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Terreno de la oncología pediátrica 1697

SECCIÓN 19. ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA

siendo el grupo relativamente mayor hasta los 10-14 años de edad, en que
19.1 Terreno de la oncología se sitúan en el orden del 20% de los casos. Las LLA presentan la mayor
tasa de incidencia en el grupo de edad de 1-4 años (65 casos por millón)
pediátrica debido al pico de incidencia en los 2-3 años de edad. El grupo de LANL
muestra la mayor incidencia en los 0 años, descendiendo en los siguien-
tes. Las LLA son algo más frecuentes en el sexo masculino y LMC.
L. Sierrasesúmaga Entre el 10 y 15% de todos los tumores son linfomas. En la infan-
cia, los linfomas no-Hodgkin (LNH) (60% de los linfomas) son más
frecuentes que los linfomas de Hodgkin (LH) (40%). Los linfomas son
infrecuentes en el primer año de vida, pero la proporción que represen-
tan asciende progresivamente hasta situarse en uno de cada 5 casos en los
10-14 años de edad. La enfermedad de Hodgkin es muy escasa o inexis-
Cada año, en Europa y en general en los países desarrollados, se diag- tente en el primer año de vida, su frecuencia asciende con la edad y las
nostica un nuevo caso de cáncer por cada 7.000 niños menores de 15 años tasas más elevadas están en la adolescencia. Los LNH aparecen desde
de edad. En España (con una población infantil de 0 a 14 años de edad, el primer año de vida, su incidencia aumenta con la edad y son más fre-
ambos sexos combinados, en el año 2002 de 6.348.921 niños y niñas, más cuentes que los LH hasta el grupo de 10-14 años, en el que los LH les
de 2.413.313 jóvenes de ambos sexos, de 15 a 19 años de edad) se diag- superan. Ambos tipos son más frecuentes en niños que en niñas. El lin-
nostican alrededor de 850 casos nuevos de 0 a 14 años cada año, más otros foma de Burkitt presenta una incidencia media en Europa de 2 casos
500 casos entre 15 y 19 años de edad. Los progresos obtenidos a lo largo por millón y una razón M/F de 3,8. Los LH presentan la mayor diferen-
de los últimos cuatro decenios en el tratamiento y curación de las enfer- cia entre sexos en las edades más jóvenes (razón M/F = 4,0 en los meno-
medades malignas del niño y del adolescente constituyen el capítulo más res de 5 años), disminuyendo progresivamente la diferencia al aumentar
satisfactorio de toda la oncología. Aun cuando el cáncer continúa siendo la edad.
una de las principales causas de muerte entre el primer año de vida y la Los tumores del SNC comprenden algo más del 20% de todos los
adolescencia y a pesar de que su incidencia diagnóstica se ha incremen- casos de 0 a 14 años. Ocupan el segundo lugar en incidencia tras las leu-
tado en un 7% entre los años 1973 y 1996 en la edad infantil, la morta- cemias y forman el grupo más frecuente de los tumores sólidos (el 40%
lidad por cáncer infantil ha disminuido un 60% desde los años 1960 hasta de éstos). Las tasas medias europeas y españolas se sitúan en torno a los
finales de los 1990, evitándose con ello 4.500 muertes anuales. La super- 30 casos por millón. El principal grupo diagnóstico son los astrocito-
vivencia se ha incrementado de forma espectacular a partir de los años
60; partiendo de cifras inferiores a un 30%, en la actualidad cerca del 75% Cuadro 19.1.1. Incidencia del cáncer infantil en Europa (1988-1997) por tipo de
de casos afectos permanecen libres de enfermedad a los 5 años del diag- tumor, edad y relación por sexos. IARC, 2002
nóstico. Este cambio hacia un pronóstico más favorable en todos los tipos
de cáncer infantil es consecuencia, por un lado, del mejor conocimiento Edad
de los diferentes aspectos epidemiológicos, etiológicos y biológicos de Diagnóstico % 0 1-4 5-9 10-14 M/F
las enfermedades malignas en estas edades y, por otro, de la adecuada LLA 25,3 17,1 65,2 29,4 16,9 1,2
integración multidisciplinar de las diferentes modalidades terapéuticas.
LANL 4,6 13,4 7,5 4,6 5,4 1,1
INCIDENCIA Linfoma de Hodgkin 4,7 0 2 5,2 11,9 1,7
Linfoma no-Hodgkin 7,0 3,4 8,3 11,0 10,3 2,4
El cáncer es una enfermedad poco frecuente durante la infancia. Su
incidencia no es constante en el ser humano y varía considerablemente SNC (total) 22,0 28,5 33,9 31,3 24,3 1,1
según la edad, sexo y raza (Cuadro 19.1.1). El patrón de incidencia media Meduloblastoma 4,7 5,8 7,9 7,6 4,1 1,6
en España coincide básicamente con el que muestra Europa y es el mismo Astrocitoma 8,8 8,2 12,9 12,6 10,7 1,0
que, con muy escasas variaciones, se puede observar en los países euro-
peos por separado, en EE.UU. o Australia y, en general, en las pobla- Ependimoma 2,3 6,1 5,4 2,3 1,7 1,2
ciones predominantemente blancas de Europa, América del Norte y Oce- Neuroblastoma 7,0 52,6 18,1 2,8 1,0 1,1
anía. La incidencia media anual para todos los tumores combinados es de Retinoblastoma 2,6 20,4 7,5 0,5 0,1 1,0
134 casos (tasa bruta) y la ASRw (tasa estandarizada por la población
mundial) es de 139. Las tasas más elevadas se encuentran en los prime- Nefroblastoma 5,6 18,6 17,7 4,4 0,6 0,9
ros años de la vida, especialmente en el primer año, donde alcanzan o Hepatoblastoma 0,8 6,8 1,9 0,1 0,1 1,7
sobrepasan los 200 casos por millón. Descienden ligeramente en el grupo Osteosarcoma 2,4 0 0,3 2,4 6,8 1,0
de 1-4 años de edad y entre los 5 y 14 años se produce un descenso mayor
y las tasas se sitúan en el orden de 100-120 casos por millón. Los niños Ewing 1,9 0,2 1,0 2,2 4,3 1,1
presentan una incidencia superior en un 20% a la de las niñas. Rabdomiosarcoma 3,9 6,5 8,5 4,4 3,0 1,4
Leucemias y linfomas constituyen aproximadamente el 40% del cán- Otros STB 2,7 8,0 2,5 2,7 5,0 1,2
cer infantil y los tumores sólidos, el 60%. Las leucemias, casi un tercio
de los cánceres, forman el grupo más abundante, con tasas de 40 o más Germinales 3,3 13,9 4,5 2,0 4,8 0,8
casos por millón. Un 80% de las leucemias en este grupo de edad son lin- Carcinomas y piel 3,4 0,8 1,0 3,2 9,3 0,7
foblásticas agudas (LLA) y, alrededor de un 15%, agudas no linfocíti- Tasa por 106 – 197,7 183,8 108,8 107,4 –
cas (LANL). Otras leucemias presentan una incidencia mucho menor,
como la leucemia mieloide crónica (LMC), en torno a 1 caso por millón. Niños 55,3 201,7 197,0 121,3 115,7 –
Por edades (Cuadro 19.1.2), las leucemias son el tipo de tumores más fre- Niñas 44,7 193,5 169,8 95,6 98,8 –
cuente en el grupo de 1 a 4 años (en que 2 de cada 5 casos son leucemias). M/F – 1,1 1,2 1,3 1,2 1,2
Después, esta proporción disminuye progresivamente, aunque siguen
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mas (40% de los casos de SNC), seguidos de los tumores neuroectodér- incidencia que acompaña a la pubertad. Los carcinomas gonadales están
micos primitivos/meduloblastomas (PNET) (22%) y de los ependimo- prácticamente ausentes hasta los 10 años de edad y sólo se registraron en
mas (11%) y otros gliomas (11%). En el primer año de vida los tumores niñas.
del SNC son 3 de cada 20 casos. La proporción aumenta hasta que entre El grupo de carcinomas y otras neoplasias epiteliales presenta una
los 5 a 9 años de edad son casi uno de cada tres casos, luego disminuye. incidencia de 4-5 casos por millón, en conjunto. Está compuesto bási-
La variación de la incidencia con la edad no es igual para todos los gru- camente por carcinomas de tiroides (cerca del 50%), melanoma maligno
pos diagnósticos. En general, las tasas son más altas después del primer (17%), carcinomas de piel (7%), carcinomas nasofaríngeos (6%) y car-
año de vida y hasta los 9 ó 10 años, declinando a continuación. Sin cinoma de corteza suprarrenal (4%). Todos ellos de muy baja incidencia.
embargo, los ependimomas presentan la tasa más alta en los 0 años, bajando Excepto los carcinomas de corteza suprarrenal, que son más frecuentes
a lo largo de los grupos siguientes. El grupo no especificado es más fre- antes de los 5 años, los demás tumores del grupo son raros o inexistentes
cuente en menores de un año. En el primer año de vida se acumulan el en los primeros años de edad y aumenta su frecuencia con ésta, alcan-
11% de los tumores no especificados del SNC y su tasa es mayor en zando las máximas tasas en los 10-14 años de edad. Los carcinomas naso-
este grupo de edad que en otros y disminuye al aumentar la edad. Los faríngeos son más abundantes en los niños; por el contrario, las niñas son
ependimomas, ligeramente y, sobre todo, los PNET, presentan una pre- predominantes en los tiroideos y adrenocorticales, así como en los cán-
dominancia del sexo masculino. El grupo miscelánea “otros tumores espe- ceres de piel.
cificados del SNC”, que no se muestra en el cuadro, incluyen como tumo- En la edad de 15 a 19 años las tasas de incidencia vuelven a ser casi
res más frecuentes los craneofaringiomas (ASRw = 1,4 por millón de tan altas como en el primer año de vida y se sitúan por encima de las de
niños, ambos sexos), gangliogliomas (ASRw = 0,5), meningiomas (ASRw las edades entre 1 y 14 años. Así, la tasa para el grupo de 15-19 años es
= 0,4), tumores del parénquima pineal (ASRw = 0,4) y adenomas pitui- de 198 casos por millón para el periodo 1975-2002, al mismo tiempo que
tarios (ASRw = 0,07). la tasa para 0 años es de 224. Por encima de los 14 años cambian los
El conjunto de los tumores embrionarios (neuroblastoma, retinoblas- patrones de incidencia y frecuencia relativa de los grupos diagnósticos.
toma, tumor de Wilms y hepatoblastoma) son un 16% de los casos. Des- Se aprecia una disminución de la frecuencia relativa de las LLA, los tumo-
pués de los de SNC, los tumores sólidos más frecuentes son generalmente res del SNC y los RMS y la práctica desaparición de los tumores embrio-
los del sistema nervioso simpático (SNS), que comprenden el 7 u 8% narios. Al mismo tiempo, aumenta la proporción de los linfomas, espe-
de todos los cánceres y el 12-13% de los tumores sólidos. Prácticamente cialmente los LH; de los tumores de células germinales y gonadales; de
todos los tumores del SNS son neuroblastomas (97%). Los tumores rena- los carcinomas; de los tumores óseos y de los tumores de tejidos blandos
les son del 5-6% de los casos registrados y presentan tasas de 7 u 8 casos no RMS. Para algunos tumores se modifica la relación masculino/feme-
por millón. De ellos, más del 95% son tumores de Wilms. Los retinoblas- nino. En LH desaparece el predominio masculino propio de edades más
tomas, poco frecuentes, son un 2-3% de todos los tumores. Los tumores jóvenes; en los tumores de células germinales, los osteosarcomas y los
hepáticos son muy infrecuentes (1%) en conjunto y son hepatoblastomas tumores de Ewing aumentan la frecuencia del sexo masculino. En térmi-
en más del 80%. nos de incidencia, en Europa, para los años 1990, la tasa específica de 15-
El grupo de los tumores embrionarios es aproximadamente el 50% 19 años es de 193 casos por millón y por tipos de tumores; la tasa de inci-
de los casos en el primer año de vida y, de ellos, más de la mitad son neu- dencia más elevada la presentan los linfomas (ASRw = 47 por millón),
roblastomas. Son tumores de edades muy jóvenes, cuya incidencia es seguidos de los carcinomas (ASRw = 38), los tumores de SNC (ASRw =
máxima en el grupo de 0 años y desciende rápidamente en los siguientes. 25), los tumores de células germinales (ASRw = 25) y las leucemias
Los tumores de Wilms son muy raros después de 5-9 años, y los neuro- (ASRw = 23), en quinto lugar.
blastomas, retinoblastomas y hepatoblastomas están prácticamente ausen-
tes después de los 4 años de edad. ETIOPATOGENIA DEL CÁNCER INFANTIL
Los tumores óseos malignos representan, generalmente, entre el 5 y
el 7% de los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son los oste- Factores de riesgo
osarcomas y los tumores de Ewing. Los primeros son algo más de la mitad En las enfermedades multifactoriales, como las neoplásicas, las diver-
de los tumores óseos y los Ewing, más del 40%. Los condrosarcomas son sas causas que intervienen en su etiopatogenia deben considerarse como
alrededor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumo- factor de riesgo (FR) en vez de agentes etiológicos. En estas enfermeda-
res óseos son muy poco frecuentes en las edades más jóvenes y su inci- des, la mayor o menor coexistencia de varios FR se asocia, directa y pro-
dencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumo- porcionalmente, con la mayor o menor probabilidad de desarrollar el pro-
res en el grupo de 10-14 años. Los osteosarcomas son muy raros antes de ceso patológico (Cuadro 19.1.2). El cáncer es una enfermedad de origen
los 5 años. Hasta esa edad, los tumores de Ewing son algo más frecuen- multifactorial que habitualmente se desarrolla tras largos periodos de laten-
tes que los osteosarcomas. Prácticamente, la incidencia de ambos tipos cia. En todas las edades, el cáncer es el resultado final de la interacción de
se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años y, en los 10 a 14 años de edad, dos clases de determinantes, el genético (endógeno) y el ambiental (exó-
la incidencia de los osteosarcomas supera a la de los Ewing. En los sar- geno). A su vez, cada determinante está constituido por una extensa gama
comas de Ewing hay un ligero predominio del sexo masculino. de FR cancerígenos siendo, la mayoría de ellos, desconocidos. Además,
Los sarcomas de tejidos blandos (STB) son un 6-7% de todos los cada FR puede agrupar a diversos agentes cancerígenos, como sucede con
tumores infantiles; la mayor incidencia está en los primeros años de vida. el humo de combustión del tabaco, que contiene 55 sustancias químicas
Los rabdomiosarcomas (RMS) forman el principal grupo, con aproxima- cancerígenas diferentes. Globalmente, los factores ambientales están aso-
damente dos tercios de los STB; presentan las tasas específicas más altas ciados al 98-99% de todos los cánceres y al 85-96% de los desarrollados
en el grupo de 1-4 años y predominan en el sexo masculino. El resto de durante la época pediátrica. En raras ocasiones, si el nivel y la duración
los grupos y tipos de STB presentan incidencias muy bajas. de un FR o agente ambiental cancerígeno son tan potentes que pueden
El grupo de tumores de células germinales, trofoblásticas y gonada- sobrepasar todas las resistencias individuales contra el cáncer, la enferme-
les es, en conjunto, un 2-3% de los tumores infantiles. El 25-30% son dad aparecerá en el 100% de las personas expuestas, como en los trabaja-
tumores de células germinales ubicados en el SNC; otro 25% son extra- dores expuestos a anilinas durante las décadas 1940 y 1950, que des-
gonadales externos al SNC y, alrededor de un 40%, son gonadales de célu- arrollaron cánceres de vejiga. En el extremo opuesto, están los niños con
las germinales. Los carcinomas gonadales son muy escasos. Son, en gene- defectos genéticos que incrementan la susceptibilidad al cáncer, los cua-
ral, más frecuentes en el primer año de vida y los de SNC y gonadales les, ante exposiciones mínimas ambientales a los agentes cancerígenos,
presentan, además, un repunte a los 10-14 años de edad. Los tumores desarrollarán fácilmente la enfermedad, como los pacientes con xeroderma
de células germinales ubicados en el SNC son más abundantes en niños pigmentosum (XP) que presentan cánceres cutáneos ante leves exposicio-
globalmente y a partir de los 5 años de edad. Los extragonadales exter- nes a las radiaciones ultravioleta. En la gran mayoría de los casos, el tumor
nos al SNC son más frecuentes en niñas y los germinales gonadales pre- se desarrollará en personas con una susceptibilidad media ante la expo-
dominan en niños en los primeros años de infancia, pero luego se invierte sición habitualmente baja a agentes o FR cancerígenos, que precisarán lar-
la relación masculino/femenino, avanzando en las niñas el ascenso de gos tiempos de latencia, varias décadas, para ejercer sus efectos.
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Cuadro 19.1.2. Factores de riesgo conocidos para algunos tumores pediátricos


Célula normal
Tipo de cáncer Factor de riesgo
Leucemia Raza blanca, estatus socioeconómico elevado, radiaciones
ionizantes, síndrome de Down, neurofibromatosis, síndrome
de Shwachman, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, Mutación Amplificación
histiocitosis y síndrome de Klinefelter puntual génica
Linfomas Inmunodeficiencias Translocación Aneuploidía
Tumores del SNC Radiaciones ionizantes, neurofibromatosis, esclerosis tuberosa,
síndrome nevoide de células basales, síndrome de Turcot,
síndrome de Li-Fraumeni INESTABILIDAD GENÉTICA

