APUNTE DE

INMUNOLOGIA
(Actualización 2006)

“EL VIKINGO”

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 INDICE
INTRODUCCION………………………………………………………………..………………………………………………… PAG. 3
GENERALIDADES……………………………………………………………........................................................... PAG. 3
INMUNIDAD INNATA……………………………….................................................................................... PAG. 4
❖ INFLAMACION……………………………………………………………………………………………………… PAG. 5
o VASODILATACION……………………………………………………………………………………… PAG. 6
o ACONTECIMIENTOS CELULARES: TRAFICO LINFOCITARIO……………………………… PAG. 6
o FACTORES QUE CONDICIONAN EL TRAFICO LINFOCITARIO……………………………. PAG. 6
▪ MOLECULAS DE ADHESION…………………………………………………………..…… PAG. 6
▪ QUIMIOTAXIS…………………………………………………………………………………. PAG. 7
▪ QUEMOQUINAS……………………………………………………………………………….. PAG. 7
o COMPONENTES HUMORALES……………………………………………………………………..… PAG. 8
▪ SISTEMA DE LA COAGULACION…………………………………………………………. PAG. 8
▪ PROTEINAS DE FASE AGUDA………………………………………………………..…… PAG. 8
▪ IFNALFA Y BETA………………………………………………………………………………. PAG. 8
▪ SISTEMA DEL COMPLEMENTO……………………………………………………………. PAG. 8
▪ SISTEMA DE LAS CININAS……………………………………………………………..…. PAG. 9
o COMPONENTES CELULARES…………………………………………………………………….…… PAG. 10
▪ CELULAS FAGOCITICAS………………………………………………………………….…. PAG. 10
• EL NEUTROFILO…………………………………………………………………….. PAG. 11
• EL MACROFAGO…………………………………………………………………….. PAG. 11
• LOS EOSINOFILOS…………………………………………………………………. PAG. 12
▪ MASTOCITOS Y BASOFILOS………………………………………………………………. PAG. 12
▪ PLAQUETAS…………………………………………………………………………………….. PAG. 13
▪ CELULAS NATURAL KILLER……………………………………………………………….. PAG. 13
INMUNIDAD ADAPTATIVA……………………………………………………………………………………………………. PAG. 13
❖ CELULAS DENDRITICAS………………………………………………………………………………………… PAG. 13
❖ ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD………………………………………………………………… PAG. 14
❖ PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA…………………………………………………....PAG. 15
❖ LINFOCITOS T Y B…………………………………………………………………………………………………PAG. 16
❖ LINFOCITOS T……………………………………………………………………………………………………… PAG. 17
o ONTOGENIA T……………………………………………………………………………………………. PAG. 18
o ACTIVACION T…………………………………………………………………………………………… PAG. 19
o LINFOCITOS T CD4+: FENOTIPOS TH1 Y TH2………………………………………………... PAG. 19
o LINFOCITOS T CD8+…………………………………………………………………………………… PAG. 20
o LINFOCITOS T REGULATORIOS Y DE MEMORIA.................................................... PAG. 21
❖ LINFOCITOS B……………………………………………………………………………………………………… PAG. 21
o LINFOCITOS B1 Y DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO……………………………………. PAG. 22
o ONTOGENIA B…………………………………………………………………………………………….PAG. 22
o ACTIVACION B……………………………………………………………………………………………PAG. 22
❖ LOS ANTICUERPOS………………………………………………………………………………………………. PAG. 25
o DIVERSIDAD DE INMUNOGLOBULINAS: LOS DIFERENTES ISOTIPOS……………….. PAG. 26
o LOS ANTICUERPOS PUEDEN TENER CADENAS LIVIANAS KAPPA O LAMBDA
PERO NO AMBOS TIPOS……………………………………………………………………………… PAG. 26
o INMUNOGLOBULINA M……………………………………………………………………………….. PAG. 26
o INMUNOGLOBULINA A……………………………………………………………………………..… PAG. 26
INMUNOGLOBULINA G……………………………………………………………………………….. PAG. 26
o

INMUNOGLOBULINA D…………………………………………………………………………………PAG. 26
o

o INMUNOGLOBULINA E………………………………………………………………………………… PAG. 27

o TEORIA DE LA SELECCIÓN CLONAL………………………………………………………………. PAG. 28
o LA RESPUESTA INMUNE PRIMARIA Y SECUNDARIA EN LA PRODUCCION
DE ANTICUERPOS………………………………………………………………………………………. PAG. 28
❖ORGANOS LINFATICOS…………………………………………………………………………………………. PAG. 29
o EL TIMO……………………………………………………………………………………………………. PAG. 29
o LA MEDULA OSEA………………………………………………………………………………………. PAG. 30
o LOS GANGLIOS LINFATICOS……………………………………………………………………….. PAG. 30
o EL BAZO……………………………………………………………………………………………………. PAG. 30
INTEGRACION DE LOS PROCESOS: INGRESO DE
UN ANTIGENO Y SECUENCIA DE EVENTOS……………………………………………………………………………... PAG. 31
MECANISMOS DE LESION INMUNITARIA: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD………………………. PAG. 33
❖ HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I…………………………………………………………………………….. PAG. 33
❖ HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II…………………………………………………………………………… PAG. 34
❖ HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III……………………………………………………………………….…. PAG. 35
❖ HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV………………………………………………………………………..... PAG. 36
RECHAZO DE TRANSPLANTES……………………………………………………………………………………………….. PAG. 37
TOLERANCIA INMUNITARIA…………………………………………………………………………………………………. PAG. 38

2
SUPERANTIGENOS………………………………………………………………………………………………………………. PAG. 39
AGENTES INFECCIOSOS Y MECANISMOS DE EVASION…………………………………………………………….. PAG. 39
INMUNODEFICIENCIAS…………………………………………………………………………………………………………PAG. 40
❖ AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON LIGADA AL CROMOSOMA X……………………….…….. PAG. 40
.
❖ INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN……………………………………………………..………… PAG. 40
❖ DEFICIT AISLADO DE IgA……………………………………………………………………………………… PAG. 40
❖ SINDROME DE HIPER IgM……………………………………………………………………………………… PAG. 40
❖ INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA……………………………………………………….…… PAG. 41
❖ SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH…………………………………………………………………………. PAG. 41
❖ DEFICIENCIAS GENETICAS DEL COMPLEMENTO………………………………………………………. PAG. 41
❖ DEFECTOS DE LA FUNCION LEUCOCITARIA…………………………………………………..………….PAG. 41
ASPECTOS GENETICOS EN INMUNOLOGIA……………………………………………………………………………… PAG. 43

GENERALIDADES
Bueno.....…para comenzar analizaremos algunos conceptos básicos que nos permitirán entender los procesos
que se llevan a cabo durante el curso de una infección. Muchas de los temas que serán analizados a
continuación ya han sido aprendidos tanto en histología como en fisiología, pero como somos humanos y
sabemos que nuestra memoria suele jugarnos en contra, haremos una revisión de los mismos. A pesar de
que los contenidos son un poco extensos, este capitulo no presentará mayores problemas.
Nuestro sistema inmune nos salva de la muerte segura por una infección constituyendo un proceso defensivo
cuyo principal objetivo es erradicar al microorganismo que ha invadido al huésped. Las sustancias capaces de
desencadenar una respuesta inmunitaria reciben el nombre de antigenos (antibody generator) o
inmunógenos.
Si quisiéramos estudiar el orden cronológico en que el ser humano desarrolla una respuesta inmune frente a
un determinado agente (antigeno), deberíamos destacar la:
❖ Inmunidad innata o inespecífica que, como su nombre lo indica, constituye una primer barrera de defensa
que actúa de la misma manera independientemente del microorganismo involucrado.
❖ Inmunidad específica o adaptativa, que actúa en una etapa posterior a la inespecífica y está constituida
por células con receptores de alta especificidad (linfocitos T y B) que son capaces de reconocer un amplio
rango de microorganismos.
Ya se que el siguiente cuadro parecerá chino básico en un primer momento, pero el mismo destaca en forma
concisa las principales características de ambos tipos de inmunidad. Igualmente cada una de ellas será
analizada posteriormente en profundidad. Lo importante es que las sepan distinguir y puedan saber cuales
son sus componentes………el resto sale por lógica (por supuesto que la lógica viene cuando terminemos de
leer tooooooooooddddooooooo el apunte, no? JE-JE…..no desesperen que es fácil!!!!).

FASE I BARRERAS FISICAS Y ANATOMICAS NATURALES

COMPONENTES CELULARES:
- NEUTROFILOS
- CELULAS NK
- MACROFAGOS
IIN
NMMU
UN NIID
DAADD IIN NNNAATTAA OO - MASTOCITOS Y BASOFILOS
IIN
NEESSPPEECCIIFFIIC
CAA FASE II - EOSINOFILOS
(INFLAMACION) - PLAQUETAS
- CELULAS ENDOTELIALES
- CELULAS DENDRITICAS
- MASTOCITOS
COMPONENTES HUMORALES:
- COMPLEMENTO
- COAGULACION
- SISTEMA DE LAS CININAS
- PROTEINAS DE FASE AGUDA
- IFN ALFA Y BETA
IIN
NMMU UN
NIID
DAAD D AADDAAPPTTAATTIIVVAA O
O LINFOCITOS T Y B CON RECEPTORES DE ALTA ESPECIFICIDAD
EESSPPEEC
CIIFFIIC
CAA RECONOCEN EL ANTIGENO PRESENTADO POR UNA CPA

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 1) INMUNIDAD INNATA
Las defensas constitutivas y las inducibles son inespecíficas, porque si bien requieren un reconocimiento
específico entre moléculas y receptores del microorganismo y el huésped, no necesitan un reconocimiento
especifico tipo antigeno-anticuerpo, a excepción de la IgA secretoria. Como se aclaró en el cuadro anterior, la
inmunidad innata consta de dos fases:
- Fase I: La barreras físicas naturales están representadas por los diferentes epitelios intactos, siendo la
piel la barrera mecánica más efectiva ya que la misma se encuentra en continua descamación, lo que
contribuye a la eliminación de los microorganismos adheridos a ella. La piel presenta además ciertas
propiedades que inhiben el crecimiento bacteriano, como por ejemplo la baja humedad y Ph, la presencia
de sustancias con actividad antibacteriana y antifúngica como la lisozima (que degrada la pared celular de
algunas bacterias), la lactoferrina (que compite con la bacteria por el hierro el cual es esencial para la
multiplicación bacteriana), el ácido láctico secretado por las glándulas sudoríparas y los ácidos grasos
libres liberados por degradación enzimatica de los componentes de las secreciones sebáceas que impiden el
desarrollo de Tinea Capitis (hongo) en el adulto. Cuando el grado de humedad de la piel aumenta, por
ejemplo a causa del uso de vestimentas muy ajustadas que no permiten la aireación, se presenta un medio
propio para el desarrollo de TRICOFICIAS (hongos) que colonizan diferentes pliegues cutáneos. En el caso
de quemaduras severas, al no encontrarse la piel intacta, no puede protegerse el tejido celular subcutáneo
frente a una eventual infección por Pseudomona aeruginosa (bacteria). Tambien existen aglutininas (que
interactuan con receptores inhibiendo la adherencia de microorganismos al epitelio) y defensinas (que
alteran la permeabilidad de las membranas microbianas). La conjuntiva está protegida por el efecto de
barrido continuo de las lágrimas y por la presencia de altas concentraciones de lisozima en la secreción
lacrimal. El epitelio de los senos paranasales y del tracto respiratorio, desde la laringe hasta los alvéolos, es
una importante barrera mecánica protegida por una cubierta de mucus, las células ciliadas que barren
el mismo y la IgA secretoria. De esta manera las partículas que toman contacto con el epitelio respiratorio
son capturadas por las secreciones y transportadas hacia la laringe, para ser luego deglutidas y destruidas
por los mecanismos efectores del tracto gastrointestinal. Muchas de las bacterias ingeridas se inactivan por
la elevada concentración de ácido clorhídrico y por las enzimas gástricas. Otros patógenos como los
virus envueltos son susceptibles a la acción detergente de las sales biliares. Las defensas primarias del
tracto urinario están representadas por el mecanismo de arrastre que produce la micción, el Ph
relativamente bajo de la orina que inhibe en cierta medida el crecimiento bacteriano y la secreción de
proteínas (como la de Tamm y Horsfall) que poseen afinidad por los receptores de E. Coli uropatógena
impidiendo que los mismos se adhieran al epitelio de las vías urinarias. Un caso muy interesante es el de la
vagina, que esta protegida tanto por el bajo Ph de sus fluidos como por el fenómeno de exclusión que
ejerce la flora bacteriana normal compuesta fundamentalmente por Lactobacillus. Esta compite por
nutrientes y receptores presentes en el epitelio que permiten la colonizacion de las superficies mucosas y
ademas producen sustancias con actividad antimicrobiana.
- Fase II: En esta etapa, el microorganismo ha logrado evadir las barreras naturales enunciadas
anteriormente y el individuo desarrolla una respuesta inflamatoria al verse afectados los tejidos
profundos. La inflamación se define como una reacción compleja del tejido conjuntivo vascularizado frente a
los estímulos nocivos locales. Este proceso se caracteriza por una reacción de los vasos sanguíneos que da
lugar a la acumulación de líquido y leucocitos en los tejidos extravasculares. Es útil para destruir, atenuar o
mantener localizado al agente patógeno y al mismo tiempo iniciar una cadena de acontecimientos que
dentro de lo posible curan y reconstruyen el tejido lesionado. Sino existiera la inflamación, las infecciones se
propagarían de forma incontrolada, las heridas no se curarían nunca y los órganos lesionados presentarían
lesiones supurativas de forma permanente. No obstante los proceso de inflamación y reparación pueden ser
perjudiciales (ver HIPERSENSIBILIDAD). La inflamación termina cuando se elimina el estimulo nocivo y
desaparecen o quedan inhibidos los mediadores de la misma. La respuesta inflamatoria tiene lugar en el
tejido conjuntivo vascularizado, e involucra la participación de elementos tales como el plasma, las células
circulantes, los vasos sanguíneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo:
CELULAS CIRCULANTES CELULAS DEL TEJIDO CONJUNTIVO MATRIZ EXTRACELULAR
NEUTROFILOS MASTOCITOS COLAGENO
MONOCITOS FIBROBLASTOS ELASTINA
EOSINOFILOS MACROFAGOS FIBRONECTINA
LINFOCITOS LINFOCITOS RESIDENTES LAMININA
BASOFILOS PROTEOGLICANOS
PLAQUETAS

La inflamación presenta dos fases bien diferenciadas AGUDA y CRONICA. La inflamación aguda tiene una
evolución relativamente breve, con una duración que oscila entre minutos, horas y pocos días. Sus
características principales son la exudación de liquido y de proteínas plasmáticas (EDEMA), la modificación en
el calibre de los vasos (vasodilatación) que da lugar al aumento del flujo sanguíneo y la migración de
leucocitos (predominantemente NEUTROFILOS) desde el punto en el que abandonan la microcirculación hasta
el foco de la lesión, donde se acumulan. La inflamación crónica tiene una duración mayor y se caracteriza
histológicamente por la presencia de linfocitos y macrófagos, la proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis
(intentos de curación) y necrosis tisular, siendo el macrófago el actor principal de dicho proceso.
Los cuatro signos cardinales de la inflamación son: RUBOR (enrojecimiento), CALOR, TUMOR (tumefacción
o induración) y DOLOR. Estos eventos son producidos por el aumento de la permeabilidad vascular y del
diámetro de los vasos sanguíneos (vasodilatación) produciéndose un incremento del flujo sanguíneo local con
aumento de la temperatura en la zona de la lesión (lo que explica el calor) que a su vez es responsable del
enrojecimiento y disminución de la velocidad de flujo con acumulación local de fluidos (ocasionando el
edema). Por otro lado, la liberación de mediadores químicos y la compresión mecánica de los nervios serán
responsables del dolor. Además, el pasaje de fluidos y células producirán la hinchazón.
Los eventos producidos durante la inflamación son numerosos. Para realizar una descripción en forma
ordenada y facilitar su comprensión dichos procesos serán analizados por separado, sin embargo debe
tenerse en cuenta que la secuencia descripta es arbitraria, ya que todos se inician casi simultáneamente. La
inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente, o al menos controlarlo hasta desarrollar la
respuesta inmune adaptativa y ademas puede condicionar el rumbo de esta ultima.

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5
❖ LA VASODILATACION
Es producida por la liberación de HISTAMINA desde el interior de los mastocitos que se encuentran
adyacentes a los vasos sanguíneos. Aunque esta amina vasoactiva también se localiza en plaquetas y
basofilos, la Histamina liberada por degranulación de los mastocitos es la que adquiere mayor relevancia
fisiológica. Este proceso de degranulación se produce en respuesta a diversos estímulos tales como:
- Lesiones de tipo físico como las traumáticas, el frío y el calor.
- Las reacciones inmunitarias en las que se produce la unión o fijación de IgE a los mastocitos frente a la
segunda exposición a un alergeno (ver HIPERSENSIBILIDAD TIPO I).
- La fijación de los fragmentos del complemento C3a y C5a (anafilotoxinas) a la superficie del mastocito
mediante receptores específicos (ver COMPLEMENTO).
- Proteínas liberadoras de histamina y derivados de los leucocitos.
- Neuropéptidos (sustancia P) y citoquinas (IL12 e IL18).

❖ ACONTECIMIENTOS CELULARES:
TRAFICO LINFOCITARIO
Debido a los cambios en el flujo sanguíneo los
leucocitos se sitúan en la periferia del mismo
(marginación), pudiendo contactar directamen-
te con el endotelio activado en forma transi-
toria por medio de selectinas, llevando a cabo
el rodamiento sobre dicha superficie. Mas
tarde, la acción de diversas quemoquinas pro-
duce un cambio conformacional de las inte-
grinas presentes en los leucocitos, los que aho-
ra se adhieren firmemente al endotelio que-
dando éste literalmente revestido (pavimen-
tación) por los mismos. Finalmente los leu-
cocitos dirigen sus pseudópodos hacia las unio-
nes que existen entre las células endoteliales,
se introducen a través de las mismas y quedan
situadas entre las células endoteliales y la
membrana basal. Este evento de diapedesis o
trasmigración se produce predominantemente
en las venulas de endotelio alto (HEV). Poste-
riormente atraviesan la membrana basal ingre-
sando al espacio extravascular migrando ha-
cia un estimulo quimiotáctico.
Este mecanismo de salida es utilizado por
neutrófilos, monocitos, linfocitos, eosinófilos y
macrófagos. Los eventos producidos son bási-
camente los mismos en los diversos tipos
celulares mencionados, la diferencia radica en
las moléculas de adhesión involucradas. Ade-
más, debe quedar bien claro que el cambio en
la expresión de dichas moléculas y en los
receptores de quemoquinas determina la
amplia gama de destinos a los cuales migrar.
Debido a que estos patrones no se
modifican en gran medida en los linfocitos,
los mismos son capaces de recircular
continuamente para aumentar la chance
de encontrar su antigeno específico.
No se vuelvan locos tratando de memorizar
moléculas específicas, solo sepan describir y
enumerar los eventos principales:
EVENTOS QUE OCURREN OTROS EVENTOS
EN LA LUZ VASCULAR
TRANSMIGRACION
MARGINACION
O DIAPEDESIS
MIGRACION HACIA EL
RODAMIENTO ESTIMULO
QUIMIOTACTICO
ADHERENCIA FIRME

Factores que condicionan el tráfico

linfocitario
El mismo esta determinado por el patrón de
expresión de moléculas de adhesión sobre los
leucocitos y el endotelio y por las quemoquinas
producidas localmente y sus receptores
expresados sobre la superficie de las po-
blaciones leucocitarias.
- Moléculas de adhesión: están pre-
sentes en la superficie de todas las
células del organismo e involucradas en
la interacción celular y de las células con

