excelentes resultados en la tarea de aprender.

Propuesta temática para el foro del modulo 4:

¿Que importancia tiene conocer la regulación neuroquímica de la conducta

alimentaria para entender y poder intervenir en esa conducta y sus trastornos?

Módulo 4 37
Citas que aparecen en el texto.

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