Retinoblastoma Historia familiar positiva, síndrome deleción 13q


Nefroblastoma Síndrome WARG, síndrome Beckwith-Wiedeman, síndrome
de Perlman, síndrome de Denys-Drash, síndrome de Simpson-
Célula iniciada
Golabi-Behmel
Expansión clonal
Hepatoblastoma Síndrome de Beckwith-Wiedeman, hemihipertrofia, síndrome
de Gardners, poliposis familiar adenomatosa
Tumores óseos Radiaciones ionizantes, retinoblastoma, síndrome de Li-Fraumeni,
síndrome de Rothmund-Thompson
STB Síndrome de Li-Fraumeni, neurofibromatosis, malformaciones Inestabilidad Modificaciones
congénitas telomérica Otros cambios epigenéticas
cromosómicos
Germinales Criptorquidia y mutaciones

Carcinoma de tiroides Radiaciones ionizantes

Cáncer como enfermedad multifactorial genética


El estudio de los tumores pediátricos ha permitido conocer mejor los Célula tumoral
mecanismos celulares y moleculares envueltos en el desarrollo de las
enfermedades malignas. En último término, el cáncer puede considerarse Figura 19.1.1. Modelo general de carcinogénesis en el que se muestran los
como una enfermedad genética si se tiene en cuenta que se desarrolla a diferentes tipos de alteraciones que intervienen en la transformación tumoral.
partir de una serie de alteraciones del ADN que permiten la transforma-
ción de una célula normal en tumoral. Las neoplasias son el resultado
final de la combinación de dos clases de determinantes, los medioam- A Célula normal
bientales o exógenos y los genéticos o endógenos. Cada determinante, a Crecimiento
su vez, puede ser de carácter multifactorial. Acciones que ocurren prena- normal
talmente, incluso a nivel de células germinales de los progenitores, gene-
ran efectos que se manifiestan tras largos periodos de latencia, pudiendo
aparecer en cualquier edad de la vida. La carga genética puede ser modu-
lada y modificada por hábitos de conducta junto con una mayor o menor Mutación
exposición ambiental a los agentes cancerígenos. Los mecanismos que Aceleración
facilitan la alteración genética son complejos y no siempre bien conoci- del crecimiento
dos; es probable, además, que distintos mecanismos puedan dar lugar a Célula tumoral
una misma lesión. Hoy en día se conoce la existencia de agentes ambien-
tales de carácter físico, químico o biológico que, en determinadas circuns-
tancias, son capaces de inducir una lesión maligna. También se sabe B Célula normal
que la existencia de alteraciones genéticas previas (susceptibilidad fami- Inhibición
liar o genética) facilita el desarrollo de mecanismos de carcinogénesis. del crecimiento
El estudio de la relación genético-ambiental se ha denominado “ecoge- y del cáncer
nética”.

Oncogénesis o carcinogénesis (Figs. 19.1.1 y 19.1.2). Define el pro-


ceso mediante el cual cualquier célula normal se transforma en neoplá- Deleción
sica. La iniciación y progresión de una neoplasia humana es un proceso +
Mutación
de múltiples pasos, durante largos periodos de latencia de actuación de
los carcinógenos, para acumular cambios genéticos o epigenéticos en las Célula tumoral
células somáticas. Los cambios genéticos directos consisten en la activa- met Mutación Pérdida
ción de oncogenes cooperantes, en la inactivación de los genes supreso- + de la inhibición
res tumorales, los cuales son necesarios para completar el genotipo neo- Metilación del crecimiento
plásico o bien el mal funcionamiento de las vías de reparación del ADN
dependientes de genes estabilizadores del genoma . Las alteraciones indi- met Deleción
rectas o epigenéticas corresponden a cambios heredados o adquiridos en +
los patrones de expresión génica, sin que se afecten las secuencias pri- Metilación
marias de nucleótidos de los genes, y no se producen por cambios mole-
culares de la arquitectura del ADN. Las dos principales vías epigenéticas Figura 19.1.2. Tipos de genes implicados en el desarrollo de los tumores.
de regulación de la expresión génica son la desacetilación de histonas y A) Oncogenes. B) Genes de supresión tumoral, y sus mecanismos más frecuentes
la metilación de las regiones promotoras de los genes (silenciando genes de alteración.
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supresores tumorales por hipermetilación, o activando un protooncogén Cuadro 19.1.3. Carcinógenos humanos. IARC
por hipometilación).
Entorno natural Farmacológicos
La carcinogénesis, conceptualmente, se divide en cuatro fases suce-
• Aflatoxinas. Erionita • Citostáticos
sivas: iniciación tumoral, promoción tumoral, conversión maligna y pro-
• Radón. Radiación solar – Clorambucilo. Etopóxido
gresión tumoral. La iniciación tumoral es el resultado del daño gené- Estilo de vida – Ciclofosfamida. Melfalán
tico irreversible ocasionado por los agentes cancerígenos físicos, químicos • Tabaco fumado y no fumado – BCNU. CCNU
y biológicos. La promoción tumoral engloba la expansión clonal selec- • Betel con tabaco mascado – MOOP y otros
tiva de las células iniciadas. Los agentes promotores tumorales general- • Bebidas alcohólicas – Busulfán. Thiotepa
mente no son mutagénicos, ni únicamente carcinógenos y, a menudo, • Factores dietéticos (pescado salado) • Inmunosupresores
generan sus efectos biológicos sin necesitar activación metabólica. Estos • Factores reproductivos – Azatioprina. Ciclosporina
agentes se caracterizan por su capacidad de reducir los periodos de laten- Ocupacionales • Hormonas
cia para la formación tumoral después de la exposición tisular a un ini- • 4-aminobifenil. Bencidina – Estrógenos no esteroideos
ciador tumoral, o de incrementar el número de tumores formados en los • Beta-naftilamina. Benceno – Estrógenos esteroideos
tejidos expuestos. Ellos pueden inducir la formación tumoral en con- • Bis-clorometil-éter. Cloruro de vinilo – Anticonceptivos
junción con una dosis de un iniciador, considerada demasiado baja para • Óxido de etileno – Tratamiento hormonal sustitutivo
ser carcinógena. Los agentes capaces de ser iniciadores y promotores • Gas mostaza. Dioxina en menopausia
tumorales son denominados carcinógenos completos [benzo(a)pireno, 4- • Arsénico. Cadmio. Cromo – Tamoxifeno. Dietilestilbestrol
aminobifenil, etc.]. La conversión maligna es la transformación de una • Níquel. Berilio. Fosfatos • Otros
célula preneoplásica en una célula que ya expresa el genotipo maligno. • Asbesto. Sílice. Talco – Metoxipsoraleno + UVA
Finalmente, la progresión tumoral comprende la expresión del genotipo • Radiación ionizante – Fenacetina
maligno y la tendencia de las células malignas a adquirir cada vez mayor • Hulla – Productos de plantas del género
agresividad biológica. Esta fase se traduce por una gran inestabilidad • Aceites minerales. Aceite de pizarra Aristolochia
• Hollín. Polvo de madera Biológicos
genómica y por un crecimiento descontrolado.
• Manufacturas de aluminio y de auramina • Virus de Epstein-Barr
• Manufacturas de calzado • Helicobacter pylori
FACTORES AMBIENTALES O EXÓGENOS • Gasificación del carbón • Virus de las hepatitis B y C
• Producción de carbón • VIH. HTLV tipo 1
Agentes físicos • Manufactura del mueble • Papiloma virus tipos 16 y 18
Radiaciones ultravioleta (RUV). Comprenden la UV-A (320-400 • Hierro y fundiciones de acero • Schistosoma haematobium
nm), la UV-B (280-320 nm) y la UV-C (200-280 nm). La capa de ozono • Manufactura de isopropanol • Opistorchis viverrini
estratosférica absorbe las longitudes de onda inferiores a los 300 nm de • Manufactura de magenta
la luz solar, por lo que los efectos biológicos de las RUV son debidos a • Pinturas. Industria del caucho
fragmentos de las UV-B y a las UV-A. Tanto una como otra poseen accio- • Vapor de ácido sulfúrico
nes mutagénicas y cancerígenas, pero con un mayor protagonismo de las
UV-B, las cuales, a dosis bajas, constituyen un estímulo mitogénico nor-
mal y natural para los melanocitos. La relación entre la exposición a los
rayos ultravioleta solares y el desarrollo de tumores malignos cutáneos más vulnerable es el tercer trimestre y una mayoría de casos se presen-
está bien establecida. Es un efecto más marcado en pacientes afectos tan entre los 2 y 9 años de edad. Bajo ningún concepto deben realizarse
del síndrome de nevus displásicos y xeroderma pigmentoso, debido a exploraciones radiológicas a mujeres embarazadas. Se ha documentado
su incapacidad para reparar las lesiones inducidas en el ADN por la irra- un aumento lineal del riesgo según el número de radiografías y dosis de
diación y en el albinismo por la baja protección cutánea. radiación fetal, apareciendo en dosis de 10 mGy, aumentando el riesgo
un 6% por cada Gy. La probabilidad de desarrollar LLA o LMA es del
Radiaciones ionizantes (RI). Es uno de los agentes ambientales más 50%. También se han publicado mayores riesgos, pero menos significa-
estudiados como inductor de cáncer en el ser humano. Su potencial onco- tivos, para otros cánceres pediátricos, como tumores del SNC, tumor de
génico es dosis dependiente, no existiendo un umbral mínimo no carci- Wilms, retinoblastoma, neuroblastoma, osteosarcoma, linfomas y otros.
nogénico. La RI es capaz de modificar la órbita de los electrones en los
átomos y cambiar la estructura molecular de las células. Los factores más Asbestos. La exposición durante la infancia a fibras de asbesto induce
importantes que determinan la extensión y grado del daño biológico son: el desarrollo de mesoteliomas tras un periodo de latencia de 20 a 30 años
tipo de radiación, dosis total, fraccionamiento y distribución, sensibili- y facilita, en conjunción con el humo del tabaco, el desarrollo de otros
dad de los diferentes tejidos expuestos y capacidad genética de repara- tipos de tumores malignos pulmonares.
ción del ADN. Las poblaciones expuestas a radiaciones ionizantes pre-
sentan un riesgo incrementado para leucemia, cáncer de tiroides, mama Agentes químicos
en la mujer, pulmón, cerebro, hueso y piel. Nuestros conocimientos acerca La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) ha
del cáncer inducido por radiaciones ionizantes durante la infancia se basan evaluado gran cantidad de compuestos químicos, identificando 18 como
fundamentalmente en supervivientes de accidentes o bombas nucleares carcinógenos probados y otros tantos como de riesgo elevado (Cuadro
y en la derivada de pacientes que fueron tratados con irradiación. En indi- 19.1.3). Los niños pueden verse expuestos a estos agentes químicos por
viduos menores de 10 años expuestos a dosis superiores a 100 cGy de vía transplacentaria; por contaminación de alimentos, agua o aire; a tra-
irradiación corporal total, el riesgo de leucemia se incrementa por 20 vés de los padres, que actúan como portadores o bien de forma yatrogé-
durante los 15 años siguientes a la exposición con un pico de incidencia nica, al ser sometidos a tratamientos de carácter tóxico.
a los 5 años. La exposición parcial a radiaciones ionizantes con fines tera-
péuticos antitumorales también induce carcinogénesis. Por dicho motivo, Carcinogénesis transplacentaria. La inducción del adenocarcinoma
han quedado proscritas las radiaciones ionizantes en indicaciones no vaginal de células claras en mujeres menores de 30 años expuestas in
malignas (p. ej., hipertrofia de timo, adenoides, tinea capitis), así como utero a la acción del dietilestilbestrol (DES) es el ejemplo mejor cono-
la utilización de compuestos radiactivos como medios de contraste radio- cido de carcinogénesis transplacentaria. El DES es un carcinógeno incom-
lógico (p. ej., thorotrast) o con fines terapéuticos (radium 224). pleto con poder cancerígeno y teratogénico. En la mujer expuesta induce
Las radiaciones intraútero no sólo tienen un elevado poder teratogé- cambios en la estructura de la mucosa vaginal y en 1/1.000 adenocarci-
nico sino que, además, incrementan de forma significativa el riesgo de noma de células claras, con un periodo de latencia de hasta 35 años. En
cáncer. Se han descrito incrementos de riesgo de entre el 38 y el 67% el varón induce el desarrollo de micropene y atrofia testicular. Se ha des-
dependiendo de la dosis recibida y del tumor analizado (el riesgo es supe- crito una mayor incidencia de neuroblastoma en lactantes afectos de sín-
rior para leucemia). Respecto al cáncer inducido por radiación, el periodo drome hidantoínico fetal y en el síndrome de alcohol fetal. También se
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ha descrito una mayor incidencia de linfomas no-Hodgkin, leucemia aguda trico, hay que destacar el largo periodo de latencia, con presentación de
y nefroblastoma en hijos de madres fumadoras (véase cap. 25.6). la enfermedad neoplásica en la edad adulta. Además de la virulencia del
HP, hay una serie de cofactores en la carcinogénesis del cáncer gástrico:
Carcinogénesis yatrogénica. El poder carcinogénico de la quimio- genéticos, ambientales (nutricionales, alcoholismo, tabaquismo) y endó-
terapia, especialmente de los agentes alquilantes y de las epipodofiloto- genos, así como el probable papel de virus oncogénicos como el VEB. f)
xinas, está bien establecido. Se potencia al combinarlo con radiaciones Schistosoma haematobium: más de 200 millones de personas están infec-
ionizantes; como consecuencia, los supervivientes de una enfermedad tadas por este parásito, sobre todo en África Central, y desarrollan cán-
maligna tratados con estas terapéuticas presentan un riesgo 20 veces mayor ceres genitourinarios, que difieren de los presentados en los países occi-
de padecer un segundo tumor maligno respecto al riesgo de la pobla- dentales por ser de tipo escamoso, localizarse fuera del trígono vesical
ción general. Todos los fármacos inmunosupresores, administrados durante y predominar en jóvenes. g) Opistorchis viverrini: más de 9 millones de
un periodo prolongado de tiempo, incrementan el riesgo de cáncer, espe- personas están infectadas por este parásito, que es endémico en los paí-
cialmente de leucemias y linfomas. La terapéutica de andrógenos en ses del Sudeste Asiático. El parásito se adquiere con el consumo de pes-
pacientes afectos de anemia aplásica o de anemia de Fanconi se ha corre- cados y mariscos frescos; se localiza en los conductos biliares intrahepá-
lacionado con el desarrollo de hepatocarcinomas. Los estrógenos susti- ticos y se asocia al desarrollo de colangiocarcinomas ya en la edad adulta.
tutivos en niñas con síndrome de Turner se ha relacionado con el carci-
noma adenoescamoso de endometrio. FACTORES GENÉTICOS O ENDÓGENOS