6
 moléculas de la matriz extracelular (MEC). Existen 5 familias principales:
Moléculas que establecen interacciones Moléculas que permiten sostener la Moléculas que establecen
débiles (unión transitoria) integridad funcional de los tejidos (uniones uniones relativamente estables
firmes)
SELECTINAS SIALOMUCINAS CADHERINAS INTEGRINAS SUPERFAMILIA DE IG
L SELECTINA CD 34 E CADHERINA CD11/CD 18 ICAM 1, 2 y 3
E SELECTINA GLYCAM 1 VLA4 V CAM 1
P SELECTINA MADCAM 1 LFA-1 ó MAC-1 PECAM 1
Las selectinas se expresan en células endoteliales, leucocitos y plaquetas y se adhieren a SIALOMUCINAS.
Las sialomucinas se expresan en células endoteliales y leucocitos y se adhieren a L- SELECTINAS.
Las cadherinas NUNCA se expresan en leucocitos pero si en las células de Langherans, que al adquirir
movilidad dejan de expresarlas. Las cadherinas se adhieren a la MEC y mantienen la integridad de los tejidos.
Las integrinas se expresan en leucocitos y se adhieren tanto a componentes de la MEC como a moléculas de
la superfamilia de Ig y complemento.
La superfamilia de Igs se expresan sobre células endoteliales y células presentadoras de antigenos (CPA) y se
adhieren a integrinas.
Muchas de estas moléculas se encuentran presentes en forma constitutiva. Sin embargo, al desencadenarse
la inflamación se produce una inducción de su síntesis por parte de las células endoteliales, lo que permite
un aumento en la expresión de los mismos, fenómeno conocido con el nombre de ACTIVACION ENDOTELIAL.
Este proceso es facilitado por la producción de citoquinas tales como IL6, IL1 y TNFalfa. Estas son proteínas
producidas por muchos tipos celulares entre los cuales se destaca el macrófago activado.
Además de esta acción, dichas citoquinas:
- Producen un aumento de la permeabilidad vascular
- Desencadenan la respuesta de fase aguda (ver mas adelante)
- Facilitan la producción de PGE (prostaglandina E), al inducir la actividad de la ciclooxigenasa a nivel
hipotalámico, con el consecuente aumento de la temperatura corporal (fiebre)
- Producen neutrofilia al actuar a nivel de la medula ósea
- Activan al macrófago, neutrofilo, reclutan celulas NK, etc.
Existe una gran variedad de citoquinas cuya actividad se destaca por ser pleotrópica (actúa sobre muchos
tipos celulares) y multifuncional (una determinada citoquina da lugar a acciones reguladoras positivas y
negativas). Sus efectos se producen mediante la fijación a receptores específicos situados en células diana.
Citoquinas que Citoquinas implicadas en la inmunidad Citoquinas que Quemoquinas Citoquinas que estimulan la
regulan la función natural activan células hematopoyesis
leucocitaria inflamatorias
Regulan la Producen aumento de la permeabilidad Activan al Llevan a cabo Actúan como mediadoras del
activación, vascular, incremento en la expresión de macrófago durante actividad crecimiento y diferenciación de
crecimiento y moléculas de adhesión, inducen la las respuestas quimiotáctica leucocitos inmaduros
diferenciación de síntesis de proteínas de fase aguda, inmunes mediadas
los leucocitos aumento de la Tº corporal y neutrofilia por células
IL2 TNFalfa IFNgamma IL8 IL3
IL4 IL1 TNFalfa IL7
IL10 IL6 TNFbeta CSF
TGFbeta IFNalfa y beta IL5
IL10
IL18
IL12
- Quimiotaxis: es la locomoción orientada según un gradiente químico que permite a los leucocitos
migrar en los tejidos hasta alcanzar la zona de la lesión. Diversas sustancias exógenas y endógenas
pueden actuar como factores quimiotácticos.
SUSTANCIAS EXOGENAS SUSTANCIAS ENDOGENAS
PRODUCTOS BACTERIANOS COMPONENTES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
(PEPTIDOS FORMILADOS) (ESPECIALMENTE C5a)
PRODUCTOS DE LA VIA DE LA LIPOOXIGENASA
(PRINCIPALMENTE LTB4)
CITOQUINAS
(EN PARTICULAR IL8)
La fijación de estas sustancias a sus receptores específicos en el leucocito desencadena un proceso de
transducción de señales que culmina con un incremento de las concentraciones de calcio intracelular, lo que
posibilita el ensamblaje de sus elementos contráctiles presentes en el citoesqueleto responsables del
movimiento celular (pseudópodos). Además de estimular la locomoción, muchos factores quimiotácticos
producen la activación leucocitaria que es desencadenada mas comúnmente por la fagocitosis y la formación
de complejos antigeno-anticuerpo (ver COMPONENTES CELULARES).
- Quemoquinas: son un superfamilia de proteínas cuya acción principal es activar e inducir la
quimiotaxis de tipos específicos de leucocitos, que al poseer receptores para los mismos, migran a los
sitios anatómicos donde estas se encuentran y desempeñan sus funciones. Todas las quemoquinas
poseen residuos de cisteína conservados formando puentes disulfuro que son esenciales para su
función. La posición relativa de las cisteínas es usada para clasificarlas en cuatro familias: CXC, CC,
CX3C y C, donde “C” representa un residuo de cisteína y “X” un aminoácido no conservado.
QUEMOQUINAS CXC QUEMOQUINAS CC QUEMOQUINAS C QUEMOQUINAS CX3C
Presenta un residuo de Tiene adyacentes los dos Carecen de dos de los Las cisteínas están
aminoácidos que separa los primeros residuos cuatro residuos separadas por tres
dos primeros residuos conservados de cisteína conservados de cisteína aminoácidos no conservados
conservados de cisteína
IL8 MCP1 (proteína LINFOTAXINA FRACTALTINA
quimiotáctica de
monocitos) y RANTES
Como ya se habrán dado cuenta, hay algunas cosas que no se sabe bien de donde salen y son un misterio. La
buena noticia es que estas dudas serán aclaradas a continuación cuando desarrollemos los componentes
humorales y celulares de la inflamación.

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❖ COMPONENTES HUMORALES
A) Sistema de la coagulación
Al formarse FACTOR XIIa, se activa la vía intrínseca de la coagulación con generación de:
- TROMBINA (FACTOR IIa): que fragmenta el fibrinógeno soluble circulante para generar un coagulo
insoluble de fibrina. Durante esta conversión, se forman fibrinopéptidos que inducen un incremento en
la permeabilidad vascular y estimulan la actividad quimiotáctica de los leucocitos. También posee
propiedades inflamatorias al aumentar la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria en el
endotelio vascular.
- FACTOR Xa: que actúa como mediador de la inflamación aguda y causa un aumento de la
permeabilidad vascular y de la exudación leucocitaria.
B) Proteínas de fase aguda
Las proteínas de fase aguda conforman un conjunto de proteínas, sintetizadas fundamentalmente por el
hepatocito, cuya producción y niveles séricos se incrementan dramáticamente en respuesta a la injuria
celular. Esta producción exacerbada responde principalmente a la acción de citoquinas producidas por
monocitos y macrófagos tales como IL1, IL6 y TNFalfa. Constituyen ejemplos de estas sustancias la proteína
C reactiva y la proteína de unión a manosa. Ambas actúan opsonizando (recubriendo) a los microorganismos
para que estos sean posteriormente reconocidos por monocitos, macrófagos o neutrófilos.
C) IFNalfa y beta
Estas citoquinas son de relevancia en la actividad antiviral (ver apunte de virología) produciendo la síntesis de
sustancias que degradan los ácidos nucleicos del virión. Presentan además una notable capacidad de
potenciar la actividad citotóxica de las células natural killer (NK) e inducen ciertas actividades proinflamatorias
en el macrófago.
D) Sistema del complemento
El sistema del complemento esta compuesto por 20 proteínas
(junto a sus productos de fragmentación), cuya concentración
mayor se observa en plasma. Este sistema actúa en los
procesos inmunitarios innatos y adaptativos de defensa frente a
microorganismos y su objetivo final es la lisis de los mismos a
través del denominado complejo lítico de ataque de membrana
(CLAM). En el proceso se elaboran diversos componentes del
complemento que producen aumento de la permeabilidad
vascular, quimiotaxis y opsonización. Dichos componentes se
encuentran en un principio en forma inactiva en el plasma y se
numeran de C1 a C9. El paso mas importante para la
realización de las funciones biológicas del complemento es la
activación de su tercer componente o C3. La fragmentación del
C3 se puede producir a través de la denominada vía clásica, que se inicia por la fijación del C1 a un
anticuerpo (IgM o IgG) unido a un antigeno, es decir, a un complejo inmune, o a través de la vía alternativa,
que se puede activar por las superficies de los microorganismos (LPS bacteriano, Igs agregadas y
endotoxinas). La vía alternativa implica la participación de un grupo especifico de componentes séricos
denominado sistema de properdina (Properdina P, factores B y D). Además, la vía de las lectinas activa un
complejo con actividad serinoproteasa que al activarse escinde a los componentes C4 y C2 y da lugar a la
formación de C3 convertasa en un proceso que no involucra la participacion del componente C1. En dichas
vías, la C3 convertasa divide el C3 en dos
fragmentos importantes: el C3a, que es liberado y el
C3b. Mas adelante, este ultimo se une a los
fragmentos generados previamente para formar C5
convertasa que a su vez interactúa con C5 para
liberar C5a e iniciar de este modo la formación de
CLAM (C5 a C9). El CLAM produce lisis mediante la
unión hidrofóbica inicial a la bicapa lipídica de las
células diana, formando finalmente canales
cilíndricos transmembrana.
Las funciones biológicas del sistema del
complemento se incluyen en dos categorías generales: lisis celular por CLAM y los efectos biológicos de los
fragmentos proteolíticos del complemento. Los factores
derivados del complemento afectan a diversos fenómenos
de la inflamación aguda:
- Fenómenos vasculares: C3a y C5a (anafilotoxinas)
son los productos de fragmentación de los
componentes correspondientes del complemento.
Estos productos incrementan la permeabilidad
vascular y producen vasodilatación principalmente
mediante la liberación de histamina desde los
mastocitos. C5a también activa la vía de la
lipooxigenasa (metabolismo del ácido araquidónico)
en los neutrófilos y monocitos, dando lugar a un
incremento en la liberación de mediadores
inflamatorios.
- Adhesión, quimiotaxis y activación de los
leucocitos: C5a es un potente agente quimiotáctico
para neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basofilos.
También incrementa la adhesión de los leucocitos al

8
 endotelio mediante la activación de los propios leucocitos y el aumento de la intensidad de unión de las
integrinas de superficie a su ligando endotelial.
- Fagocitosis: C3b y C3bi, cuando se fijan a la pared celular bacteriana, actúan como opsoninas y
favorecen la fagocitosis por parte de neutrófilos y macrófagos que presentan receptores para C3b en
su superficie.
- Potenciación de la respuesta B: los productos de degradación del C3b (C3bi, C3dg y C3d) poseen
un receptor específico sobre la superficie del LB denominado CR2. El mismo forma parte del complejo
integrado además por CD19 y CD81. CD19 se encarga de desencadenar un evento de transducción de
señales que culmina con la activación del LB, la que es potenciada por los mencionados productos de
degradación del complemento mediante la producción de un entrecruzamiento de las señales,
incrementando de esta manera la producción de anticuerpos específicos.
En síntesis, las funciones del complemento son básicamente:
INFLAMACION OPSONIZACION CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA RESPUESTA B
C3a y C5a C3b C5-C9 C3bi, C3dg y C3d

El mecanismo de ensamblaje del complemento esta fuertemente controlado por proteínas inhibitorias. La
presencia de estos inhibidores en la membrana celular del huésped es útil para distinguirlo de la mayor parte
de los microorganismos y lo protege frente a una lisis celular inadecuada. Debido a estos mecanismos
reguladores, se alcanza un equilibrio que da lugar a la destrucción efectiva de organismos extraños,
impidiendo la lesión de las células del huésped. Estos mecanismos reguladores son los siguientes:
- Regulación de las convertasa de C3 y C5: el desencadenamiento de la vía alterna en forma
independiente de la clásica presenta un gran dilema, existiendo la posibilidad de que C3b actué sobre
la superficie de células extrañas y sobre las propias. Este inconveniente no se presenta con la vía
clásica, dado que sus activadores (ANTICUERPOS) no reconocen normalmente células propias. Existe
una gran diversidad de moléculas que inhiben la interacción de C3b con el FACTOR B o incrementan la
susceptibilidad a la degradación del C3b a través de la acción del FACTOR I. El objetivo en ambos
casos es inhibir la formación de C3 convertasa de la vía alterna. Entre dichas moléculas se encuentran
CR1, DAF (factor acelerador de decaimiento), MCP (proteína cofactor de membrana) y FACTOR H. Este
ultimo es una proteína plasmática que interactúa con la superficie celular (mientras las demás se
encuentran sobre la superficie de células propias) uniéndose al ácido siálico. Las células de los
mamíferos expresan un alto contenido de este ácido, por lo tanto unen FACTOR H y se ven protegidas
de la C3 convertasa de la vía alterna. Los microorganismos patógenos que expresan bajo contenido de
ácido siálico NO unirán FACTOR H, permitiendo el ensamblado de la C3 convertasa de la vía alterna
con la posterior activación del complemento.
- Fijación de los componentes activos del complemento por proteínas plasmáticas específicas:
el primer paso de la vía clásica, en el que C1 se une a un complejo inmune queda bloqueado por un
inhibidor específico denominado inhibidor C1. La activación excesiva del complemento también se
impide por diversas proteínas que actúan sobre la formación de CLAM, como por ejemplo CD59
(inhibidor de membrana de la lisis reactiva).
E) Sistema de la cininas
El sistema de las cininas genera peptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas denominadas
quininógenos y mediante proteasas especificas denominadas calicreínas. El sistema de las cininas produce la
liberación de bradicinina, un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular. La cascada que
finalmente da lugar a cininas se inicia por la activación del FACTOR XII (HAGEMAN) de la vía intrínseca de la
coagulación debido a su contacto con superficies que presentan carga negativa, como el colágeno y las

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membranas basales. Se produce un fragmento del FACTOR XII denominado FACTOR XIIa o activador de
precalicreína, que convierte la precalicreína plasmática en una forma proteolítica activa conocida como
calicreína. Esta última fragmenta una proteína plasmática precursora (cininógeno de alto peso molecular o
HMWK) para producir bradicinina.

❖ COMPONENTES CELULARES
Todos los elementos celulares que serán analizados a continuación, derivan de un precursor común en medula
ósea, el cual posteriormente dará origen a otros precursores de la serie mieloide y eritroide:

A) Células fagocíticas
Las defensas del organismo poseen un número de células diferenciadas para ejecutar funciones específicas.
Todas ellas derivan de un precursor común ubicado en la medula ósea denominado célula madre o STEM CELL
(recuerdan HISTOLOGIA? Digan si o…….jódanse!!!). Las células que poseen actividad antimicrobiana directa
son las células fagocíticas, que incluyen a los linfocitos polimorfonuclerares (particularmente neutrófilos), los

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monocitos sanguíneos, los histiocitos y las células fagocíticas alojadas en tejidos específicos. A estas deben
sumarse las células dendríticas, que juegan un papel crucial en la presentación antigénica. Tanto los
neutrófilos como los macrófagos deben reconocer y fijar las partículas extrañas para posteriormente
internalizar dichos elementos e inactivarlos mediante diversos mecanismos. Algunos patógenos son
reconocidos en forma directa, ya que conservan sobre su superficie estructuras invariantes compartidas por
muchas clases de microorganismos. Este mecanismo es mediado por una amplia variedad de receptores de
RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP). Los mismos:
- Se encuentran presentes en los microorganismos pero no en sus huespedes
- Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los mismos
- Son compartidas por clases enteras de microorganismos
Por lo tanto, aun cuando el sistema inmune innato carece de la especificidad del adaptativo, es capaz de
discriminar lo propio respecto de lo no propio (infeccioso).
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES
RECEPTORES TIPO TOLL RECEPTORES DE LECTINA TIPO C RECEPTOR SCAVENGER
Media la internalizacion de microorganismos
No induce la fagocitosis con la posterior degradacion, procesamiento
y presentacion de peptidos antigenicos Reconocen lipoproteinas
Activa vias que conducen a la produccion de Su activacion conduce a la secrecion de bacterianas, polirribonucleotidos
mediadores inflamatorios numerosas quimocinas y citoquinas y ADN bacteriano
Reconoce LPS, peptidoglicano y ARN simple y doble Reconocen residuos de manosa, galactosa y
cadena fucosa
RRP SOLUBLES
PROTEINA DE UNION A MANOSA FICOLINA H y L PROTEINA C REACTIVA PROTEINAS SURFACTANTES
Son producidas por el higado en etapas tempranas del proceso infeccioso durante la respuesta de
fase aguda Son producidas por celulas
Reconoce patogenos y celulas alveolares tipo I y secretadas
Reconocen a sus ligandos y activan el complemento por la via de
propias dañadas mediando su sobre el epitelio respiratorio
las lectinas
eliminacion
Todos estos tipos están presentes en NEUTROFILOS, CELULAS DENDRITICAS y MACROFAGOS, reconociendo los mismos ciertos
patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP)
Sin embargo, la mayor parte de los microorganismos no son reconocidos hasta que son recubiertos por
elementos denominados opsoninas, que se unen a receptores específicos situados en los leucocitos y de esta
manera facilitan su fagocitosis por los mismos
Las opsoninas más importantes son:
Se generan por la actividad del complemento y son reconocidos por
C3b y C3bi
Receptores CCR1, CCR2 y CCR3
Su porción Fc es reconocida por receptores de este fragmento
ANTICUERPOS llevando a cabo un proceso denominado citotoxicidad dependiente de
anticuerpos (CCDA)
Son producidas por el hepatocito en respuesta a la acción de IL1, IL6
PROTEINAS DE FASE AGUDA
y TNFalfa
El neutrófilo
Es el leucocito polimorfonuclear más abundante. Tiene un vida media corta en la circulación, de
aproximadamente 10 horas. Normalmente estas células son marginadas en distintos tejidos, donde completan
su ciclo de vida, de unos pocos días de duración. Pertenecen a la serie medular mieloide y cuando alcanzan su
maduración ya no pueden replicarse. Presentan núcleo multilobulado y numerosos gránulos que contienen
enzimas y otras sustancias con acción bactericida. Los neutrófilos son atraídos al sitio de
infección por sustancias quimiotácticas como el componente C5a del complemento y otros
intermediarios del proceso inflamatorio. Partículas como las bacterias se adhieren a la
superficie del neutrófilo y son ingeridas en una vacuola llamada fagosoma. Una vez dentro de
la célula, la bacteria puede ser inactivada por varios mecanismos. Algunos de ellos pueden
ser dependientes del oxigeno, como los que se originan con el estallido respiratorio. Al
aumentar la incorporación de oxigeno dentro del neutrófilo, disminuye el Ph dentro del
fagosoma y se originan productos tóxicos para la bacteria como el anión superóxido, el
peroxido de hidrogeno y los radicales hidroxilo, entre otras moléculas activas.
Existe un segundo mecanismo dependiente del oxigeno que requiere además la acción de la
enzima mieloperoxidasa. En presencia de peroxido y de un haluro (cloruro o ioduro) la enzima cataliza la
reacción de halogenación del peroxido. Como resultado se forma, por ejemplo en el caso del cloruro, el anión
hipoclorito que es altamente bactericida. La fusión de los gránulos citoplasmáticos con el fagosoma es un
fenómeno independiente del oxigeno. Al fusionarse los gránulos liberan las enzimas y otras sustancias
antibacterianas y forman el fagolisosoma y endosoma dentro del cual la bacteria queda sometida a un Ph de
3-4 y a la acción de la lisozima, fosfatasas, nucleasas, lactoferrina y proteínas catiónicas antibacterianas.
Todo esto hace que el entorno se vuelva altamente hostil para la mayoría de las bacterias. Debe también
agregarse, que las enzimas lisosomales como las colagenasas y elastasas son también deletéreas para los
tejidos del huésped cuando se liberan y contribuyen a intensificar el proceso inflamatorio y el daño del tejido.
MECANISMOS BACTERICIDAS DEPENDIENTES MECANISMOS BACTERICIDAS NO DEPENDIENTES DEL
DEL OXIGENO OXIGENO
ESTALLIDO RESPIRATORIO LIBERACION EN EL FAGOSOMA DEL CONTENIDO
PRODUCCION DE: LISOSOMAL:
- SUPEROXIDO - PROTEINAS CATIONICAS
- OXIGENO SIMPLE - HIDROLASAS ACIDAS
- OTROS RADICALES ACTIVOS - LISOZIMA
SISTMA MIELOPEROXIDASA - LACTOFERRINA
SISTEMA DEL OXIDO NITRICO - PROTEASAS
El macrófago
Estas células se hallan distribuidas ampliamente en los tejidos, derivan de monocitos
sanguíneos y su función en la defensa del huésped es más amplia y duradera que la de los
neutrófilos. Los macrófagos son también atraídos por C5a y otras sustancias quimiotácticas y
tienen la capacidad de fagocitar bacterias y detritus celulares originados durante la infección.
A diferencia de los neutrófilos, los macrófagos presentan propiedades particulares
sumamente relevantes:

11
 - Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos, asumiendo fenotipos especializados (células de
Kupffer en hígado, macrófagos alveolares en pulmón, etc.)
- Actúan como células presentadoras de antigenos (CPA) a células T (los otros dos tipos de CPA son las
células dendríticas y los LB……NO DESESPEREN, LO VEREMOS MAS ADELANTE!!!!).
- Presentan una marcada capacidad para producir quemoquinas en respuesta a estímulos de naturaleza
microbiana, citoquinas que inducen una respuesta inflamatoria local y sistémica (IL1, IL6 y TNFalfa),
citoquinas que orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL12 e IL18), citoquinas
que median el reclutamiento de leucocitos en el tejido inflamatorio (IL8), citoquinas que inducen la
proliferación y diferenciación de precursores leucocitarios a nivel de la medula ósea (IL7, IL15 y CSF
[factores estimulantes de formación de colonias])
- Pueden resintetizar los gránulos lisosomales con su enzimas
- Pueden volver a fagocitar
- Carecen del sistema mieloperoxidasa y de lactoferrina
- Presentan un estallido respiratorio menos espectacular
- Pueden ser activados por IFNgamma para aumentar su capacidad bactericida
- Producen oxido nítrico, que además puede combinarse con anión superóxido para formar peroxinitrilo,
molécula tóxica para las bacterias y las células humanas
El macrófago suele modificar su patrón de comportamiento al reconocer una gran concentración de
quemoquinas, complejos antigeno-anticuerpo y patógenos opsonizados. Sin embargo, el estimulo mas
importante lo constituye el reconocimiento del patógeno oposonizado con componentes del complemento o
anticuerpos. El cambio producido se denomina ACTIVACION (ver grafico). Al activarse, el macrófago presenta:
- Capacidad incrementada para producir IROs (intermediarios reactivos del oxigeno)
- Aumento de la capacidad endocítica
- Aumento en la expresión de moléculas HLA de clase I y II
- Aumento en la expresión de moléculas coestimulatorias (B7)
- Aumento en la expresión de moléculas de adhesión
- Aumento de la secreción de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias que contribuyen al
reclutamiento y activación de diferentes poblaciones leucocitarias en el sitio de la infección.

