El papel y la importancia de las células club (células

Clara) en la patogenia de algunas enfermedades

respiratorias
Abstracto
El sistema respiratorio de los mamíferos se compone de dos partes anatómicas: la zona de conducción que
transporta el aire a los pulmones y la zona respiratoria responsable del intercambio de gases. La zona de
conducción incluye la tráquea, los bronquios (principal, lobar, segmentaria) y los bronquiolos.
La zona respiratoria es el parénquima pulmonar propiamente dicho, que consiste en los bronquiolos
respiratorios, los conductos alveolares y los alvéolos pulmonares. Los bronquiolos respiratorios forman el
margen entre las zonas de conducción y respiratorias. Biológicamente, cada una de las tres regiones está
construida con diferentes células epiteliales que tienen diversas funciones fisiológicas.

El epitelio que recubre las vías respiratorias
principales incluye los siguientes tipos de células:
 células ciliadas con aproximadamente 250
cilios en la superficie apical,
 cubilete (o cubilete) células que producen y
secretan moco,
 cepillar las células con numerosas
microvellosidades en la superficie,
 células basales indiferenciadas con alto
potencial mitótico,
 pequeñas células granulares que
pertenecen al grupo de células APUD que
regulan la función secretora de las células
caliciformes y las glándulas en la membrana
mucosa.
En los bronquiolos respiratorios, que forman el
margen entre las zonas de conducción y
respiratorias, se pueden distinguir los siguientes
tipos de células:
 células ciliadas (las más comunes),
 células microvillar (pocas),
 pequeñas células granulares (pocas),
 células bronquiolares conocidas como
células club o células Clara (CC).
En el epitelio alveolar pulmonar, se pueden
distinguir los siguientes tipos de células:
 neumocitos tipo I,
 neumocitos tipo II,
 neumocitos tipo III (raro),
 numerosos macrófagos pulmonares.

Las células bronquiolares fueron descritas por primera vez en 1881 por Rudolph Albert von Kölliker, un
médico, anatomista y fisiólogo suizo, pero su descubrimiento fue olvidado durante décadas. Todavía en
1937, el anatomopatólogo austríaco Max Clara describió un tipo específico de células presentes en el epitelio
bronquial; las células inicialmente se llamaron células Clara, pero ahora se conocen como células del club
(CC) o células exocrinas bronquiolares.
Max Clara fue un ardiente seguidor nazi y se unió al NSDAP (Nationalsozialistische Deutsche Arbeitpartei) en
1935; los resultados de sus estudios se basaron en el examen de muestras de pulmón obtenidas de
prisioneros asesinados en campos de concentración en Dresde. Después del final de la Segunda Guerra
Mundial en 1945, se convirtió en una persona non grata en los círculos científicos alemanes. En 1950, se fue
de Alemania a Turquía, donde se convirtió en profesor en la Universidad de Estambul.
Las células del club (CC) tienen forma cúbica y su superficie que mira hacia la luz bronquiolar está
abultada; no tienen cilios ni secretan moco, por lo que también se conocen como células bronquiolares o
células secretoras no mucosas del epitelio bronquiolar. El examen con un microscopio electrónico revela el
retículo endoplasmático liso y rugoso localizado principalmente en la parte apical de la célula. Un gran
número de mitocondrias está presente, también se encuentra principalmente en la parte apical de la
célula. El número significativo de estos orgánulos da fe del alto nivel de su actividad metabólica. Cada celda
también contiene aproximadamente 6 granularidades densas recubiertas de membrana, aprox. 0.3 μm de
tamaño, ubicado principalmente cerca de la membrana basal. Químicamente, las granularidades son
proteínas, glicoproteínas y lípidos. El aparato de Golgi está bien desarrollado. El núcleo celular ubicado en el
centro forma aprox. 30% de la celda; está muy arrugado y contiene muchos nucléolos. La parte apical del
citoplasma contiene pequeñas cantidades de granularidades secretoras. Además, los CC contienen
cantidades sustanciales de citocromo P-450 que funcionan conjuntamente con oxidasas de función mixta.Los
CC producen y secretan varias sustancias tanto de forma apocrina como merocrina. La actividad secretora
de CC es estimulada por fibras adrenérgicas.
