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Capítulo 10 - Mecanismos Efetores da Imunidade Mediada por células

Introdução

A imunidade mediada pelas células é o tipo de defesa dos hospedeiros que é mediada pelos linfócitos T, e
serve como mecanismo de defesa contra os microrganismos que sobrevivem e se replicam dentro dos fagócitos e das
células não fagocíticas.

Na imunidade mediada pelas células, a fase efetora é iniciada pelo reconhecimento dos antígenos pelas
células T. Os linfócitos T reconhecem os antígenos proteicos dos microrganismos que são exibidos nas superfícies
das células infectadas como peptídeos ligados às próprias moléculas do MHC. Portanto, a imunidade mediada pelas
células é específica para os microrganismos associados às células.

Tipos de Reações Imunológicas mediadas por células

A linhagem das células T efetoras CD4+ liga o reconhecimento específico dos microrganismos com o
recrutamento e a ativação de outros leucócitos que destroem os microrganismos. Em geral, células TH1 ativam os
macrófagos, as reações TH17 são dominadas pelos neutrófilos, e as células TH2 recrutam e ativam os eosinófilos.
Cada tipo de leucócito é especialmente adaptado para destruir certos tipos de microrganismos. Ligação da
imunidade adaptativa com a imunidade inata por meio de secreção de citocina, as células T estimulam a função e se
concentram na atividade das células efetoras não específicas da imunidade inata (como os fagócitos e os
eosinófilos), convertendo assim essas células em agentes da imunidade adaptativa.

A resposta imunológica adaptativa aos microrganismos que são fagocitados e vivem dentro dos fagossomos
dos macrófagos é mediada pelas células TH1, que reconhecem e ativam os fagócitos para destruir os microrganismos
ingeridos. As células TH1 potencializam as ações microbicidas dos macrófagos e, assim, eliminam a infecção.

A resposta aos microrganismos extracelulares, incluindo muitos fungos e bactérias, é mediada pelas células
TH17. Essas células recrutam neutrófilos, que ingerem e destroem os microrganismos.
A resposta aos parasitas helmintos é mediada pelas células TH2, que estimula a produção de anticorpos IgE e
ativa os eosinófilos e os mastócitos para eliminar os helmintos.

A reposta imunológica adaptativa aos microrganismos que infectam o citoplasma e se replicam nele dos
diversos tipos de células, incluindo as células não fagocíticas, é mediada pelos linfócitos citotóxicos T CD8+ (CTL),
que matam as células infectadas e eliminam os reservatórios de infecção.

Migração dos linfócitos T efetores para os sítios de infecção

A indução e as fases efetoras da


imunidade mediada por células.

Indução da resposta: as células T CD4+ e as


células T CD8+ reconhecem os peptídeos que são
derivados dos antígenos de proteínas e
apresentados pelas células dendríticas nos órgãos
linfoides periféricos. Os linfócitos T são
estimulados a proliferar (expansão clonal) e a se
diferenciar em células efetoras (e de memória),
que entram na circulação.

A migração de células T efetoras e outros


leucócitos para o sitio do antígeno: as células T
efetoras e outros leucócitos migram por meio dos
vasos sanguíneos nos tecidos periféricos pela
ligação às células endoteliais que foram ativadas
pelas citocinas produzidas em resposta à infecção
nesses tecidos. Obs.: Diferentemente das células T
virgens, as células T efetoras expressam os
receptores de quimiocina que se ligam às
quimiocinas produzidas nos sítios das infecções e
moléculas de adesão que se ligam às moléculas de adesão endoteliais, que são induzidas nas vênulas pós-capilares
pelas citocinas, incluindo a IL-1 e o fator de necrose tumoral (TNF), produzidos nos sítios de infecção. Portanto,
depois que elas entram na circulação, a permanência das células efetoras é, preferencialmente, nos sítios de
infecção.