Los eosinófilos
Son células que residen en los tejidos submucosos capaces de fagocitar y destruir
microorganismos realizando citotoxicidad dependiente de anticuerpos (generalmente
parásitos). Sin embargo, muchas veces ejercen su efecto al secretar sustancias tales como la
proteína catiónica del eosinófilo que a pesar de destruir al agente microbiano, puede generar
reacciones contraproducentes en el individuo.
B) Mastocitos y basofilos
Ambos tipos celulares se distribuyen en mucosas, epitelios y en la región subendotelial del tejido
conectivo en la vecindad de los pequeños vasos. Producen una importante variedad de
mediadores de la inflamación tales como la HISTAMINA, CITOQUINAS, QUEMOQUINAS, y
productos derivados del metabolismo del ácido araquidónico (LEUCOTRIENOS Y
PROSTAGLANDINAS).

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 C) Plaquetas
Se encargan de producir sustancias que aumentan la permeabilidad vascular (LIPOXINAS) y activan
componentes del complemento.
D) Células NATURAL KILLER (NK)
Las células NK representan alrededor del 10-15% de los linfocitos de la sangre periférica y no poseen
receptores del tipo del de las células T ni Igs en su superficie. Contienen en su interior numerosos gránulos
azurófilos y están dotadas de la capacidad de lisar distintos tipos de células
tumorales o afectadas por virus e incluso algunas células normales, sin necesidad
de sensibilización previa. Presentan en su superficie la molécula CD16, la cual
posee un significado funcional ya que representa el receptor de la porción Fc de la
IgG. Esta propiedad le otorga la capacidad para lisar células diana revestidas por
IgG, fenómeno conocido como citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC).
Además, las células natural killer
expresan dos tipos de receptores
en su membrana. Uno (KAR)
activa la capacidad histolítica de
las NK mediante el reconoci-
miento de ciertas moléculas en las células diana; el otro
tipo (KIR) inhibe la vía lítica mediante el reconocimiento
de las MHC de clase I propias. Se cree que el hecho de
que todas las células nucleadas normales expresen las
moléculas MHC de clase I mantiene inhibida la función
lítica de las células NK. Si la infección por un virus o la
transformación neoplásica perturban o reducen la
expresión de dichas moléculas, se interrumpirán las
señales inhibitorias y las NK iniciaran la lisis. Estas células
también secretan citoquinas del tipo TNFalfa y factores
estimuladores de colonias (CSF). Además, se cree que
son una fuente importante de IFNgamma, que favorece la
diferenciación de las células TH1 y cumple un papel
importante en la respuesta inmune antiviral.
El mecanismo citotóxico mediado por las células NK
desencadena la apoptosis de la célula blanco a través de
la liberación de proteínas contenidas en los gránulos azurófilos especializados presentes en el citoplasma que
son liberados con la activación de la célula NK. Los gránulos son lisosomas modificados que contienen dos
clases distintas de proteínas denominadas perforinas y granzimas. La perforina es una glicoproteina que al
integrarse a la membrana de la célula blanco forma poros sobre la misma permitiendo el ingreso de las
granzimas, que a su vez activan una cascada enzimatica que conduce a la fragmentación del ADN celular. La
direccionalidad de la secrecion evita que las mencionadas proteínas destruyan células no infectadas. Ademas,
puede mediar la apoptosis de la celula blanco mediante la interaccion FAS- FASL (ver LTCD8+).

2) INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad específica está estructurada sobre tres tipos de células: células presentadoras de antigenos
(CPAs), Linfocitos T (LT) y Linfocitos B (LB). Los antigenos son capturados por las CPA y procesados para su
presentación a los LT recirculantes. Ya en la superficie de la CPA, el antigeno espera el encuentro con un LT
portador de un receptor específico del mismo. Al mismo tiempo, los LB reconocen el antigeno libre
(conformación nativa sin procesamiento previo) y lo presentan a los LT que ya han reconocido el mismo
antigeno mediante su receptor. Como resultado se genera una cascada de señales que culmina con la
producción de anticuerpos específicos del patógeno y células de memoria. Esta es la forma de presentación
que tiene lugar ante el primer contacto con un antigeno y constituye la denominada respuesta primaria;
mientras que la respuesta secundaria se desencadena ante una segunda exposición al mismo antigeno.
Las CPA son un grupo de células especializadas con capacidad para presentar antigenos a los LINFOCITOS T.
Existen tres tipos de CPA: MACROFAGOS, LINFOCITOS B y CELULAS DENDRITICAS, de las cuales las
ultimas constituyen las CPA mas eficientes en una respuesta primaria al poseer una mayor concentración de
moléculas coestimulatorias (B7) sobre su superficie y por lo tanto las unicas capaces de activar LT naive o
virgenes. Sin embargo, las otros dos tipos actúan eficientemente cuando el antigeno es presentado a un
linfocito T de memoria que previamente haya interactuado con el mismo (respuesta secundaria).
Que es la presentación de antigenos? ¿Que tipo de interacciones están involucradas? Todo será aclarado a su
debido tiempo, pero para ello debemos primero analizar ciertos conceptos. Las características del macrófago
no serán expuestas nuevamente.
Células dendríticas
Existen dos tipos de células de morfología dendrítica con funciones muy distintas. Ambos
poseen numerosas prolongaciones citoplasmáticas dendríticas finas, a las que deben su
nombre. Uno de los tipos son las denominadas células interdigitadas dendríticas (CID) o
simplemente células dendríticas. No son células fagocitarias y expresan moléculas MHC
clase II en grades cantidades, así como moléculas coestimulatorias B7 (CD80 y
CD86). De esta forma están perfectamente preparadas para presentar los antigenos a
las células T CD4+. Las CID están ampliamente distribuidas en el organismo. En la piel
existen unas células similares denominadas células de Langerhans. El otro tipo de
células con morfología dendrítica se encuentra en los centros germinales del bazo y los
ganglios linfáticos, por lo que se les da el nombre de células foliculares dendríticas
(CFD). Poseen receptores para el fragmento Fc de la IgG, por lo que pueden capturar complejos inmunes
(complejos antigeno-anticuerpo).

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ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC clase I y II)
En los seres humanos, las
moléculas codificadas por
los genes MHC (complejo
mayor de histocompatibili-
dad se denominan antige-
nos HLA (Human-leucocy-
te Antigen), debido a que
se descubrieron por pri-
mera vez en linfocitos. La
función fundamental de
estas moléculas que se
encuentran en la super-
ficie celular, consiste en
captar fragmentos de pép-
tidos de proteínas extra-
ñas para presentarlos a
las células T específicas
del antígeno. Los pro-
ductos de los genes MHC
se clasifican en tres gru-
pos. Los genes de clase I
y II codifican glucoprote-
inas de la superficie celu-
lar y los genes de clase III
lo hacen con componentes
del complemento.

Las moléculas MHC se destacan por:

- Su polimorfismo, ya que la secuencia de estos genes (y por ende la secuencia de las proteinas
codificadas) difieren entre los individuos de una misma especie.
- Su poligenismo, ya que esta region posee varios genes y moleculas de clase I y II dentro de MHC.
- Su codominancia, ya que al ser individuos diploides tenemos un juego de cromosomas maternos y
otros paternos con expresion de ambos para cada uno de los genes del MHC.
La importancia estas tres caracteristicas radica en que disponer de varios genes en cada individuo de la
poblacion que codifican moleculas del MHC con capacidad de unir diferentes peptidos constituye un
mecanismo de reaseguro de que al menos algun peptido de cualquier patogeno sera presentado
eficientemente por una molecula de MHC de ese individuo, lo que permitira una excelente activacion de la
respuesta inmune adaptativa y la eliminacion de cualquier agente infeccioso. Este fenomeno se ve potenciado
por el polimorfismo porque aunque existiera un patogeno cuyos peptidos no se unan a las moleculas de clase
I o II de un determinado individuo, esta cualidad asegura que en otros individuos eso no ocurrira debido a
que el conjunto de moleculas que expresan difiere del conjunto de la persona que es incapaz de presentar los
peptidos del patogeno hipotetico. De esta manera el se asegura la subsistencia de la especie en su lucha
contra los distintos agentes microbianos. Por ultimo hay que considerar que las posibilidades de presentar
diferentes peptidos derivados de multiples microorganismos aumenta con la codominancia ("dos moleculas –
la materna y la paterna – presentan mejor que una”).
- Ser los antigenos diana preferidos en el rechazo de transplantes mediado por células T (ver mas
adelante).
Por esta razón, y debido a que cada individuo tiene 5 o mas loci codificadores de
moléculas MHC, es raro que dos personas posean
conjuntos idénticos de proteínas MHC, lo cual hace
muy difícil el emparejamiento de un donante y un
receptor para el transplante de órganos en
humanos, excepto en el caso de gemelos
genéticamente idénticos.
Los antigenos de clase I se expresan en la
superficie de todas las células nucleadas y en las
plaquetas. Están codificados por tres loci
estrechamente relacionados y designados como
HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada una de estas
moléculas es un heterodímero formado por una
cadena polimórfica ALFA, unida mediante un enlace
covalente a un péptido NO polimórfico denominado BETA 2 MICROGLOBULINA,
cuya codificación no se hace en el MHC. La región extracelular de la cadena
pesada esta dividida en tres dominios: alfa 1, alfa 2 y alfa 3. Los dominios alfa 1 y alfa 2 contienen una

14
hendidura o surco en el que los peptidos se unen a la molécula MHC. Las distintas clases de alelos de clase I
se unen a fragmentos peptídicos diferentes.
Los antigenos de clase II están codificados por una región denominada HLA-D, que posee tres subregiones:
HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Cada molécula de clase II es un heterodímero formado por una cadena alfa y
otra beta unidas por enlaces no covalentes. Las dos cadenas son polimórficas y cada una de las tres
subregiones HLA-D codifica una o varias cadenas alfa y beta. Las porciones extracelulares de las cadenas alfa
y beta tienen dos dominios: alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Las moléculas MHC de clase II poseen una
hendidura para unirse al antigeno constituida por una interacción de los dominios alfa 1 y beta 1 de las dos
cadenas y es en esta porción en la que difieren la mayoría de los alelos de clase II. La distribución de las
moléculas de clase II se limita en gran medida a las CPA.
FUNCIONES
MHC clase I MHC Clase
Presentan peptidos de origen endogeno a los LTCD8+
Presentan peptidos de origen exogeno a los LTCD4+
Actuan como ligando de receptores de celulas NK
Cada molecula del MHC tiene un solo sitio de union al peptido pero este es degenerado en cuanto a la
especificidad siendo capaz de unir diferentes peptidos siempre y cuando tengan los motivos de union
adecuados, pero solo puede hacerlo de uno a la vez.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA
Ya se ha mencionado que las CPA incluyen a los
LB, MACROFAGOS y CELULAS DENDRITICAS.
Estos tres tipos celulares poseen receptores
específicos que le permiten reconocer antigenos
opsonizados, que serán internalizados y
procesados para su posterior presentación a
linfocitos T vírgenes. Por otra parte se debe tener
en cuenta que ciertos microorganismos como los
virus ingresan a diversas células, que pueden o
no ser CPA, mediante la interacción de un
receptor especifico presente en el virión sin la
necesidad de ser opsonizado. El resultado del
procesamiento antigénico es la generación de
peptidos que serán presentados por moléculas
MHC de clase I o II. Este complejo interaccionará
con el TCR del LT y producirá la primera señal
necesaria para su activación (ver mas adelante).
Los peptidos se presentan por moléculas MHC de clase I o II? Para contestar este interrogante debemos
analizar dos vías de procesamiento antigénico denominadas endógena (biosintética) y exógena (endocítica).
- VIA ENDOGENA: mediante esta vía se produce la degradación de proteínas en el citosol celular
mediante el PROTEASOMA (proteasa multicatalítica) que las reconoce al encontrarse estas modificadas
por la unión a UBIQUITINA. Los peptidos así generados deben ser traslocados al RER mediante
transportadores transmembrana dependientes de ATP denominados TAP (transportador asociado a la
presentación antigénica) que forma un heterodímero TAP1/TAP2 presente en la membrana del RER,
requiriéndose para el transporte la hidrólisis de ATP. La cadena alfa del MHC I sintetizada se traslada al
RER, donde se une temporalmente a la CALNEXINA que se disocia de la misma una vez que la beta 2
microglobulina se une a la primera formando el dímero alfa-beta 2 m. Este complejo se asocia a su
vez a las proteínas CALRETICULINA Y TAPASINA, que cumplen la función de mantener al heterodímero
parcialmente plegado. Finalmente la TAPASINA del complejo se une a TAP1 y permanece fijada por
esta porción al heterodímero TAP1/TAP2 a la espera del ingreso al RER del péptido, que al unirse al
MHC de clase I lo estabiliza permitiendo su pasaje a la membrana; siendo este un evento crucial.
Al llegar a la superficie celular, este heterodímero es reconocido por el TCR de los LT CD8+,
llevandose a cabo la presentación antigénica.

15
 - VIA EXOGENA: esta vía de procesamiento requiere la endocitosis de antigenos mediada por
receptores presentes en las CPA profesionales (BCR en LB y receptores de manosa, scavenger y de
fragmentos Fc de Igs en células dendríticas y macrófagos). En lugar de obtenerse a partir de proteínas
extrañas sintetizadas en el interior de las células diana, los peptidos presentados a las células
colaboradoras se obtienen a partir de microorganismos extracelulares o de sus productos, que han sido
ingeridos por las CPA y degradados en el entorno acídico de los endosomas. Estos antigenos son
internalizados e ingresan inicialmente a un endosoma que luego deberá fusionarse con los lisosomas
para así degradar las proteínas microbianas y generar los peptidos que posteriormente se unirán a
MHC de clase II. Las moléculas MHC de clase II se sintetizan en el citosol y son translocadas al RER.
Para evitar que esta molécula se una a un péptido erróneo, la misma se ensambla con la denominada
CADENA INVARIANTE, ocupando esta ultima una parte de la hendidura a la que deben unirse los
peptidos antigénicos. Además cumple la función de dirigirla hasta el endosoma, donde la cadena
invariante es degradada por proteasas, generándose CLIP (péptido invariante asociado a Clase II) que
permanece unido a la molécula MHC de clase II cubriendo la hendidura hasta que otra molécula de
clase II llamada HLA-DM presente en el endosoma disocia CLIP del MHC de clase II. Mas tarde el
péptido se une a esta ultima y el complejo formado es transportado a la superficie celular,
donde interactúa con el TCR del LT CD4+.

- VIA DEL CD1: la funcion principal de la molecula CD1 es presentar glucolipidos a Linfocitos T con TCR
alfa/beta, gamma/delta y celulas NK.
Es necesario remarcar que a pesar de que ambas vías se han descrito por separado pareciendo totalmente
independientes la una de la otra, existe entrecruzamiento entre ellas, por lo que un péptido puede ser
presentado tanto por moléculas de clase I como de clase II. Además, muchas de las moléculas MHC de clase
I y II de la superficie celular de una célula diana poseen peptidos derivados de las propias proteínas en el
surco de unión (para las moléculas de clase I, fragmentos de proteínas citosólicas y nucleares degradadas; y
para las moléculas de clase II, fragmentos degradados de membrana y proteínas séricas que pasan a través
del sistema endosoma-lisosoma). Solo una pequeña fracción de las moléculas MHC de clase II de la superficie
de una CPA estarán unidas a peptidos. Sin embargo, esto es suficiente como para iniciar una respuesta
inmunitaria, debido a que solo unos cuantos centenares de dichas moléculas son suficientes para activar una
célula T colaboradora o una T citotóxica.
La obligatoriedad de focalizar el reconocimiento T sobre las superficies celulares en cierta forma garantiza la
eficacia de su funcion. Seria un desperdicio que un LT helper se active por un antigeno libre, diseminando a
cualquier parte las citoquinas producidas. Lo mismo se aplica a un T citotoxico. La necesidad de dos clases de
moleculas MHC distintas para una misma funcion (presentar peptidos) pudo haber surgido como una
especializacion funcional. Las celulas T citotoxicas (CD8) no pueden eliminar y atacar bacterias ni sus toxinas,
pero si pueden destruir cualquier celula que lleve epitopes extraños en su superficie presentados por
moleculas MHC clase I. En cambio, el sistema de reconocimiento de peptidos presentados por moleculas de
clase II que se expresan solo en celulas del sistema inmune, garantiza que los LTCD4+ monten una respuesta
activando macrofagos e induciendo la produccion de anticuerpos por parte de los LB sin afectar otros tejidos.
LINFOCITOS T Y B
Son células morfológicamente indistinguibles entre si originadas de un precursor mieloide común en la medula
ósea, sin embargo solo los LB maduran en ella. En cambio, los LT salen de la medula ósea como células
inmaduras y migran al timo, donde completan su maduración. Por ello la medula ósea y el timo se denominan
órganos linfáticos primarios, pues de ellos egresan linfocitos con capacidad de reconocer un determinado
antigeno. El resto de los órganos linfáticos de nuestro cuerpo como el bazo, las placas de Peyer en el in-
testino, los ganglios linfáticos, el apéndice, las amígdalas, etc. son llamados órganos linfáticos secundarios y
constituyen los sitios en que se inician las respuestas inmunes adaptativas, dado que es allí donde los
linfocitos son activados por el antigeno. Ambos linfocitos están encargados de llevar a cabo las acciones
efectoras de la respuesta inmune adaptativa y son responsables de la presencia de memoria inmunológica
frente a una infección. Por lo tanto son las células encargadas de erradicar un agente que ha podido evadir la
respuesta innata y se ha diseminado en el organismo mediante la vía sanguínea; como también de impedir el

16
 reingreso o efectuar un clearence
mas rápido y efectivo si un agente
con el cual ya se ha tenido contacto
previo ingresa al torrente sanguíneo
de todas formas.
Los linfocitos son los encargados de
reconocer los antigenos circulantes.
Los antigenos son sustancias prove-
nientes de organismos microbianos,
pudiendo pertenecer a la estructura
de dicho microorganismo o repre-
sentar elementos secretados por los
mismos (exotoxinas). Los antigenos
son capaces de inducir la activación
linfocitaria luego de unirse a los
receptores específicos presentes
tanto en linfocitos T como en los B.
A diferencia de estos, los haptenos
NO pueden desencadenar una
respuesta inmunológica por si mismos, necesitando estar unidos covalentemente a una molécula carrier.
Las proteínas constituyen los antigenos de mayor inmunogenicidad, definiéndose esta ultima como una
medida de la capacidad del antigeno para la activación linfocitaria. Sin embargo, los polisacáridos pueden
también actuar como antigenos pero debido a la incapacidad de ser procesados por una CPA, no suelen
mediar la activación T (antigenos T independientes). Los linfocitos T necesitan reconocer antigenos
presentados por moléculas de histocompatibilidad (MHC) sobre la superficie de una CPA y al no poder
activarse los LT, no se producirá la colaboración T-B (ver mas adelante).
Por el contrario, estas moléculas serán reconocidas por Linfocitos B1 y el resultado será la generación de IgM
de baja afinidad y una baja producción de anticuerpos frente a la reinfección (carencia de memoria), eventos
puramente dependientes de la activación T.
Las zonas de un antigeno que se combinan con la porción Fab de una Ig o con el receptor de los linfocitos
(TCR o BCR) reciben el nombre de determinantes antigénicos o epitopos.
Se concluye por lo tanto, que el reconocimiento antigénico T es diferente del B. El LB es capaz de
reconocer antigenos nativos (presentes en la superficie del microorganismo) y libres (sustancias solubles
en plasma como las toxinas bacterianas) sin que medie un procesamiento antigénico previo por las
CPA; mientras que los LT solo pueden reconocer peptidos procesados por estas ultimas.
Linfocitos T
Estos linfocitos derivan del TIMO y representan el 60-70% de los linfocitos totales en la sangre
periférica. Se encuentran además en las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos y en los
manguitos periarteriolares del bazo. Cada célula T esta programada genéticamente para
reconocer a un antigeno especifico unido a la CPA mediante un receptor específico del antigeno
denominado TCR. En alrededor del 95% de las células T, el TCR consiste en un heterodímero
unido por puentes disulfuro y formado por una cadena polipeptídica alfa y otra beta, cada una
de las cuales posee una región variable y otra constante. En una minoría de las células T
existentes en la sangre periférica se encuentra otro tipo de TCR, formado por cadenas polipeptídicas gamma y
delta. Las células con TCR gamma/delta tienden a
congregarse en las interfases epiteliales (mucosas). Tanto
los TCR alfa/beta como los gamma/delta están unidos a
un grupo de cinco cadenas de polipéptidos por un enlace
covalente, formando el llamado complejo molecular CD3.
Las proteínas CD3 no son variables. No se unen al
antigeno pero intervienen en la transducción de señales
hacia la célula T, una vez que esta ha reconocido el
antigeno. La diversidad de los TCR se genera gracias a los
reordenamientos somáticos de los genes que codifican a
sus cadenas alfa, beta, gamma y delta. Las células T
también expresan otras moléculas sobre su superficie. Las
de mayor importancia incluyen CD4, CD8 y CD40 ligando
(CD40L). Las dos primeras se expresan en dos subgrupos
celulares T excluyentes entre si. Alrededor del 60% de los
linfocitos T expresan CD4 mientras que solo el 30%
expresan CD8. Ambas glucoproteinas actúan como
correceptores en la activación de las células T. Durante la presentación antigénica, las moléculas CD4 se unen
a porciones no polimórficas de las moléculas del complejo de histocompatibilidad de clase II (MHC II)
expresadas por las células que presentan el antigeno. Por el contrario, las moléculas CD8 se unen a MHC de
clase I. Gracias a estas propiedades, las células T colaboradoras (helper) CD4+ solo pueden reconocer a un
antigeno en el contexto de los MHC clase II, mientras que las células T citotóxicas CD8+ reconocen a los
antigenos unidos a las células solo cuando están asociados a los MHC de clase I. Las células T CD4+ y CD8+
llevan a cabo funciones distintas pero algo superpuestas. Puede considerarse que las primeras son un
regulador principal ya que a través de la secrecion de ciertas citoquinas las células CD4+ influyen en la
función de la práctica totalidad de las demás células del sistema inmune, incluidas las otras células T, las
células B, los macrófagos y las NK. Existen dos poblaciones funcionalmente distintas de células colaboradoras
CD4+. El subgrupo TH1 sintetiza y secreta IL2 e IFN gamma, pero no IL4 ni IL5, mientras que las células
TH2 producen estos últimos pero no los primeros. Esta distinción es importante porque las citoquinas
secretadas por estos dos subgrupos ejercen efectos distintos sobre el resto de las células del sistema inmune.
En general el subgrupo TH1 facilita la hipersensibilidad retardada, la activación de los macrófagos y la síntesis
de anticuerpos IgG. Por su parte, el subgrupo TH2 ayuda en la síntesis de otras clases de anticuerpos, entre