En condiciones fisiológicas, las CC constituyen aproximadamente el 9% de la población total de células
epiteliales de las vías respiratorias en los pulmones humanos; en términos de distribución, están
prácticamente ausentes en la membrana mucosa de los segmentos proximales del árbol bronquial (la
tráquea y los bronquios primarios, lobulares y segmentarios). Aproximadamente el 11-22% de los CC se
encuentran en los bronquiolos terminales. En condiciones fisiológicas, constituyen aproximadamente 15-44%
de todas las células proliferantes en esta parte de los pulmones.
Además de los pulmones, en el cuerpo humano, los CC también están presentes en el útero grávido, los
riñones y la próstata.
El principal producto secretor de los CC es la uteroglobina / blastoquinina; su composición es la misma que la
de la proteína secretada por el endometrio grávido, de ahí el nombre de uteroglobina. En la literatura
científica, la proteína es conocida por muchos nombres, incluyendo: uteroglobina, proteína secretora de
células club (CCSP), proteína 16 de células de club (CC16), proteína de célula de club 10 (CC10),
secretoglobina (SCGB), proteína humana 1 y orina proteína 1.
La proteína humana CC16 (masa: 15,8 kDa) secretada por CC es un homodímero sin restos de azúcar; cada
unidad está compuesta de 70 residuos de aminoácidos unidos con enlaces covalentes. Su estructura incluye
un bolsillo hidrófobo para unir ligandos lipofóbicos, tales como, por ejemplo, bifenoles. Es resistente a la
acción de proteasas, baja temperatura y cambios de pH. También se ha demostrado que, debido a su masa
molecular relativamente baja, la proteína se cataboliza en túbulos distales renales. En humanos, el gen que
codifica CCSP tiene 3 exones cortos y 2 intrones (4,1 kb de longitud). Sus genes se encuentran en el
cromosoma 11q12.3-13.1 en la vecindad de otros genes asociados con procesos inflamatorios e inmunes.
Además de esta proteína, los CC también secretan muchas sustancias esenciales, incluida la proteína KL-6 y
varias glicoproteínas, lípidos y proteínas que proporcionan protección química y física tanto para el
surfactante pulmonar como para las vías respiratorias pequeñas.
El papel protector de la proteína CC16 se ha demostrado en estudios experimentales en ratones. Según las
observaciones, su deficiencia se asocia con una mayor susceptibilidad de los pulmones a las infecciones
virales y al estrés oxidativo. El etiquetado de la concentración sérica de CC16 se ha empleado para
demostrar el daño CC en diversas enfermedades pulmonares agudas y crónicas.
Además, se ha demostrado que la expresión de la proteína se potencia significativamente por algunos
factores de transcripción estimulados por citocinas, particularmente por interferón gamma. A su vez, en
células neoplásicas del sistema respiratorio y urinario, la proteína CC16 funciona como un antagonista del
fenotipo CC10 / UG, creando dos formas fuera y dentro del regulador celular que abarca tanto la inflamación
como la transformación neoplásica.
Un estudio en 2014 demostró que, en los recién nacidos prematuros, un aumento en la concentración sérica
de proteína KL-6 secretada por CC a más de 79 μg / ml es un buen indicador de displasia broncopulmonar
avanzada, mucho más sensible que la concentración de proteína CC16 solo. Los resultados demuestran que
el etiquetado de la concentración de ambas proteínas al mismo tiempo da como resultado un claro aumento
en su valor predictivo en el diagnóstico de la displasia.
Además, se ha observado que la citoquina proinflamatoria TNF-α induce muy claramente la producción y
secreción de proteínas por CC, lo que modula significativamente la respuesta inflamatoria en las vías
respiratorias.