Funções efetoras das células T: as células T efetoras reconhecem o antígeno nos tecidos e respondem pelas
secreções de citocinas que recrutam mais leucócitos e ativam os fagócitos para erradicar a infecção. As CTL
também migram para os tecidos e matam as células infectadas.
Migração e retenção das células T efetoras e de memória nos sítios de infecção. As células T efetoras e de
memória ativadas previamente migram através do endotélio, que é ativado pelas citocinas (TNF, por exemplo)
produzidas no sítio de infecção. As células endoteliais ativadas expressam as E-selectinas e P-selectinas e ligantes
para as integrinas, e as células T efetoras expressam os ligantes e integrinas das selectinas. Essas moléculas de
adesão medeiam a interação entre as células T e o endotélio. No tecido extravascular, as células T que reconhecem
especificamente o antígeno são ativadas e mantidas, enquanto as células T que não encontram o antígeno para o qual
elas são específicas morrem ou voltam para a circulação, em grande parte por meio dos vasos linfáticos.

O linfócito naive sofre um processo de expansão clonal, as células diferenciadas migram para o tecido
periférico, exercem a função efetora e há um processo de declínio concomitante com a ausência do microrganismo.
Algumas células permanecem vivas (quiescentes) por longos períodos.

O linfócito T CD4+ não exerce função direta sobre os microrganismos. Ele produz citocinas que regulam o
tipo de resposta imune que acontece.

As células T CD8+ tem um efeito direto. Reconhecem uma célula infectada que expressa MHC de classe I e
produz substâncias que levam a morte da célula infectada.

A resposta imune acontece em dois momentos. Primeiro a apresentação de antígeno e a ativação das células
T CD8 e T CD8+. Há expansão e diferenciação. Depois da diferenciação das células T, elas caem na circulação e
+

migram para os tecidos periféricos em que reconhecem células infectadas e levam a lise ou reconhecem uma célula
apresentando antígeno e produz citocinas. Esse processo de migração celular é semelhante ao processo inflamatório
(rolamento, aumento da expressão de integrinas, adesão estável e quimicionese – movimento para o local de maior
quantidade de quimiocina) e também acontece para as células T CD4+ e T CD8+. As ativadas ficam no tecido para
exercerem a atividade efetora.

Funções Efetoras das Células T CD4+ auxiliares

As células T efetoras da linhagem CD4+ funcionam secretando citocinas secretadas e moléculas de


superfície celular para ativar outras células a fim de eliminar microrganismos. As células T CD4+ também participam
indiretamente na defesa do hospedeiro, ajudando os linfócitos B a produzir anticorpos de alta afinidade contra os
microrganismos extracelulares e promovendo o desenvolvimento de CTL completamente funcionais que combatem
microrganismos intracelulares, como os vírus.

Funções das células efetoras CD4+ na imunidade mediada por células:

*Recrutamento de outros leucócitos: o


recrutamento dos neutrófilos, monócitos e
eosinófilos para o sítio da reação é mediado pelas
quimiocinas produzidas pelas próprias células T e
por outras células em resposta à citocinas
secretadas pelas células T.

*Ativação dos leucócitos recrutados

*Amplificação da resposta *Regulação


negativa da resposta

Funções das Células TH1

São as células T CD4+ que quando ativadas produzem


interferon e TNF. O interferon tem a função clássica de ativar
macrófagos. Essa ativação clássica de macrófagos culmina com a
morte microbiana. Além disso são capazes de levar a produção de
anticorpos opsnizantes – facilitação da fagocitose pelas células
fagocíticas (principalmente o IgG). O TNF é muito importante para
a expressão das selectinas no endotélio iniciando o processo de
rolagem, ou seja, é responsável também pela indução do processo
inflamatório. O TNF também ativa células dendríticas,
facilitando a apresentação de antígenos.