17
ellos la IgE. Las células T CD8+ pueden secretar citoquinas, sobre todo las del subgrupo TH1, pero ejercen
sus funciones actuando principalmente como células citotóxicas.
ONTOGENIA T
Los precursores de LT provienen de la medula ósea. Con la llegada al timo sufren un proceso de maduración
que finaliza con la exportación de LT funcionalmente maduros a la sangre periférica y a los órganos linfáticos
secundarios. Esta madurez se alcanza con la expresión en la membrana del receptor de células T (TCR) que
reconoce antigenos expresados sobre moléculas MHC. Las células T que ingresan al timo (timocitos)
provenientes de medula ósea no expresan TCR, ni tampoco las moléculas correceptoras CD4 o CD8 (timocitos
doble negativos). El proceso de maduracion centra primeramente su atencion en la generacion de un receptor
funcional (TCR). El rearreglo de la cadena beta se produce en dos etapas: 1) se reordenan los fragmentos D-J
en ambos cromosomas y 2) se asocia un fragmento V al DJ ya arreglado. Se intenta en un cromosoma y en
caso de no lograrse el reordenamiento exitoso se sigue en el segundo (exclusion alelica). El reordenamiento
exitoso se visualiza con la expresion en la membrana de la cadena beta, junto a una alfa sustituta y el
complejo CD3 (PRE-TCR). La expresion en la membrana de este ultimo induce la expresion de las moleculas
correceptoras CD4 y CD8, transformandose en timocitos DOBLE POSITIVOS. Estos expresan el TCR funcional
luego de efectuarse un rearreglo productivo en la cadena alfa, que no sufre exclusion alelica. Las células T
reconocen el antigeno en asociación con las propias moléculas MHC pero no asociados con moléculas MHC
extrañas, es decir, presenta un restricción MHC, lo que refleja un proceso de selección positiva durante el
desarrollo en el timo, por lo cual las células inmaduras que sean capaces de reconocer peptidos extraños
presentados por moléculas MHC propias son seleccionados para sobrevivir, mientras que los restantes que no
podrían ser utilizados por el organismo, mueren.
En la corteza tímica, más del 95% de los timocitos muere, al no ser rescatados de la apoptosis por señales
traducidas a través de su receptor T. Estas señales son generadas como producto del reconocimiento de MHC
propias expresadas en las células epiteliales de la corteza. Por lo tanto, serán seleccionados positivamente
aquellos clones T cuyos receptores puedan reconocer MHC propias. Luego, principalmente a nivel del área
corticomedular, transcurrirá el proceso de selección negativa. A través del mismo, aquellos clones T capaces
de reconocer con alta afinidad o
avidez MHC propias presentes en la
superficie de células dendríticas y
macrófagos, mueren por apoptosis.
De este modo se tiende a eliminar
clones autorreactivos, garantizando
la tolerancia a los tejidos propios.
Los clones T así seleccionados ex-
presando el TCR funcional y un único
correceptor CD8 o CD4, son expor-
tados a la circulación. Desde allí po-
drán acceder a los órganos linfáticos
secundarios, lugar donde transcurre
el proceso de presentación antigé-
nica. La selección de un fenotipo
CD4 o CD8 es puramente azarosa,
ya que si los linfocitos T reconocen
con su TCR un péptido presentado
por moléculas MHC de clase II se
orienta a la clase CD4, mientras que
si interacciona con un péptido aso-
ciado a una molécula MHC de clase I
se diferencia al fenotipo CD8.

18
Activación T
El linfocito T necesita recibir dos tipos de señales para ser activado. Ambas son necesarias y si se recibiera
solo la primera y no la segunda, el linfocito ingresaría en un proceso de apoptosis por anergia (ver mas
adelante). De menor trascendencia son las señales coestimulatorias.
La señal 1 se genera por la interacción del complejo MHC-péptido de la CPA con el TCR del LT, mientras que
la señal 2 involucra la unión entre la molécula CD80-86 (B7) presente en la CPA con la molécula CD28 del LT.
SEÑALES MOLECULAS PRESENTES EN LA CPA MOLECULAS PRESENTES EN EL LINFOCITO T
SEÑAL 1 MHC-PEPTIDO TCR
COESTIMULOS MHC I (EN CD8+) O MHC II (EN CD4+) CD8+ O CD4+
ICAM 1 LFA 1
SEÑAL 2 B7 (CD 80-86) CD28
La activación promovida por la segunda señal desencadena una
cascada de transducción de señales que culmina con:
- La producción de IL2, que al actuar como un factor de
crecimiento favorece la división y proliferación de LT
efectores o LT de memoria.
- La expresión transitoria de CTLA-4, molécula homologa de
CD28, que envía señales inhibitorias de la activación celular
uniendo B7 con una afinidad 20 veces mayor que CD28. De
esta manera se limita la cantidad de IL2 producida
regulándose la respuesta de las células T activadas (control
de la expansion clonal).
Otros sistemas de control estan mediados por la interaccion de
FAS-FASL (que dispara el proceso apoptotico) y la eliminacion del
antigeno asociado a la resolucion del proceso infeccioso.

Al ser reconocido el complejo peptido-MHC por el TCR se activan vias de señalizacion en las que interviene
tambien CD3. La integración de las vías TCR/CD3 y las inducidas a través de CD28, dan como resultado la
activación transcripcional de genes de IL-2 y de la cadena alfa de receptor de IL-2 (sin ella el receptor seria
de baja afinidad y SOLO estaría formado por una cadena beta y otra gamma, lo que ocurre en las celulas T
en reposo) y la progresión en el ciclo celular de las células T, con la consecuente división y proliferación de LT
efectores o LT de memoria.
LIFOCITOS T CD4+: los fenotipos TH1 y TH2
Al activarse, las celulas T no solo se expanden sino que tambien se diferencian a celulas efectoras capaces de
mediar diferentes acciones de naturaleza microbiostatica o microbicida. De esta manara, los LTCD4+ pueden
diferenciarse en dos perfiles distintos: linfocitos TH1 o TH2. La diferenciación selectiva en TH1 o TH2 ocurre
durante el reconocimiento antigénico, en una etapa posterior a la activación linfocitaria, es decir, durante el
primer contacto con el antigeno presentado a través de MHC de clase II sobre la superficie de una CPA
profesional, lo que ocurre en los órganos linfáticos secundarios. La diferenciación en uno u otro linaje esta
determinada por:
- Las propiedades del proceso infeccioso
- El entorno en el que transcurre
- Factores genéticos del huésped
Estos tres elementos determinan el predominio de una citoquina en particular en el microambiente en que se
desarrolla la respuesta inmune:
INTERLEUCINA FUNCION CELULA QUE LA PRODUCE
IL12 e IL18 FAVORECEN EL DESARROLLO DEL PERFIL TH1 Macrofago y celulas dendriticas
IL4 FAVORECE EL DESARROLLO DEL PERFIL TH2 Mastocitos y celulas NKT*
* Las celulas NKT son linfocitos T (tienen TCR) que expresan algunos marcadores propios de celulas NK. Su
receptor no interactua con peptidos antigenicos presentados por MHC de clase I o II, sino que reconoce
glucolipidos presentados por moleculas CD1 (ver procesamiento y presentacion antigenica).
Además, la generación de respuestas TH1 o TH2 suelen ser mutuamente excluyentes, debido a que las
citoquinas secretadas por el perfil TH1 inhiben el desarrollo de la otra serie y viceversa:

19
Tanto las celulas TH1 como TH2 no requieren la existencia de señales coestimulatorias para activarse en los
tejidos perifericos. Solo precisan reconocer el mismo complejo peptido-MHC que reconocieron originalmente
en el organo linfatico secundario.
Debe recalcarse que el patrón de citoquinas de cada perfil es sumamente variado y por ende sus funciones
también lo son:

De lo anterior puede deducirse que mientras el fenotipo TH1 tiende a originar acciones contra organismos
intracelulares, el TH2 hace lo propio frente a los extracelulares. Ademas, la funcion central de este ultimo es
colaborar con los LB en los organos linfaticos secundarios a fin de permitirles montar una produccion efectiva
de anticuerpos, como se vera al analizar la activacion del LB.
LINFOCITOS T CD8+
La activación de los LT CD8+ vírgenes requiere mayor actividad coestimulatoria que los LT CD4+, por lo que
se requiere la presencia de estos últimos, los que deben reconocer previamente el antigeno sobre la misma
CPA. La interacción CD40-CD40L induce en la CPA una mayor expresión de moléculas
coestimulatorias B7, alcanzándose de esta manera los niveles requeridos para activar a los
precursores citotóxicos.
SEÑALES MOLECULAS PRESENTES EN LA CPA MOLECULAS PRESENTES EN EL LT CD8+
SEÑAL 1 MHC I-PEPTIDO TCR
SEÑAL 2 B7 CD28
COESTIMULATORIAS MHC I CD8
No es necesario el encuentro simultáneo de los LT CD4+ y LT CD8+ sobre las CPA. Luego de este proceso, el
LT CD8+ abandona el órgano linfático secundario en busca de las células infectadas por el mismo patógeno
que dio lugar a su activación, contactando con ella mediante interacciones inespecíficas transitorias que
estabilizan la unión, adquiriendo mayor afinidad si el péptido antigénico presentado por MHC I sobre la
membrana de la célula es reconocido por el LT CD8+.

La citotoxicidad se lleva a cabo por un proceso similar al realizado por las células NK (secrecion de perforinas
y granzimas) y además induce la apoptosis celular mediante la interacción FAS-FASL al producirse la
trimerizacion del FAS sobre la membrana de la celula blanco y reclutarse proteinas adaptadoras al dominio de
muerte de FAS, con la posterior activacion de la CASPASA 8 y 3.
Una vez que el LT citotoxico descarga el contenido de sus granulos sobre la membrana de la celula diana, se
separa de esta y puede volver a reconocer y matar otras celulas infectadas. De hecho, el reconocimiento del
antigeno a traves del TCR no solo induce la descarga de los granulos, sino que ademas estimula la sintesis de
perforina y granzima para la formacion de nuevos granulos. En consecuencia, la citotoxicidad T es muy
eficiente ya una sola celula efectora puede inducir la apoptosis de muchas celulas infectadas.
Los LTCD8+ efectores no requieren señal 2 para activarse, lo que les permite destruir celulas
parenquimatosas infectadas de diferenes tejidos que no suelen presentar moleculas coestimulatorias.

20
 PRODUCCION DE CITOQUINAS POR LTCD8+

LINFOCITOS T REGULADORES
La actividad de los LTH1, LTH2 y LTCD8+ citotoxicos esta regulada por celulas T reguladoras con capacidad
de inhibir la expansion clonal T y la produccion de citoquinas por parte de los 3 tipos de celulas efectoras
mencionadas mediante la elaboracion de citoquinas inhibitorias (IL10 y TGFbeta) y/o el establecimiento de
interacciones directas (celula-celula) con las mismas.
LINFOCITOS T DE MEMORIA
Se mantienen en funcion de una proliferacion homeostatica que tiende a reemplazar a las celulas que
mueren. Esta renovacion no requeriria que sean nuevamente estimuladas por el antigeno. Existen 2
subpoblaciones: 1) LT de memoria efectores (ingresan a los tejidos perifericos) y 2) LT de memoria centrales
(ingresan al area T de los organos linfaticos secundarios.
Linfocitos B
Los linfocitos B constituyen el 10-
20% de la población de linfocitos
circulantes en la sangre peri-
férica. Se encuentran también en
la medula ósea, en los tejidos
linfoides periféricos como los
ganglios linfáticos, el bazo o las
amígdalas y en órganos extra-
linfáticos como el tracto gastro-
intestinal. En los ganglios linfáticos, ocupan la
corteza superficial, mientras que en el bazo se
encuentran en la pulpa blanca. En ambas
localizaciones se congregan formando folículos
linfoides que al activarse desarrollan centros
germinales.
Al recibir una estimulación antigénica, las células
B se transforman en células plasmáticas
secretoras de inmunoglobulinas, que son las
sustancias mediadoras de la inmunidad humoral.
Las células B reconocen a los antigenos a través
del complejo receptor del antigeno. Esta es una
IgM (BCR) presente en la superficie de todas ellas
que posee una única especificidad antigénica. Además de la IgM de membrana, el complejo posee un
heterodímero de proteínas no polimórficas transmembrana: Igalfa e Igbeta. Estas no se unen al antigeno pero
son imprescindibles para la transducción de señales a través del receptor. Los LB también expresan otras
moléculas esenciales para su función, como receptores para el complemento, para fragmentos Fc de Ig y
CD40. Debemos además recordar que a esta Ig se asocian tanto el complejo CD19-CD81 como CR2 (ver
POTENCIACION DE LA RESPUESTA B).

21
Linfocitos B1 y de la zona marginal del bazo
Son linfocitos ubicados en la zona marginal del bazo (por lo que
responden en forma eficiente contra patogenos que se hallan en
sangre) y cavidades internas (peritoneal y pleural). Reconocen
polisacáridos bacterianos con mayor frecuencia que los linfocitos B2,
por lo que se consideran una primer línea de defensa contra las
bacterias. Son capaces de responder rápidamente diferenciándose en
plasmocitos aun sin colaboración T. Como el reconocimiento de los
patógenos se realiza por un mecanismo T-independiente, los
anticuerpos generados (denominados anticuerpos naturales) poseen
baja afinidad (no desarrollan hipermutación somática) y no presentan
cambio de isotipo (solo se generará IgM). Además no se producirá
memoria inmunológica. Los antigenos T independientes son con
frecuencia grandes polímeros (LPS de bacterias capsuladas) con
determinantes antigénicos idénticos repetidos, que se unen a múltiples
puntos de las moléculas de anticuerpos unidos a la membrana de la
célula B actuando como receptores para los antigenos y pudiendo
generar una señal suficientemente intensa como para activar
directamente a las células B.
Linfocitos B2
Constituyen mas del 90% de los LB presentes en la sangre y tejidos linfaticos secundarios. Su funcion
principal es reconocer antigenos proteicos y diferenciarse en celulas productoras de anticuerpos especificos
gracias a la colaboracion que reciben de los LTH2.
ONTOGENIA B
A semejanza de los linfocitos T, los LB alcanzan la madurez funcional con la expresión en la membrana de los
receptores de reconocimiento antigénico (BCR). En los LB, estos receptores son las inmunoglobulinas de
superficie. Los reordenamientos de las cadenas pesadas y livianas identifican a los diferentes estadios de
maduración de los LB. Uno de los primeros eventos lo constituye el reordenamiento de la cadena pesada. El
reordenamiento de un gen D próximo a uno de los genes J (D- J) identifica al estadio temprano pro-B
temprano. Este reordenamiento se produce en uno solo de los cromosomas. Si este no es productivo, se
intenta el reordenamiento en el otro cromosoma. Cuando se alcanza un reordenamiento productivo se
expresa una cadena MU en el citoplasma que identifica el estadio PRE-B. Estas células comienzan el
reordenamiento de las cadenas livianas. Un cromosoma intenta ordenar la cadena KAPPA, acercando un gen V
junto a otro J, realizando varios intentos en ese cromosoma. Si fracasa en generar una cadena liviana
productiva, intenta con el loci KAPPA del otro cromosoma. Si este también falla, recién ahora se intenta
reordenar los genes LAMBDA (un cromosoma por intento). En otras palabras, un clon que expresa una cadena
LAMBDA, posee ambos loci KAPPA abortivamente reordenados. Estos fenómenos explican la exclusión alélica,
por el cual una célula B solo expresa uno de los alelos posibles de las cadenas liviana y pesada (el materno o
el paterno) y solo una de las cadenas livianas posibles. Para comprender este tema se recomienda leer
primero la sección GENETICA EN INMUNOLOGIA.
Una vez que la cadena liviana es ensamblada con la cadena pesada y expresada en la membrana se ha
alcanzado el estadio linfocitario B inmaduro. Este es el estadio seleccionado para generar la tolerancia con
autoantígenos.
TOLERANCIA CENTRAL:
Los LB inmaduros pueden percibir a traves de su BCR
SEÑAL INTENSA SEÑAL LEVE AUSENCIA DE SEÑAL
Conduce a la APOPTOSIS o EDICION (reemplazo Conduce a la ANERGIA
del BCR por uno no reactivo) (ausencia de respuesta) Conduce a la MADURACION
Los linfocitos B con IgM en su superficie que sobrevivan a la induccion de tolerancia central, abandonan la
medula ósea y completan su maduración en el bazo, expresando IgM e IgD. En este organo, sufren un
proceso de selección negativa si reciben señales provenientes de moleculas propias (induccion de tolerancia
periferica). La población mayoritaria de LB en sangre y tejidos linfáticos secundarios son los denominados
LB2, que abandonan el bazo y comienzan a circular en busca del antigeno hacia el cual expresan un receptor
específico.
Activación B
La producción de anticuerpos frente a antigenos proteicos requiere que el LB reciba dos tipos de señales. La
primera a través de la interacción entre BCR y el antigeno; mientras que la segunda es provista por la
interacción con el linfocito T CD4+ helper 2. Esta segunda señal es generada por linfocitos T previamente
activados por epitopes antigenicos en el mismo antigeno (RECONOCIMIENTO LIGADO). A esta interacción se
la conoce como cooperación T-B. Como los antigenos proteicos requieren de una segunda señal, se los
denomina antigenos T-dependientes. Existe sin embargo (como se mencionó anteriormente), un numero de
moléculas capaces de activar LB en ausencia de la colaboración T. A estos se los denomina antigenos T-
independientes y son sustancias (LPS bacteriano) que poseen numerosos determinantes antigénicos
repetidos, lo que provoca la activación B por producir un entrelazamiento de las Igs de superficie (CROSS-
LINKING).
SEÑALES LINFOCITO B ANTIGENO LINFOCITO TH2
SEÑAL 1 BCR EPITOPE ANTIGENICO -
SEÑAL 2 CD40 - CD40L
El reconocimiento antigénico a través del BCR media dos procesos diferentes:
- Transducción de señales de activación hacia el interior de la célula B
- Endocitosis del antigeno con posterior procesamiento y presentación de los peptidos resultantes
asociados a MHC de clase II sobre sus superficie (no se olviden que es una CPA), los que seran
reconocidos por LTH2 especificos. El reconocimiento por parte del TCR del peptido antigenico
presentado por la molecula de clase II induce en el LTH2 la expresion de la molecula CD40L que
reconoce en la membrana del LB a la proteina CD40.

22
 La activación del LB
induce un incremento de
las moléculas coestimu-
latorias B7, adquiriéndo-
se de esta forma la se-
gunda señal de la activa-
ción T (la primera se ha-
bía originado en el reco-
nocimiento por parte del
TCR del complejo MHC-
péptido ubicado sobre la
CPA). La activación B
permite la proliferación y
diferenciación en células
plasmáticas productoras
de anticuerpos o LB de
memoria. Los plasmoci-
tos (células productoras
de anticuerpos) comien-
zan a proliferar constituyendo el centro germinal, que se origina a partir de
unas pocas células B fundadoras específicas. A las 72 horas comienza a
observarse la proliferación, en el centro del folículo, de linfoblastos que reciben el nombre de centroblastos.
Estos últimos son células grandes que presentan un citoplasma muy basófilo, carecen de Igs de superficie y
se ubican en los espacios que dejan las prolongaciones de las células foliculares dendríticas en el ganglio
linfático (zona oscura), donde también se
observan linfocitos T. Una vez diferenciadas a
centrocitos, reexpresan las Igs y se localizan en
la zona clara basal del centro germinal, donde in-
teraccionan con las células foliculares dendríticas
y algunos linfocitos T que corresponden al mismo
clon que se activó originalmente en la zona
paracortical y continúan aquí su expansión clonal
para colaborar con los LB.
Cada clon de LB produce un solo tipo de
anticuerpos y por lo tanto una sola especificidad.
El rol del antigeno consiste en seleccionar
aquellas células productoras de anticuerpos
reactivos frente al mismo. Aquellos clones que
poseen alta especificidad para el antigeno en su
BCR proliferarán, originándose de esta manera
plasmocitos productores de anticuerpos que
poseen la misma afinidad que el BCR original.