Dieta. Una ingestión elevada de grasas saturadas se ha correlacio- El cáncer es una enfermedad con un patrón genético muy complejo
nado con un discutido riesgo de desarrollar cáncer de mama, colon y prós- en el que interviene, además, el efecto modificador del medio ambiente.
tata; una ingesta baja en frutas, vegetales, carbohidratos complejos y fibra Ya sea esporádico o hereditario (familiar), el cáncer es una enfermedad
con el cáncer de colon, laringe, esófago, vejiga y pulmón. Esto debe genética, en tanto en cuanto el patrón génico de la célula normal se ve
llevar a realizar en los niños estudios sobre el valor de establecer medi- alterado cualitativa y cuantitativamente. Para que una célula normal dé
das de carácter preventivo. Algunos autores han constatado el valor pro- lugar a un clon tumoral son necesarios unos requisitos mínimos, siendo
tector de la lactancia materna más allá de los 6 meses de vida sobre la el primero de ellos que la primera o primeras alteraciones genéticas con-
incidencia de cáncer durante la infancia. Está bien establecida la capa- fieran a dicha célula una ventaja respecto a las no mutadas. Además, es
cidad carcinogénica de las aflatoxinas sobre el hígado así como de la tiro- imprescindible que se acumulen diferentes mutaciones en distintos genes,
sina en pacientes afectos de tirosinemia, fenilcetonuria y cirrosis. lo cual sería bastante difícil a efectos de probabilidad si consideramos las
tasas individuales de mutación de los genes, y que llega a darse debido a
Agentes infecciosos que las células tumorales poseen una inestabilidad genética incrementada
La hipótesis de una implicación viral en la etiología del cáncer ha causada por alteración de los sistemas de reparación y de inestabilidad
sido defendida desde principios de siglo por diferentes autores. a) Retro- cromosómica. El nivel de inestabilidad genética de la célula tumoral debe
virus: constituyen una familia de virus ARN caracterizados por poseer ser suficiente para poder permitir la acumulación de las alteraciones
una transcriptasa reversa capaz de sintetizar ADN a partir de ARN y cuyos que confieren la ventaja adaptativa a la célula pre-tumoral pero que sigan
miembros, en general no patógenos, presentan diferentes capacidades bio- permitiendo su viabilidad, de manera que el daño ocasionado no sea tal
lógicas y patogénicas. Inicialmente se relacionaron como inductores de que resulte incompatible con la supervivencia celular.
cáncer (leucemia y sarcoma) en animales. El primer retrovirus que se rela- La inestabilidad genética de los tumores humanos puede dividirse en
cionó con el cáncer humano fue el HTLV-I, inductor de leucemia de célu- dos tipos: inestabilidad de microsatélites (MIN), que se debe a errores en
las T del adulto, endémico en Japón y visto ocasionalmente en el Caribe las polimerasas, y la inestabilidad cromosómica (CIN), que puede ser el
y en EE.UU. Posteriormente, el HTLV-II se ha relacionado con el desa- resultado de errores en el posicionamiento de los cromosomas. Las mani-
rrollo de la leucemia de células peludas (hairy cell leukemia). El retrovi- festaciones de la inestabilidad genética son diferentes, por tanto, a nivel
rus con mayor repercusión como inductor tumoral es el VIH. En pacien- cromosómico: aneuploidía, translocación, deleción, recombinación, luga-
tes con SIDA se observa una elevada incidencia de sarcomas de Kaposi res frágiles, cromosomas DM (double minutes) y HSR (homogeneously
y de linfomas primarios del SNC; el mecanismo de carcinogénesis posi- staining regions); y, a nivel molecular: mutación puntual, deleción, inser-
blemente es mixto, combinándose la acción de la inmunodeficiencia secun- ción, amplificación, inestabilidad de microsatélites y alteraciones de la
daria al VIH con la infección latente por un herpes virus tipo 8 (HHV-8). reparación.
b) Virus de Epstein Barr: agente etiológico de la mononucleosis infec-
ciosa, se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Hodgkin, GENES DEL CÁNCER
el linfoma de Burkitt, el linfoepitelioma de cavum o carcinoma nasofa-
ríngeo y con el desencadenamiento de un síndrome linfoproliferativo Los conocidos como “genes del cáncer” se pueden clasificar dentro
ligado al X. En células malignas de linfoma de Burkitt y en células de de alguna de las siguientes categorías:
Reed-Sternberg se ha demostrado la integración de parte del genoma viral
en el ADN de las células tumorales, suponiéndose dicho mecanismo de Oncogenes. Generalmente de naturaleza dominante y promotores del
inserción como el desencadenante de la transformación maligna (véase crecimiento. Muchos poseen origen viral y consisten en copias mutadas
cap 6.5). c) Virus de la hepatitis B: por su frecuencia, la asociación entre de los protooncogenes, cuyo papel fisiológico (y patológico de los corres-
la infección crónica por el VHB y el desarrollo del carcinoma hepatoce- pondientes oncogenes) es el de participar a todos los niveles de las vías
lular resulta el factor etiopatogénico de mayor interés en esta enferme- de señalización celular (la transmisión de señales extracelulares al núcleo)
dad. Se ha descrito el desarrollo tumoral a partir de periodos de latencia o regular el ciclo celular (ciclinas y oncogenes implicados en la apopto-
de 6 a 9 años. d) Papiloma virus humano: los tipos 16 y 18 de PVH se sis). Funcionalmente, los oncogenes se pueden englobar en alguna de las
han relacionado con el desarrollo de carcinoma de cérvix uterino; los tipos siguientes categorías: factores de señalización intracelular. Receptores de
6 y 11 con la papilomatosis laríngea y el tipo 5 con la epidermodispla- superficie para factores de señalización. Factores citoplasmáticos que
sia verruciforme. Ambas lesiones benignas son susceptibles de maligni- transducen las señales desde el exterior celular al núcleo. Factores de
zación tras la exposición a un segundo evento oncogénico (radioterapia, transcripción nucleares que inducen cambios de expresión en los genes.
quimioterapia, radiación ultravioleta, humo del tabaco). e) Helicobac-
ter pylori (HP): bacteria gramnegativa que vive entre los villi y el gel Genes de supresión tumoral. Su papel es el de frenar la división
mucoso superficial del epitelio gástrico. Aunque la mayoría de las perso- celular, no existen en forma viral y son la causa de síndromes de predis-
nas infectadas siguen asintomáticas, es el principal causante de las gas- posición al cáncer, ya que pueden ser heredados en forma mutada a tra-
tritis en niños y adultos, de las úlceras gastroduodenales y de las dis- vés de la línea germinal, aunque en realidad están más frecuentemente
pepsias gástricas, interviniendo activamente en la cadena de sucesos que mutados en los tumores esporádicos que en los hereditarios. Son recesi-
originan el cáncer gástrico. Con respecto a la aparición del cáncer gás- vos en cuanto a que ambos alelos deben estar alterados para condicio-
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1702 Oncología pediátrica

Cuadro 19.1.4. Síndromes hereditarios dominantes asociados con cáncer Cuadro 19.1.5. Síndromes hereditarios recesivos asociados con cáncer
(fragilidad del ADN)
Síndrome Tumores asociados Gen afectado
Síndrome Tumor Gen afecto
Li-Fraumeni Sarcoma (hueso, partes blandas), mama, P53
gliomas, carcinomas, leucemia Xeroderma Carcinoma basocelular Mutación puntiforme en uno
pigmentoso y de células escamosas de los genes de la familia XP
Neurofibromatosis 1 Neurofibroma, glioma óptico, gliomas, NF1
meningioma, neurinoma del acústico, Anemia Leucemia, hepatocarcinoma, FACC, FACA
feocromocitoma, sarcoma de Fanconi glioma, otros
Neurofibromatosis 2 Neurinoma del acústico, meningioma NF2 Ataxia Leucemia, linfoma ATM
telangiectasia
Retinoblastoma Retinoblastoma, sarcoma RB
familiar Síndrome Leucemia, linfoma Mutación de genes RecQ
de Bloom helicasa (BLM)
TW familiar 1 Nefroblastoma TW1
Síndrome Cutáneos y STB Mutación de genes RecQ
TW familiar 2 Nefroblastoma, hepatoblastoma TW2
de Werner helicasa (WRN)
MEN tipo 1 Adenoma de paratiroides, adenoma hipofisa- MEN 1
Síndrome de Osteosarcoma, cutáneos Mutación de genes RecQ
rio, tumor de islotes de páncreas, carcinoide
Rothmund-Thompson helicasa (RecQL4)
MEN tipo 2 Feocromocitoma, carcinoma medular de RET
tiroides, ganglioneuroblastoma
Von Hippel Lindau Carcinoma renal VHL
Cuadro 19.1.6. Cromosomopatías y cáncer
Esclerosis tuberosa Sarcoma, rabdomiomas, hamartomas TSC 1 y 2
Trisomía 21 Leucemia
Poliposis adenoma- Cáncer colorrectal APC
tosa familiar Síndrome de Klinefelter (47,XXY) Tumores germinales, carcinoma de mama

Cáncer colorrectal Carcinoma de colon MSH 2, MLH 1, Síndrome de Turner Gonadoblastoma


hereditario no PMS 1 y 2 Trisomía 8 Leucemia
polipoideo
Monosomía 5 ó 7 Mielodisplasia, leucemia
Exostosis múltiple Condrosarcomas, osteocondromas EXT 1, 2 y 3
Deleción del 13q Retinoblastoma
Cáncer de mama Carcinoma mamario BRCA 1 y 2
Deleción del 11q Nefroblastoma
familiar
Síndrome del carcino- Carcinoma, meduloblastoma PTCH
ma de células basales
Síndrome de predis- Tumores rabdoides SNFS/INI1
Se caracterizan por dar lugar a agrupamientos familiares con una edad de
posición rabdoide aparición inferior al de los tumores esporádicos, mayor frecuencia de
afectación orgánica bilateral, afectación de órganos embriológicamente
afines, mayor incidencia de segundas neoplasias y asociación con otras
características fenotípicas propias de un determinado síndrome.
nar el fenotipo tumoral y, frecuentemente, una de las copias se pierde
mediante deleción hemicigota o LOH (loss of heterozygosity), mientras Alteraciones en el número de cromosomas. Constituyen la ganan-
que la otra se anula mediante mutación puntual, deleción o mecanismos cia o pérdida de grandes porciones de un cromosoma o incluso cromoso-
epigenéticos (metilación). Unos están implicados en la proliferación u mas completos. Dichas alteraciones se detectan en un elevado número de
otra propiedad celular cuya supresión o inactivación dirige la expansión células tumorales. Dentro de este grupo están también aquellas cromoso-
clonal y el consabido desarrollo tumoral. Otros actuarían en el manteni- mopatías constitucionales que se acompañan de una mayor predisposi-
miento de la integridad del genoma y del nivel crítico de inestabilidad ción a padecer cáncer (Cuadro 19.1.6).
genética.
Translocaciones cromosómicas. Son intercambios de material gené-
Genes reparadores. Codifican proteínas cuya función normal es tico entre diferentes cromosomas, de manera que las nuevas proteínas
corregir los errores originados en la replicación del ADN previa a la divi- codificadas, denominadas proteínas quiméricas, tienen una gran capaci-
sión celular. La alteración de estos genes facilita, por tanto, la acumula- dad oncogénica. Este mecanismo de transformación maligna es muy fre-
ción de mutaciones en otros genes implicados en el desarrollo de tumo- cuente entre leucemias y linfomas y también se ha observado en algunos
res como los oncogenes y genes de supresión tumoral. Estos genes tumores sólidos, como es el caso del sarcoma de Ewing y el rabdomio-
participan en vías o mecanismos generales de carcinogénesis, estando sarcoma alveolar (Cuadros 19.1.7 y 19.1.8).
uno o varios de ellos implicados en la tumorogénesis de cada tipo celu-
lar concreto según su modelo particular de alteración. Dichos mecanis- Amplificaciones génicas. Se producen amplificaciones múltiples de
mos generales de carcinogénesis se detallan a continuación. una región del ADN y, por lo tanto, los genes implicados se encuentran
sobreexpresados. El producto de las amplificaciones son figuras citoló-
Cambios en la secuencia del ADN. Incluyen sustituciones de bases gicas muy características que se denominan regiones de tinción homogé-
o deleciones e inserciones de unos pocos nucleótidos. La gran mayoría nea o double minutes. El ejemplo más representativo es el neuroblastoma
de casos se corresponden con mutaciones somáticas y, por tanto, sólo se en el que se produce una gran amplificación del gen N-myc.
detectan en las células neoplásicas. En un 1 a 2% de los casos pediátri-
cos la mutación es de carácter germinal, siendo por ello los pacientes por- Alteraciones en las vías de apoptosis. La apoptosis es un tipo de
tadores de mutaciones específicas en todas las células del organismo y muerte celular rápida (menos de 30 minutos) que, morfológicamente, ocu-
correspondiéndose con los denominados cánceres genéticos o heredita- rre a través de la fragmentación del ADN, condensación de la croma-
rios. Su patrón de transmisión es de carácter dominante (Cuadro 19.1.4). tina y formación de ampollas citoplasmáticas. Este tipo de muerte está
Existe un segundo grupo con transmisión de carácter recesivo en el que mediada por un grupo de proteasas denominadas caspasas y afecta a célu-
la mutación condiciona una marcada fragilidad cromosómica o bien las individuales, no a grupos celulares, y a la que no acompaña reacción
una alteración en los mecanismos de reparación del ADN (Cuadro 19.1.5). inflamatoria. La apoptosis tiene un papel fisiológico, p. ej., en la elimi-
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Cuadro 19.1.7. Características de las aberraciones cromosómicas presentes en cleoproteína encargada de mantener la longitud de los telómeros, sinte-
los tumores sólidos infantiles tizando nuevas repeticiones TTAGGG, y está constituida por tres subu-
nidades: el componente de ARN (hTERC, Telomerase RNA Component),
Tumor Alteración Genes implicados Frecuencia
la subunidad catalítica con actividad retrotranscriptasa (hTERT, Telome-
EFT t(11;22)(q24;q12) EWS-FLI1 80-85% rase Reverse Transcriptase) y la proteína asociada a la telomerasa (hTEP1,
t(21;22)(q22;q12) EWS-ERG 10% Telomerase Protein 1). El acortamiento de los telómeros contribuye al
t(7;22)(p22;q12) EWS-ETV1 Escasa control de la capacidad proliferativa de las células normales, y la telome-
t(17;22)(q12;q12) EWS-E1A Escasa rasa es esencial para superar dicho control. Aunque el mantenimiento
t(2;22)(p33;q12) EWS-FEV Escasa
de los telómeros es imprescindible para la progresión del tumor, ya sea
t(17;22)(p21;q12) EWS-ETV4 Escasa
por la telomerasa u otro mecanismo alterativo, se requieren una serie de
DSRCT t(11;22)(p13;q12) EWS-WT1 95% alteraciones en genes de supresión tumoral o en oncogenes para iniciar
Sarcoma de células claras t(12;22)(q13;q12) EWS-ATF1 ¿¿?? la carcinogénesis.
En lo que se refiere a los tumores pediátricos, se ha demostrado que
ARMS t(2;13)(q35;q14) PAX3-FKHR 95% entre un 70 a 80% de las células de los pacientes afectos de LMA y LLA
t(1;13)(q36;q14) PAX7-FKHR 5% expresan altos niveles de actividad telomerasa. Además, en el caso de la
Sarcoma sinovial t(X;18)(p11;q11) SSXT-SSX 65% LMA infantil, el nivel de telomerasa se asocia con el subtipo FAB, la cito-
t(5;18)(q11;q11) SYT-? 35% genética, recuento elevado de leucocitos y frecuente afectación extrame-
Fibrosarcoma infantil t(12;15)(p13;q25) ETV6-NTRK3 ¿¿??
dular. También es interesante la demostración de que la actividad telome-
rasa disminuye significativamente cuando los pacientes entran en remisión
Liposarcoma mixoide t(12;16)(q13;p11) TLS-CHOP 95% clínica e incrementa de nuevo en los casos en que existe recurrencia tumo-
t(12;22)(q13;q12) EWS-CHOP 5% ral. En cuanto a los tumores sólidos de los niños, concretamente los sar-
CME t(9;22)(q22;q12) EWS-NR4A3 ¿¿?? comas, los resultados son contradictorios y, aunque se han publicado por-
centajes variables de sarcomas de Ewing y osteosarcomas con actividad
SAPB t(X;17)(p11;q25) ASPL-TPE3 ¿¿?? telomerasa en el tumor primario, parece que los tumores óseos de los
EFT: tumores de la familia del sarcoma de Ewing (Ewing’s Family Tumors); DSRCT: tumor
niños se valen de mecanismos alternativos para mantener la longitud telo-
desmoplásico de células redondas y pequeñas (Desmoplastic Small Round Cell Tumor); mérica durante los pasos iniciales de la carcinogénesis, aunque necesitan
ARMS: rabdomiosarcoma alveolar; CME: condrosarcoma mixoide extraesquelético; activar la telomerasa para la progresión, malignización completa y metás-
SAPB: sarcoma alveolar de partes blandas. tasis. El papel fundamental de los telómeros y la telomerasa en el esta-
blecimiento y mantenimiento de los tumores los hace una diana ideal para
el desarrollo de nuevas terapias antitumorales. La mayor parte de las estra-
tegias en este sentido están enfocadas a inhibir el complejo ARN-proteína
Cuadro 19.1.8. Alteraciones genéticas en los linfomas no-Hodgkin infantiles
de la telomerasa, lo que conduciría a un acortamiento de los telómeros
Tipo LNH Alteración Genes implicados de la célula tumoral con la consecuente inestabilidad cromosómica y
muerte celular.
Linfoma linfoblástico Deleción p16INK4 p16INK4
t(1;14)(p34;q11) TCRao-RHOMB1 INMUNODEFICIENCIAS Y CÁNCER
t(1;14)(p13;q11) TCRao-HOX11
Linfoma de Burkitt t(8;14)(q24;q32) c-MYC-IgH La misión fundamental del sistema inmune es distinguir lo propio de
t(2;8)(p11;q24) c-MYC-IgK lo extraño y hacer posible la supervivencia en un ambiente hostil. Impli-
t(8;22)(q24;q11) c-MYC-Igl cando y coordinando las diversas células del sistema de inmunovigilan-
Linfoma difuso No caracterizado en niños cia, los linfocitos B (inmunidad humoral) y T (inmunidad celular) cons-
tituyen los pilares básicos del sistema inmune para reconocer, neutralizar,
Linfoma anaplásico t(2;5)(p23;q35) NMP-ALK destruir y eliminar las células neoplásicas y los restantes agresores ambien-
TCRao: receptor de células T alfa-omega (TCR, T-cell receptor).
tales. Las patologías con disminución de la actividad inmunológica pre-
sentan un riesgo mayor de desarrollar enfermedades neoplásicas, diferen-
ciándose las siguientes situaciones clínico-patológicas:

nación de tejidos innecesarios durante el desarrollo embrionario, así como Post-trasplantados. Los pacientes trasplantados, por los fármacos
un papel frente a lo patológico propiciando la eliminación de células con inmunosupresores utilizados para la prevención del rechazo, presentan
el ADN dañado, tumorales o infectadas por virus. En los últimos años se un riesgo mayor al poblacional de desarrollar diversas neoplasias. La más
ha llegado a la conclusión de que el crecimiento tumoral no es sólo un frecuente es el LNH de células B, con un riesgo que oscila entre 10-49
problema de crecimiento descontrolado sino de reducción o inhibición veces mayor al esperado, desarrollado sobre linfocitos B del huésped, de
de la muerte celular o apoptosis, lo que convierte este proceso en poten- localización preferente intracraneal y tras un periodo de latencia muy
cialmente manipulable con fines terapéuticos, no sólo con el objeto de corto. La aparición es independiente del tipo de trasplante y guarda rela-
controlar el proceso carcinogénico sino el de la metástasis. ción directa con la intensidad de la inmunosupresión. Otras neoplasias
asociadas son: carcinomas de células escamosas asociados a PV tipos 5
Alteraciones de los telómeros y la telomerasa. La activación de y 8; cáncer de cérvix uterino por PV tipos 16 y 18; sarcoma de Kaposi y
mecanismos capaces de mantener la longitud de los telómeros por medio cánceres hepático, de colon y de pulmón.
de la actividad de la enzima telomerasa, o mediante cualquier otra vía,
aún desconocida, está estrechamente ligada a la inmortalidad de las célu- Tratamiento inmunosupresor sin trasplante. También existe un
las tumorales. Los telómeros son estructuras especializadas no codifican- mayor riesgo al esperado de desarrollar LNH, carcinoma de células esca-
tes de los extremos de los cromosomas compuestos por un hexámero mosas, hepatocarcinomas y tumores mesenquimales. Una localización
TTAGGG que se repite alcanzando unas 8 a 14 Kb, replegándose sobre no descrita en el grupo de post-trasplantados es el tumor vesical, que es
sí misma en forma de un bucle en T. Los telómeros proporcionan a los típico de los pacientes tratados con ciclofosfamida.
cromosomas protección frente a la degradación enzimática, la fusión con
otros cromosomas y la recombinación. Además, son los encargados de Inmunodeficiencias congénitas. Las enfermedades con inmuno-
organizar el núcleo celular actuando como puntos de anclaje para la matriz deficiencia de base genética presentan un riesgo mayor de desarrollar
nuclear y de permitir la replicación completa del ADN lineal adyacente diversas neoplasias: ataxia-telangiectasia (LNH, LA de células T, tumo-
a los telómeros, con información codificante. La telomerasa es la ribonu- res ováricos, gástricos y hepáticos); síndrome de Wiskott-Aldrich (LNH
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1704 Oncología pediátrica

cerebrales); la inmunodeficiencia combinada severa y la común variable - Ferro Delgado MT, Cabello Albendea P. Bases Moleculares y celulares del cáncer. En:
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exposición previa a la radiación ionizante. Sin embargo, las medidas die-


19.2 Signos y síntomas téticas, la protección solar, evitar las infecciones sexuales (papilomavi-
rus), la abstención del tabaco y otras modificaciones del estilo de vida,
de sospecha del cáncer son tareas a emprender desde luego en la edad pediátrica para la pro-
moción de la salud, y están relacionadas con la disminución del cáncer
infantil del adulto, pero no evitan el cáncer de aparición en la edad infantil.

