REACCIONES ESTROMALES.

Las cuatro respuestas del estroma común a carcinoma gástrico están marcadas:
desmoplasia, infiltrado linfocitario, eosinofilia estromal y una respuesta
granulomatosa. La reacción granulomatosa se caracteriza por la presencia de
granulomas pequeños y confluentes de pequeño sarcoide-como granulomas, a
menudo acompañado por un infiltrado de celulas mononucleares
moderadamente intenso. La respuesta linfoide se asocia con una supervivencia
mejorada.

CLASIFICACIÓN:

 Bien diferenciado: Un adenocarcinoma con glándulas bien formadas, a

menudo parecido al epitelio intestinal metaplásico.
 Moderadamente diferenciado: Un intermedio entre el bien diferenciados y
pobremente diferenciado adenocarcinoma.
 Pobremente diferenciado: Un adenocarcinoma compuesto por glándulas
muy irregulares que son reconocidos con dificultad, o células individuales
que permanecen aisladas o están dispuestas en grupos pequeños o
grandes con secreciones de mucina o estructuras acinares. También
pueden ser clasificados como de bajo grado (bien y moderadamente
diferenciado) o de alto grado (pobremente diferenciado). Tenga en cuenta
que este sistema de clasificación se aplica principalmente a los
carcinomas tubulares. Otros tipos de carcinoma gástrico no están
clasificados.

LESIONES PRECURSORAS.

Gastritis y metaplasia intestinal.

Gastritis atrófica crónica y metaplasia intestinal comúnmente preceden y / o

acompañan tipo intestinal adenocarcinoma, particularmente en zonas de alta
incidencia. H. pylori asociada es la lesión precursora gástrico más común.

Sin embargo, la gastritis autoinmune también se asocia con un mayor riesgo de

carcinoma. Si la gastritis persiste, se produce atrofia gástrica seguido de
metaplasia intestinal, comenzando una serie de cambios que pueden resultar en
neoplasia, especialmente de los cánceres de tipo intestinal. Por el contrario, los
canceres gástricos difusos a menudo surgen en un estómago que carece de
gastritis atrófica con metaplasia intestinal.

Hay dos tipos principales de metaplasia intestinal: 'completo' (también

designados como 'pequeño tipo intestinal' o tipo I), e 'incompleta' (tipos II y III).
Diferentes patrones de expresión de mucina caracterizan las metaplasias:
demostraciones completas de disminución de la expresión “gástrica”, mucinas y
la expresión de MUC2, una mucina intestinal (MUC1, MUC5AC y MUC6). En la
metaplasia intestinal incompleta, las mucinas “gástricas” se coexpresan con
mucina MUC2. Estos resultados muestran que la metaplasia intestinal
incompleta tiene un fenotipo mixto gástrico e intestinal que refleja un programa
de diferenciación aberrante que no reproduce ningún fenotipo epitelial
gastrointestinal adulto normal.

Neoplasia intraepitelial.

 Neoplasia intraepitelial (displasia)

Surge ya sea en la gástrica nativa o en el epitelio gástrico intestinalizado.
El adenoma de la glándula pilórica es una forma de neoplasia intraepitelial
que se origina en la mucosa nativa. En la teoría de múltiples etapas de
oncogénesis gástrica, la neoplasia intraepitelial se encuentra entre las
lesiones de metaplasia atrófica y cáncer invasivo. Los problemas
asociados con el diagnóstico de neoplasia intraepitelial gástricas incluyen
la distinción de los cambios reactivos o Regenerativa asociados con activo
la inflamación, y la distinción entre intraepitelial y el carcinoma invasivo.
Varias propuestas se han hecho para la terminología del espectro
morfológico de las lesiones que se encuentran entre los cambios no
neoplásicas y cáncer invasivo temprano, incluyendo la reciente
clasificación internacional de Padua.