23
Los centrocitos están programados para morir en un determinado periodo, a menos que contacten con el
antigeno. Se produce entonces una competencia de tipo darwiniana en la cual aquellos centrocitos que
expresen BCR de mayor afinidad podrán contactar con al antigeno y salvarse de morir. La selección de los
centrocitos involucra dos etapas:
- Contacto y endocitosis del antigenos: los centrocitos pueden contactar con el antigeno soluble o
presentado sobre la membrana de las células foliculares dendríticas. En este ultimo caso los
anticuerpos generados pueden unirse al antigeno remanente formando complejos inmunes que pueden
ser captados por las células foliculares dendríticas a través de sus receptores para Fc de IgG y para
C3b y sus productos de degradación. Como la disponibilidad del antigeno en esta etapa es
generalmente muy baja, serán seleccionados aquellos clones cuyas inmunoglobulinas de superficie
tengan la mayor afinidad por el antigeno. Este proceso ocurre a los pocos días de la estimulación
antigénica.
- Migración hacia la parte más externa de la zona clara: donde se concentran las TH2 específicas
(que migraron con los linfocitos B activados y sufrieron también una serie de transformaciones
celulares). Allí los centrocitos vuelven a interactuar con las células TH2 de manera parecida al primer
contacto. Esta participación de las células T para que continué el proceso de selección sirve para
impedir que los centrocitos que mutaron su BCR y puedan reconocer autoantígenos sigan
diferenciándose, ya que no van a encontrarse LTH2 específicos para peptidos derivados de
autoantígenos.

En el centro germinal se produce también el cambio de isotipo de cadena pesada, que depende de la
producción de citoquinas y de señales desencadenadas por la interacción de las moléculas CD40 y CD40 L.
Así, la célula deja de producir IgM y comienza a producir IgG, IgA o IgE. Al dejar el centro germinal, la
mayoría de los linfocitos B de memoria han cambiado el isotipo que expresan.

24
Como ya dijimos, el BCR posee una estructura similar a la de los anticuerpos. El mismo esta conformado por
una cadena pesada y otra liviana, las que presentan dominios constantes y variables. Estos últimos proveen a
los anticuerpos de la diversidad necesaria para reconocer los diferentes agentes microbianos por medio de
dos mecanismos:
- Recombinación génica: es un evento que ocurre previo al contacto anti-génico y se caracteriza por
la asociación de segmentos génicos que codifican para las regiones variables de las cadenas pesadas
(V, D y J) y cadenas livianas (V y J) que se rearreglan y ensamblan dando lugar a un altísimo numero
de anticuerpos diferentes; mientras que los rearreglos de las cadenas constantes determinan el isotipo
particular del anticuerpo (ver más adelante).
- Hipermutación somática: es un evento que opera luego de producido el ensamble de los genes
funcionales para Ig (recombinación génica) y en forma posterior al contacto antigénico. Es un proceso
que ocurre en el centro germinal y consiste en introducir mutaciones puntuales en los dominios
variables de las cadenas pesada y liviana contribuyendo notablemente al incremento de la afinidad de
los anticuerpos producidos a medida que progresa la respuesta inmune humoral. Algunas mutaciones
disminuyen la capacidad de reconocimiento y provocan la apoptosis pero otras la incrementan y seran
los LB que han sufrido estas mutaciones los que seran seleccionados en el centro germinal ya que
tendran mayor chance de competir con éxito en la captura del antigeno que los centrocitos que poseen
Ig de baja afinidad. La selección esta dada por la señales de supervivencia impartidas por LTCD4+.
Los centrocitos que han sobrevivido al proceso de selección dan lugar a dos tipos celulares: 1)
plasmoblastos, que abandonan el centro germinal para completar su diferenciacion a celulas plasmaticas
productoas de inmunoglobulinas de alta afinidad y 2) LB de memoria. Esto depende de varios factores:
DIFERENCIACION A PLASMOBLASTOS DIFERENCIACION A LB MEMORIA
Centrocitos con receptores de alta afinidad Interaccion CD40-CD40L
IL10 producida por LT IL4 producida por LT
Una vez que abandonan el centro germinal los LB de memoria recirculan por los tejidos linfaticos secundarios
o hacen homing (migracion sitio-especifico) y quedan retenidos transitoriamente. La reexposicion al antigeno
induce una rapida y masiva expansion clonal de los LB de memoria, generandose entre 8 y 10 veces mas
plasmocitos que en la respuesta primaria. Los LB de memoria expresan BCR de alta afinidad por el antigeno
como consecuencia de su paso por el centro germinal y niveles elevados de moleculas de clase II. Ambas
caracteristicas contribuyen a que estos contacten mas rapidamente con LTH2 activados que los LB virgenes
de la respuesta primaria y la produccion de anticuerpos sea mas rapida en la respuesta secundaria. Si los
niveles de anticuerpos que persisten en la circulacion son suficientemente altos, el reingreso del antigeno en
el organismo no genera una respuesta secundaria ya que los mismos son capaces de neutralizar el antigeno
favoreciendo su inmediata depuracion por el sistema fagocitico mononuclear. En cambio, si los niveles de
anticuerpos no son suficientes para neutralizar por completo el antigeno, los LB de memoria que expresen
BCR de mayor afinidad son los primeros en ser activados por el antigeno libre nuevamente. Esta activacion
puede dar lugar a una nueva respuesta del centro germinal.
LOS ANTICUERPOS
Las moléculas mas sencillas de anticuerpo tienen forma de Y con dos lugares idénticos de unión al antigeno,
uno en cada punta de los dos brazos de la Y. Como tienen dos lugares de unión al antigeno, se dice que son
bivalentes. Cuando las moléculas de antigeno tienen tres
o más determinantes, las moléculas de anticuerpos
bivalentes pueden establecer enlaces cruzados entre
moléculas de antigeno, formando amplias redes que
pueden ser fagocitadas y degradadas rápidamente por los
macrófagos. La eficiencia de la unión del antigeno y la
formación de enlaces cruzados se ve altamente
incrementada por la presencia en los anticuerpos de una
región bisagra flexible, que permite variar la distancia

entre los dos lugares de unión al antigeno.

El efecto protector de los anticuerpos no se
debe solamente a
su capacidad de
unión al antigeno,
sino que también
participan en diversas actividades mediadas por su porción Fc de la molécula en
forma de Y. Es esta parte la que determina lo que le sucederá al antigeno después
de unirse al anticuerpo (ver mas adelante).
Existe una gran diversidad de inmunoglobulinas altamente específicas frente a un
determinado antigeno. Los anticuerpos son proteínas y estas últimas son
codificadas por genes. Por lo tanto, la diversidad de anticuerpos plantea un
problema genético particular: ¿Como puede un animal producir más anti-cuerpos
que los genes que existen en su genoma? El sistema inmunitario de los mamíferos
ha desarrollado mecanismos genéticos únicos que lo capacitan para generar un

25
número casi ilimitado de cadenas livianas y pesadas diferentes de una forma altamente económica:
fusionando segmentos
genéticos separados antes
de que sean transcritos
(ver aspectos genéticos en
inmu-nologia). Los extremos
ami-noterminales de las
cadenas livianas y pesadas
son los que se unen entre si
formando el lugar de unión
del antigeno, y la variabilidad
de sus sec-uencias de
aminoácidos cons-tituye la
base estructural de la
diversidad de estos lugares
de unión. La variabilidad de
las regiones variables esta
restringida en su mayor parte a tres pequeñas regiones hi-pervariables de cada cadena. Los anticuerpos o
Igs, son secretado por las células plas-máticas una vez que su precursor, el LB, es activado por una antigeno
especifico. Están conformados por cuatro cadenas peptídicas: dos pesadas (H) y dos livianas (L). Ambas
cadenas pesadas se encuentran unidas entre si mediante puentes disulfuro. Además, las cadenas livianas se
asocian a las pesadas a través de dichos puentes. Tanto la cadena pesada como la liviana poseen una porción
variable (de unión al antigeno) y una porción constante (Fc).
Diversidad de inmunoglobulinas (Igs): los diferentes isotipos
El analisis de las secuencias de aminoacidos de los dominios constantes de las cadenas pesadas permitio
distinguir en el hombre 5 clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD con cadena H mu, gamma, alfa,
epsilon y delta respectivamente. Como se mencionará mas adelante, el primer isotipo en aparecer es la IgM.
Posteriormente se producirá el cambio de isotipo. El objetivo es presentar una variación en la porción Fc
(cadena pesada) de los anticuerpos para que estos sean reconocidos por diferentes tipos celulares encargados
de una respuesta efectiva específica contra un determinado antigeno.
Es por esta razón que frente a diversos alergenos se genera el isotipo IgE produciendo eventos que
determinan la rápida desaparición del mismo (ver HIPERSENSIBILIDAD TIPO I), que en respuesta a un
antigeno presente en la circulación sanguínea se elabore IgG activadora del sistema del complemento y de
citotoxicidad dependiente de anticuerpos o que ante el contacto de un organismo con las mucosas se genere
IgA que impedirá su fijación a los epitelios. ¿Como distingue el organismo cual es la mejor opción frente a un
determinado agente? Quien sabe…..la inteligencia de este minucioso proceso por momentos desborda nuestra
capacidad de comprensión.
A continuación se analizarán las principales características de los diferentes isotipos de INMUNOGLOBULINAS.
Los anticuerpos pueden tener cadenas livianas KAPPA o LAMBDA, pero no ambos tipos
Además de las cinco cadenas pesadas (alfa, gamma, epsilon, delta y mu), los vertebrados superiores tienen
dos tipos de cadenas ligeras: KAPPA y LAMBDA, que pueden estar asociadas con cualquiera de las cadenas
pesadas. Una determinada molécula de anticuerpo contiene siempre cadenas livianas idénticas y cadenas
pesadas idénticas; por consiguiente, sus dos lugares de unión al antigeno siempre son idénticos. Esta simetría
es crucial para la función de formación de enlaces cruzados que tienen los anticuerpos secretados. Por
consiguiente, una molécula de IgG puede tener cadenas ligeras KAPPA o LAMBDA pero no ambas a la vez.
INMUNOGLOBULINA M
La IgM, cuya cadena pesada es siempre MU, es la primera clase de anticuerpo que producen las células B en
desarrollo, aunque posteriormente muchas células B pasan a producir otras clases de anticuerpo.
Inicialmente, el precursor inmediato de una célula B (célula PRE B), solo fabrica cadenas MU, las cuales se
asocian con cadenas polipeptídicas no livianas (cadenas sustitutas) y situadas en la membrana plasmática. En
cuanto incrementa la síntesis de las cadenas livianas, estas se combinan con las MU, desplazando las cadenas
sustitutas y formando una molécula de IgM de cuatro cadenas que se inserta en la membrana plasmática.
Ahora la célula tiene receptores a los que puede unirse el antigeno en su superficie; en este momento la
célula recibe el nombre de célula B virgen.
Muchas células B vírgenes empiezan también a
producir moléculas IgD de superficie, con el
mismo lugar de unión al antigeno que las
moléculas IgM.
La IgM no es solo la primera clase de anticuerpo
en aparecer en la superficie celular de las células
B en desarrollo, sino que también es la clase
principal de Ig secretada a la sangre en las
primeras fases de una respuesta primaria de
anticuerpos. La forma de IgM de secrecion se
compone de cinco unidades de 4 cadenas,
teniendo así un total de 10 lugares de unión para
el antigeno y presentando de esta manera diez
cadenas pesadas MU y diez livianas. Cada
pentámero contiene una copia de otra cadena
polipeptídica denominada cadena J. Las células
secretoras de IgM producen la cadena J y la
insertan covalentemente entre dos regiones
adyacente de la porción Fc. Los anticuerpos IgM
suelen presentar baja afinidad por el antigeno, ya
que son producidos en forma previa al desarrollo
de hipermutación somática en las células B. La

26
IgM se expresa de forma monomérica sobre la superficie de los LB, actuando como receptor antigénico (BCR).
Pese a que existen receptores de la porción Fc de esta Ig sobre la superficie de ciertos leucocitos, los mismos
no parecen mediar fenómenos de activación celular. Por lo tanto NO PRODUCEN EL RECLUTAMIENTO DE
ORGANISMOS EFECTORES COMO LA IgG. Por el contrario, son eficientes a la hora de cumplir una función
neutralizante y posee una notable capacidad para activar la via clasica del complemento.
INMUNOGLOBULINA A
Este isotipo se encuentra presente a nivel circulante (forma monomérica) y en secreciones (saliva, lagrimas,
secreciones del tracto respiratorio, genitourinario e intestinal) se
encuentra en forma dimérica, cumpliendo un papel critico en los
mecanismos de defensa de mucosas. Es producida a nivel local por
plasmocitos presentes en la lámina propia, debiendo atravesar el epitelio
para ejercer su acción. La IgA no activa la vía clásica del complemento

pero es capaz de formar com-

plejos inmunes y activar la vía alterna. Su función principal reside en su capacidad de prevenir la adhesión
de los microorganismos a las superficies epiteliales que recubren los tractos respiratorio, digestivo y
genitourinario. Por lo tanto actúan sobre superficies comunicadas con el exterior como anticuerpo
neutralizante.
INMUNOGLOBULINA G
Es la Ig presente en mayores concentraciones plasmáticas, encontrándose siempre en forma monomérica.
Expresa cuatro diferentes subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Todas presentan una cadena pesada GAMMA.
Esta inmunoglobulina representa el único isotipo capaz de atravesar la placenta. Presenta ciertas propiedades
que son compartidas con las IgM.
Estas Igs son las encargadas de mediar el reconocimiento antigénico y reclutar mecanismos efectores de
diferente naturaleza tendientes a eliminar el agente microbiano y/o sus productos tóxicos.
- Función neutralizante: los microorganismo poseen sobre su superficie contrarreceptores de
moléculas presentes en una determinada célula blanco del huésped. Dicha interacción permitiría el
ingreso del agente a la célula. La función neutralizante de los anticuerpos impediría este proceso al
unirse a los contrarreceptores presentes en el patógeno. Un mecanismo similar podría operar en la
inmunidad hacia las toxinas producidas por los microorganismos, neutralizando su actividad toxica.
- Reclutamiento de mecanismos efectores: al unirse al agente, los anticuerpos actúan como
opsoninas produciendo dos eventos de gran importancia. Por un lado el fragmento Fc activa el sistema
del complemento. Por otro, los receptores leucocitarios reconocen la porción Fc de la Ig permitiendo la
internalización de los microorganismos.
Debe recalcarse que son los anticuerpos integrados en complejos inmunes y no los anticuerpos libres los que
desencadenan los procesos enunciados anteriormente.
INMUNOGLOBULINA D
Se presenta en forma monomérica y constituye menos del 1% del total de Igs circulantes. Se expresa junto
con la IgM sobre la superficie de los linfocitos B maduros. A nivel circulante se desconoce su significado
funcional.
INMUNOGLOBULINA E
Presenta una estructura monomérica y constituye el isotipo de Ig presente en menor concentración
plasmática. No muestra capacidad para activar el sistema del complemento. Su función consiste en inducir la
degranulación de los mastocitos, con liberación de sustancias mediadoras de diferentes procesos.
La IgE se produce como resultado de un primer contacto con el antigeno. Su gran afinidad por los receptores
Fc de esta Ig en los mastocitos, provoca que los mismos se adhieran a estos últimos. Esta unión no produce
la activación celular, que si se efectúa ante una reexposición al mismo antigeno. En esta ocasión, se produce
un entrecruzamiento de la IgE unida a la superficie del mastocito, con la posterior liberación de HISTAMINA y
otras sustancias que ya han sido analizadas.
Los anticuerpos IgE inducen además mecanismos citotóxicos contra ciertos helmintos (parásitos) mediados a
través de la interacción de los anticuerpos IgE que recubren el parásito, con los receptores de la porción Fc
expresados predominantemente en la superficie de granulocitos eosinófilos, que al activarse liberan potentes
agentes citotóxicos capaces de mediar la destrucción del parásito.

27
Teoría de la selección clonal
El sistema inmune puede responder a millones de antigenos diferentes de
una manera altamente específica debido que durante el desarrollo, cada
linfocito queda destinado a reaccionar con un antigeno concreto antes de
haber sido expuesto a este antigeno. Por lo tanto, un antigeno extraño
estimula selectivamente aquellas células que expresen receptores
complementarios y específicos del antigeno y que por ende ya están
destinados a responder ante este. La teoría de la selección clonal
proporciona una trama conceptual útil para comprender la base celular de la
memoria inmunológica. En un animal adulto, las células T y B de los órganos
linfoides secundarios son una mezcla de células que se hayan por lo menos
en tres fases distintas de maduración: células vírgenes o naive, células de
memoria y células activadas. Cuando las células vírgenes se encuentran con
un antigeno por primera vez, algunas de ellas se estimulan para
multiplicarse y se transforman en células activadas, es decir, en células
dedicadas activamente a producir una respuesta. Otras células vírgenes se
estimulan para multiplicarse y diferenciarse en células de memoria, es decir,
en células que no producen respuesta pero que fácilmente se inducen a
transformarse en células activadas ante un encuentro posterior con el
mismo antigeno. Mientras que las células vírgenes y las células de
memoria pueden vivir durante meses o incluso años, las células
efectoras mueren por apoptosis en unos cuantos días. Según este
esquema, la memoria inmunológica se genera durante la respuesta
primaria, en parte porque la proliferación de la célula virgen desencadenada
por el antigeno genera muchas células de memoria (expansión clonal) y en
parte por que las células vírgenes se diferencian en células de memoria que
son capaces de responder mas fácilmente al antigeno que una célula virgen.
Los antigenos pueden persistir en los órganos linfoides durante largo tiempo
constituyendo una respuesta primaria y se cree que una estimulación
continua mediante un antigeno contribuye al mantenimiento de dicha
memoria a largo plazo. Tambien se postula que puede mantenerse la produccion de anticuerpos sin mediar
reexposicion al antigeno por dos mecanismos no mutuamente excluyentes: 1) que las celulas plasmaticas
humanas presenten una vida media extremadamente larga; 2) que se produzca la diferenciacion continua de
celulas B de memoria a celulas plasmaticas de vida media larga.
La respuesta inmune primaria y secundaria en la producción de anticuerpos
La respuesta inmune primaria se genera ante un primer contacto con el antigeno. Se caracteriza por un lento
incremento de las concentraciones plasmáticas de Igs correspondientes al isotipo IgM en una etapa temprana
(4-5 días). Los anticuerpos IgG son detectados más tardíamente.
La reexposición de un individuo al mismo antigeno, genera la denominada respuesta inmune secundaria en la
que la producción de Igs es más rápida, el isotipo predominante es IgG y existe un incremento en la afinidad
hacia el antigeno inductor. Por lo tanto, permite montar una respuesta inmune más veloz y efectiva hacia los
patógenos con los que se ha tenido contacto previo.
La respuesta secundaria requiere la presencia de memoria inmunológica establecida durante el primer
contacto con el antigeno y refleja la existencia de clones linfocitarios antigeno-específicos previamente
expandidos. Esta memoria es facilitada por el depósito de antigenos en las CFD, que podrían así
desencadenar estímulos permanentes, permitiendo que el reconocimiento T perdure en el tiempo. Nos

28
referimos a la memoria T debido a que el desarrollo de memoria en las células B es un proceso que requiere
la colaboración de linfocitos T.
La hipótesis aceptada, es que las células de memoria
se originan a partir de células efectoras
sobrevivientes que después de un encuentro con el
antigeno han retornado al estado de reposo,
circulando por el organismo listas para responder
ante una nueva exposición al mismo antigeno que la
generó. Este trafico, que de alguna u otra forma es
de características muy permisivas, se realiza gracias
a la perdida del patrón de expresión de selectinas
propias de Linfocitos vírgenes. Se debe tener en
cuenta que al diferenciarse, cada tipo celular
adquiere un nuevo patrón de expresión que le
permite adquirir nuevas propiedades y la capacidad de migrar hacia diferentes destinos (ver tráfico
linfocitario).
ORGANOS LINFATICOS
El timo y la medula ósea constituyen órganos linfáticos
centrales donde se originan y maduran los linfocitos T
(por ser derivados del timo) y B (derivados de la
medula ósea o bone marrow) respectivamente. Una
vez que los mismos maduran tanto en la medula ósea
como en el timo, pasan a la sangre donde recirculan
pasando a través de los órganos linfáticos periféricos.
Ellos constituyen el sitio donde convergen las CPA y los
linfocitos y estos últimos se activan para convertirse
en células efectoras o células de memoria. Las CPA
transportan hasta estos órganos la carga de antigenos
capturada en la periferia. Allí residen además, células
dendríticas especializadas denominadas células
foliculares dendríticas, con capacidad de capturar y
exponer antigenos en su superficie por periodos muy
prolongados.
El timo
El timo esta encapsulado por una gruesa capa externa de tejido conectivo, separada de otra fina por un seno
subcapsular. Trabéculas ricas en colágeno y fibroblastos penetran en la corteza a manera de tabiques y
terminan en la unión corticomedular. Tapizando el epitelio subcapsular se dispone un epitelio plano que
descansa sobre una membrana basal. Las células T precursoras (timocitos) se organizan por debajo de la
cápsula del órgano, formando la capa cortical externa. Los timocitos están asociados a células epiteliales
subcpasulares o tipo I. Mientras tanto, en la corteza profunda se encuentran células epiteliales que presentan
prolongaciones dendríticas muy ramificadas y se interconectan entre si formando una red por la cual deben
pasar los timocitos en su transito hacia la medula. Dichas células presentan una gran cantidad de moléculas
de histocompatibilidad (MHC) que juegan un papel fundamental en el proceso de seleccionar las células útiles
para el reconocimiento antigénico.
La maduración T se lleva a cabo en diferentes porciones del timo e involucra una serie de mecanismos:
ZONA DEL TIMO MECANISMO QUE SE PRODUCE
CORTEZA SELECCIÓN POSITIVA
ZONA SUBCAPSULAR REARREGLO DE LOS GENES DE CADEN BETA DEL TCR
AREA CORTICOMEDULAR SELECCIÓN NEGATIVA
MEDULA PRESENCIA DE CELULAS T MADURAS AUTORRESTRICTAS Y AUTOTOLERANTES QUE ABANDONAN EL TIMO
A TRAVES DE LAS VENULAS