Trascendencia del diagnóstico precoz


M. Castello, O. Cruz Dado que no es posible la prevención del cáncer infantil al menos
es necesario un diagnóstico precoz o rápido. La mayoría de las neopla-
sias infantiles son altamente curables y un diagnóstico en fases preco-
ces se asocia con un mejor pronóstico. No obstante, las enfermedades que
más rápidamente evolucionan y que antes dan metástasis, suelen ser las
más agresivas, y enfermedades de curso lento pueden relacionarse con
El principal desafío para el pediatra en el diagnóstico del cáncer es un bajo grado de malignidad. En contrapartida, demorar el diagnóstico
que es una enfermedad rara y, además, suele debutar con síntomas de otras aumenta las posibilidades de complicaciones asociadas al crecimiento de
enfermedades mucho más frecuentes en el niño y adolescente. Pero su la neoplasia.
trascendencia es que, aunque el cáncer en la edad pediátrica sólo repre- Interesa tener presentes los tumores que el pediatra diagnosticará: por
senta el 1% del total de todas las neoplasias humanas, en esta edad es la orden de frecuencia, las leucemias, los tumores cerebrales, linfomas, neu-
primera causa de muerte por enfermedad, a partir del año de vida, aún roblastoma, tumor de Wilms, sarcomas óseos y de partes blandas. Es
con la mejoría actual en supervivencia que supera al 75% de los niños mucho más raro que se encuentre ante un tumor hepático, germinal, un
diagnosticados. Cabe esperar que un pediatra diagnostique un caso cada retinoblastoma, o carcinoma de tiroides. La edad del paciente también se
5 años, aproximadamente. Esto explica otra dificultad añadida ya que relaciona con el tipo de neoplasia; así, el linfoma de Hodgkin y las neo-
cualquier pediatra, aun si diagnostica de nuevo la misma neoplasia, puede plasias óseas tienen mayor prevalencia en el adolescente, mientras que el
encontrar unos síntomas diferentes en esta segunda ocasión y, además, el neuroblastoma y el tumor de Wilms inciden principalmente en los prime-
intervalo entre el diagnóstico de una neoplasia y la siguiente es largo, lo ros años de vida.
que dificulta la curva de aprendizaje. Por ejemplo, en un paciente se puede El lag-time o tiempo de latencia desde el inicio de la neoplasia hasta
diagnosticar un neuroblastoma ante la palpación de masa abdominal y, su diagnóstico ha sido correlacionado con la edad en varios estudios como
en otro paciente el mismo diagnóstico de sospecha se alcanzará ante una el de Pollock, que mostró un aumento significativo con la edad, excep-
clínica de dolores óseos persistentes, por la enfermedad metastásica. tuando el linfoma de Hodgkin. También se ha valorado el tiempo de laten-
Por otra parte, la prevención del cáncer infantil, como es sabido, no cia según el tipo de tumor, con un mínimo de 21 días para el neuroblas-
siempre es posible. Como excepción no desdeñable hay que destacar la toma y un máximo de 72 para el sarcoma de Ewing. Otros factores de
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Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil 1705

interés son: sexo (la mujer muestra un lag-time significativamente supe- naria o déficits neurológicos), o más banales como un estreñimiento per-
rior para el linfoma no Hodgkin e inferior para el sarcoma de Ewing); sistente no habitual. En ocasiones la preocupación viene dada por sínto-
raza (el niño blanco con respecto al negro tiene un tiempo significativa- mas más vagos e inespecíficos y la familia refiere que el “niño no está
mente superior para el neuroblastoma) y localización del tumor (para los bien”, situación en la que hay que afinar la anamnesis y la exploración,
tumores del SNC es significativamente superior, estando también influen- realizar una analítica básica si es precisa y, sobre todo, una observación
ciado por la edad, sexo, raza y distribución geográfica), estadio del tumor evolutiva. En la mayoría de enfermedades frecuentes y banales la evolu-
y estructura del sistema sanitario. La evaluación del tiempo de latencia ción del paciente aclara las dudas pero, si no es así, o el mismo síntoma
en el diagnóstico se ha realizado en tumores específicos, como el de Wilms, se reanuda, es cuando debemos replantear el diagnóstico y pensar en otras
linfoma Hodgkin y no-Hodgkin gracias a los progresos tecnológicos, apor- enfermedades menos frecuentes, entre las que se incluye el cáncer.
tando cifras dispares con el paso del tiempo: desde 2,8 semanas para el
nefroblastoma hasta 13,3 semanas para las neoplasias del SNC, desta- Sintomatología de alarma
cando siempre la correlación con el factor edad. Se deduce lógicamente Los síntomas habituales de consulta para el pediatra pueden tener
que el lapso de tiempo para el diagnóstico es menor cuando hay síntomas características de alerta. Por ejemplo, en el caso de las cefaleas, descar-
más específicos. Una masa abdominal, tumefacción en cualquier punto, tados los procesos frecuentes, si son anormalmente intensas, afectan a
convulsión, alteración motora o visual, alarman y permiten hacerlo en un menores de tres años, despiertan por la noche, se asocian a vómitos (que
relativamente tiempo breve. no siempre son matutinos) y, por supuesto, con alteraciones de visión, de
Errores diagnósticos y mayor latencia son frecuentes en el caso de la marcha, convulsiones o cualquier focalidad neurológica, pero también
clínica difuminada o, simplemente, síntomas genéricos. En tal situación con cambio de carácter y disminución del rendimiento escolar, o signos
son elementos a favor de un diagnóstico precoz: los conocimientos del endocrinos como pubertad precoz y retraso de crecimiento. Se recordará
pediatra, la capacidad y calidad de la duda diagnóstica, el pensar que que los tumores cerebrales en el lactante pueden manifestarse de forma
existe esta patología en la edad pediátrica y la motivación psicológica que diferente, asociando macrocefalia y demora en las adquisiciones. Todo
permite al médico orientar o rechazar el diagnóstico de tumor. Algunos caso de tortícolis persistente es también un motivo de alerta.
estudios demuestran la reducción significativa de la muerte precoz en A continuación parece conveniente insistir en los datos adicionales
oncología pediátrica en los últimos 20 años, relacionándola con la mejo- sobre los principales síntomas citados y en parte ya adelantados en otras
ría de las posibilidades diagnósticas y terapéuticas pero, igualmente por partes de la obra:
la mejor atención pediátrica y de la medicina general a esta patología.
Cefalea. Es un síntoma frecuente en pediatría, a veces banal, pero
Antecedentes de riesgo siempre debe suscitar curiosidad diagnóstica (véase cap. 23.15). Rara-
Para realizar un diagnóstico temprano se comenzará como siempre mente será debida a un tumor, pero debe tenerse presente esta posibili-
por la anamnesis, que incluya los antecedentes familiares y personales dad, sobre todo si tiene las características antes adelantadas y no expli-
del niño. Aunque las neoplasias de base hereditaria son menos del 10% cables por otra causa. Se ha comprobado que está presente en la siguiente
de todos los casos, existen algunos antecedentes que deben recordar al proporción: tumores supratentoriales (vómitos 46%, cefaleas 43%), tumo-
pediatra ante síntomas sugerentes de que este paciente tiene un mayor res subtentoriales (vómito 76%, cefalea 59%). La cefalea será valorada
riesgo de desarrollar tumores. Los niños con síndrome de Down pre- en oncología según el siguiente criterio: a) Bajo riesgo: cefalea de dura-
sentan un riesgo elevado de desarrollar leucemia. Las personas afectas ción superior a 6 meses sin otra clínica (seguimiento clínico). b) Riesgo
de síndromes de Klinefelter o Turner presentan mayor riesgo de tumores intermedio: cefalea migrañosa con exploración neurológica normal. c)
de células germinales. En los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 ó Alto riesgo: cefalea de duración inferior a 6 meses con examen neuro-
2 existe un riesgo elevado de desarrollar principalmente tumores del SNC lógico alterado con indicación de TC o RM. En un paciente con cefalea
pero, también otras neoplasias. persistente es siempre obligada una exploración neurológica. Según datos
También las inmunodeficiencias congénitas y el SIDA asocian un ele- de Flores, los tumores del SNC muestran un lag-time superior a otros.
vado riesgo de neoplasias linfoides. Los síndromes con hipercrecimiento Únicamente el 38% se habían diagnosticado en el primer mes de presen-
(Beckwith-Wiedemann), o las hemihipertrofias precisan un seguimiento tación de la sintomatología, contra un 84% de tumor de Wilms y un 80%
por el riesgo tumoral, especialmente para tumor de Wilms y hepato- de leucemia. Sin embargo, Harning y Charney recuerdan que el 95% de
blastoma, seguimiento que debe ser más frecuente en los primeros 6 años pacientes afectos de tumor cerebral presentan alguna anomalía neuroló-
de vida. Otra población de riesgo son los supervivientes del cáncer infan- gica. En la anamnesis se debe insistir en la duración del síntoma, locali-
til. Como se insiste en el capítulo 19.4, aunque en estos pacientes el prin- zación del dolor, gravedad, circunstancia desencadenante y tipo de pre-
cipal riesgo sea la recaída de la enfermedad, hay que recordar que cual- sentación.
quier niño que ha sufrido una neoplasia tiene más riesgo de desarrollar Es oportuna una consulta oftalmológica con la finalidad de confirmar
un segundo tumor, diferente del primero. la presencia de papiledema, signo de hipertensión endocraneal, y al neu-
ropediatra. El diagnóstico se considera más probable cuando el examen
Sintomatología orientadora neurológico es positivo, hay papiledema y vómitos persistentes, que
En ausencia de antecedentes de riesgo, la sospecha de neoplasia puede aumentan con la cefalea o la preceden. En estos casos la TC y RM (Fig.
producirse ante: 19.2.1) resultan hoy indispensable para evidenciar o excluir la presen-
• Síntomas que refieren los padres. cia de una neoplasia. En la propia revisión de los errores diagnóstico-tera-
• Resultados patológicos encontrados de forma incidental al efectuar péuticos en tumores del SNC destacan el diagnóstico previo equivo-
exploraciones por otras causas. cado de gastroenteritis, epilepsia, traumatismo y enfermedad psicosomática.
• Hallazgo en una exploración rutinaria de control, como es el caso de En un estudio retrospectivo (M. Castello, G. Ragni) los síntomas que
algunas masas abdominales. inicialmente presentan los tumores del SNC fueron: vómitos (47%), cefa-
Los síntomas más frecuentes referidos por los padres son la aparición leas (39%), clínica neurológica (7%), otros (7%). Por tanto la presencia
de tumoraciones que suelen ser adenopatías (diagnóstico diferencial con de cefaleas y vómitos son síntomas de alarma que deben ser estudiados
linfomas, leucemias, metástasis de rabdomiosarcoma), aunque también en profundidad, sobre todo si cambia el estado de salud del niño. El aná-
pueden aparecer masas en otras localizaciones (sarcomas de partes blan- lisis epidemiológico de Delaware Valley Pediatric Tumor Registry demues-
das), cefalea (tumores cerebrales), vómitos (tumor cerebral), distensión tra que en los últimos 15 años la frecuencia del tumor del SNC aumenta
abdominal progresiva (Wilms, neuroblastoma, teratoma ovárico), fiebre un 2,7% por año, fundamentalmente gliomas y meduloblastoma.
prolongada o sin foco aparente (leucemia, linfoma, neuroblastoma), pali-
dez y cansancio (leucemias), cojera o dolores óseos (leucemias, neuro- Adenopatías. Es un hallazgo cotidiano en la consulta pediátrica, en
blastoma metastásico, tumores óseos), leucocoria (retinoblastoma). su inmensa mayoría secundarias a procesos infecciosos; pero todas las de
Algunos síntomas se deben al efecto compresivo local de la masa aparición supraclavicular, axilar, cervicales bajas, en línea media, duras,
tumoral, causando síntomas que pueden ser alarmantes (obstrucción uri- progresivas, no inflamatorias y sin respuesta al tratamiento empírico,
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1706 Oncología pediátrica

Figura 19.2.2. Hepatoblastoma con signos de pubertad precoz isosexual por


secreción tumoral de B-HCG.

Figura 19.2.1. Astrocitoma de vías ópticas con hidrocefalia.

merecen estudio incluyendo la biopsia. El diagnóstico diferencial es más


difícil en las adenopatías del cuello cuando no se acompañan de signos
inflamatorios, en general motivadas por infecciones agudas o crónicas de
vías altas respiratorias (véase cap. 18.15). Una adenopatía localizada en
cabeza o cuello, crónica y persistente o progresiva, es sospechosa de
malignidad, aunque los linfomas no suelen presentarse así. La edad es
muy útil para el diagnóstico diferencial: 1) Edad inferior a 6 años: neu-
roblastoma, linfoma no Hodgkin, rabdomiosarcoma y linfoma de Hodg-
kin. 2) Entre 7-13 años, linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin, menos fre-
cuentes cáncer tiroideo y rabdomiosarcoma. La localización mediastínica
presenta peculiares problemas diagnósticos (véase cap. 16.23). Según
Bower, en una serie de 173 casos, en el 43% se trata de una neoplasia. En
la Universidad de Minnesota de 68 casos localizados en zona mediastí-
nica anterior el 43% eran linfoma de Hodgkin, 25 linfomas no-Hodgkin,
17% leucemia y 9% histoplasmosis.
La evolución clínica es una guía para la aproximación diagnóstica en
las adenopatías: una adenomegalia que aumenta debe ser controlada; en
2 ó 3 semanas una adenopatía no maligna debe regresar a la normali-
dad. Si se acompaña de signos inflamatorios y fiebre se iniciará tera-
péutica antibiótica empírica que cubra estreptococos y estafilococos, aña-
diendo en caso de apreciarse infección dentaria terapéutica antianaerobios. Figura 19.2.3. RM en neuroblastoma suprarrenal derecho.
Puede estar indicado un examen hemático completo y cultivo. Si no hay
respuesta a la antibioterapia, en caso de que fluctúe o la dimensión sea
superior a 2,5 cm, debe pasarse a examen nivel dos, practicando radio- la neoplasia renal; si resultara maligna se sospechará nefroma mesoblás-
grafía de tórax y, según la historia, serología para virus, bacterias y hon- tico o neuroblastoma. En un niño de más edad, la masa abdominal (Fig.
gos. En caso de anomalía en la radiografía de tórax, anemia, trombocito- 19.2.2) se asocia con más frecuencia a leucemia o linfoma. El examen
penia o hepatoesplenomegalia, debe seguirse con punción medular y clínico del abdomen debe ser acompañado a veces de exploración anal y,
biopsia ósea. En la biopsia debe obtenerse material para cultivos diver- más rara vez, vaginal y casi siempre por la comprobación diagnóstica con
sos, histología y marcadores celulares. ecografía abdominal, radiografía de tórax, exámenes con isótopos y RM
o TC abdominal con o sin contraste.
Masa abdominal. Los tumores abdominales pueden ser detectados
por los padres, por el pediatra en una visita rutinaria o bien durante la Masa torácica. Su hallazgo puede tratarse de un hecho casual, que
valoración de un cuadro agudo de dolor abdominal. En algunos casos pue- debe obligar a su estudio cuidadoso y, más aún, si hay asociación con sín-
den asociar, según su localización, estreñimiento o dificultades miccio- tomas respiratorios (linfomas) o neurológicos. Tal es el caso de un sar-
nales, o signos neurológicos por compresión medular. En principio, cual- coma de Ewing o de un neuroblastoma (Fig. 19.2.3), lo que es motivo de
quier masa palpable debe considerarse un tumor, mientras no se demuestre derivación urgente hacia el centro especializado en oncología pediátrica.
lo contrario. La ecografía es la prueba inicial de estudio en esta sospecha. No se insiste más ya que el tema de los tumores mediastínicos es desarro-
Vale la pena insistir: una tumoración abdominal palpable es de los signos llado con extensión en el capítulo 16.23.
más frecuentes de neoplasia en el niño (véase cap. 19.7). Es conocida la
existencia de tumoraciones benignas y de pseudotumor, lo cual debe com- Dolor osteoarticular. Es otro motivo frecuente de consulta pediá-
probarse para efectuar un diagnóstico precoz. La historia clínica es fun- trica, dada la incidencia de casos benignos como los llamados dolores de
damental para determinar si determinados síntomas pueden tener rela- crecimiento y las molestias en los síndromes febriles. En los sarcomas
ción con la masa, éste es el caso de localización en fosa renal. La edad óseos el dolor está localizado en el tumor primario y, con frecuencia, aso-
del paciente es importante: una masa renal en un neonato irá a favor de cia equívocos signos inflamatorios o lo más notorio, una masa palpable.
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Signos y síntomas de sospecha del cáncer infantil 1707