 Indefinida de neoplasia intraepitelial

A veces, surgen dudas en cuanto a si una lesión es neoplásica o no
neoplásica (es decir, reactivo o regenerativa), particularmente en
 pequeñas biopsias. En tales casos, el dilema se suele resolver mediante
la reducción de los niveles más profundos del bloqueo, mediante la
obtención de adición a biopsias, o después de la eliminación de las
posibles fuentes de la hiperproliferación celular. Una fuente importante de
una lesión potencialmente alarmante es la regeneración asociada con la
lesión inducida por AINES o superficial erosión / ulceración causada por
el ácido gástrico. Casos que carecen de todos los atributos necesarios
para un diagnóstico definitivo de la neoplasia intraepitelial pueden ser
colocados en la categoría 'indefinida de neoplasia intraepitelial'. En la
mucosa gástrica nativo, la hiperproliferación foveolar puede ser indefinida
para la displasia, mostrando estructuras tubulares irregulares y tortuosas
con depleción del moco epitelial, una elevada relación núcleo-citoplasma
y la pérdida de la polaridad celular. Los núcleos grandes, ovalados/
redondos e hipercromáticos se asocian con mitosis prominentes, por lo
general situadas cerca de la zona proliferativa en la región del cuello
mucoso.
En la metaplasia intestinal, las áreas indefinidas para la neoplasia
intraepitelial exhiben un epitelio metaplásico hiperproliferativo. Las
glándulas pueden estar aparecer estrechamente empaquetadas,
revestidas por células con núcleos grandes, hipercromáticos,
redondeados o alargados, ubicados en la base. Los nucléolos son un
hallazgo inconsciente. Las alteraciones cito-arquitectónicas tienden a
disminuir desde la base de las glándulas hasta su porción superficial.
 Neoplasia intraepitelial
Tiene patrones de crecimiento planos, polipoides o ligeramente
deprimidos; el patrón plano puede carecer de cualquier cambio
endoscópicos en convención a la endoscopia, pero muestra un aspecto
irregular en la endoscopia colorante. En los países occidentales, el
termino adenoma se aplica cuando la proliferación produce una lesión
macroscópica, por lo general discreta, que sobresale. Sin embargo, en
Japón, los adenomas incluyen todos los tipos brutos (es decir, planas,
elevadas y deprimidas). Adenomas gástricos son menos comunes que los
pólipos hiperplásicos; en general, representan aproximadamente el 10%
 de los pólipos gástricos. Ellos tienden a surgir en el antro o la parte media
del estómago en las áreas de metaplasia intestinal.
Morfológicamente, los adenomas pueden ser descritos como tubulares (la
más común), tubulovelloso o velloso; estos dos últimos también han sido
llamados papillotubular y papilar. La mayoría presentan un epitelio de tipo
intestinal, pero algunos tienen características foveolares gástricos.
 La neoplasia intraepitelial de bajo grado.
Esta lesión muestra una arquitectura de la mucosa ligeramente
modificada, incluyendo la presencia de estructuras tubulares con brotes y
ramificaciones, envolvente papilar, alargamiento de las criptas con
dentado, y cambios quísticos. Las glándulas están revestidas por células
columnares agrandados con mínima o ninguna mucina. Los núcleos
vesiculares, redondeadas o núcleos ovoides homogéneamente azules
generalmente se pseudoestratifican en la zona de proliferación localizada
en la porción superficial de los túbulos displásicos.
 La neoplasia intraepitelial de alto grado.
Existe una creciente distorsión de la arquitectura glandular con el
hacinamiento y prominente atipia celular. Túbulos pueden ser de forma
irregular, con frecuentes ramificación y plegamientos; no hay invasión del
estroma. la secreción de mucina está ausente o es mínima. Los núcleos
pleomórficos, hipercromáticos, generalmente pseudoestratificados a
menudo tienen forma de cigarro. Los nucléolos anfifilicos prominentes son
comunes. El aumento de la actividad proliferativa esta presente en todo el
epitelio.
 La progresión de la neoplasia intraepitelial de carcinoma.
El carcinoma se diagnostica cuando el tumor invade la lámina propia
(carcinoma intramucoso) o a través de la capa muscular de la mucosa.
Algunas biopsias gástricas contienen áreas sugestivas de la verdadera
invasión (como células aisladas, estructuras parecidas a glándulas o
proyecciones papilares). El término 'sospechoso de invasión' es
apropiado cuando los criterios histológicos para una neoplasia maligna
invasiva son equívocos.
Hasta el 80% de las neoplasias intraepiteliales puede progresar a la
invasión. De hecho, el cáncer invasivo puede estar ya presente en los
 pacientes con neoplasias intraepiteliales de alto grado sin masa tumoral
obvia. La extensión de la metaplasia intestinal asociada a la neoplasia
intraepitelial, junto con un fenotipo de secreción sulfomucina de la mucosa
intestinalizada (metaplasia intestinal tipo III), se correlaciona con un mayor
riesgo de desarrollo de carcinoma.