A pesar de los estudios a gran escala llevados a cabo constantemente que involucran tanto condiciones
fisiológicas como patológicas, el papel de los CC aún no se entiende completamente. En condiciones
fisiológicas, se cree que tienen las siguientes funciones fundamentales:
 secretan los componentes primarios de la sustancia extracelular que recubre los bronquiolos
respiratorios,
 son células progenitoras tanto para ellos como para las células ciliadas,
 regulan el contenido de secreción (fluido) en los segmentos distales del tracto respiratorio,
 en los pulmones, juegan un papel clave en la biotransformación de los xenobióticos inhalados junto
con el citocromo P-450 y las monooxigenasas de función mixta.
Las células del club participan en la biotransformación de muchos compuestos tóxicos y nocivos que se
introducen en los pulmones con aire inhalado, incluyendo furano, hidrocarburos (incluidos hidrocarburos
aromáticos), naftaleno y sus derivados, ozono, benzo [a] pireno, elementos del humo del tabaco, cumarinas,
óxidos nítricos y muchas otras sustancias demasiado numerosas para mencionar. La destoxificación de los
compuestos mencionados anteriormente se produce con la participación de citocromo P-450,
monooxigenasas y monooxigenasas que contienen flavina. Tan pronto como durante la primera hora
después de la exposición a estos compuestos, se producen una serie de cambios estructurales en CC, que
incluyen la marginación y aglomeración de la cromatina nuclear, la hinchazón mitocondrial y la dilatación del
retículo endoplásmico. Después de aproximadamente 24 horas de exposición, los CC se agrandan y se
forma una cantidad considerable de vacuolas cerca de las membranas celulares. Por esta razón, se cree que
los CC desempeñan un papel importante en la protección de las vías respiratorias frente a la influencia
nociva de un entorno externo tóxico. Por lo tanto, se ha observado una reducción significativa en el número
de CC en el epitelio de la vía aérea de fumadores crónicos de tabaco (al menos 10 paquetes-años).
En 1967, J. Niden publicó un artículo en Science, sugiriendo que los CC secretan surfactante pulmonar.Esta
investigación fue corregida en 1975 por Kuhn et al. Quien demostró que los lípidos surfactantes se producen
principalmente en neumocitos tipo II y no en CC. Sin embargo, resultó que los CC secretan tres tipos de
proteínas (conocidas como proteínas A, B y D) que unen el surfactante, estabilizan su estructura y, por lo
tanto, cumplen una función protectora para el compuesto.
El sistema respiratorio de los mamíferos, compuesto por células altamente especializadas, no solo forma una
barrera física para el entorno externo, sino que también, bajo la influencia de una serie de factores
ambientales desfavorables, secreta diversas sustancias biológicamente activas (factores inflamatorios y
antiinflamatorios, péptidos antibacterianos, células del sistema inmunitario, etc.) que pueden reparar incluso
daños importantes.
El epitelio de la vía aérea se renueva, mantiene y repara principalmente por células madre endógenas
(células progenitoras). Muchos estudios experimentales realizados en segmentos de pulmón y cultivos de
tejido del epitelio respiratorio humano han demostrado inequívocamente que los CC constituyen una de las
principales fuentes de células madre. Sus autores concluyeron que, en los pulmones de los recién nacidos,
los CC pueden diferenciarse para formar neumocitos tipo I o II y células ciliadas.
La señal para la diferenciación de CC es proporcionada por β-catenina, una glicoproteína citoplásmica
dependiente de iones de calcio, que pertenece a la familia de las cadherinas, que a su vez son responsables
de la estabilización de las conexiones intercelulares y la morfogénesis.
Los estudios experimentales han demostrado que E-cadherina soluble (masa: 80 kDa), un producto de
degradación proteolítica de la cadherina, estimula la diferenciación de CC durante la regeneración y / o daño
del epitelio bronquiolar.
Se ha sugerido que los CC bronquiolares pueden ser tumorigénicos y, bajo la influencia de la mutación que
induce el gen KRAS (G-12 D), pueden comenzar (inducir) procesos neoplásicos en los pulmones, lo que
conduce al desarrollo de adenocarcinoma.