29
La medula ósea
La medula ósea se des-
taca por ser la encar-
gada de producir glóbu-
los rojos, glóbulos blan-
cos (granulocitos y mo-
nocitos) y plaquetas. En
ella se pueden distinguir
los diferentes tipos de
células sanguíneas y sus
precursores inmediatos
por su aspecto caracte-
rístico. Todas ellas se
hayan entremezcladas
unas con otras, así como
con los adipocitos y
otras células del es-
troma que forman una
delicada red de fibras
colágenas y de otros
componentes de la MEC.
Además, todo el tejido
conectivo esta altamen-
te irrigado por vasos
sanguíneos de paredes
muy finas, denominados
sinusoides, en cuyo interior van a parar las nuevas células.
Los ganglios linfáticos
La estructura de un ganglio linfático
esta constituida por una capa
externa (corteza) y una interna (mé-
dula). Los vasos linfáticos son los en-
cargados de recoger el fluido extra-
celular que llega desde los tejidos al
producirse el edema característico de
un proceso inflamatorio. Este fluido
transporta elementos celulares desde
la periferia tales como CPAs carga-
das de antigenos, hasta el sitio de
encuentro con el linfocito T en la
zona paracortical. La linfa atraviesa
el órgano y en su recorrido colecta a
los linfocitos T y B que llegaron por vía sanguínea. Sale por los vasos linfáticos eferentes y a través del con-
ducto toráxico vuelve a la sangre.
En la corteza se observan estructuras redondeadas denominadas folículos primarios, que son colonizados
por LB vírgenes procedentes de la medula ósea. Los mismos se encuentran rodeados de LT que se disponen
en forma difusa, en lo que constituye la zona paracortical o timo-dependiente.
Para ingresar al ganglio linfático, los linfocitos que viajan en el torrente circulatorio deben atravesar venulas
postcapilares (HEV) que se encuentran en la corteza difusa, ya que los linfocitos tienen la capacidad específica
de adherirse a este endotelio especializado.
El bazo
Este órgano posee dos zonas bien delimitadas,
denominadas pulpa roja y pulpa blanca. La sangre,
transportando linfocitos y antigenos, llega por la arteria
trabecular y la arteriola central. Estas vuelcan su
contenido en el seno marginal (vénula especializada) que
a su vez drena en la vena trabecular. La pulpa blanca
consiste en un manguito de linfocitos que rodea las
pequeñas arteriolas esplénicas, desde su origen como
ramas arteriales hasta su termi-nación. En el corte
longitudinal de una arteriola se observan los linfocitos T
rodeando a la arte-riola central, que a su vez presentan
una corona de linfocitos B en su periferia. Cuando se
activan estos últimos, forman los centros germinales que
constituyen la zona del manto.
El bazo se diferencia de los otros órganos lin-fáticos
secundarios en que tanto la entrada como la salida de los
linfocitos se realiza a través de la circulación sanguínea.
La pulpa roja es el sitio donde se colectan y eliminan de la
circulación los glóbulos rojos en estado senescente. En la
pulpa blanca se colectan los antigenos provenientes de la
sangre. Ambas zonas están separadas por la zona
marginal.

INTEGRACION DE LOS PROCESOS: INGRESO DE UN ANTIGENO Y SECUENCIA DE EVENTOS

30
Para poder entender todos los acontecimientos hasta aquí analizados, es necesario describir un supuesto caso
en que un organismo invade al huésped humano. Solo así se aclararán todos los interrogantes que supongo
deberán tener al respecto. Pero no desesperen, una vez finalizada la lectura de esta sección les aseguro que
comprenderán la totalidad de los conceptos desarrollados.
Pedrito concurre al colegio como todos los días y al llegar al aula advierte que Lucas (su compañerito de
banco) esta desganado, fatigado y se siente mal. No quiere jugar y para colmo tiene unas manchas raras en
la cara y en los brazos. Pedrito no le da mucha importancia y trata de resolver un problema de matemática
que le dictó la profesora, cuando de repente Lucas le estornuda en la cara (QUE ASCO!!!).
Pobre Pedrito, unos días después el medico le informa a su mama que no puede ir al colegio por padecer
SARAMPION. Además en el examen de rutina le descubren Toxocarosis provocada por un parásito
conocido como larva migrante visceral. QUE MALA LECHE!!!! Pero la desventura de este chico nos ayudará
a describir los eventos que se suceden a continuación.
El virus del SARAMPION ingresa por vía aérea y necesita adherirse a las células del epitelio respiratorio. El
mucus propio de dicha vía intenta impedir en un primer momento la interacción virus-célula. Las partículas
virales que toman contacto con el epitelio respiratorio son capturadas por las secreciones y transportadas
hacia la laringe, para luego ser deglutidas y destruidas por los mecanismos efectores del tracto
gastrointestinal. Si estos mecanismos no evitan la colonización del tracto respiratorio por el virus, este
ingresa en las células para posteriormente replicar y diseminarse por vía hematógena.
Dependiendo de cual fue la vía de
entrada al organismo, los antigenos son
atrapados por diferentes órganos
linfáticos secundarios. Antigenos que
ingresan al espacio intercelular (piel) de
cualquier tejido, son barridos por los
vasos linfáticos hacia el ganglio regional,
mientras que los que ingresan por vía
respiratoria o digestiva son atrapados
por los ganglios regionales, amígdalas,
adenoides, placas de Peyer y apéndice.
Los que hacen su ingreso o se diseminan
por vía sanguínea, como el caso del
SARAMPION, son recogidos por
macrófagos del bazo, hígado o pulmón.
Sin embargo, solo el bazo, con una
arquitectura que permite un íntimo
contacto de las CPA con las regiones T y
B, es capaz de generar una respuesta
inmune contra antigenos que se
encuentran en la circulación. Así es como
los antigenos son secuestrados por
diferentes CPA que los internalizan,
procesan y posteriormente presentan
sobre su superficie diversos peptidos
pudiendo además activarse y producir
mediadores de la inflamación. Este
proceso facilitará la extravasación de
leucocitos hacia la zona de ingreso del
patógeno por el efecto vasodilatador y el
aumento de la permeabilidad vascular,
contribuyendo al encuentro con el
mismo.

Los linfocitos T y B vírgenes (naive) recirculan continuamente entre la sangre los órganos linfáticos
secundarios y la linfa, para retornar a la circulación sanguínea a través del conducto toráxico. Este circuito

31
continúa en la medida en que el linfocito no se encuentra con su antigeno y eventualmente muere por
apoptosis. En cambio, si los linfocitos reconocen a su antigeno, son secuestrados en los órganos linfáticos
secundarios donde se diferencian a efectores capaces de combatir la infección.
El TCR solo puede reconocer epitopes de macromoléculas que fueron procesadas y luego presentadas al TCR
en la superficie de CPAs. En cambio, el BCR reconoce el epitope en su conformación nativa (no requiere
procesamiento). Si bien existen ciertos antigenos que pueden desencadenar una respuesta humoral sin
colaboración de las células T (antigenos T-independientes), la producción de anticuerpos frente a la mayoría
de los antigenos microbianos (proteínas), requiere de la colaboración T.
Para que el encuentro entre los linfocitos y su antigeno sea exitoso, debe estar garantizada la llegada de los
antigenos a los órganos linfáticos secundarios. El mecanismo mas eficiente e importante para desencadenar
una respuesta primaria es
que el antigeno sea trans-
formado por CPAs profe-
sionales que se ubican en
las áreas paracorticales T,
donde presentan péptidos
antigénicos asociados a
moléculas MHC a los linfo-
citos T que se extravasan
en esos órganos a través
de HEV. A su vez, en los
linfáticos se expresan cier-
tas moléculas de adhesión
y se producen quemoqui-
nas que son reconocidas
por moléculas presentes
en el linfocito vírgen.
De esta manera, ciertas
quemoquinas producidas
por el ganglio linfático fa-
cilitan el encuentro transi-
torio entre el linfocito T y la CPA (monitoreo) permitiendo detectar la presencia de su antigeno especifico.
Si el LT no encuentra su antigeno especifico, se separa de la CPA y abandona el ganglio por el linfático
eferente y luego a través del conducto toráxico pasa a la circulación sanguínea, para continuar
extravasándose en otros órganos linfáticos secundarios y eventualmente si nunca los encuentra, morir por
apoptosis. En las pocas ocasiones en que el linfocito encuentra su antigeno sobre la superficie de la CPA, el
reconocimiento antigénico induce un cambio conformacional en la molécula LFA1, que aumenta
marcadamente la afinidad por sus ligandos ICAM, estabilizándose la unión entre ambas células. Esta
asociación puede persistir por muchos días mientras la célula T se activa, prolifera y su progenie se diferencia
a células efectoras. Las mismas luego se despegan y excepto aquellas células TH2 que estarán disponibles
para proveer a los linfocitos B la señal coestimulatoria necesaria para su activación (cooperación T-B), el resto
de los linfocitos T efectores abandona el ganglio por el linfático eferente y luego a través del conducto
toráxico, pasando a la circulación sanguínea para ser distribuidas al tejido donde se ha instalado la infección.
Mas tarde, los linfocitos B vírgenes son atraídos hacia los folículos linfoides por diversas quemoquinas
producidas en esta localización. Si en su trayecto hacia los mismos, no contactan con su antigeno especifico y
no encuentran a linfocitos TH2
que hayan sido activados por
peptidos derivados del antigeno
para el cual son específicas,
abandonan el ganglio a través del
linfático eferente para retornar a
la sangre a través del conducto
toráxico. Si en cambio contactan
con su antigeno pero no reciben
la señal coestimulatoria aportada
por la célula TH2 especifica acti-
vada por el mismo antigeno,
morirán dentro de las siguientes
24 horas. Si en su trayecto hacia
los folículos linfoides, contactan
con su antigeno específico y ade-
más reciben la señal coestimu-
latoria aportada por el LTH2 acti-
vado por peptidos derivados del
antigeno para el cual son especi-
ficas, se activan y proliferan dife-
renciándose hacia células produc-
toras de anticuerpos (plasmoci-
tos) y células B de memoria. Es-
tos acontecimientos tienen lugar
en la interfase entre los folículos
y el área T (borde del folículo
primario). Allí las células B co-
mienzan a proliferar generando
un foco primario (expansión
clonal). Luego, algunas de estas

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células B migran a los cordones medulares y continúan dividiéndose por 2 o 3 días hasta que se diferencian
en células plasmáticas productoras de los anticuerpos mas tempranos en respuesta al antigeno, hasta que
mueren por apoptosis. Otras células B del foco migran al centro del folículo para establecer un centro
germinal. Los centros germinales son sitios de intensa proliferación, generándose centroblastos, sobre los que
opera la hipermutación somática. Estos posteriormente se diferenciarán a centrocitos que sufrirán switch de
isotipo y eventualmente se diferenciarán a plasmoblastos o a células B de memoria. Los plasmoblastos
abandonan el centro germinal y vía linfático eferente y conducto toráxico pasan a la circulación que los
transporta a la medula ósea. Allí se diferencian a plasmocitos que persisten secretando anticuerpos por
aproximadamente 4 semanas.
Por otra parte, Toxocara canis (larva migrante visceral) es un parásito (gusano) que actúa como un
microorganismo extracelular, por lo tanto se generará frente al mismo una respuesta tendiente a la
producción de anticuerpos (preferentemente IgE). Estos últimos podrán eliminar al patógeno por alguno de
los siguientes mecanismos:
- Opsonización: mediante la cual el anticuerpo recubre el patógeno y facilita que este sea ingerido y
destruido por células fagocíticas, ya que las mismas cuentan con receptores que unen el fragmento Fc
de las inmunoglobulinas.
- Neutralización: el anticuerpo se une al patógeno, bloqueando sus adhesinas o las toxinas producidas
por el mismo, neutralizando su sitio activo.
- Activación del sistema del complemento: a través del fragmento Fc de los anticuerpos IgG o IgM.
Los complejos inmunes contribuyen a la expansión clonal de los LB por períodos prolongados de tiempo,
manteniéndose los LB de memoria. Este clon de memoria expandido responderá ante un segundo contacto
(reexposición) con el mismo antígeno, en lo que constituye la respuesta secundaria.
La inmunidad mediada por células genera tres tipos diferentes de células T efectoras:
- Células CD4+ TH1, que presentan capacidad para activar a los macrófagos y por lo tanto juegan un
papel fundamental en la destrucción de patógenos intracelulares.
- Células CD4+ TH2, que colaboran con los LB a fin de producir una adecuada respuesta humoral.
- Células TCD8+ citotóxicas las cuales median la destrucción de células infectadas por virus.
En el caso del sarampión, se genera inmunidad de por vida, por lo que NO existe reinfección y los anticuerpos
producidos actúan por un mecanismo de neutralización. Además, en un principio la respuesta innata es
mediada por células NK que lisan las células infectadas prolongándose esta situación durante el desarrollo de
la respuesta adaptativa, mediada esta última por linfocitos TCD8+ citotóxicos.
MECANISMOS DE LESION INMUNITARIA: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

El ser humano habita un entorno cargado de sustancias capaces de provocar respuestas inmunitarias. El
contacto con estos agentes no solo induce una respuesta inmunitaria protectora, sino también reacciones que
pueden ser nocivas para los tejidos. Los antigenos exógenos se encuentran en el polvo, los pólenes, los
alimentos, los fármacos, los agentes microbianos, los productos químicos y muchos derivados sanguíneos
utilizados en la práctica clínica. Las respuestas inmunitarias provocadas por estos antigenos exógenos
adoptan diversas formas, que van desde las molestias triviales, como el prurito cutáneo, a enfermedades
potencialmente mortales como el asma bronquial. Estas respuestas reciben en conjunto el nombre de
reacciones de hipersensibilidad y pueden ponerse en marcha por la interacción del antigeno con los
anticuerpos humorales, o bien por mecanismos inmunitarios de tipo celular. No solo los antigenos exógenos
pueden desencadenar reacciones inmunitarias nocivas para los tejidos, sino que también pueden hacerlo los
antigenos intrínsecos del organismo. Algunas reacciones inmunitarias contra el propio organismo son
desencadenadas por antigenos homólogos distintos en las personas con carga genética diferente. Las
reacciones transfusionales y el rechazo de transplantes son ejemplos de trastornos causados por antigenos
homólogos. Otro tipo lo constituyen las enfermedades autoinmunes.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Es una reacción inmunológica de desarrollo rápido, que ocurre poco minutos después de la combinación de
una antigeno con un anticuerpo unido a mastocitos o a basofilos en personas previamente sensibilizadas al
antigeno en cuestión. Puede manifestarse como una respuesta generalizada o como una reacción local. La
enfermedad generalizada suele producirse por la inyección intravenosa de un antigeno y provoca prurito,
contracción de los bronquios, edema laringeo con obstrucción respiratoria, vómitos, diarrea y shock que
puede llevar a la muerte. Las reacciones locales dependen de la puerta de entrada del alergeno (sustancias
generalmente inocuas que son capaces de inducir la producción de cantidades importantes de IgE en ciertos

33
individuos) y adoptan la forma de tumefacciones cutáneas localizadas (ronchas), exudado nasal y conjuntival
(rinitis y conjuntivitis alérgica), asma bronquial o gastroenteritis alérgica. Muchas reacciones locales de
hipersensibilidad tipo I tienen dos fases bien definidas: la respuesta inicial, caracterizada por vasodilatación,
salida de liquido de los vasos y, dependiendo de la localización, espasmo del músculo liso bronquial o
secreciones glandulares. En muchos casos tiene lugar una segunda fase tardía, entre 2 y 8 horas después,
sin nueva exposición al antigeno. Esta reacción persiste por varios días y se caracteriza por una infiltración
mas intensa del tejido por eosinófilos, neutrófilos, basofilos, monocitos y células T CD4+, así como por
destrucción hística de las células epiteliales de las mucosas.
Los mastocitos y los basofilos se
activan mediante el enlace cruzado
de los receptores Fc de la IgE de
elevada afinidad. Además, los mas-
tocitos pueden ser activados por los
componentes del complemento C5a
y C3a que actúan uniéndose a los
receptores presentes en los mismos.
El primer paso de la síntesis de IgE
es la presentación del alergeno a los
precursores de las células TH2 por
CPAs. Los LTH2 comienzan a sinte-
tizar citoquinas de las cuales la IL4
es esencial para la activación de las
células B productoras de IgE. La
IL3, IL5 y el GM-CSF favorecen la
supervivencia de los eosinófilos, que
son efectores importantes en la
hipersensibilidad tipo I. La porción
Fc de la los anticuerpos IgE tienen
una gran afinidad por los mastocitos
y los basofilos, a los que se unen
gracias a los receptores de alta
afinidad. Cuando un mastocito o un
basófilo provistos de anticuerpos
IgE vuelve a quedar expuesto a un
alergeno específico, se produce una
serie de reacciones que terminan
por dar lugar a la liberación de dis-
tintos y potentes mediadores res-
ponsables de la expresión clínica de
las reacciones de hipersensibilidad
tipo I. El primer paso de esta se-
cuencia consiste en la unión del an-
tígeno (alergeno) a los anticuerpos
IgE, dando lugar a enlaces cruzados
con anticuerpos IgE adyacentes. La
unión de esta molécula desenca-
dena un proceso que conduce a la
degranulación de los mastocitos con
descarga de los mediadores previa-
mente formados (HISTAMINA, ADENOSINA, EOTAXINA, PROTEASAS E HIDROLASAS) y otro que consiste en la
síntesis y liberación de mediadores secundarios sintetizados de novo (metabolitos del ácido araquidónico:
LEUCOTRIENOS Y PROSTAGLANDINAS).
MEDIADOR FUNCION
HISTAMINA Produce contracción del músculo liso bronquial, aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, aumento de la secrecion de las glándulas nasales, bronquiales y gástricas.
ADENOSINA Estimula la liberación de mediadores por los mastocitos y provoca broncoconstricción.
PROTEASAS E HIDROLASAS Activan componentes del complemento.
LEUCOTRIENOS Aumentan la permeabilidad vascular y provocan la contracción de la musculatura lisa
bronquial. Algunos como el LTB4 cumplen funciones quimiotácticas
PROSTAGLANDINAS Producen un broncoespasmo intenso con aumento de la secrecion de moco.
EOTAXINA Es un factor quimiotáctico de eosinófilos
Entre las células reclutadas en la reacción de fase tardía, los eosinófilos adquieren gran importancia. El
arsenal de los eosinófilos es tan amplio como el de los mastocitos y además fabrican una proteasa básica
mayor y una proteína catiónica eosinófila, toxicas para las células epiteliales.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
La hipersensibilidad de tipo II está mediada por anticuerpos dirigidos
contra antigenos existentes en la superficie de las células o en otros
componentes del tejido. Existen tres tipos de mecanismos
dependientes de anticuerpos que intervienen en este tipo de reacción:

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

Esta forma de lesión celular provocada por los anticuerpos no requiere
la fijación del complemento, sino que implica la cooperación de los
leucocitos. Las células revestidas por anticuerpos son lisadas por
distintas células no sensibilizadas que poseen receptores de la
porción Fc de la INMUNOGLOBULINA. Tanto los monocitos como los

34
neutrófilos, los eosinófilos y las células NK pueden llevar a cabo ADCC. Intervienen en este proceso tanto la
IgG como la IgE.
Reacciones dependientes del complemento
Existen dos mecanismos por los que el anticuerpo y el complemento pueden dar lugar a una hipersensibilidad
de tipo II: la lisis directa y la opsonización. En el primer caso, el anticuerpo IgG o IgM reacciona con un
antigeno de la superficie celular causando la activación del complemento y provocando la formación del CLAM.
En el segundo, la
fijación del anti-
cuerpo o del frag-
mento C3b sobre la
superficie de las
células (opsoniza-
ción) las convierte
en susceptibles a la
fagocitosis. Clínica-
mente, estas situa-
ciones se producen
en las reacciones
transfusionales, en
las que las células
de un donante in-
compatible reaccio-
nan con los anti-
cuerpos autóctonos
del receptor; y en la eritroblastocis fetal, en la que existe una incompatibilidad Rh entre la madre y el feto y
un pasaje de IgG anti-eritrocitos fetales por la placenta, causando la destrucción de los mismos.