Adenomas.

Los adenomas son lesiones circunscritas, benignas, compuesto de estructuras

tubulares y / o vellosas que muestran una neoplasia intraepitelial. La frecuencia
de transformación maligna depende del tamaño y el grado histológico. Se
produce en aproximadamente 2% de las lesiones de medición <2 cm y en el 40-
50% de las lesiones > 2 cm. Los adenomas planos pueden tener una mayor
tendencia a progresar a carcinoma.

Los pólipos.

 Los pólipos hiperplásicos

Los pólipos hiperplásicos son uno de los pólipos gástricos más comunes.
Son lesiones sésiles o pedunculados, generalmente <2,0 cm de diámetro,
que típicamente surgen en el antro sobre un fondo de gastritis por H.
pylori. Contienen una proliferación de células foveolares superficiales que
recubren fosas alargadas y distorsionadas que se extienden
profundamente en el estroma. Pueden contener glándulas pilóricas, las
células principales y células parietales. La superficie a menudo se
erosiona. En una minoría de casos, carcinoma se desarrolla dentro de los
pólipos en las áreas de metaplasia intestinal y displasia.
 Pólipos de glándulas fúndica
los pólipos de glándulas fúndicas son el pólipo gástrico más común visto
en poblaciones occidentales. Se producen de forma esporádica, sin
relación con la gastritis por H. pylori. También afectan a los pacientes que
toman inhibidores de la bomba de protones a largo plazo o pacientes con
familiar poliposis adenomatosa (FAP), que pueden tener cientos de
pólipos de glándulas fúndica
Las lesiones consisten en una hiperplasia localizada del compartimiento
epitelial profundo de la mucosa oxíntica, particularmente de las células
 mucosas del cuello, con grados variables de dilatación quística. Los
pólipos de glándulas fúndica esporádicos no tienen potencial maligno.
Excepcionalmente, los pacientes con FAP atenuada pueden desarrollar
displasia y carcinoma en sus pólipos de glándulas fúndica.
 síndromes de poliposis
Los pólipos de Peutz-Jeghers, pólipos juveniles y pólipos Cowden
generalmente no se producen de manera espontánea, sino más bien
como parte de síndromes de poliposis hereditarias. En el estómago, los
pólipos de Peutz-Jeghers se caracterizan histológicamente por bandas de
ramificación de músculo liso derivadas de muscularis mucosae, y la
hiperplasia, la elongación y el cambio quístico del epitelio foveolar; los
componentes glandulares más profundo tienden a mostrar atrofia.

Predisposición genética

La mayoría de los carcinomas gástricos ocurren esporádicamente; sólo

alrededor del 8-10% tienen un componente familiar heredado. La agrupación
familiar se produce en 12 a 25% con un patrón de herencia dominante. Los
estudios de casos y controles también sugieren un pequeño pero constante
aumento del riesgo en familiares de primer grado de pacientes con carcinoma
gástrico. El carcinoma gástrico de vez en cuando debuta de forma en las familias
con mutaciones germinales en ATM5, TP53 (síndrome de Li Fraumeni), y
BRCA2. Se ha reportado rasgos de predisposición a carcinoma gástrico de sitio
específicas en varias familias, incluido el de Napoleón.

 Carcinoma gástrico difuso hereditario.