Cuadro 19.2.1. Avisos sobre el cáncer infantil

S (seek: buscar) Requerir la ayuda profesional ante un síntoma persistente


I (eye: ojo) Mancha blanca en el ojo, ceguera, protrusión ocular
L (lump: masa) Abdominal, pélvica, articular, testicular, en cabeza o cuello,
ganglios linfáticos
U (unexplained: Fiebre, pérdida de peso y apetito, afectación general,
inexplicable) hemorragia
A (aching: dolor) Óseo, articular, espalda, fracturas patológicas
N (neurological signs: Modificación del comportamiento, del equilibrio, cefalea,
signos neurológicos) hidrocefalia, alteración de la marcha y adquisiciones psicomotoras

Otra sintomatología. El neuroblastoma como tumor generado en el


sistema nervioso simpático (véase cap. 19.9) presentará clínica variable
Figura 19.2.4. Osteosarcoma: imágenes en radiografía y gammagrafía ósea. por la diferente localización, así como por la secreción de citocinas con
clínica paraneoplásica. Sintomatología derivada del crecimiento tumoral
En las leucemias son erráticos y persistentes. En los tumores óseos la puede ser: síndrome de Bernard-Horner, síndrome de la vena cava supe-
prueba inicial es la radiografía simple de la zona afecta, que suele desve- rior, hidrocefalia, ceguera, nódulos subcutáneos, reacciones leucemoides
lar la enfermedad de base aunque; en caso de persistencia de síntomas, y otras. En otras ocasiones la clínica no está directamente ligada con el
aún con radiografía normal debe completarse el estudio con RM y gam- tumor como es diarrea, opsomioclono, crecimiento retardado, síndrome
magrafía ósea (Fig. 19.2.4). En el dolor oncológico en general está impli- de Cushing, distrofia pseudomuscular, insuficiencia cardiaca o síndrome
cada la afectación ósea, nerviosa o visceral regional. El dolor óseo es muy de apneas tipo “maldición de Ondine”.
típico de neoplasia. Suele ser un síntoma específico como en el neuro- Se han señalado formas de presentación insólitas en otras neopla-
blastoma metastásico, en el sarcoma de Ewing y osteosarcoma. Al inicio sias, como prurito, ictericia, glomerulonefritis, dermatomiositis o disau-
es intermitente, progresando hacia el empeoramiento. Puede a veces tonomía familiar en el linfoma de Hodgkin; eritrocitosis, trombocito-
desaparecer semanas o meses como en el sarcoma de Ewing. El tiempo sis o síndrome de la cava inferior en el neuroblastoma; hipercalcemia,
que transcurre entre la aparición del dolor y su diagnóstico es de 8 a 12 neutropenia cíclica, eosinofilia, lupus y artritis reumatoidea en la leu-
meses. Para más datos véase el capítulo 19.12. Artralgia y dolor óseo pue- cemia linfoblástica aguda, lo mismo que síndromes malformativos múl-
den ser los signos de presentación de una leucemia aguda, siendo el dolor tiples. No es tan rara la presentación de pubertad precoz (véase cap.
articular en muchas ocasiones confundido con enfermedad reumática. En 14.19 y Fig. 19.2.2). Esta sintomatología inespecífica puede retrasar el
un niño con sospecha de artritis, anemia o leucopenia y radiología ósea diagnóstico incluso en servicios de oncología pediátrica, si bien la evo-
normal, deberá examinarse la médula ósea. El dolor óseo como síntoma lución de la enfermedad en general aclara la verdadera naturaleza del
de leucemia se ha encontrado en el 27-36% de los casos. En una revisión cuadro.
de 107 niños afectos de LLA, el 21% presentaba dolor óseo, de los cua-
les sólo el 48% tenían modificaciones radiológicas (véase cap. 19.5). Resumen. Una vez que exista la sospecha de cáncer es preciso remi-
En un niño con dolor óseo articular asociado a tumefacción o limitación tir al paciente urgentemente a un centro pediátrico especializado, en gene-
funcional debe efectuarse, como se dijo, un examen radiológico, el cual ral por la gravedad de los síntomas o el pronóstico, pero también por-
es muy importante para conocer la lesión y su extensión, aunque no puede que la angustia de la familia precisa respuestas rápidas, aunque el
ser utilizado para un diagnóstico definitivo, ya que no existen lesiones diagnóstico final no sea una neoplasia. El diagnóstico y tratamiento del
patognomónicas, siendo preciso efectuar otros métodos de diagnóstico cáncer infantil requieren un equipo de oncólogos pediátricos, cirujanos,
por la imagen, biopsia y estudio histopatológico. otros especialistas pediátricos, radioterapeutas y patólogos con experien-
cia en el terreno pediátrico. Por ello los procedimientos diagnósticos es
Pancitopenia o hemorragia. En la invasión medular de origen tumo- mejor iniciarlos en un centro pediátrico con experiencia en estas enfer-
ral pueden presentarse anemia, leucopenia y trombocitopenia bien aso- medades. Las muestras de tejidos y el abordaje inicial precisan un proce-
ciadas o individualmente. Por orden de frecuencia las neoplasias que inva- samiento especial que permita todos los estudios morfológicos, inmuno-
den la médula ósea son: leucemia linfoblástica y, más raramente, la lógicos, genéticos y moleculares para establecer el diagnóstico. Además,
mieloide, neuroblastoma, linfoma y, con menos frecuencia, sarcoma de estos centros participan en estudios cooperativos internacionales que per-
Ewing y rabdomiosarcoma. La sintomatología puede ser una simple ane- miten, si es necesaria, la revisión por expertos. Estos centros almacenan
mia, en general de evolución crónica y en algunos casos de linfoma en los tejidos en condiciones idóneas para llevar a cabo estudios biológi-
forma de anemia hemolítica autoinmune. La trombocitopenia se asocia cos que ayudan en el avance necesario sobre las causas y tratamiento del
con frecuencia a CID que puede constituir el signo inicial de un tumor cáncer de la edad del desarrollo.
agresivo y diseminado como el neuroblastoma y el rabdomiosarcoma. La El clínico general no olvidará que la patología tumoral pediátrica
hemorragia secundaria a plaquetopenia grave puede ser un signo secun- puede evolucionar de manera subclínica durante tiempo o, por el contra-
dario de invasión medular tumoral o bien una alteración de la coagula- rio, puede manifestarse como una patología grave. El diagnóstico se basa
ción causada por el propio tumor. Esta complicación es típica de leuce- en una atenta anamnesis y en el examen clínico imprescindible si bien,
mia linfoblástica aguda, linfoma rabdomiosarcoma, leucemia mieloide ante la sospecha de un proceso tumoral, se debe trasladar el paciente a un
aguda y, más raramente, del neuroblastoma. centro especializado, como se ha dicho donde, en un tiempo relativamente
breve, se puedan hacer los procedimientos diagnósticos adecuados. No
Leucocitosis. Pocos niños llegan al hospital sin la práctica de un obstante, el retraso en la valoración del signo que revela un tumor no debe
hemograma completo. Si en él aparece una leucocitosis intensa, surge asumir un carácter punitivo o de reproche y menos de reclamación. Por
el espectro de una leucemia, donde habitualmente es mayor de 10.000/mm3 ejemplo, como describe McClain, el retraso en el diagnóstico y estadio
en el 45% y a 100.000/mm3 en el 10% de los casos. El diagnóstico dife- del Hodgkin no se relaciona con la aparición de recidivas. Lo mismo se
rencial se debe efectuar con infecciones o reacciones leucemoides a veces advierte en una revisión sobre el meduloblastoma. No obstante, partiendo
ligadas a tratamiento esteroideo. La reacción leucemoide eosinofílica de la presunción de que una más larga duración del síntoma corresponde
puede asociarse a parasitosis, periarteritis nodosa, alergia y, más rara- a una enfermedad en estadio más avanzado, se comprueba que la dura-
mente, a linfoma de Hodgkin o leucemia linfoblástica linfática aguda. ción del síntoma inicial se correlaciona inversamente con el estado de
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1708 Oncología pediátrica

la enfermedad en el momento del diagnóstico. La Sociedad Internacio- - Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children: quick guide to eva-
nal de Oncología Pediátrica ha presentado una serie de síntomas de alarma luation and diagnosis. Ped Clin North Am 2002; 49: 1369-92.
que deben guiar al médico hacia un diagnóstico de patología neoplá- - Golden E, Beach B, Hastings C, The pediatrician and medical care of the child with can-
sica, lo que se ha divulgado en especial para países en vías de desarro- cer. Ped Clin North Am 2002; 49: 1319-38.
llo (Childhood Cancer South Africa Foundation). El acrónimo usado - Halperin EC, Watson DM, George SL. Duration of symptoms prior to diagnosis is
recordaba a Saint Siluan, un monje fallecido después de haber rezado related inversely to presenting disease stage in children with medulloblastoma. Cancer
como eremita en el monte Atos por todos los hombres del mundo. SILUAN 2001 15; 91: 1444-50.
(S: see, I: eye, L: lump, U: unexplaind, A: aching, N: neurological signs) - Hamre MR, Williams J, Chuba P et al. Early deaths in childhood cancer. Med Pediatr
(Cuadro 19.2.1 de la página anterior). Oncol 2000; 34: 343-7.
Por otra parte, el oncólogo infantil debe mantener el contacto con los - Madero L, Muñoz Villa A. Hematología y Oncología pediátricas. 2ª ed. Madrid: Ergon, 2005.
pediatras de Atención Primaria para optimizar la asistencia de estos pacien- - Malogolowkin MH, Quinn JJ, Steuber CF, Siegel SE. Clinical Assessment and Differen-
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enfermedad, su pronóstico, tratamiento, en el seguimiento posterior y en ples and Practice of Pediatric Oncology. 5ª ed. Filadelfia: Lippincott 2005. p. 145-60.
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Pediatr 2005; 12: 191-8.
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previos). 108: 255-63.
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sistema nervioso central en función de la edad. An Pediatr (Barc) 2007; 66: 115-20. 2002; 49: 1009-25.
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110: 703-13. matic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 685-95.

19.3 Terapéutica oncológica la misma en el organismo, con objeto de poder diseñar un abordaje tera-
péutico adecuado y, además, establecer un pronóstico. La intensidad del
tratamiento en una mayoría de ocasiones va a depender de estos dos fac-
en pediatría tores, pudiendo establecerse una reducción del mismo en situaciones de
enfermedad localizada y buen pronóstico, con la consiguiente reduc-
ción de efectos secundarios no deseados. El tratamiento de estas enfer-
L. Sierrasesúmaga medades debe realizarse en unidades especializadas que dispongan de
suficiente experiencia y de los medios técnicos necesarios. Asimismo, es
muy importante que los pacientes sean incluidos en protocolos naciona-
les o internacionales de tratamiento, de forma que cada experiencia indi-
vidual enriquezca el conocimiento de la historia natural de la enferme-
dad y permita seguir avanzando hasta conseguir la completa curación de
La estrategia actual en el tratamiento de las enfermedades malignas las enfermedades oncológicas junto con una minimización de los efectos
exige, además de un correcto conocimiento de la exacta naturaleza del secundarios del tratamiento.
proceso patológico y una delimitación de la extensión de la enferme-
dad, una adecuada combinación de los tres métodos clásicamente emple- CIRUGÍA
ados: cirugía, radioterapia y quimioterapia. De su correcta utilización
dependerá en gran parte el futuro de los niños afectos de cáncer. Una sos- Es esencial en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores malig-
pecha clínica de un cáncer infantil y más aún si está sustentada por prue- nos. Todos los tumores requieren un diagnóstico histológico a excepción
bas radiológicas o de laboratorio básicas, es siempre una situación de de los del tronco del encéfalo y el retinoblastoma. La biopsia preferente-
urgencia. La prontitud en el diagnóstico y en el inicio de un tratamiento mente será realizada a cielo abierto, lo que permite, tanto la obtención de
adecuado es un factor de buen pronóstico. Por otra parte, el componente un fragmento tumoral suficiente, como el examen de la zona peritumo-
psicoemocional que supone para la familia, e incluso para el propio pedia- ral y la valoración de una posible exéresis quirúrgica del tumor. El estu-
tra, la posibilidad de un diagnóstico que entraña tanta gravedad, hace si dio del ganglio centinela se aplica cada vez más en los protocolos de esta-
cabe más recomendable el actuar con la máxima diligencia. No es una dificación tumoral. La punción-biopsia está indicada únicamente en las
buena práctica clínica establecer demoras en el envío del paciente hacia tumoraciones con afectación de la médula ósea y, como estudio com-
una consulta hospitalaria especializada en oncología pediátrica, reali- plementario, en los linfomas y aspiración de líquidos biológicos (pleura,
zando estudios complementarios que aseguren el supuesto diagnóstico peritoneo, etc.). La PAAF (punción-aspiración con aguja fina) es una téc-
a través de vías ordinarias de petición de pruebas, habitualmente mucho nica muy extendida que sirve para orientar el diagnóstico e indicar la rea-
más lentas de lo necesario. Es considerada una buena práctica clínica si lización de una ampliación de pruebas diagnósticas. Sólo de forma excep-
entre el inicio de la sospecha de la enfermedad y su confirmación diag- cional, el diagnóstico de cáncer debe estar sustentado de forma exclusiva
nóstica no hay una demora superior a una semana, cosa que rara vez ocu- en este procedimiento (Fig. 19.3.1).
rre (véase cap. 19.2). Por otro lado, es importante recordar que “el diag-
nóstico de certeza de una enfermedad maligna exclusivamente se sustenta Exéresis tumoral. Si es posible, la resección completa del primario
en la confirmación anatomopatológica de la naturaleza maligna de la es sin duda el mejor tratamiento de todo tumor maligno. Sin embargo, en
lesión, tras estudio mediante toma biópsica de una porción representativa una mayoría de tumores infantiles, ha pasado a ocupar un segundo lugar
de la lesión tumoral en el caso de los tumores sólidos o bien tras el estu- en la estrategia terapéutica, al utilizarse inicialmente pautas de quimio-
dio de una muestra de médula ósea en el caso de las leucemias”. terapia adyuvante, que inducen una citorreducción importante y permi-
Establecido el diagnóstico cierto de cáncer, se debe proceder a esta- ten a las pocas semanas un abordaje quirúrgico más cómodo, con menos
diar la enfermedad, es decir, conocer con exactitud toda la extensión de riesgo de efectos secundarios adversos y mayores garantías de obtener
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Terapéutica oncológica en pediatría 1709

Cuadro 19.3.1. Clasificación de las técnicas en radioterapia

Radioterapia externa
• Tipo de radiación
– Electromagnética
- Rayos X: ortovoltaje; rayos X de alta energía
- Rayos γ: Co60; Cs137; Ir192; Pd103; I125…
– Partículas
- Electrones
- Pesadas: neutrones; protones; mesones π; C12; He2+
• Técnicas de tratamiento
– Radioterapia convencional
– Técnicas especiales
- Radiocirugía
- Radioterapia estereotáctica
- Radioterapia intraoperatoria
- Intensidad modulada/conformacional
- TBI
Braquiterapia
• Tasa de dosis
Figura 19.3.1. Muestra de carcinoma medular de tiroides tomada por técnica – Alta tasa
de PAAF. La flecha indica la presencia característica de material de amiloide. – Tasa media
– Baja tasa
• Localización
una resección completa. Finalmente, la búsqueda de adenopatías u otros – Superficial
órganos afectados permitirá establecer la futura estrategia para el trata- – Intracavitaria
miento complementario con radioterapia y quimioterapia. La cirugía pro- – Intersticial
filáctica interviene para eliminar procesos con alto riesgo de maligniza-
ción, como es la extirpación de una poliposis cólica, la resección en la
enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), ción por parte del tejido óseo y a nivel de superficie, evitando con ello la
testículo ectópico o gónada disgenésica, o bien atresia de vías biliares. Se afectación cutánea (Cuadro 19.3.1).
habla de linfadenectomía profiláctica para designar la extirpación gan-
glionar, por ejemplo, la linfadenectomía retroperitoneal en los tumores Indicaciones. La finalidad de la radioterapia es la erradicación tumo-
testiculares y rabdomiosarcoma paratesticular o la linfadenectomía axi- ral, es decir, la destrucción total y definitiva del tumor. Su aplicación está
lar e ileofemoral en el rabdomiosarcoma del tronco. en relación con el estadio de la tumoración y las posibilidades quirúrgi-
cas de tratamiento, pudiendo ser utilizada previamente a la intervención
Reintervención. Dejando aparte la recidiva tumoral local, la reinter- ante un tumor inoperable, o con posterioridad a la misma si existen dudas
vención interesa cuando el tumor primitivo no ha sido eliminado en su acerca de la total eliminación del tejido neoplásico en la zona o en el lecho
totalidad, bien por no ser técnicamente posible o por comportar un riesgo tumoral. Finalmente, puede estar indicada en los síndromes dolorosos o
de mutilación no deseado; después de la acción de la radioterapia y qui- compresivos producidos por el tumor o sus metástasis, que no sean tra-
mioterapia, el cirujano puede efectuar el second look, que permite una tables por otros medios. Con uno u otro fundamento, un 60% de los pacien-
eliminación de la masa tumoral restante. tes pediátricos con cáncer necesitarán radioterapia.