A su vez, otros estudios experimentales han demostrado que la desregulación de la señal de la ruta de la
catenina da como resultado el desarrollo de diversas patologías pulmonares; por lo tanto, se supone que los
orígenes de la señal que inicia la tumorigénesis (o incluso la carcinogénesis) en el tejido pulmonar pueden
incluir CC. Sin embargo, el mecanismo de diferenciación CC progenito sigue siendo en gran parte
desconocido.
Los aspectos clínicos asociados con los CC no se conocen por completo. Sin embargo, se cree que los CC
progenitores que participan en la reparación del daño epitelial de las vías respiratorias constituyen factores
causantes del desarrollo de las entidades nosológicas enumeradas a continuación (probablemente al
estimular el desarrollo de fibroblastos mesenquimatosos):
 mucoviscidosis (fibrosis quística),
 ARDS,
 COPD,
 fibrosis pulmonar,
 enfisema pulmonar,
 hipertensión pulmonar,
 estenosis traqueal subglótica,
 traqueomalacia.
Se cree que los CC bronquiolares desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis pulmonar
y las afecciones inflamatorias (tanto agudas como crónicas). Sirven la función de células progenitoras,
participan en el metabolismo xenobiótico y regulan el sistema inmune pulmonar. Se destruyen tan pronto
como 24 horas después de la acción de un factor dañino y se reconstruyen después de aproximadamente 30
días.
Como se demostró anteriormente, los CC secretan varias proteínas en el árbol bronquial, la sangre y la
orina; etiquetar estas proteínas ha encontrado su aplicación en el diagnóstico de algunas afecciones. Se ha
observado que su concentración aumenta tanto en el líquido pulmonar como en el suero sanguíneo de
pacientes con sarcoidosis o fibrosis pulmonar y en pacientes sometidos a ventilación mecánica con valores
de presión positiva al final de la espiración positiva (PEEP) altos. Los autores de este informe sugirieron que
la concentración de la proteína CC16 es un buen indicador no invasivo para la evaluación de la integridad del
sistema respiratorio.
Estas observaciones fueron confirmadas por Wutzler et al. En 2012; de acuerdo con su informe sobre
pacientes con lesiones múltiples, la concentración sérica de proteína CC16 aumentaría rápidamente
inmediatamente después de la lesión, disminuiría dentro de las primeras 24 horas y volvería a aumentar
sistemáticamente a partir del 2º día en adelante. Los autores concluyeron que la proteína es un buen
indicador de insuficiencia pulmonar secundaria en pacientes con lesiones múltiples. La concentración
elevada de la proteína CC16 en la secreción bronquiolar se considera un buen marcador del aumento de la
permeabilidad de la barrera pulmonar-sanguínea.
Todavía otros autores han demostrado que la concentración sérica de la proteína CC16 y el surfactante es
un marcador útil para detectar la forma temprana de la silicosis. También se ha propuesto etiquetar esta
proteína en sangre y orina como un buen marcador para los cambios fibróticos en pacientes con
neumoconiosis.
A su vez, un estudio a gran escala realizado en aproximadamente 1000 pacientes con cáncer de pulmón
avanzado demostró que la concentración sérica de la proteína CC16 puede usarse para predecir un riesgo
de mortalidad.
Desde hace muchos años, las proteínas secretadas por los CC han sido objeto de estudios moleculares y
clínicos. Las razones detrás de este interés incluyen sus propiedades antiinflamatorias e
inmunomoduladoras; además, los estudios sobre líneas celulares de adenocarcinoma pulmonar humano han
sugerido que también poseen propiedades antineoplásicas. Aunque el mecanismo de este fenómeno aún no
se ha dilucidado por completo, se ha sugerido que la proteína CC10-CC16 es "un buen candidato" para la
inmunoterapia experimental contra el cáncer de pulmón.
Es de esperar que nuevos estudios sobre CC y sus proteínas secretoras den lugar a su aplicación en la
terapia para muchas afecciones pulmonares.
 Figura 1
Diferencias regionales en la composición celular y la función del
epitelio pulmonar