Mutaciones germinales en el gen que codifica la proteína de adhesión
celular E-cadherina (CDH1) conducen a una predisposición autosómico
dominante con el carcinoma gástrico, denominan hereditario difuso
gástrico. El carcinoma (HDGC) que predispone presenta mutaciones de
la línea germinal CDH1 generalmente resultando en proteínas truncadas
se extienden por todo el gen sin puntos calientes aparentes. HDGC tiene
una edad de inicio que van hacia arriba a partir de 14 años y una
penetrancia de aproximadamente el 70%. Histológicamente, los tumores
 HDGC son adenocarcinomas infiltrativos difusos y poco diferenciados con
células signetring ocasionales.
 HNPCC
Los carcinomas gástricos pueden desarrollar como parte del síndrome de
cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC). Son tipos de cáncer
de tipo intestinal, sin una asociación con la infección por H. pylori; más
inestabilidad de microsatélites de exposiciones (MSI) con una tendencia
que es opuesta a la encontrada en los tumores que surgen en pacientes
jóvenes
 Síndromes de poliposis gastrointestinales
Los carcinomas gástricos también se producen en pacientes con
síndromes de poliposis gastrointestinales incluyendo FAP y el síndrome
de Peutz-Jeghers.
En general, el carcinoma gástrico es raro en estos valores, y la
contribución exacta de la poliposis y germinal alteraciones subyacentes
de APC y LKB1 / STK11 al desarrollo del cáncer no está claro.
 grupo sanguíneo A
El fenotipo del grupo sanguíneo A se asocia con carcinomas gástricos. H.
pylori se adhieren al antígeno de grupo sanguíneo Lewisb y éste último
pueden ser un importante factor del huésped que facilita esta infección
crónica y el posterior riesgo de cáncer.

Genética molecular

La pérdida de estudios de heterocigosidad y los análisis de hibridación genómica

comparada (CGH) han identificado varios loci con perdida alélica significativa,
que indican posibles genes supresores de tumores importantes en el carcinoma
gástrico. Los objetivos comunes de perdida o ganancia incluyen las regiones
cromosómicas 3p, 4, 5q, (30 a 40% en o cerca del locus de APC), 6q, 9p, 17p
(más del 60% en el locus de TP53), 18q (más del 60% en el locus de DDC) y
20q. perdidas de LOH similares a 11p15 ocurren en carcinomas proximales y
distales, sugiriendo vías comunes de desarrollo. La perdida de un locus en 7q
(D7S95)se asocia con metástasis peritoneal.
La frecuencia de MSI en el carcinoma gástrico esporádica varía de 13% a 44%.
Los tumores MSI + tienden a ser avanzados de cáncer de tipo intestinal. El grado
de inestabilidad de todo el genoma varía con más inestabilidad significativa (por
ejemplo, MSI-H:> 33% loci anormal) que ocurren en sólo el 16% de carcinoma
gástrico, generalmente del tipo intestinal o mixto subcardial, con ganglios
linfáticos menos frecuentes o buque invasión, la infiltración linfoide prominente,
y mejor pronóstico. La pérdida de cualquiera hMLH1 o hMSH2 expresión de la
proteína afecta a todos los casos de MSI-H {654} sugiere la inactivación de
ambos alelos por mecanismos tales como hipermetilación.

Los genes con secuencias de repetición en tándem simples dentro de sus

regiones de codificación que están alterados en los tumores MSI + incluyen el
TGF-β receptor II, BAX, IGFRII, hMSH3, hMSH6, y E2F-4. Un estudio de los
cánceres gástricos que exhiben el fenotipo MSI-H revelan que una mayoría
contienen receptores mutados tipo TGF-β II en un tracto poliadenina. La
alteración de genes de receptores de TGF-β II también se pueden encontrar en
MSI-lesiones.