Na resposta imune inicial as células dendríticas capturam o microrganismo, processam e ativam uma célula T
naive que se torna uma célula T efetora. O linfócito B pode capturar esse mesmo microrganismo, apresentando o
mesmo antígeno para o linfócito T. O linfócito T que vai reconhecer é aquele efetor que a célula dendritica ativou.
Quando ela fez isso, induziu ele a se tornar TH1 e o linfócito B produz IgG. Se o mesmo linfócito B apresentar o
antígeno para uma célula TH2, esse vai produzir IgE. Quem norteia o tipo de anticorpo é a citocina produzida pela
célula TCD4+.
As células dendriticas apresentam maior quantidade de moléculas coestimuladoras, estimuladoras (MHC
peptídeo) e produzem citocinas que ajudam nessa ativação.

Quando essa célula TCD4+ produz interferon que age sobre o macrófago, esse tem uma capacidade
microbicida aumentada. Ela tem uma maior secreção de citocinas inflamatórias e aumento de moléculas requeridas
para a ativação de células T. Os macrófagos têm uma maior produção de espécies reativas ao oxigênio (superóxido,
peróxido de hidrogênio) e ao nitrogênio e aumento de enzimas lisossomais. Há ainda aumento da produção de
citocinas pró-inflamatórias e aumento da expressão de moléculas coestimuladoras que aumenta a apresentação de
antígenos. A resposta TH1 norteia a resposta humoral e a resposta imune inata (principalmente pela ativação de
macrófagos que repercute em várias frentes).

A ativação clássica dos macrófagos é dependente da produção de interferon produzidas por células T CD4+
do padrão TH1. Esse interferon leva a produção de espécies reativas, citocinas e quimiocinas. Mas os macrófagos
podem ser ativados também por IL-4 e IL-13, o que é chamada de ativação alternativa dos macrófagos. Esses
produzem substâncias com efeitos anti-inflamatórios e cicatrizantes. Isso não acontece na resposta imune TH1 e
sim no padrão de resposta TH2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Na terminação de todos os processos imunes de defesa é
gerado um pouco de TGF beta, IL-4 e IL-13 com a finalidade de haver cicatrização que depende da ativação de
macrófagos alternativamente.

As respostas imunes formam mecanismos diferentes de defesa. Quando é feita uma vacina deve ser
escolhido o que mais protege.

Normalmente os mecanismos anti-inflamatórios estão relacionados com a modulação da resposta imune que
está ocorrendo.

INF-γ: quando produzido pelas células TH1, ativa os macrófagos a matarem microrganismos fagocitados. Na
imunidade inata, o INF-γ é produzido pelas células NK e age nos macrófagos junto com os sinais do receptor
semelhante a Toll entregues pelos microrganismos para desencadear a ativação dos macrófagos. Promove a
diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe a diferenciação de células TH2 e TH17.
As células TH1 CD4+ ativam os macrófagos com sinais mediados por contato entregues pelas interações
CD40L-CD40 e pelo INF-γ. Quando as células TH1 são estimuladas pelo antígeno, as células expressam o CD40L em
sua superfície e secretam o INF-γ. As ações do INF-γ nos macrófagos entram em sinergia com o ligante CD40 e
juntas são potentes estímulos para a ativação de macrófagos. Os macrófagos ativados matam os microrganismos
fagocitados, principalmente pelas ações das espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas. Os
macrófagos ativados estimulam a inflamação por meio da secreção de citocinas, como TNF, IL-1 e quimiocinas;
ampliam as respostas imunológicas mediadas pelas células tornando as APC mais eficientes em razão dos níveis
aumentados das moléculas envolvidas no processamento de antígenos e na expressão de superfície aumentada das
moléculas envolvidas no processamento de antígenos e na expressão de superfície aumentada das moléculas MHC de
classe II e coestimuladores, e por meio da produção de citocinas (como a IL-12), que estimula a diferenciação do
linfócito T em células efetoras.

Funções das Células TH2

As células TH2 estimulam as reações mediadas por IgE e eosinófilos que servem para erradicar infecções
helmínticas. As células TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL-13, que trabalham em conjunto para erradicar as infecções.