Disfunción celular mediada por anticuerpos

En algunos casos, los anticuerpos dirigidos contra los
receptores de la superficie celular dificultan o alteran la
regulación funcional sin provocar lesión celular ni
inflamación. Por ejemplo, en la MIASTENIA GRAVIS, los
anticuerpos reaccionan con los receptores de acetilcolina de
las placas motoras terminales de los músculos esqueléticos,
alterando la transmisión neuromuscular con la consiguiente
debilidad de los músculos. En la enfermedad de GRAVES la
situación es inversa, existiendo una estimulación de la
función celular, ya que los anticuerpos dirigidos contra el
receptor de TSH presentes en las células tiroideas provocan
el desarrollo de hipertiroidismo.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III (MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS)

35
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III se deben a complejos antigeno-anticuerpo que lesionan los
tejidos a causa de su capacidad para activar el sistema del
complemento. La reacción toxica se inicia cuando el antigeno se
combina con el anticuerpo en la circulación o en una
localización extravascular en la que se hayan depositado los
antigenos, generalmente vasos sanguíneos, articulaciones o
glomérulo renal.
La patogenia de la enfermedad por inmunocomplejos se divide
en tres fases:
- Formación de los complejos antigeno-anticuerpo en la
circulación, que comienza cuando el antigeno penetra en
la circulación e interactúa con los leucocitos, resultando
la producción de anticuerpos que reaccionan con los
antigenos aun existentes en la circulación para formar
los complejos antigeno-anticuerpo.
- Deposito de estos complejos en distintos tejidos.
- Inicio de una reacción inflamatoria en diversas
localizaciones.
Existen dos mecanismos que parecen explicar el depósito de
complejos inmunes en los tejidos con la posterior reacción
inflamatoria aguda:
- La activación de la cascada del complemento con
producción de opsoninas (C3b) que estimulan la
fagocitosis de partículas y microorganismos, factores
quimiotácticos (C5), anafilotoxinas (C5a y C3a) que
aumentan la permeabilidad vascular y provocan la
contracción del músculo liso y la formación de CLAM
(C5-C9).
- La activación de los neutrófilos y los macrófagos a
través de sus receptores Fc.
Sea cual sea el escenario, la fagocitosis de los complejos
antigeno-anticuerpo por los leucocitos atraídos por los factores
quimiotácticos provoca la liberación o la generación de diversas
sustancias proinflamatorias, entre ellas prostaglandinas, pép-
tidos vasodilatadores y sustancias quimiotácticas, además de
varias enzimas lisosómicas, como las proteasas capaces de
digerir la membrana basal, el colágeno, la elastina y el car-
tílago. Los radicales libre del oxigeno producidos por los
neutrófilos activados también contribuyen a la lesión del tejido.
Los inmunocomplejos tienen además otros efectos: producen
agregación de las pla-quetas y activación del factor de Hage-
man; estas dos reacciones multiplican el efecto inflamatorio y
facilitan la formación e microtrombos. La lesión resultante
recibirá el nombre de vasculitis, si afecta los vasos sanguíneos,
glomerulonefritis, si ocurre en los glomérulos renales, y artritis
si tiene lugar en las articulaciones.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV (CELULAR)
Los linfocitos T específicamente sensibilizados son los que ponen en marcha la hipersensibilidad de tipo
celular, que abarca a las clásicas reacciones de hipersensibilidad retardada iniciada por las células T CD4 y
la citotoxicidad directa mediada por células T CD8.
- Hipersensibilidad retardada: morfológicamente la
hipersensibilidad retardada se caracteriza por la acumulación de
células mononucleares alrededor de pequeñas venulas. El
aumento de la permeabilidad vascular ocasiona el clásico
edema de la dermis con el posterior depósito de fibrina,
responsable de la induración observada en estas reacciones. El
clásico ejemplo lo constituye la reacción a la tuberculina
producida por la inyección de un derivado proteico purificado
del bacilo Mycobacterium Tuberculosis en una persona
previamente sensibilizada. La respuesta sería producto de la
presencia de memoria inmunológica frente a dicho derivado
proteico. Frente a una primera exposición, los LT CD4
reconocen peptidos derivados de los bacilos tuberculosos sobre
la superficie de CPAs asociados a moléculas MHC de clase II.
Este primer encuentro estimula la diferenciación de las células T
CD4 a un perfil TH1. Cuando se administra la inyección
intracutánea de tuberculina a una persona que estuvo antes
expuesta al bacilo tuberculoso, las células TH1 de memoria
entran en contacto con el antigeno existente sobre la superficie
de CPAs y se activan. Estos cambios van acompañados por la
secrecion de citoquinas del tipo TH1, responsables de la
expresión de la hipersensibilidad retardada. Con determinados antigenos persistentes o no degradables,
como es el caso del bacilo tuberculoso, el infiltrado linfocitario perivascular inicial esta constituido por
macrófagos, los que suelen sufrir una transformación morfológica hacia células de aspecto epitelial

36
 denominadas células epitelioides. El granuloma (ver figura) es una estructura conformada por un agregado
de células epitelioides, generalmente rodeadas de una corona de células leucocitarias (inflamación
granulomatosa).
- Citotoxicidad mediada por células T: en esta variante de hipersensibilidad de tipo IV, las células T CD8
sensibilizadas destruyen las células diana productoras de antigeno. A estas células efectoras se las
denomina linfocitos T citotóxicos (LTC). Los LTC dirigidos contra los antigenos de histocompatibilidad de la
superficie celular, desempeñan un papel importante en el rechazo de transplantes. Además intervienen en la
resistencia frente a infecciones virales. En las células infectadas por virus, los peptidos virales se asocian a
las MHC de clase I y el complejo así formado es transportado a la superficie para ser reconocido por el TCR
de los linfocitos T CD8+. La lisis de las células infectadas antes de que se complete la replicación viral,
permite eliminar la infección.

RECHAZO DE TRANSPLANTES
El rechazo de un transplante depende del reconocimiento que el huésped hace con respecto al tejido extraño
transplantado. En el hombre, los antigenos responsables del rechazo son los del HLA (MHC).
En el rechazo participan tanto la activación de los LT CD8+ como las reacciones de hipersensibilidad retardada
desencadenadas por las células T helper CD4+. Se han propuesto dos vías distintas por las cuales se genera
esta reacción de rechazo:
- Vía directa: las células T del receptor del transplante reconocen las moléculas MHC sobre la superficie
de una CPA del donante. Se cree que los imunógenos más importantes son las células dendríticas del
donante, ya que no solo expresan grandes cantidades de moléculas MHC de clase I y II, sino que
también están dotadas de moléculas coestimulatorias como B7. Una vez activados, los LTC maduros
lisan al tejido injertado.
- Vía indirecta: los linfocitos T del receptor reconocen los antigenos del injerto una vez que estos son
presentados por CPAs del receptor. Este fenómeno implica la captación y procesamiento de las
moléculas MHC procedentes del órgano donante, por parte de las CPA del huésped.

37
 TOLERANCIA INMUNITARIA
La tolerancia inmunitaria es un estado en que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta inmune adecuada frente
a un antigeno específico. La autotolerancia se refiere a la ausencia de respuesta frente a los antigenos del propio individuo
y es lo que nos permite vivir en armonía con nuestras propias células y tejidos. Para explicar el estado de tolerancia se
han propuesto diversos mecanismos que pueden agruparse en:
- Mecanismos de tolerancia CENTRAL: consiste en la deleción clonal de los linfocitos T y B autorreactivos
durante su maduración en los órganos linfáticos primarios (TIMO Y MEDULA OSEA). Se cree que los timocitos
poseen la capacidad de presentar antigenos autólogos en asociación con MHC propias. Las células T en desarrollo
que expresan receptores de alta afinidad para estos autoantígenos sufren una selección negativa y acaban
sufriendo apoptosis, por lo que en el conjunto de células T periféricas no existen células autorreactivas o si existen
son escasas. Cuando un linfocito B en desarrollo encuentra un antigeno unido a la membrana en el interior de la
medula ósea, esa célula sufre apoptosis. No obstante, existen muchos autoantígenos que no son presentados en
el timo, por lo que las células T poseedoras de receptores para los mismos escapan del timo y pasan a la periferia.
Lo mismo sucede en el sistema de células B, de forma que en la sangre periférica de personas sanas se
encuentran células B que poseen receptores para diversos autoantígenos.
- Mecanismos de tolerancia PERIFERICA: las células T autorreactivas que escapan a la selección negativa
intratímica podrían provocar lesiones hísticas, salvo que fueran eliminadas o neutralizadas en los tejidos
periféricos. Existen varios mecanismos que operan a este nivel:
❖ Deleción clonal por muerte celular inducida por la activación: consiste en la muerte por
apoptosis de las células T activadas, a través del sistema FAS-FASL.
❖ Anergia clonal: se trata de una inactivacion funcional prolongada e irreversible de los linfocitos, que se
produce cuando se encuentran con antigenos en determinadas condiciones. Si la célula que presenta el
antigeno no posee CD28 (que interacciona con el B7 de la CPA), la señal liberada será negativa y la célula
se volverá anérgica (inactiva), no pudiendo ser activada ni siquiera ante la presentación del antigeno por
una CPA competente capaz de emitir coestimulación. Como los tejidos normales no expresan estas
moléculas, o lo hacen solo muy débilmente, el encuentro entre las células T helper específicas y sus
correspondientes autoantígenos específicos causará la anergia clonal. Este mecanismo se aplica también a
los linfocitos B de los tejidos.
❖ Celulas T reguladoras: la activacion de los clones T autorreactivos esta bajo su control. La deplecion de
estas se asocia con la induccion de autoinmunidad ya que esto elimina el principal mecanismo de control
en la periferia de los clones T autorreactivos.
La alteración de los mecanismos de tolerancia periférica contribuye a la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias.

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 SUPERANTIGENOS
Los súper antígenos son proteínas producidas por diferentes microorganismos que se unen a los MHC de clase
II SIN SER PREVIAMENTE PROCESADOS. Los mismos no se unen a estas moléculas en el sitio en el que lo
hace la mayoría de los péptidos, sino que lo realizan en la región externa de las MHC de clase II y el dominio
variable beta del TCR. Como resultado, muchas de estas células tendrán estas moléculas unidas a su
superficie formando una mayor cantidad de pares de células T helper-CPA que lo normal. Entonces, las CPA
en lugar de estimular una de cada 10.000 células T (respuesta normal a un antigeno), estimula una de cada 5
(activación policlonal) por la acción de puente, produciendo niveles excesivos de IL2 que llegan a la
circulación y ocasionan una gran variedad de síntomas tales como vómitos, nauseas, malestar, fiebre y
pueden ocasionar SHOCK. La gran proliferación de células T y la producción de IL2 llevan, además, a la
elaboración en exceso de otras citoquinas (IL1 y TNFalfa).

AGENTES INFECCIOSOS Y MECANISMOS DE EVASION

Existen cuatro clases principales de microorganismos que causan infecciones en los vertebrados, entre los
cuales figuran VIRUS, PARASITOS, BACTERIAS y HONGOS. El objetivo de estos agentes es procurarse un
medio propicio para su desarrollo. Por lo tanto, deben evitar de alguna manera los mecanismos generados por
el huésped para erradicarlos.
Las bacterias, los parásitos y los hongos pueden habitar tanto en el medio intracelular como el extracelular
dependiendo del tipo analizado, mientras que los virus son patógenos intracelulares obligados, ya que
necesitan la maquinaria biosintética que les proporciona la célula huésped para poder replicarse.
Como ya sabemos, la respuesta inmune contra microorganismos intracelulares está a cargo de LTH1 y
macrófagos, mientras que la respuesta contra patógenos extracelulares esta dirigida por LTH2 y LB.
Sin embargo, como nada es perfecto, existe la posibilidad de desarrollar una infección a pesar de haber
iniciado una respuesta inmune adecuada. ¿Cómo es posible? Sencillo. Los agentes infecciosos poseen una
amplia gama de mecanismos que les permite evadir las defensas del huésped.
MECANISMOS DE EVASION BACTERIANA
EXTRACELULARES INTRACELULARES
Resistencia a la fagocitosis Invasión de células incapaces de mediar su
destrucción (fagocitos no profesionales como el
hepatocito)
Bloqueo de la activación del complemento Inhibición de la fusión fagolisosómica
Inactivacion de los productos biológicos generados Interferencia con los IRO
Variación antigénica Resistencia a enzimas lisosomales

39
 MECANISMOS DE EVASION VIRAL
Variación antigénica (mutación de los epitopes reconocidos por los
anticuerpos)
Latencia (el virus queda acantonado en un determinado sitio anatómico sin
estimular al sistema inmune)
Alteraciones de la respuesta inmune del huésped
❖ Inhibición de la inmunidad humoral (producción de receptores de
anticuerpos y de complemento)
❖ Interferencia a nivel de la presentación antigénica (disminución en
la expresión de MHC clase I)
❖ Interferencia en la regulación de citoquinas (producción de
homólogos de IL-10 que inhiben la respuesta TH1)

MECANISMOS DE EVASION PARASITARIA

Variación antigénica
Liberación al medio extracelular de los anticuerpos unidos a la
superficie del parásito
Supresión y/o bloqueo de la respuesta inmune del huésped
(producción de proteasas que clivan los anticuerpos

INMUNODEFICIENCIAS
Las deficiencias inmunitarias primarias casi siempre son de tipo genético y afectan un aspecto especifico de la
inmunidad humoral o celular, mecanismos de defensa inespecíficos mediados por proteínas del complemento
o por células como los fagotitos o las células NK.
Los defectos de células T se asocian casi siempre a defectos en la síntesis de los anticuerpos, por lo que los
déficit aislados de células T suelen ser indistinguibles de los déficit combinados de células T y B.
Casi todas las inmunodeficiencias primarias se manifiestan a edades muy tempranas, entre los 6 meses y los
dos años, descubriéndose a causa de la propensión de estos lactantes a sufrir infecciones a repetición. Las
inmunodeficiencias secundarias son producidas por complicaciones de una infección (HIV), malnutrición,
envejecimiento o efectos secundarios de la inmunosupresión, la radiación o la quimioterapia antineoplásica,
quemaduras o por otras enfermedades autoinmunitarias.
De más esta decir que ambos tipos de inmunodeficiencias son importantes por igual, pero en esta ocasión nos
limitaremos al estudio de las inmunodeficiencias primarias.
AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON LIGADA AL CROMOSOMA X
La enfermedad de Bruton es una de las formas mas frecuentes de inmunodeficiencia primaria. Se caracteriza
por la ausencia de precursores de las células B (células PRO-B y PRE-B) que puedan diferenciarse hacia
células B. Durante la diferenciación normal de las células B en la medula ósea, se produce primero un
reordenamiento de los genes de cadena pesada de las inmunoglobulinas, que va seguido del reordenamiento
de los genes de las cadenas livianas. En la agammaglobulinemia de Bruton, la maduración de las células B se
detiene después del reordenamiento de los genes de cadena pesada. Como no se producen cadenas livianas,
resulta imposible formar y transportar hacia la membrana celular la molécula completa de inmunoglobulina,
que debe contener la cadena liviana y la pesada. En el citoplasma de las células se encuentran cadenas
pesada libres. Este bloqueo de la diferenciación se debe a mutaciones en una tirosina kinasa citoplasmática
denominada tirosina kinasa de Bruton (BTK). Se sabe que las proteínas tirosina kinasas intervienen en la
transducción de la señal y se cree que la BTK es esencial para la transducción de señales que dirige las células
PRO-B hacia las PRE-B y estas a células B maduras. El gen BTK se encuentra en el cromosoma X y es por esta
razón que afecta casi exclusivamente a varones.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN (IDVC)
Esta alteración, relativamente frecuente pero mal definida, abarca un heterogéneo grupo de trastornos. La
característica común a todos estos pacientes es la hipogammaglobulinemia que en general abarca a todas las
clases de anticuerpos, aunque a veces solo afecta a la IgG. El diagnostico de inmunodeficiencia variable
común se hace tras haber excluido las demás causas bien definidas de disminución de la síntesis de
anticuerpos. No se conoce bien la base molecular de la diferenciación anormal de las células B, pero según
algunos autores lo que sucedería es que las células T serian defectuosas, lo que les impediría enviar señales
adecuadas para la maduración y activación de las células B.
DEFICIT AISLADO DE IgA
Como la IgA es la principal inmunoglobulina existente en secreciones externas, las defensas de las mucosas
estan debilitadas, lo que facilita la infección de los aparatos respiratorio, digestivo y urogenital. Los pacientes
sintomáticos suelen presentar infecciones pulmonares a repetición y diarrea. El defecto básico afecta la
diferenciación de los linfocitos B productores de IgA, aunque su base molecular sigue siendo desconocida.
SINDROME DE HIPER IgM
Originalmente se pensaba que el síndrome de hiper IgM se debía a un trastorno de las células B, ya que los
pacientes afectados fabrican anticuerpos IgM, pero son incapaces de producir IgG, IgA e IgE. En la actualidad
se sabe que se trata de un trastorno de las células T, en el que la alteración de estas les impide activar a las
células B con la posterior elaboración de isotipos diferentes a IgM. La capacidad de las células B productoras
de IgM para poner en marcha la trascripción de genes que codifican otros isotipos de Igs depende de señales
mediadas por citoquinas y por el contacto de las células T CD4+. En este proceso interviene la interacción
física entre las moléculas CD40 de las células B y CD40L expresados por las células T activadas. Por lo tanto,
las mutaciones de CD40 o CD40L impiden la interacción necesaria entre las células T y B (cooperación T-B)
para que se produzca el cambio de isotipo y el paciente desarrolla esta inmunodeficiencia. En el 70% de los
casos, la mutación afecta al gen CD40L situado en el cromosoma X. Por lo tanto, estos pacientes tienen la
forma de la enfermedad ligada al cromosoma X. En los restantes, no se sabe con exactitud cuales son las
mutaciones precisas, aunque se cree que afectan a CD40 o a otras moléculas de las células B en la vía de
señalización CD40.

40
SINDROME DE DIGEORGE (HIPOPLASIA TIMICA)
El síndrome de DIGEORGE es un ejemplo de déficit de células T secundario a la falta de desarrollo de los
arcos branquiales tercero y cuarto. Dichos arcos son el origen del timo, las paratiroides, algunas células de la
tiroides y el cuerpo ultimo branquial. Por lo tanto, estos pacientes sufren una disminución variable de la
inmunidad celular (debido a la hipoplasia o ausencia de timo), tetania (a causa de la ausencia de la
paratiroides, que regula el metabolismo del calcio) y malformaciones congénitas del corazón y los grandes
vasos. Además, pueden presentar anomalías de la boca, los oídos y la cara.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA
Las inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS) constituyen una constelación de síndromes genéticamente
distintos que tienen en común defectos variables de las respuestas inmunitarias tanto humoral como celular.
La llamada forma clásica, inicialmente descrita en lactantes suizos, parece consecuencia de un defecto en la
célula precursora linfoide común y es muy rara. Lo más frecuente es que el defecto se encuentre en el
compartimiento de las células T, con alteraciones secundarias de la inmunidad humoral. Los defectos de las
células T pueden producirse en cualquiera de las fases de su vía de diferenciación y activación. La forma más
frecuente, que representa el 50-60% de los casos, esta ligada al cromosoma X, lo que hace que la IDCS sea
mas frecuente en los niños que en las niñas. El defecto genético de la forma ligada al cromosoma X es una
mutación en la cadena GAMMA de un receptor común a varias citoquinas. Esta proteína transmembrana forma
parte de los componentes de la transducción de señales de los receptores para la IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11
e IL-15. Como consecuencia de esta mutación, las células progenitoras linfoides de los pacientes con IDCS
ligada al sexo no son activadas por estas citoquinas, lo que se traduce en un déficit funcional de todos los
factores de crecimiento. Como muchas de estas citoquinas son necesarias para el desarrollo del sistema
linfoide, la IDCS ligada al cromosoma X se asocia a profundos defectos de las primeras fases del desarrollo de
las células T y de las últimas fases del desarrollo de las células B.
Los restantes casos de IDCS se heredan en forma autonómica recesiva y la causa mas frecuente es un déficit
de la enzima adenosina desaminasa (ADA). Aunque los mecanismos por los que el déficit de ADA produce
IDCS son algo oscuros, se ha propuesto que el mismo causa la acumulación de desoxiadenosina y de sus
derivados (desoxi-ATP), que son especialmente tóxicos para los linfocitos inmaduros.
Se han descrito algunas otras causas menos frecuentes de IDCS autosómica recesiva, a saber:
- Las mutaciones de los genes activadores de la recombinasa (RAG1 y RAG2) impiden el reordenamiento
de genes somáticos esenciales para la organización de los
receptores de la célula T y de los genes de las Igs. Ello
bloquea el desarrollo de las células T y B.
- Una kinasa intracelular denomina JAK3 es esencial para la
transducción de señales a través de la cadena GAMMA del
receptor de citoquinas. Por lo tanto, las mutaciones de
JAK3 tienen los mismos efectos que las de la cadena
GAMMA. La diferencia entre ambas IDCS radica en sus
patrones de transmisión hereditaria.
- Las mutaciones que alteran la expresión de las moléculas
MHC de clase II impiden el desarrollo de las células T
CD4+. Las moléculas MHC de clase II presentan antigenos
a los linfocitos T CD4+ y durante el desarrollo de las
células T en el timo, la diferenciación de las células CD4+
depende de la interacción con las moléculas MHC de clase
II expresadas por el epitelio tímico. Las células T CD4+
colaboran con el resto de las células T y con las B, por lo que la deficiencia de MHC de clase II se
asocia a una inmunodeficiencia combinada. En estos casos, el defecto genético no radica en los genes
MHC, sino en los factores de trascripción que regulan su expresión.
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Se trata de una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por trombocitopenia, eccema
y una importante tendencia al desarrollo de infecciones a repetición, que provocan la muerte precoz del
paciente. El defecto genético de este síndrome se localiza en el cromosoma X, lugar donde se encuentra el
gen de la enfermedad, llamado proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). Esta proteína multifuncional
interviene en el mantenimiento de la integridad del citoesqueleto y en la transducción de señales.
DEFICIENCIAS GENETICAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Se han descrito deficiencias hereditarias de la práctica totalidad de los componentes del complemento y de
dos de los inhibidores, siendo la que afecta a C2 la más frecuente de ellas.
DEFECTOS EN LA FUNCION LINFOCITARIA
Se han observado casos de alteraciones en cada una de las fases de la función leucocitaria, desde la
adherencia al endotelio vascular hasta la actividad microbicida y se ha descrito la existencia de déficit
genéticos clínicos en cada uno de estos pasos críticos del proceso. Son los siguientes:
- Defectos en la adhesión leucocitaria: el déficit de adhesión leucocitaria tipo I (LAD1) consiste en
una alteración de la biosíntesis de la cadena BETA 2 (CD18) compartida por las integrinas LFA-1 y
MAC-1, produciendo alteraciones en la adhesión, diseminación, fagocitosis y generación del estallido
respiratorio de los neutrófilos. Por otro lado, LAD2 es un defecto generalizado del metabolismo de la
fucosa (mutaciones en la fucosil transferasa) provocando la ausencia del ligando de la E selectina
(presente en el endotelio activado): sialil Lewis X (presente en la superficie del neutrófilo).
- Defectos en la fagocitosis: uno de estos trastornos es el SINDROME DE CHEDIAK-HIGASHI, una
afección autosómica recesiva caracterizada por neutropenia, degranulación alterada y retraso en la
destrucción de los microorganismos. Los neutrófilos y otros leucocitos tienen gránulos gigantes, que se
pueden observar fácilmente en el frotis de sangre periférica y que se considera el resultado de una
fusión aberrante de organelas. En este síndrome, se produce una disminución de la transferencia de
enzimas lisosomales a las vacuolas fagocíticas (con susceptibilidad frente a las infecciones), a los
melanocitos (con albinismo), a las células del sistema nervioso central (con trastornos nerviosos) y a