Metástasis tumorales. Serán objeto de extirpación quirúrgica, cuando Peculiaridades en pediatría. Exige un cuidadoso control, tanto de
están limitadas a unas zonas determinadas y son técnicamente abordables. la dosis administrada, como en la elección de la técnica que se emplee
En el pulmón, las metástasis tienen una indicación quirúrgica preferente, para la irradiación, debido a la mayor radiosensibilidad de los tejidos en
con extirpación en cuña o lobectomía en caso necesario. En el hígado, la la edad infantil, así como por el riesgo de producir graves trastornos en
hepatectomía parcial puede eliminar metástasis tumorales si la exéresis es el crecimiento. Otro aspecto importante a considerar son los efectos secun-
técnicamente posible. Las metástasis óseas son difícilmente tratables por darios o indeseables de esta terapéutica; los vómitos y diarreas que siguen
método quirúrgico exclusivo. En neurocirugía, se consigue cada vez en a la irradiación de la cavidad abdominal requieren un cuidadoso control
mayor proporción el tratamiento quirúrgico de las metástasis cerebrales del equilibrio hidroelectrolítico, lo mismo que un tratamiento sintomá-
únicas. En la resolución de enfermedad metastásica, cada vez con mayor tico adecuado; en los niños pequeños, cuando se requiera una absoluta
frecuencia se están utilizando técnicas de cirugía endoscópica mínima- inmovilización, será necesaria la sedación profunda.
mente invasivas o técnicas de ablación por radiofrecuencia.
Principales efectos secundarios. Pueden ser inducidos en todos
Cirugía reparadora. Las técnicas de reparación estética y funcio- los órganos y sistemas. En algunos casos, la lesión llega a ser fatal o de
nal, en razón de las mutilaciones efectuadas para el tratamiento de los muy alta morbilidad. Tal ocurre en los órganos de clase I como médula
tumores primitivos, ocupan hoy día un lugar más importante en oncolo- ósea, médula espinal, cerebro, pulmón, corazón, riñón y recto. En otros
gía pediátrica. Los trastornos de crecimiento por afectación grave de la la actividad lesiva de la radioterapia es menor pero, en ocasiones, llega a
columna vertebral, las amputaciones de miembros y los variados moti- ser grave. Se incluyen como órganos de clase II, la boca y garganta, ojos,
vos estéticos que puedan originar problemas de adaptación psicológica tiroides, esófago, piel, suprarrenales, nervios periféricos, gónadas y car-
al medio en los niños curados de cáncer, forman parte de la amplia gama tílagos de crecimiento. Son considerados órganos de clase III los que resis-
de este nuevo campo de la cirugía pediátrica. ten mejor la radiación, como pueden ser músculo, grandes vasos y gan-
glios. El Cuadro 19.3.2 ofrece una visión de las principales lesiones
RADIOTERAPIA posibles. En el sistema hematopoyético debe efectuarse un control rigu-
roso de las constantes hematológicas durante el periodo de irradiación;
Aun cuando existen muchos niveles y formas de radiación, las de las series más afectadas son la granulocítica y la plaquetaria. En el tejido
mayor interés en oncología son las radiaciones ionizantes y, dentro de óseo, la afectación determina la detención del crecimiento corporal al
ellas, las obtenidas mediante fuentes de alta energía, que permiten la admi- someter las metáfisis óseas a radiaciones superiores a 2.000 rad o 20 Gy;
nistración de dosis homogéneas, tanto en superficie como en profundi- se producen, asimismo, deformidades, especialmente a nivel de columna
dad, una mejor delimitación de los campos irradiados y una menor absor- vertebral, que es comúnmente irradiada tanto en los procesos que la afec-
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1710 Oncología pediátrica

Cuadro 19.3.2. Radioterapia: principales efectos secundarios una dosis superior a 2.000 rad o 20 Gy produce alteración irreversible en
el funcionalismo renal, por lo que la protección de ambos riñones debe
Órgano Toxicidad TD 5/5 (cGy) TD 50/5 (cGy)
efectuarse en toda irradiación abdominal cuya causa no sea motivada por
Cerebro Necrosis, infarto, pérdida de CI 6.000 7.000 una tumoración renal.
Médula espinal Infarto, necrosis 3.500 5.000
Efectos secundarios generales. Además de náuseas y vómitos, ya
Cartílago de Hipocrecimiento 1.000 3.000 citados, destacan anorexia, cefaleas, cansancio, malestar general, astenia,
crecimiento
etc., posiblemente debidos a productos celulares del tejido sometido a
Músculo Atrofia 3.000 6.000 radioterapia. Son trastornos a diferenciar de los debidos al proceso tumo-
Ojo (cristalino) Catarata 500 1.200 ral o al área psicoemotiva, a menudo afectada en estos pacientes. Si se
afectan las glándulas salivales, disminuye su secreción hasta la desapa-
Tiroides Hipotiroidismo 4.500 6.000
rición total. El efecto de la radioterapia sobre la transmisión hereditaria,
Hipófisis Hipopitituarismo 4.500 7.000 en niños supervivientes no estériles, en la edad adulta, no está bien com-
Gastrointestinal Úlceras, perforación, hemorragias 4.500 6.500 probado por razones estadísticas; la observación, cada vez más frecuente,
de casos curados de neoplasias malignas, que fueron sometidos a esta
Hígado Hepatitis 2.500 4.000
terapéutica, permitirá un mejor consejo genético. En este sentido, los estu-
Riñón Nefroesclerosis 1.500 2.000 dios publicados en supervivientes de tumor de Wilms son muy esperan-
Vejiga urinaria Contracción 6.000 8.000 zadores.
Testículo Esterilidad 100 200
QUIMIOTERAPIA
Ovario Esterilidad 300 1.200
Corazón Pericarditis, pancarditis 4.500 5.500 Ha sido constante la aparición de nuevos agentes citostáticos que solos
o, más comúnmente, en distintas combinaciones, han mejorado el pro-
Pulmón Neumonitis 3.000 3.500
nóstico de las neoplasias diseminadas o con metástasis múltiples, que no
TD 5/5: 5% de toxicidad a los 5 años. TD 50/5: 50% de toxicidad a los 5 años. podrían ser tratadas por otros métodos.

Mecanismo de acción. En el cáncer tiene lugar una proliferación


tan directamente, como en la mayoría de tumoraciones torácicas y abdo- anormal de células, sin control por parte de los mecanismos regulado-
minales. La aparición de sarcomas óseos postirradiación es un efecto car- res que limitan el crecimiento tisular. Las células deben penetrar para
cinógeno demostrado. La irradiación de los ojos es obligada en muchos su multiplicación en lo que se conoce como ciclo celular; la fase de sín-
casos al ser asiento, tanto de tumores primitivos como de secundarios tesis del ARN se conoce como G1 y precede a la fase 5 o de síntesis del
(retinoblastoma, neuroblastoma, rabdomiosarcoma y leucemias, entre ADN; a continuación sucede la fase premitótica o G2 antes de iniciar
otros). La estructura más sensible a la radiación es el cristalino; dosis un nuevo ciclo mitótico. Algunas células permanecen alejadas del ciclo
bajas de 500 rad o 5 Gy pueden producir cataratas, a veces tras un inter- celular, en lo que se conoce como fase de reposo o G0. Una mayoría de
valo libre muy prolongado. citostáticos ejercen su acción interfiriendo con la síntesis o función de los
Por parte del sistema endocrino, la hipófisis se afecta por toda irra- ácidos nucleicos ADN o ARN o impidiendo la formación de determina-
diación superior a los 3.000 rad o 30 Gy. Clínicamente se observa una das proteínas. La medicación citostática afecta fundamentalmente (Fig.
detención del crecimiento por disminución en la secreción de GH; tam- 19.3.2). a las células que se hallan dentro del ciclo mitótico, por lo que
bién es posible observar hiposecreción hormonal de TSH y ACTH, mien- las que están en fase de reposo o G0 no se ven atacadas, exigiendo diver-
tras que las hormonas gonadotróficas se afectan más raramente. El tiroi- sas tandas para lograr su incorporación al ciclo y posterior destrucción.
des es de difícil protección cuando son irradiadas las masas ganglionares Algunos citostáticos actúan en todas las fases del ciclo, mientras que otros
de los linfomas y algunos tumores cervicales como neuroblastoma y sar- lo hacen sólo en una determinada fase, lo que será tenido en cuenta para
comas embrionarios, con el riesgo de insuficiencia tiroidea, si bien una obtener el máximo rendimiento de la quimioterapia. La eficacia del tra-
sintomatología clínica evidente es excepcional (a menudo se constata una tamiento está notablemente limitada por la mayor o menor tolerancia del
disminución funcional analítica). En cuanto a las gónadas, para los ova- tejido sano a la acción de los citostáticos, ya que células de vida media
rios la dosis de esterilización oscila entre 500 rad o 5 Gy y 1.000 rad o muy corta, como las de médula ósea y aparato digestivo, son también muy
10 Gy, por lo que toda irradiación de la cavidad abdominal puede obli- sensibles a la quimioterapia, requiriendo periodos de reposo y limita-
gar a un tratamiento hormonal sustitutivo en la pubertad; actualmente ciones en las dosis que dificultan el tratamiento antitumoral.
se utiliza la técnica de transposición ovárica por laparotomía previa,
con el fin de proteger el funcionamiento de al menos una glándula. Los Resistencia a los citostáticos. Buena parte de los fracasos de la qui-
testículos son irradiados excepcionalmente, salvo en casos de tumores mioterapia es debida al desarrollo de resistencias celulares. Éstas pueden
primitivos o metastásicos (leucemias, linfoma, etc.); una irradiación supe- tener diversos mecanismos: creación de vías alternativas (metotrexato),
rior a los 200 rad o 2 Gy provoca la esterilización del varón. alteración de nucleótidos (Ara-C), alteración de los receptores (vincris-
La irradiación pulmonar bilateral se emplea muy ocasionalmente para tina, metotrexato), reparación del ADN (cisplatino, nitrosoureas), aumento
el tratamiento de las metástasis múltiples no quirúrgicas; la dosis acepta- de la inactivación (alquilantes, 6-mercaptopurina, bleomicina), alteración
ble no debe ser superior a 2.000 rad o 20 Gy, siendo los efectos secunda- del metabolismo de activación con numerosas variantes enzimáticas (adria-
rios, en orden progresivo, la neumopatía intersticial, fibrosis pulmonar y, micina, 5-FU), trastornos del transporte (busulfán, mostaza nitrogenada,
finalmente, esclerosis pulmonar progresiva con insuficiencia respiratoria etc.) o bien una resistencia pleiotrópica en el caso de la actinomicina D,
grave. La irradiación mediastínica, efectuada fundamentalmente en casos adriamicina, vincristina o vinblastina, entre otros mediada por una pro-
de linfoma, produce la aparición de una pericarditis, que puede llegar a teína de pared celular con capacidad de desintoxicar las células malignas
adoptar formas crónicas; la toxicidad cardiaca aumenta notablemente al de la acción de las drogas. Pero si esta resistencia celular debe ser des-
asociar al tratamiento citostáticos como la daunomicina y la adriamicina, tacada, otras resistencias a la quimioterapia estarán justificadas por el
por lo que los controles de ECG y ecocardiograma son indispensables. empleo de dosis insuficientes, limitación de la duración del tratamiento
Para el hígado la dosis máxima tolerable se establece alrededor de (a veces por la misma toxicidad previa), empleo de pautas incorrectas o
3.000 rad o 30 Gy. Para dosis mayores se debe procurar una suficiente características de las neoplasias, cuando la hipoxia u otros factores hacen
protección de esta víscera; la oclusión periférica de las venas subhepáti- que sean numerosas las células malignas en reposo.
cas post-radioterapia se traduce clínicamente por hepatomegalia, ascitis
y pérdida de peso, con datos analíticos de insuficiencia hepática y de CID. Farmacocinética. Hay que tener presente el estado de la función
El riñón es uno de los órganos más sensibles a todo tipo de radiación, y hepática y de la renal. Su afectación, sea por la neoplasia, por otros tra-
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Terapéutica oncológica en pediatría 1711

Antimetabolitos
• Metotrexato
• Mercaptopurina Alquilantes
• Tioguanina • Mecloretamina
Síntesis de purinas • Ciclofosfamida
• Citarabina
y pirimidinas • Ifosfamida
• Fluorouracilo
• Melfalán
• Carboplatino
• Cisplatino
Radical libre • Nitrosureas
• Adriamicina • Busulfán
• Daunomicina • Dacarbacina
• Idarubicina • Temozolamida
ADN
• Bleomicina • Procarbacina
Replicación

Intercalantes Rompen ADN


• Actinomicina D • Etopósido
• Adriamicina • Tenipósido
• Mercaptopurina • Daunomicina • Topotecán
• Tioguanina Transcripción • Idarubicina • Irinotecán
• Fluorouracilo • Mitoxantrone
ARN

Translación • L-asparraginasa

• Vincristina
• Vinblastina
PROTEÍNAS • Vinorelbina
• Paclitaxel
• Docetaxel

Figura 19.3.2. Mecanismos y localización del punto de acción de los citostáticos más frecuentemente utilizados.

tamientos o por causas previas, obliga a modificar la dosificación. Una ser utilizados a la dosis máxima empleada en régimen de monoquimio-
creatinina menor de 1,2 permitirá administrar la dosis completa pero, si terapia; 4) cada uno de los citostáticos empleados debe ser eficaz, en forma
el aclaramiento es inferior a 40 mL/minuto, se deberán suspender los qui- individual, frente al tumor.
mioterápicos, con algunas excepciones (ciclofosfamida 50%, bleomicina
25%). Una bilirrubinemia entre 1,5 y 3 mg y transaminasas entre 60-80 Efectos secundarios de la quimioterapia. Las pautas, cada vez más
obliga a rebajar a la mitad a la mayoría de los fármacos, suprimiéndolos agresivas, empleadas en los regímenes de poliquimioterapia, hacen nece-
si la bilirrubina llega a 5 mg y las transaminasas sobrepasan 180 U/L, con sario extremar las precauciones para evitar los riesgos graves a que pue-
escasas excepciones. De la misma forma, interesa conocer las interaccio- den dar lugar, destacando las complicaciones hematológicas y las infec-
nes con otros fármacos (Cuadro 19.3.3) que conducen, en general, a un ciones. Según la cronología o momento de aparición, cabe distinguir: 1)
aumento de la toxicidad. Así ocurre cuando hay que asociar la adriami- efectos tóxicos inmediatos (horas, días): vómitos, reacciones anafilácti-
cina y bleomicina con amfotericina B, la asparraginasa, mercaptopurina cas, fiebre, flebitis, fallo renal agudo, hipocalcemia, cistitis hemorrágica,
y ciclofosfamida con alopurinol, el metotrexato con cefalosporinas, ami- necrosis por extravasación; 2) trastornos precoces (días, semanas): leu-
noglucósidos, corticoides, ácido fólico o penicilina (pierde efectividad) copenia, trombocitopenia, hiperglucemia, hipomagnesemia; 3) acciones
y cisplatino con cefalosporinas o aminoglucósidos (nefrotoxicidad). retardadas (semanas, meses): neuropatía periférica, ataxia cerebelosa, oto-
toxicidad, miocardiopatía, pigmentación de uñas y piel, fibrosis pulmo-
Agentes citostáticos. El Cuadro 19.3.4. muestra una clasificación de nar, síndrome hemolítico-urémico; 4) efectos tardíos (meses años): alte-
la quimioterapia oncológica y sus dosis e indicaciones más frecuentes. raciones gonadales, hepatopatía, enanismo, carcinogénesis, teratogénesis.