La pérdida alélica de TP53 se produce en> 60% de los casos y las mutaciones
se identifican en aproximadamente el 30-50% de los casos dependen en el
método de cribado mutacional y tamaños de muestra. Las mutaciones TP53 son
identificables en algunas metaplasias intestinales; la mayoría de las alteraciones
afectan tumores avanzados. TP53 mutaciones en las lesiones gástricas se
asemejan a las observadas en otros tipos de cáncer con un predominio de
transiciones de base, especialmente en los dinucleótidos CpG. Los análisis
inmunohistoquímicos analizan para detectar la sobreexposición de TP53 puede
identificar indirectamente mutaciones TP53, pero no tienen valor pronóstico
consistente en pacientes con carcinoma gástrico. Finalmente, con respecto a
TP53, hay un polimorfismo en el codón 72 que codifica una prolina en lugar de
una arginina que fuertemente asocia con cánceres antrales.

Los carcinomas gástricos esporádicos, especialmente los carcinomas difusos,

exposición reducida o anormal expresión de E-cadherina, y anormalidades
genéticas del gen E-cadherina y sus transcripciones. E-cadherina expresión
reducida se asociados con una menor supervivencia.
E-cadherina alteraciones sitio de empalme produce exón supresión y saltar.
supresiones grandes, que incluyen la pérdida de alelos y mutaciones puntuales
mal sentido también se produce; algunos tumores exhiben alteraciones en
ambos alelos. Somáticas del gen E-cadherina alteraciones también afectan a la
componente difusa de tumores mixtos. Alpha-catenina, que se une al dominio
intracelular de E-cadherina y lo relaciona con elementos del citoesqueleto
basado en actina, muestra reducida expresión inmunohistoquímica en muchos
tumores y se correlaciona con el crecimiento Infiltrativo y pobre diferenciación.
catenina beta también puede ser anormal en el carcinoma gástrico.

Hay evidencia de un locus tumoral supresor en el cromosoma 3p en los

carcinomas gástricos. Esta área codifica el gen FHIT. Los carcinomas gástrica
desarrollar transcripciones anormales, exones eliminado, una mutación somática
en el exón 6 y la pérdida de la expresión de FHIT proteína.

APC mutaciones somáticas, en su mayoría mal sentido de la naturaleza y de

baja frecuencia, afectan a los pacientes japoneses con in situ y la neoplasia
invasiva. Pérdida alélica significativa (30%) en los loci APC sugieren que existe
un gen supresor de tumor importante en la génesis tumoral gástrico cerca. De
hecho, los loci alternativos han sido asignadas a las regiones comúnmente
eliminados en los carcinomas gástricos.

La amplificación y sobreexpresión del gen c-met que codifica un receptor de

tirosina quinasa para el factor de crecimiento de hepatocitos se produce en el
carcinoma gástrico. Otros sistemas de factores de crecimiento y de señales del
receptor que pueden estar implicados incluyen el factor de crecimiento
epidérmico, TGF-alfa, interleucina-1-a, cripto, anfirregulina, derivado de las
plaquetas factor de crecimiento, y K-sam. Amplificación de c-erbB-2, un oncogén
receptor quinasa transmembrana tirosina, se produce en aproximadamente el
10% de las lesiones y asociados de sobreexpresión con un mal pronóstico {375}.
La actividad telomerasa ha sido detectado por un ensayo basado en PCR con
frecuencia en las últimas etapas de los tumores de gástricos y observado que se
asocia con un mal pronóstico,
El pronóstico y los factores predictivos

Cáncer gástrico precoz

A principios de los cánceres gástricos, las lesiones pequeñas de la mucosa (<4

cm), superficial (> 4 cm) y Pen B lesiones tienen una baja incidencia de invasión
de vasos y metástasis de ganglios linfáticos y un buen pronóstico después de la
cirugía (aproximadamente el 90% de los pacientes sobrevivir 10 años). En con-
contraste, las lesiones penetrantes del Pen A, se caracterizan por una incidencia
relativamente alta de invasión de vasos y la metástasis de los ganglios linfáticos
y un pobre pronóstico después de la cirugía (64,8% de 5-año supervivencia).