41
 las plaquetas (con cuadros de tipo hemorrágico). La identificación de un gen candidato sugiere que el
defecto básico de este trastorno se encuentra en una proteína asociada a la membrana que, a su vez,
esta implicada en el acoplamiento y fusión de las membranas de las organelas. Este mecanismo podría
explicar la incapacidad para secretar componentes lisosomales hacia los fagosomas o hacia el exterior
de la célula. También se afecta la secrecion de gránulos líticos por las células T citotóxicas, lo que
explica la inmunodeficiencia grave que se observa en este trastorno.
- Defectos de la actividad microbicida: la importancia de los mecanismos bacterianos dependientes
del oxigeno queda demostrada por la existencia de un grupo de trastornos congénitos de la capacidad
de destrucción bacteriana, que se denomina enfermedad granulomatosa crónica (EGC) y que hace que
los pacientes sean susceptibles a padecer infecciones bacterianas recurrentes. La enfermedad
granulomatosa crónica se debe a defectos hereditarios en los genes que codifican diversos
componentes de la NADPH oxidasa, que genera el superóxido. Las variantes mas frecuentes son un
defecto ligado al cromosoma X en uno de los componentes unidos a la membrana plasmática y los
defectos autonómicos recesivos en los genes que codifican dos de los componentes citoplasmáticos.
MICROORGANISMO PREVALENTE
DEFICIENCIA BACTERIA VIRUS HONGOS PARASITOS
LB Si Si No No
LT Si Si Si Si
FAGOCITOS Si Si Si No
COMPLEMENTO Si No No No
(C5-C9)

42
 ASPECTOS GENETICOS EN INMUNOLOGIA
Los CONCEPTOS desarrollados a continuación son analizados en un apartado por presentar ciertas dificultades
en su comprensión. Para llegar a entenderlos se necesitan conceptos básicos de genética, biología celular y
por supuesto, de alguien que sepa comunicar los contenidos de tal manera que puedan ser asimilados. A
partir de este momento se realizará una revisión de los aspectos genéticos en inmunología y ya que esta no
es un área en la que acostumbre a desenvolverme con soltura, los dejaré en compañía de alguien que si lo
hace. Espero que el desarrollo de estos temas no les presente mayores inconvenientes.
GENÉTICA DE LA DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS
Los anticuerpos tienen una estructura muy particular: cadenas pesadas y livianas, con regiones constantes y
variables (fig. 1). Pero lo más interesante es que éstas se encuentran codificadas en genes diferentes, se
sintetizan las cadenas polipeptídicas por separado, y luego se ensamblan para dar lugar a una proteína muy
compleja y de gran utilidad, tanto para la defensa del cuerpo humano como para la investigación y diversas
técnicas de laboratorio.

Fig. 1. Estructura de un anticuerpo.

ESTRUCTURA DE LOS GENES.
Tomemos primero a la cadena liviana (L). Las regiones constantes de dichas cadenas pueden estar
codificadas por los genes  (KAPPA) o  (LAMBDA). Las regiones variables se encuentran upstream o río arriba
(hacia el extremo 5´) de los genes  y .
Los genes . Son 150 V, es decir 150 posibles regiones variables  para la C (región constante ). Más
adelante explicaremos cómo las regiones V sufren un proceso conocido como recombinación somática, en el
cual se corta y empalma el DNA, quedando elegidas sólo una región V con una única C disponible.
Los genes . También presentan amplia gama de V (regiones variables ), y sólo una posible C. Además,
éstas sufren el proceso de recombinación somática.
Pasemos ahora a las cadenas pesadas (también las llamaremos H, del inglés: Heavy): Tenemos, dentro del
pool de genes disponibles para el armado, varias posibles regiones variables, pero también hay varias
posibilidades para las constantes. Se presentan en tándem, en el siguiente orden: C, C, Cε, C y C. EL
ORDEN EN QUE SE PRESENTAN EN EL DNA ES SUMAMENTE IMPORTANTE YA QUE, COMO SE EXPLICARÁ
LUEGO, EN EL MOMENTO DEL SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO DEL ANTICUERPO, ÉSTE VA
OCURRIENDO DE ACUERDO AL ORDEN GENÉTICO DE LAS REGIONES CONSTANTES DE LAS CADENAS
PESADAS. Es decir: primero se secreta IgM (de la cadena ), luego IgD (de la ), y posteriormente IgG, IgE e
IgA, siguiendo exactamente la misma lógica. Pero no nos compliquemos con esto ahora, porque lo van a
entender mejor después... Sólo pretendo que estén alertas cuando aparezca de nuevo el tema.
Un comentario que vale la pena realizar, es que el llamado proceso de recombinación somática es un corte y
empalme a nivel de DNA, antes de la transcripción y la posterior traducción. Es uno de los procesos más
fascinantes de la biología molecular, sobre todo por el control que se ejerce, dado que un error en éste podría
ser muy perjudicial.
Entonces quedamos en que se elige la región constante y esta luego se corta y empalma con la región
variable elegida. Así llegamos al gen maduro, el cual se transcribe y traduce, dando lugar a la cadena pesada
del anticuerpo. Si recordamos la primera parte, ésta se une con la cadena liviana que ya sintetizamos al
principio de la explicación, y voila!!! Tenemos el anticuerpo.

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 EXCLUSIÓN ALÉLICA
El proceso de exclusión alélica (fig. 2) ocurre con la
maduración del linfocito B (¡¡¡lean con detalle este tema en
el apunte, y relaciónenlo con lo que explico acá!!!). Cuando el
linfocito B está maduro, ya para la exhibición en membrana del
BCR, en primer lugar sucede el rearreglo de la cadena
pesada. ¿Cómo ocurre? Bueno, se selecciona al azar uno de
los dos alelos (materno o paterno, recuerden que tenemos los
genes al doble con la misma información ya que somos
diploides) y comienza el “rearreglo”, esto es todo el proceso de
recombinación somática, corte y empalme de las regiones
constantes y variables elegidas. Mientras se rearregla uno solo
de los dos alelos, el otro espera... si el rearreglo es exitoso,
queda ese como gen maduro para ser transcripto, inhibiéndose
para siempre el otro alelo. Pero si no es bueno, se deja ese
alelo y se pasa al otro, ocurriendo nuevamente un rearreglo de
todos los posibles. Si es viable, ya queda con ese gen maduro
para la cadena pesada del anticuerpo, sino la célula B entra a
apoptosis ya que no quedan más alelos para probar rearreglos.
Ahora que ya tenemos la cadena pasada con su región variable
y constante seleccionadas, debemos rearreglar las cadenas
livianas. Se empieza con la cadena . Si sale bien, ya queda
ese rearreglo, de lo contrario, pasa al otro alelo . Si no puede
llegar a una cadena liviana normal a través de los genes ,
pasa a los . La variabilidad de los genes  es mayor, ya que
hay 6 genes posibles para la cadena liviana, y recuerden que
se duplica porque hay dos alelos de cada uno. Entonces hay 12
posibilidades para rearreglar exitosamente la cadena liviana a
través de genes . Al igual que antes, va probando con cada
uno de las posibles , hasta que tiene un gen maduro viable,
sino va pasando por los otros alelos.
En conclusión, sumando, hay 14 posibilidades para llegar a un
rearreglo exitoso de las cadenas livianas.
Algo súper importante: las opciones que van probando son al
azar y cuando encuentra un rearreglo bueno ¡¡¡no siguen
probando otros!!! Otra cosa: habrán notado que hice hincapié
en que se comienza rearreglando las cadenas pesadas, y en
segundo lugar ocurren los rearreglos de las livianas. Eso es
porque siempre ocurre en ese orden.

Fig. 2. Genética de la maduración del linfocito B. Proceso de exclusión alélica.

PROCESO DE RECOMBINACIÓN SOMÁTICA
¿Cómo ocurre el corte y empalme de genes? ¡¡Qué tema fascinante!! Paso a describir el proceso, sin ahondar
demasiado en nombres de enzimas, etc. para no entrar en un grado de detalle tal que se pierdan los
conceptos básicos, ya que al fin y al cabo lo que importa es que quede fija la idea. De todos modos
recomiendo que lean el tema de alguno de los libros citados en la bibliografía.
... EN LAS CADENAS LIVIANAS
Resulta que los genes de la cadena V (variable) se encuentran río arriba de los del respectivo gen C
(constante) (fig.3). Ahora bien, entre ellos, hay otro grupo de genes: los J (del inglés “joining”). Este grupo
de genes lo que permite es la unión entre los V y los C seleccionados para realizar el rearreglo. El corte y
empalme de DNA es llevado a cabo por un grupo de enzimas (RAG 1 y RAG 2) las cuales en una serie de
pasos dan como resultado un segmento de DNA con un solo V, un J y un C. Notar que lo que se está diciendo
cuando se habla de recombinación es que se pierde cierta información de genes C, V y J que no se utilicen.
Ya armado el segmento VJC correspondiente, éste se transcribe y traduce generándose de esta manera la
cadena liviana.
Como se explicó anteriormente, el rearreglo elegido puede no ser viable, y esto puede deberse a varios
factores. Citemos un ejemplo: las enzimas no cortan ni pegan estrictamente, lo cual proporciona cierta
variabilidad a la generación de cadenas livianas; pero al mismo tiempo, esto es poco eficiente ya que los
cortes y empalmes no estrictos pueden alterar el marco de lectura en el momento de la traducción.

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 Fig. 3. Genética de la síntesis de
la cadena liviana del anticuerpo.

... EN LAS CADENAS PESADAS:

SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO.
Como ya lo había dicho, las regiones constantes de la cadena pesada se encuentran en tándem, con cierto
orden: C , C , Cε , C , C. (fig.4) Cada una de estas regiones tiene su secuencia promotora y terminadora
de la transcripción. Cuando se transcriben cadenas constantes, en el transcripto primario aparecen las cinco
posibles C. Dicho transcripto posee secuencias de splicing alternativo para unir diferentes C a la V ya
seleccionada.

Fig. 4. Orden de las regiones del DNA que codifican para regiones variables, de diversidad, de unión y
constantes de los anticuerpos.

En el caso de las cadenas pesadas, vemos que no hay

solamente un segmento J intermediario, sino que aparecen
también los llamados segmentos D (del inglés “diversity”). Así
se seleccionan un segmento V de la región variable, uno D y
otro J. Ocurre el corte y empalme de los segmento VDJ
seleccionados, a nivel de DNA. Luego se transcriben los que
fueron elegidos (¡¡los otros ya se perdieron!!) junto con
todos los C (C , C , Cε , C , C). Posteriormente, por splicing
alternativo del transcripto primario, se selecciona la C
correspondiente (fig. 5).
Espero que haya quedado claro ya que el resto de la
explicación se basa en esto.
Ahora volvamos sobre el tema de maduración de los linfocitos
B.
Mientras el linfocito está en estadío de Pre-B ocurren los
rearreglos en las cadenas livianas, y expresión de la cadena
pesada C. Ojo!! Esta cadena es citoplasmática, no se
encuentra en membrana todavía.
Ya en el estadío de célula B inmadura, el linfocito expresa en
membrana IgM, con la región variable ya rearreglada y la
cadena C como constante.
Por la acción de ciertos factores de dife-renciación, la célula B
inmadura pasa a ser madura. Ahora no sólo expresa IgM sino
que también tiene en su membrana IgD (¡¡¡recordemos que
la cadena C se encuentra a continuación de la C !!!). Una
vez que encuentra el antígeno, la célula B se activa: prolifera
entonces generando plasmocitos, secretores de anticuerpos
(luego veremos cómo es que los anticuerpos de membrana
Fig. 5. Switch de clase

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pasan a ser secretados), y células B de memoria.
Bien, ¿estamos hasta acá? Ok, continuamos la explicación. Ahora veremos qué es lo que pasa genéticamente
para que haya diferentes tipos de inmunoglobulinas.
EL MECANISMO DEL SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO.
En primer lugar aclaro que este es un rearreglo a nivel del DNA una vez que la célula B ve al antígeno y se
activa para proliferar.
El Switch de clase consiste en que las enzimas corten el DNA, delecionando las zonas que codifican para
regiones constantes de cadenas pesadas. Entonces se van perdiendo C.
La segunda observación que debo hacer es que LAS ZONAS VARIABLES YA FUERON SELECCIONADAS
ANTERIORMENTE, NO HAY NUEVA SELECCIÓN DE V, D Y J COMO EXPLICAMOS MÁS ARRIBA. Los V, D, J que
se eligieron por exclusión alélica desde el comienzo quedan para siempre porque la otra porción de DNA ya se
perdió. Es decir que las regiones variables de unión al antígeno no cambian, aunque cambie el
isotipo de la inmunoglobulina que secrete el linfocito B.
Los Plasmocitos: estas células B activas pueden no cortar el DNA, pasando solo a ser secretoras de IgM e
IgD. Otras sí cortan la zona de DNA que codifica para C y C, dando como resultado la secreción de IgG. Si
cortan más allá de Cε entonces se expresa C y se secreta IgE. Por último, si se corta ésta última se da lugar
a la transcripción y traducción de la cadena C, secretándose entonces IgA.

Fig.6. Corte y empalme de segmentos VDJ.

¡¡El plasmocito no lleva anticuerpos en su membrana!! Secreta las Igs y luego deja de ser funcional para
morir. Para expresar anticuerpos de membrana a solubles, lo único que hacen es delecionar el dominio
transmembrana de la Ig. Pero eso lo veremos después con más detalle.
Las Células B de memoria: TODAS las células B de memoria cortan las cadenas C y C, por lo tanto este
tipo de células sólo puede expresar IgG, IgE o IgA. OJO!!! Las células de memoria no secretan anticuerpos,
sino que los mantiene en la membrana, es decir que a diferencia de los plasmocitos, no delecionan el dominio
transmembrana, como lo explicaremos en un ratito.
¿Por qué solamente cortando C y C, por ejemplo, se puede expresar la siguiente cadena, Cε, sin expresar
C ni C ? Esto es porque, como ya se había comentado, cada C tiene su propio iniciador de la transcripción y
su terminador.
La utilidad de las células de memoria es entonces la rapidez con la que van a responder al antígeno si vuelve
a aparecer en nuestro organismo. Dado que la selección de V D J ya está realizada, y el anticuerpo solo tiene
que ser secretado, los cambios en el DNA son mucha más rápidos, y en tiempos mucho menores pueden
estar secretando las inmunoglobulinas.
Es decir que como todos los rearreglos a nivel del DNA ya están hechos, la reacción de estas células de
memoria es mucho más rápida. OJO!! Las células de memoria que se convierten en plasmocitos en la
respuesta secundaria, nunca secretan IgM o IgD, porque recordemos que las células de memoria siempre
delecionan C y C!!!!.
¿ANTICUERPOS DE MEMBRANA O SOLUBLES?
Hay una secuencia de aminoácidos, por supuesto codificada en el DNA, que es hidrofóbica y por lo tanto
interactúa con la membrana de forma tal que se queda anclada allí. Esa secuencia es la que hace que el
anticuerpo sea de membrana y no secretado.
Este cambio no es a nivel del DNA sino del transcripto primario, que al sufrir splicing alternativo (existen
secuencias dadoras y aceptoras de splicing en sus intrones) va a quitar o dejar el RNA que codifica la cadenita
de aminoácidos hidrofóbicos que se pegan a la membrana.
Por otro lado, el transcripto primario de la Ig se poliadenila en forma diferencial (recordemos que la
poliadenilación era una de las tres modificaciones del transcripto primario que luego será mRNA maduro listo
para ser captado por los ribosomas y ser traducido a proteínas. Las otras dos modificaciones que sufre el
transcripto primario son splicing y capping, revisen los apuntes de biología celular!!!).
Bueno, volviendo a lo que estábamos diciendo, los transcriptos de las Ig se poliadenilan en forma diferencial,
es decir que va a haber algunos mRNAs que lleven la cola poli A más adelante, y otros más atrás. Por lo
tanto, los mRNAs tendrán diferente tamaño: van a haber transcriptos más cortos, y transcriptos largos.
Antes debo dejar en claro que para que ocurra el splicing, deben existir en el transcripto primario dos
secuencias que permiten el corte: una dadora y una aceptora.

Los transcriptos largos, tienen las secuencias dadoras y aceptoras de splicing, entonces SÍ SUFREN
SPLICING y remueven con él el primer codón stop. Luego, la traducción se realiza hasta un segundo codón
stop, incluyendo así a la secuencia de aminoácidos hidrofóbica que ancla el anticuerpo a la membrana. Estas
inmunoglobulinas son de membrana.

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Los transcriptos cortos, tienen secuencias dadoras de splicing, pero no las aceptoras. NO SUFREN
SPLICING, y por lo tanto se traducen hasta el primer codón stop, sin incluir la secuencia hidrofóbica. Como no
tiene la secuencia hodrofóbica, entonces estos anticuerpos son secretados.

RECEPTORES T.
Los receptores de linfocitos T tienen una estructura similar a los anticuerpos, con cadenas livianas y pesadas,
con regiones constantes y variables.
Los mecanismos de rearreglos que ocurren para la síntesis de receptores T son similares a los explicados para
las inmunoglobulinas de los linfocitos B. La diferencia principal entre los receptores B y los T es que el
reconocimiento de los epitopes de antígenos es mucho más “fino” en los anticuerpos que en los receptores T.
# Como resumen final haremos un recorrido por todos los procesos explicados para ver dónde es
que se genera diversidad de anticuerpos.
Para comenzar, la variabilidad genética ofrecida se debe a la selección de ciertas regiones de DNA y a la
deleción de otras. Esto es la recombinación somática. La selección de diferentes combinaciones de segmentos
VDJ para las cadenas pesadas, y VJ para las livianas, más la flexibilidad de unión en el momento del empalme
de los segmentos de DNA cortados por las enzimas. De la mano de este proceso está también la generación
de regiones hipervariables del anticuerpo (en la zona de reconocimiento del epitope!!!).
Otra manera de explicar la diversidad de anticuerpos es por las diferentes combinaciones de cadenas livianas
con pesadas.
Y a no olvidarnos de que siempre las mutaciones somáticas juegan un papel importante en la generación de
diversidad.
Es momento ahora de hablar de la exclusión alélica. El hecho de seleccionar un alelo u otro también es fuente
de diversidad. Debe destacarse que una vez que uno de los alelos fue seleccionado y funciona bien, el otro
alelo se inactiva para siempre, y no es posible cambiar de alelo!!
Posteriormente, los rearreglos para el cambio de isotipo de inmunoglobulina que ocurren a nivel del
transcripto primario, mediante splicing alternativo, cuando hablamos de un linfocito B maduro con anticuerpos
IgM e IgD en su membrana. También se efectúan rearreglos a nivel del DNA, con deleción de regiones C, para
dar lugar a la secreción de anticuerpos IgG, IgE e IgA.
Para terminar nombraremos otro cambio que explicamos con anterioridad: el paso de inmunoglobulinas de
membrana a solubles. Estos cambios se producen por poliadenilación diferencial, derivando en un splicing
alternativo que conserva o desecha el dominio transmembrana del anticuerpo.
BIBLIOGRAFIA
❖ BIOLOGIA MOLECULAR DE LA CELULA. ALBERTS. 3ERA EDICION. 2000
❖ INTRODUCCION A LA INMUNOLOGIA HUMANA. FAINBOIM Y GEFFNER. 5TA EDICION. 2005
❖ PATOLOGIA GENERAL Y ESTRUCTURAL. ROBBINS. 6TA EDICION. 2000

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