Las dosis varían de acuerdo a que se utilice como agente único o en Complicaciones hematológicas. La corta vida media de las células
combinación con otros citostáticos. hematopoyéticas y su renovación constante explican su extremada sen-
sibilidad a la acción de los citostáticos y el riesgo de producir aplasia en
Formas de administración. La quimioterapia con un fármaco único una o más de las series medulares.
es utilizada actualmente a título experimental, con objeto de valorar la La leucopenia alcanza los niveles más bajos entre el 10º y el 15º día
posible acción de los nuevos citostáticos; la potenciación del efecto de del fin de la tanda, registrándose la recuperación granulocitaria aproxi-
estos medicamentos, al asociar dos o más de ellos, ha hecho que la qui- madamente a los 21 días de dicha conclusión, si bien la misma va prece-
mioterapia combinada se aplique a la totalidad de formas de cáncer tra- dida de una franca monocitosis. El mayor riesgo de la leucopenia con gra-
tables por este sistema. Las combinaciones son variables; en todo caso, nulocitopenia inferior a 500 elementos/mm3 es el de la infección
los ciclos de tratamiento están separados por el mínimo tiempo necesa- fulminante; la aparición de fiebre debe motivar estudios radiológicos y
rio para lograr la recuperación hematológica. Se limita también el número cultivos seriados, al objeto de localizar una posible focalidad y aislar el
de fármacos y su dosis, en base a la mayor o menor toxicidad. Los cri- germen causante; la antibioterapia profiláctica no se considera indi-
terios para seleccionar las asociaciones de citostáticos son: 1) los citos- cada, salvo en los casos de fiebre de origen desconocido y con extraccio-
táticos deben tener distintos mecanismos de acción; 2) deben poseer dife- nes de cultivos ya realizadas, optándose entonces por una asociación anti-
rente toxicidad para evitar la sumación de efectos secundarios; 3) deben biótica de espectro amplio, como cefalosporinas de segunda o tercera
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1712 Oncología pediátrica

Cuadro 19.3.3. Interacción de citostáticos con otros fármacos Cuadro 19.3.4. Relación de citostáticos más utilizados en pediatría

Citostático Fármaco Efecto Mecanismo de interacción Citostático Dosis Indicación


Adriamicina Amfotericina B +Toxicidad Permeabilidad celular Alquilantes
• Busulfán 4 mg/m2 LMC
Asparraginasa Alopurinol +Toxicidad Bloqueo metabólico • Clorambucilo 0,2 mg/kg HL, NHL
Anticoagulantes Hemorragia Factores de coagulación • Ciclofosfamida 1.200 mg/m2 Sarcomas, linfomas, NB, leucemia
Bleomicina Amfotericina B +Toxicidad Permeabilidad celular • Dacarbazina 250 mg/m2 Sarcoma, NB
• Ifosfamida 3 g/m2 Sarcoma, linfoma, leucemia, NB
Carboplatino Aminoglucósidos Nefrotoxicidad • BCNU 150 mg/m2 SNC
Carmustina Amfotericina B +Toxicidad Permeabilidad celular • Melfalán 20 mg/m2 Sarcomas
Vitamina A +Toxicidad Permeabilidad celular • Procarbazina 100 mg/m2 HL, SNC
Cimetidina +Toxicidad Antibióticos
Ciclofosfamida Alopurinol +Toxicidad +Activación • Actinomicina D 0,4 mg/m2 Wilms, Rb, germinal
Barbitúricos +Toxicidad Depresión hepática • Bleomicina 15 mg/m2 Germinales, sarcomas
Corticoides +/- Inhibición enzimática • Daunomicina 40 mg/m2 Leucemia, linfoma
Cloranfenicol +Toxicidad Bloqueo metabólico • Doxorubicina (ADR) 90 mg/m2 Sarcoma, NB, W, linfoma

Cisplatino Cefalosporinas Nefrotoxicidad Antimetabolitos


Aminoglucósidos Nefrotoxicidad • Citarabina 200 mg/m2 Leucemia, linfoma
• Fluorouracilo 500 mg/m2 Carcinomas
Epirrubicina Antraciclinas Cardiotoxicidad Sinergismo • Mercaptopurina 75 mg/m2 Leucemia, linfoma
• Metotrexato 12 g/m2 (leucovorín) Sarcomas, leucemia, linfoma, SNC
Ifosfamida Centrofenoxima +Toxicidad Sinergismo
Clorpromacina +Toxicidad Sinergismo Alcaloides
Prednisona +Toxicidad Sinergismo • Etopósido 500 mg/m2 Germinales, NB, sarcomas, W, leucemia,
Triyodotironina +Toxicidad Sinergismo linfoma, SNC
• Tenipósido 250 mg/m2 Germinales, NB, sarcoma, W, leucemia,
Lomustina Teofilina +Toxicidad Bloqueo metabólico
linfoma
Mercaptopurina Alopurinol +Toxicidad Inhibición de absorción • Vinblastina 6 mg/m2 HL, histiocitosis, germinales
Anticoagulantes Inhibe anticoa- Inhibición competitiva • Vincristina 1,5 mg/m2 Leucemia, linfoma, sarcoma, NB, W, germinal
gulación oral • Vindesina 4 mg/m2 Leucemia, linfoma, histiocitosis
Metotrexato Cefalosporinas -Efectividad Inhibición competitiva Otros
Alcohol etílico +Hepatotoxicidad Compite con proteínas • Asparraginasa 5.000 UI/m2 Leucemia, linfoma
Aminoglucósidos -Efectividad Compite con proteínas • Carboplatino 500 mg/m2 Sarcomas, linfomas, germinales, W, NB, SNC
Corticoides -Efectividad Compite con proteínas • Cisplatino 120 mg/m2 Sarcomas, linfomas, germinales, NB, W, SNC
Ácido fólico -Efectividad Bloqueo renal • Mitoxantrone 16 mg/m2 Leucemia, linfoma
Penicilina -Efectividad Compite con proteínas
Fenilbutazona +Toxicidad
Ddifenilhidantoína +Toxicidad
Ácido salicílico +Toxicidad Se considera depresión medular moderada cuando los neutrófilos son
Sulfamidas +Toxicidad superiores a 1.000/mm3 y las plaquetas superan los 20.000/mm3. Es grave
Mitoxantrone Antraciclinas Cardiotoxicidad Sinergismo cuando los neutrófilos están entre 500 y 1.000 y las plaquetas por debajo
de 20.000. Es muy grave la mielotoxicidad con menos de 500
Mostaza nitrog. Barbitúricos +Toxicidad Sinergismo
neutrófilos/mm3 y plaquetas inferiores a 10.000/mm3. En el lactante la
Vindesina Warfarina Anticoagulación consideración anterior es igual si los leucocitos son inferiores a 1.000/mm3,
las plaquetas, por debajo de 50.000/mm3, y la hemoglobina menor de 8
g/dL.
generación y un aminoglucósido; la agravación del proceso séptico obli-
gará a considerar la necesidad de administrar factores estimulantes del Complicaciones digestivas. Los vómitos, acompañados o no de náu-
crecimiento de los granulocitos (G-CSF o GM-CSF). Los factores de cre- seas, forman parte de los efectos secundarios en la casi totalidad de pau-
cimiento hematopoyético son un grupo de proteínas constituidas por cade- tas de poliquimioterapia; la administración previa de clorpromazina o de
nas de entre 100 y 200 aminoácidos, frecuentemente glicosiladas, que metoclopramida puede limitar su aparición pero, en el momento actual,
regulan y estimulan la proliferación y maduración de las células proge- fármacos tipo “ondansetron” y similares permiten un mejor control del
nitoras hematopoyéticas. Existen factores que actúan sobre los precurso- síndrome emetizante; los estudios del equilibrio ácido-básico e ionograma
res de las células progenitoras hematopoyéticas como la interleucina-3, permitirán actuar con pautas de rehidratación en caso necesario. La ano-
interleucina-6, o stem cell factor, y otros cuyo efecto se limita a líneas rexia es habitual en el síndrome postcitostáticos si bien su recuperación
específicas hematopoyéticas como es el caso del G-CSF, GM-CSF, la eri- se produce a los pocos días; de conllevar una disminución de peso acu-
tropoyetina y la trombopoyetina. Los niveles de factores de crecimiento sada, deberá valorarse la posibilidad de introducir la alimentación por
hematopoyético bajos en condiciones de normalidad se ven muy incre- sonda gástrica o parenteral. Las ulceraciones bucales e intestinales pue-
mentados como respuesta a estímulos específicos, como son las infeccio- den exigir dietas especiales y alimentación por vía EV en los casos en que
nes (G-CSF, GM-CSF), las hemorragias (trombopoyetina) o la anemia sean debidas a la acción del metotrexato; la administración de ácido folí-
(eritropoyetina). nico reduce el periodo de cicatrización. Se ha intentado combatir los efec-
La trombocitopenia va asociada comúnmente a la granulocitopenia tos adversos de la quimioterapia con el aporte de antioxidantes (vitami-
pero, en algunos casos, es más prolongada, principalmente por la acción nas A, C, E).
de determinados citostáticos (BCNU, CCNU, procarbazina). Clínica-
mente, la trombopenia es bien tolerada, pero la aparición de manifesta- Alopecia. Tanto la radioterapia craneal como las pautas de poliqui-
ciones hemorrágicas y el riesgo de una lesión cerebral grave pueden obli- mioterapia más utilizadas, comportan el riesgo de una alopecia total o
gar a la transfusión de trombopoyetina o concentrados plaquetarios (1 parcial, lo que debe ser advertido previamente tanto al niño como a sus
unidad/10 kg de peso) para mantener las cifras de plaquetas entre 30.000 padres; el efecto psicológico es muy variable de un paciente a otro, pero
y 50.000/mm3. La anemia, así como la linfopenia, causan excepcional- una prótesis capilar o peluca mejora la tolerancia psíquica durante los tres
mente problemas en el curso de los tratamientos citostáticos. o cuatro meses que se demora la nueva aparición de cabello.
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Terapéutica oncológica en pediatría 1713

Cuadro 19.3.5. Correlaciones entre enfermedad oncológica de base, su terapia y déficit inmunológico

Enfermedad de base Relacionado con la enfermedad Relacionado con el tratamiento


Leucemia linfoblástica aguda Neutropenia Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
Déficit de la inmunidad celular Déficit de la inmunidad celular
Hipogammaglobulinemia Hipogammaglobulinemia
Leucemia mieloide aguda Neutropenia Mucositis
Infiltración del tejido Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
Leucemia mieloide crónica Déficit de la función de los neutrófilos Déficit de la inmunidad celular
Linfoma de Hodgkin Déficit de la inmunidad celular-mediada Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
Déficit de la opsonización (esplenectomía quirúrgica o funcional)
Linfoma no-Hodgkin Déficit de la inmunidad celular-mediada Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
Infiltraciones cutáneas Mucositis
Obstrucción mecánica (intestino, vías biliarias)
Infiltraciones cutáneas y mucosas
Tumores sólidos Obstrucción mecánica (intestino, vías biliarias, vías urinarias, pulmones) Déficit de la inmunidad celular
Anomalías del SNC (pérdida del reflejo del vómito, alteraciones de la Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
función motora, molestias de la micción) Mucositis
Trasplante de médula autólogo Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia Déficit de la inmunidad celular
(incluida la reimplantación de
células estaminales periféricas)
Trasplante de médula alogénico Factores asociados con la enfermedad de base y a su terapia Neutropenia y déficit funcional de los neutrófilos
Mucositis
Déficit de la inmunidad celular
EICH agudo o crónico
Hipogammaglobulinemia
Asplenia funcional

Toxicidad cardiaca. Algunos de los citostáticos empleados, espe- Con la evidencia de un déficit inmunitario determinado es posible,
cialmente los derivados antraciclínicos (daunomicina, adriamicina), y grosso modo, identificar cuál es el patógeno más probable como causa de
otros en menor medida (ciclofosfamida), pueden dar lugar a alteraciones infección en un determinado paciente. Estas correlaciones entre patógeno
graves en la capacidad de contracción de la fibra miocárdica, abocando y déficit inmunitario están expuestas en el Cuadro 19.3.6. Las infeccio-
estos pacientes a un cuadro de insuficiencia cardiaca congestiva grave. nes en el paciente oncológico pueden tener origen exógeno, debidas a
No sobrepasar la dosis tóxica aconsejada para cada preparado, así como transmisión directa por parte del personal sanitario, contactos familiares,
el control ecocardiográfico, permitirán limitar al máximo esta temida instrumental sanitario, o ser endógenas. Es prácticamente imposible hacer
complicación. una estimación exacta del riesgo infeccioso debido a transmisión directa.
Es presumible que las infecciones de origen exógeno representen una
Complicaciones locales. El uso cada vez mayor de los reservorios minoría entre las que afectan al enfermo neoplásico. De hecho, son a
venosos de implantación fija (Port-a-cath®) ha permitido limitar a un menudo sinónimo de infección hospitalaria. Las infecciones endógenas
riesgo mínimo este tipo de complicaciones. Son debidas a la acción de son, probablemente, más comunes y responden a un proceso que empieza
algunos fármacos utilizados por vía EV: vincristina, vinblastina, actino- con la colonización microbiana y que llega a la infección diseminada a
micina D y adriamicina. La extravasación produce necrosis tisular seguida través del fenómeno de la traslación por medio de los linfáticos intesti-
de esclerosis local; su prevención incluye la dilución previa del citostá- nales. El 80% de los microorganismos responsables de las infecciones en
tico y su administración por micro goteo, utilizando microinfusores y con- los pacientes oncológicos proviene de la flora endógena del propio paciente
trolando en todo momento la perfusión; al finalizar la administración se (intestino, vías genitales, cavum, vías altas respiratorias y cutis) y, en apro-
realiza un lavado rápido de la vena con suero fisiológico; en caso de extra- ximadamente la mitad de los casos, estos microorganismos no están pre-
vasación, será interrumpida de inmediato la administración del fármaco, sentes en los cultivos efectuados en el momento del ingreso, sino que
lavado de la zona con suero fisiológico y se efectuarán infiltraciones o entran a formar parte de la flora endógena del paciente durante la hos-
aplicación local de antiinflamatorios. pitalización. En estos casos, una vez llegados a formar parte de la flora
endógena, bacterias y hongos pueden emigrar desde la luz intestinal o
Complicaciones infecciosas. El riesgo de infecciones en el paciente desde la cavidad oral, atravesando la barrera de las mucosas dañadas por
con enfermedad neoplásica es multifactorial. La enfermedad de base y la quimioterapia citotóxica, hasta el sistema linfático y, posteriormente,
la agresividad de su tratamiento condicionan tanto el riesgo de con- a la circulación hemática (traslación bacteriana). Los microorganismos
traer una infección como su gravedad y etiología. De hecho, la aparición capaces de colonizar y después de provocar infecciones en el huésped
de una complicación infecciosa es determinada por la suma de numero- inmunocomprometido se encuentran a menudo como contaminantes natu-
sos factores relacionados, en parte, con la enfermedad de base y con los rales de alimentos y agua en el hospital o son transmitidos al paciente a
procedimientos de diagnóstico, en parte y, sobre todo, con la quimiote- través de las manos del personal. Una acción constante sobre cada uno
rapia. La neutropenia, definida generalmente como una concentración de los factores puede reducir el riesgo de determinadas infecciones.
de granulocitos < 500/μL, la mucositis inducida por los fármacos y los En la valoración inicial de un paciente oncológico febril, es necesa-
catéteres venosos centrales, representan verosímilmente, en orden de rio tener en cuenta las condiciones inmunológicas y el cuadro clínico y
importancia decreciente, los principales factores de riesgo, aunque otros, efectuar por lo menos las indagaciones enumeradas en el Cuadro 19.3.7.
a menudo poco conocidos (linfopenia, hipogammaglobulinemia, fun- Como siempre ocurre en el paciente inmunocomprometido, los signos de
ción de cada fármaco), podrían condicionar un riesgo relativo para ano- infección pueden faltar a causa de una respuesta inflamatoria alterada. El
malías específicas. El Cuadro 19.3.5 muestra las relaciones existentes primero, y a veces el único, signo de infección es la fiebre. A los efec-
entre enfermedad de base, tratamiento y factores de riesgo para la infec- tos de la instauración de una terapia antibiótica empírica, se define la fie-
ción. bre como una temperatura axilar superior a 38 °C, medida por lo menos
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1714 Oncología pediátrica

Cuadro 19.3.6. Asociación entre tipo de déficit inmunológico y patógenos más frecuentemente causa de infección en el niño oncológico

Déficit inmunológico Bacterias Hongos Protozoos Virus Helmintos


Neutropenia y déficit Cocos grampositivos Candida sp P. carinii (jiroveci) Strongyloides stercoralis
funcional del neutrófilo Bacilos gramnegativos Aspergillus sp
Difteroides Fusarium sp
Actinomyces sp Trichosporon sp
Zygomycetes
Hipogammaglobulinemia Bacterias capsuladas (Streptococcus P. carinii (jiroveci) Giardia lamblia Entero virus –
y esplenectomía quirúrgica pneumoniae, Haemophilus influenzae, Cryptosporidium
o funcional Neisseria meningitidis)
Inmunidad celular-mediada Patógenos intracelulares (Mycobacterium sp Candida sp Toxoplasma gondii Entero virus Strongyloides stercoralis
Listeria monocytogenes, Legionella, Cryptococcus neoformans Leishmania sp Herpes virus
Salmonella sp, Nocardia sp, Bartonellae) Histoplasma capsulatum Cryptosporidium Paramyxo virus
Coccidioides immitis Microsporidia Papova virus
P. carinii
Alteraciones de la barrera Cocos grampositivos Candida sp – – –
cutáneo-mucosa Bacilos gramnegativos Aspergillus sp
Corynebacterium sp Malassezia furfur