Quando a resposta TH2 é montada, a IL-4 direciona os linfócitos B a produzir IgE principalmente e IgG4
(humanos e IgG1 em camundongos). Esses anticorpos levam a degranulação dos mastócitos. É o tipo de resposta
imune contra helmintos e tem como efeito colateral as doenças alérgicas. IL-4 e IL-13 levam a secreção de muco
intestinal (líquido rico em proteínas mucinas que são muito importantes para haver um efeito protetor nas vias
aéreas e no trato intestinal, ajudando no movimento de peristaltismo auxiliando a eliminar os helmintos) e ao
peristaltismo. IL-5 leva a ativação de eosinófilos (ligados ao IgE na superfície dos helmintos). O IgE liga-se na
superfície dos helmintos. Os eosinófilos ligam-se na região Fc do anticorpo para que se tornem ativados. Os
eosinófilos ativados produzem substâncias lesivas aos helmintos: a proteína catiônica de eosinófilos e a proteína
básica principal. O IgE funciona como uma opsonina funcionando como um mecanismo de facilitação do
reconhecimento. A aumento da fibrose e da cicatrização tecidual. Camundongos que são deficientes de IL-4 têm um
processo de infecção helmíntica absurdo.

Funções das Células TH17

Células TH17 são as células T que produzem IL-17, IL-22 e IL-21. A IL-17 é importante para agir sobre
células que levam a produção de quimiocinas e citocinas. A citocina IL-8 é muito importante. É uma citocina que tem
atividade quimiotática (atração de leucócitos). Há uma maior migração de neutrófilos para o local de infecção. É um
processo inflamatório neutrofílico. A IL-22 é a única citocina que a gente sobre células não imunes (queratinócitos,
melanócitos, recobrem pele, trato gastrointestinal ou genitourinário). É muito importante para que essas células
produzam peptídeos microbianos e levam a um maior efeito de barreiras. Age sobre as células fazendo com que elas
produzam defensinas (pequenos peptídeos que se ligam nas células do microrganismo formando poros e levando a lise
osmótica) e fatores de crescimento e reparação.
As células T reguladoras têm o mecanismo de produzir citocinas anti-inflamatórias que agem sobre todas as
células do sistema imune. Produzem TGF beta, il10, il35, adenosina, aido, ou seja, moléculas que fazem a modulação
de células da resposta imune.

Há ainda 3 padrões de resposta imune descobertos recentemente. Não cai na prova. T helper foliculares
(células T que migram para a região dos linfócitos B para que eles sejam ativados, ajudam a resposta das células B),
TH22 (mucosas e pele) e TH9 (pulmão).

Obs: adjuvante ajuda a célula a direcionar para um apdrão de resposta imune.

Funções Efetoras dos Linfócitos T Citotóxicos CD8+

É um padrão único de resposta em que a célula T CD8+ reconhece a célula infectada via MHC de classe I,
secreta grânulos e se afasta. Os grânulos possuem substancias que provocam a apoptose da célula infectada.
Secreta apenas no lado em contato com a célula infectada. O mecanismo efetor que ele utiliza para matar célula
infectada pode agir sobre qualquer célula, não é específico. A célula T CD8+ produz e secreta granzimas e
perforinas. Perforinas são moléculas que levam ao distúrbio da parede celular perfurando e formando poros (lise
osmótica). As granzimas entram nas células e ligam-se as caspases (3, 9, 11) induzindo a apoptose.

Recentemente foi publicado que as granzimas e perforinas formam uma associação com a serglicina. Esse
complexo é endocitado. É formado um endossomo. A perforina perfura o endossomo e as granzimas entram no
citoplasma para induzir as caspases e a apoptose.

Outro mecanismo é que os linfócitos T CD8+ possuem em sua superfície o ligante de fas (FAS L). A
associação entre a proteína faz das células infectadas (expressam maior quantidade) com o ligante do fas leva a
ativação de caspases (proteinas relacionadas a morte programada das células) leva à apoptose.