Cáncer gástrico avanzado

Puesta en escena. El sistema de estadificación TNM para el cáncer gástrico es

ampliamente utilizado y proporciona información pronóstica importante. La
invasión linfática y vascular conlleva un mal pronóstico y con frecuencia se ve en
casos avanzados. estado de los ganglios linfáticos, que es parte del sistema
TNM, es también un indicador de pronóstico importante. La quinta edición de la
Clasificación TNM de la UICC de tumores malignos y el Manual AJCC para la
estadificación del cáncer publicado en 1997, tiene un número de base esquema
de clasificación para la presentación de informes afectación ganglionar en el
cáncer gástrico.

Roder et al, han publicado recientemente datos que respaldan el valor de este
sistema de informes. Estos autores encontraron que para los pacientes con
afectación ganglionar en 1-6 ganglios linfáticos (pN1), el sur- 5 años.

La tasa de supervivencia fue del 44% en comparación con una tasa de

supervivencia de 30% en pacientes con 7-15 ganglios linfáticos afectados por el
tumor (pN2). Los pacientes con más de 15 ganglios linfáticos implicados por
tumor metastásico (pN3) tuvieron una supervivencia peor aún 5-años de 11%.
carcinoma gástrico con invasión evidente más allá del anillo pilórico, aquellos
con invasión hasta el anillo pilórico, y los que no tienen evidencia de invasión
duodenal tienen tasas de supervivencia a los 5 años del 8%, 22% y 58%,
respectivamente. Los pacientes con cánceres T1 limitados a la mucosa y
submucosa tienen un periodo de 5 años de supervivencia de aproximadamente
el 95%. Los tumores que invaden la muscular propia tienen una supervivencia
del 60-80% a los 5 años, mientras que los tumores que invaden la subserosa
tienen un 50% de supervivencia a los 5 años. Por desgracia, la mayoría de los
pacientes con carcinoma avanzado ya tienen metástasis en los ganglios
linfáticos en el momento del diagnóstico.

Las características histológicas. El valor del tipo del tipo histológico del tumor
para predecir el pronóstico del tumoral es más controvertido. Esto se refiere en
parte al esquema de clasificación que se utiliza para diagnosticar los canceres.
Usando la clasificación de Lauren, algunos creen que las lesiones difusas en
generalmente tienen un pronóstico peor que los carcinomas intestinales. El
pronóstico es particularmente grave en niños y adultos jóvenes, en los que el
diagnóstico a menudo se retrasa y es probable que encaja en la categoría de
CGDH. Sin embargo, otros no han encontrado la clasificación de Lauren para
predecir el pronóstico. Un estudio encontró que sólo la clasificación Goseki
añadió información pronóstica adicional a la etapa TNM. 5 años de supervivencia
de los pacientes con moco ricos (Goseki II y IV) tumores T3 fue
significativamente peor que la de pacientes con moco pobres (Goseki I y III)
tumores T3 (18% vs 53% p <0,003). Un segundo estudio validados estos
hallazgos. Otro esquema de clasificación para gástrico carcinoma fue propuesto
por Carneiro et al, que también puede tener valor pronóstico.

El reconocimiento del carcinoma mixto puede ser importante ya que los

pacientes que albergan este tipo de carcinoma también pueden tener un mal
resultado.

Algunos pacientes con carcinomas medular con circunscrita, empujando

márgenes de crecimiento y una marcada exposición del estroma reacción
inflamatoria un mejor pronóstico que aquellos con otros tipos de tumores
histológicos. Algunos de estos pacientes están en linajes que tienen HNPCC
MSI-H, una característica asociada con una mejor supervivencia. Sin embargo,
no todos los estudios están de acuerdo en que la respuesta estromal y los
márgenes que empujan predicen un mejor pronóstico.

En resumen, el carcinoma gástrico es una enfermedad heterogénea biológica y

genéticamente, y un modelo de trabajo clara de la génesis tumoral gástrico aún
no se ha formulado. Más tumores parecen estar relacionados con causas
ambientales que genéticas, aunque ambos pueden jugar un papel en casos
individuales. La caracterización de las diversas vías debe permitirse múltiples
oportunidades para diseñar terapias más específicas y, por tanto, más eficaces.