Cuadro 19.3.7. Valoración inicial de un paciente oncológico neutropénico febril por fiebre alta, disnea progresiva y tos frecuente, con ausencia de sinto-
matología respiratoria a la auscultación y de patrón radiológico, obliga a
• Examen clínico, también para la búsqueda de posibles focos de infección localizada considerar, en primer lugar, el diagnóstico de neumopatía intersticial por
• Monitorización de signos vitales (pulso, respiración, presión arterial) Pneumocystis jiroveci; la confirmación diagnóstica puede hacerse por
estudio del aspirado bronquial o, mejor aún, mediante biopsia pulmonar
• Efectuar 2-3 hemocultivos (si es posible, tanto de catéter como de vena periférica)
a cielo abierto; el resultado negativo en la búsqueda del agente causal
entre 30’-60’, antes de efectuar la terapia antibiótica empírica; efectuar hemocultivos
en anaerobiosis en caso de dolores abdominales u otros síntomas de localización a
exige un tratamiento urgente con pentamidina o trimetoprim-sulfameto-
nivel del aparado gastrointestinal xazol, siendo este último preparado utilizado también con éxito de forma
profiláctica. La varicela y el herpes zoster siguen en importancia a la neu-
• Radiografía del tórax (antes 24 horas); este procedimiento puede ser omitido si el paciente mopatía intersticial como complicación infecciosa postcitostáticos; el her-
no presenta signos o síntomas respiratorios. En caso de signos que se refieran a la zona pes zoster se presenta como localización única o múltiple y, en ocasio-
pulmonar podría ser más oportuna la efectuación de una TC del tórax de alta resolución
nes, con una notable extensión que puede conducir a la formación de
• Efectuar cultivos de cualquier sitio sospechoso de infección grandes ulceraciones y retracción cicatricial de tipo queloide. La inmu-
noglobulina específica, el aciclovir y la citosina arabinósido han mejo-
rado el pronóstico de ambas enfermedades.

dos veces durante 4 horas, o una temperatura superior a 38,5 °C medida Segundos tumores. Los niños afectos de cáncer tienen un alto riesgo
una única vez. La detección de otros posibles signos de infección requiere de desarrollar segundas neoplasias. El porcentaje de incidencia de segun-
una búsqueda atenta y repetida. Lesiones cutáneas de tipo petequial o dos tumores es muy variable. Se calcula que oscila entre un 2 y un 10%
equimótico, hiperventilación en presencia de alcalosis respiratoria, alte- en los primeros 20 años transcurridos desde el momento del diagnós-
raciones del sensorio, hipotensión y oliguria de origen incierto, trombo- tico del primer tumor, siendo el factor más importante a considerar el
citopenia con aumento del fibrinógeno y alteraciones del mecanismo de tiempo de seguimiento. Estas cifras pueden suponer una frecuencia entre
la coagulación, son posibles signos de infecciones que pueden acompa- 10 y 20 veces superior a la de los sujetos de la población general. Los fac-
ñar, o hasta preceder, a la fiebre. En efecto, aunque la fiebre sea un signo tores que deben tenerse en cuenta para su estudio son el diagnóstico
clínico importante, su ausencia no debería llevar a excluir necesariamente primario, con una especial preocupación por la existencia de factores
la posibilidad de una infección. Los pacientes especialmente debilita- genéticos y las modalidades de tratamiento aplicadas. La radioterapia
dos o en tratamiento con esteroides en altas dosis se exponen a una sep- se asocia con el desarrollo de tumores sólidos y leucemias. Los agentes
sis fulminante sin fiebre pero, paradójicamente, con hipotermia. Aunque alquilantes, derivados del platino e inhibidores de las topoisomerasas tipo
la fase de neutropenia tiene un riesgo más elevado, en la historia natural II, se han asociado con el desarrollo de leucemias. Las epipodofilotoxi-
del paciente neoplásico la fiebre y las infecciones (incluso graves) se pue- nas incrementan el riesgo de leucemia secundaria y las antraciclinas pue-
den verificar también con normal recuento granulocítico. den incrementar dicho riesgo tras el tratamiento de un tumor sólido. En
Los pacientes afectos de fiebre y neutropenia o con sospecha de infec- un estudio con exclusión del retinoblastoma, la tasa de incidencia estan-
ción deben ser ingresados en un medio hospitalario y recibir tratamiento darizada (SIR) fue de 6,4, con una incidencia a 20 años de seguimiento
empírico de amplio espectro frente a grampositivos y gramnegativos, del 3,2% y un exceso de riesgo absoluto de 1,88 tumores por 1.000 años
en tanto en cuanto se identifique el agente causal. Se define neutropenia de seguimiento de pacientes. El SIR más bajo correspondió a los linfo-
como la presencia de un recuento absoluto de granulocitos neutrófilos mas no-Hodgkin y la más elevada al linfoma de Hodgkin. Los tumores
inferior a 500/μL, mientras que la neutropenia grave se caracteriza por secundarios de riesgo fueron leucemia, linfoma, SNC, sarcomas de par-
un recuento inferior a 100/μL. Según la OMS, existen 5 niveles de gra- tes blandas, melanoma, mama y tiroides, siendo el SIR más bajo para lin-
nulocitopenia: nivel 0 (granulocitos > 2.000/μL), nivel 1 (1.500-1.900), foma y los más elevados, para mama y hueso. En un análisis multivariado
nivel 2 (1.000-1.400), nivel 3 (500-900) y nivel 4 (< 500). En general, un ajustado para radioterapia, fueron factores de riesgo independientes el
sujeto se considera neutropénico si presenta un recuento de granuloci- sexo femenino, la edad baja en el primer diagnóstico, el linfoma de Hodg-
tos < 500 μL. Desde el punto de vista práctico se considera un riesgo equi- kin o sarcoma de partes blandas y la administración de alquilantes. El
valente si el recuento es entre 500 y 1.000, pero en rápida disminución. riesgo de leucemia se estabiliza a los 10-15 años, mientras que el riesgo
El tratamiento ha de mantenerse hasta la resolución del cuadro. La per- de tumores sólidos sigue en incremento con el paso del tiempo. Los pacien-
sistencia del cuadro febril durante más de siete días ha de hacer sospe- tes sometidos a procedimientos de trasplante tienen un elevado riesgo de
char la existencia de una infección fúngica, siendo las más frecuentes por desarrollar segundas neoplasias, especialmente tumores sólidos. El peli-
Candida y por Aspergillus. La aparición de un síndrome caracterizado gro permanece más allá de 20 años del post trasplante.
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Seguimiento del superviviente de cáncer infantil 1715

La aparición de una segunda neoplasia es un dato de muy mal pro- - Azcona C, Burghard E, Ruza E et al. Reduced bone mineralization in adolescent survi-
nóstico. La supervivencia global es del 48,2%, con un tiempo medio de vors of malignant bone tumors: comparison of quantitative ultrasound and dual-energy
x-ray absorptiometry. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 297-302.
seguimiento de 46 meses. Es diferente para los distintos tipos de neopla-
sia. El riesgo de una segunda neoplasia puede ser consecuencia de que el - Balis FM, Holcenberg JS, Blaney SM. General principles of chemotherapy. En: Pizzo P
paciente sufra un síndrome de predisposición al cáncer. Estos síndro- y Poplack DG. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Filadelfia: Lippincott
Williams and Wilkins, 2001.
mes son de baja frecuencia y obligan a realizar un seguimiento muy estre-
cho. Incluyen la forma genética del retinoblastoma, con un riesgo de - Barr RD, Feeny D, Furlong W. Economic evaluation of treatments for cancer in child-
hood. Eur J Cancer 2004; 40: 1335-44.
segundo tumor de un 50% a los 50 años de seguimiento si han sido tra-
tados con RT y de un 25% si no reciben RT. La neurofibromatosis tam- - Children’s Oncology Group. Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Child-
bién incrementa el riesgo de tumores adicionales, algunos no relaciona- hood, Adolescent, and Young Adult Cancers. Version 1.2, March 2004. Available online.
Abril, 19, 2004.
dos con el tratamiento. Los pacientes afectos de síndrome de Li-Fraumeni
presentan un riesgo elevado de cáncer de mama, sarcomas y otros tumo- - Gurney H. How to calculate the dose of chemotherapy. Br J Cancer 2002; 86: 1297-302.
res menos frecuentes. Ya que los hepatoblastomas y fibromas se han aso- - Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70.
ciado con la poliposis familiar, en estos pacientes debe ser estudiado el - Kennedy DD, Tucker KL, Ladas ED et al. Low antioxidant vitamin intakes are associa-
gen APC de la poliposis y ser sometidos a un despistaje de cáncer colo- ted with increases in adverse effects of chemotherapy in children with acute lympho-
rrectal periódicamente. blastic leukemia. Am J Clin Nutr 2004; 79: 1029-36.
- López Álvarez R. Urgencias oncológicas en Pediatría y terapia de soporte. Madrid: Emisa,
2005.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Merino Arribas JM. Quimioterapia en oncología pediátrica. En: Madero L, Muñoz Villa
- Aldaz A, Giráldez J, Idoate A, Sierrasesúmaga L. Conceptos generales de la quimiote- A. Hematología y Oncología Pediátricas. 2ª ed. Madrid: Ergon, 2005. p. 323.
rapia. En: Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 119. - Sierrasesúmaga L. Terreno de la oncología pediátrica. En: Cruz M. Tratado de Pediatria.
- Aristu J, Moreno M, Ramos LI et al. Principios de radioterapia pediátrica. En: Sierrase- Madrid; Ergon, 2006. p. 1557 (con más citas bibliográficas de años previos).
súmaga L, Antillón-Klussmann F. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson- - Tovar Larrucea JA, Martínez Martínez L. Cirugía oncológica. En: Madero L, Muñoz
Prentice Hall, 2006. p. 87. Villa A. Hematología y Oncología Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005. p. 283.

Generalidades
19.4 Seguimiento El seguimiento de efectos secundarios relacionados con el cáncer y
su tratamiento (véase cap. 19.3) debe empezar justo a partir del final
del superviviente del tratamiento, aunque es evidente que durante el mismo se debe hacer
hincapié en los potenciales efectos secundarios, que habitualmente están
de cáncer infantil recogidos en los propios protocolos de tratamiento. El seguimiento del
paciente después del tratamiento debe ser estricto y el número de visitas
se debería establecer en función del tiempo transcurrido desde la finali-
A. Parareda zación del tratamiento, del tratamiento recibido y del tipo de tumor tra-
tado, pero no debería ser en ningún caso inferior a una visita anual. Durante
el seguimiento debe existir una coordinación muy directa con las espe-
cialidades que nos darán soporte en el control de los efectos secunda-
rios del paciente tratado de cáncer infantil. Son fundamentalmente endo-
crinología, cardiología, neurología y neuropsicología, nefrología,
En los pacientes afectos de esta enfermedad en la edad pediátrica o rehabilitación y unidades quirúrgicas como cirugía pediátrica oncológica,
adolescente, incluso en una edad de adulto joven, el control de efectos cirugía ortopédica y neurocirugía. Otras especialidades importantes, depen-
secundarios a medio, largo y muy largo plazo, adquiere una razón de ser diendo del tipo de lesión, son gastroenterología y nutrición, otorrinola-
mucho más potente que en el cáncer del adulto, cuyo diagnóstico se sitúa ringología, oftalmología, odontología o dermatología, entre otras. Durante
de promedio en alrededor de la séptima década de la vida. En los pacien- el seguimiento de un paciente será muy importante conocer, como se
tes que desarrollaron cáncer en las dos primeras décadas de la vida, doblar comentaba, tanto el tipo de tumor como el tratamiento recibido. Así, el
la edad les sitúa en un momento vital de máxima plenitud, motivo por el riesgo de efectos secundarios será lógicamente muy distinto en el caso
cual, el control estricto, detallado y dirigido de los posibles efectos secun- de un tumor localizado, por ejemplo, del de uno metastásico. En la uni-
darios causados en parte por la propia enfermedad pero, sobre todo, por dad de seguimiento se deben establecer claramente los datos relativos
el tratamiento que en su momento fue necesario para sanar la enfermedad, al paciente respecto a la enfermedad (edad al diagnóstico, edad desde la
adquieren una importancia crucial. El paciente que sobrevive al cáncer finalización del tratamiento, edad del diagnóstico de eventos relaciona-
infantil necesita por lo tanto, al cabo de años, muchos años incluso, en dos con la enfermedad, motivo de consulta inicial) y los propios de la
plena época adulta, el control de los efectos secundarios potencialmente enfermedad y del tratamiento: tipo de tumor, subtipo y estadio, dosis acu-
generados. Es muy importante, por ejemplo, el control de la afectación de muladas de todos los quimioterápicos –muy importantes, por ejemplo, en
sistemas tan importantes como el endocrinológico, el cardiocirculatorio o drogas antraciclínicas o agentes derivados del platino–, indicación de si
el renal, el control de afectaciones neuropsicológicas, emocionales y socia- se realizaron tratamientos con algunos quimioterápicos específicos –cita-
les a largo plazo, el control y despistaje de segundas neoplasias que se pue- rabina, metotrexato intratecal o en altas dosis, entre otros–, campos irra-
dan relacionar con los tratamientos recibidos o el control especializado de diados y dosis de radioterapia administrada, tipos de cirugías y fechas de
una paciente previamente y durante un embarazo. las mismas, tratamientos que requirieron rescate con trasplante de médula
Aunque algunos aspectos básicos han sido expuestos en capítulos pre- ósea y, en este caso, especificación del tratamiento acondicionador, recep-
vios (L. Sierrasesúmaga), parece oportuno insistir en esta cuestión con ción de otros tratamientos anticancerosos –radioyodos, inmunoterapias,
más detalle. El seguimiento a largo plazo del paciente con antecedentes tratamientos con agentes protectores–, y por extensión, cabe hacer cons-
de cáncer durante el desarrollo es necesario que se realice de forma pro- tar todos los tratamientos recibidos, relacionados o no con el tratamiento
tocolizada y sistematizada en unidades de seguimiento de los departa- de la enfermedad oncológica. Los efectos secundarios que suceden meses
mentos de oncología, pediátricos primero y de adultos más adelante. o años después del tratamiento del cáncer son conocidos como efectos
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1716 Oncología pediátrica

tardíos o late effects. Afortunadamente y de manera genérica son poco la teca y descrita como marcador del crecimiento de los folículos antra-
frecuentes y debemos controlar órganos como el corazón o el oído, sis- les y, sobre todo, de hormona anti-mülleriana, producida en las células
temas como el endocrinológico (crecimiento, fertilidad o alteraciones de la granulosa de los folículos ováricos parecen ser, probablemente, de
tiroideas), así como conocer el riesgo de aparición de segundas neopla- manera conjunta, los mejores marcadores del envejecimiento ovárico. La
sias o hacer especial énfasis en las alteraciones psicológicas causadas o previsión, al comienzo de la enfermedad, de un tratamiento que pudiera
en la rehabilitación social (escuela, trabajo) de nuestros pacientes. condicionar riesgo de fallo ovárico debería contemplar de forma genera-
En los subapartados que siguen nos centraremos en el riesgo de afec- lizada el ofrecimiento a la paciente o a su familia de la ooforectomía (o
tación precisamente de sistemas y órganos concretos relacionados con exéresis de fragmentos de corteza ovárica) para su criopreservación, des-
distintos cánceres, con los tipos y dosis de tratamientos recibidos y, a su pués de un minucioso estudio anatomopatológico, y su posterior utiliza-
vez, con las edades del paciente al diagnóstico y en el/los tratamiento/s. ción para restituir la función hormonal endógena, incluida la fertilidad.

ALTERACIONES ENDOCRINOLÓGICAS Insuficiencia testicular. Son factores de riesgo los tratamientos qui-
mioterápicos mencionados en el apartado anterior, así como el tratamiento
Probablemente y de forma general, el endocrinológico sea el sistema radioterápico a niveles testicular, pélvico (incluyendo zonas inguinal y
más vulnerable, básicamente por su alta sensibilidad a los tratamientos femoral, vejiga, próstata y modos de irradiación en Y invertida), cerebral
quimio y radioterápicos. (> 40 Gy) y corporal total. La cirugía testicular, como es lógico, y las que
incluyen disecciones nodales retroperitoneales o de zonas espinales, las
Hipopituitarismo. Se trata de la disminución de una o más hormo- de tumores retroperitoneales y la cistectomía o prostatectomía, son fac-
nas pituitarias. Si hay pérdida funcional de tres o más de las mismas se tores de riesgo añadido. Se recomienda para el cribaje la determinación
habla de panhipopituitarismo. Las hormonas susceptibles de afectación de FSH, LH y testosterona. Los niveles de inhibina B, que se relacionan
serían la hormona de crecimiento (GH), la adenocorticotropa (ACTH), con la secreción de FSH y se asocian con la concentración de esperma
la estimulante del tiroides (TSH), las gonadotropas (LH y FSH), la anti- y el volumen testicular, se han demostrado como el marcador más sensi-
diurética (ADH) y la prolactina (PRL). Un hipopituitarismo, aparte del ble para predecir el fallo testicular, sobre todo en casos de pacientes tra-
déficit propiamente dicho, puede conllevar un riesgo de sobremortalidad, tados por linfomas y leucemias, neuroblastomas y sarcomas. La inhibina
en particular cardiovascular. El riesgo aumentado de accidente vascular B parece ser mejor predictor que la FSH y su normalidad se relaciona-
cerebral, sobre todo en mujeres, sería la principal causa de dicho exceso ría también con seminogramas normales. Precisamente, se recomienda la
de mortalidad. realización de un seminograma no antes de los 16 años y, a poder ser,
no más allá de los 18. No obstante, es necesario repetir en el caso de detec-
Déficit de crecimiento. El déficit de hormona somatotropa es el más tar azoospermia u oligospermia. De la misma forma que comentábamos
frecuente. Son factores de riesgo el tratamiento del cáncer antes de fina- la posibilidad de la criopreservación de tejido ovárico, en el caso de los
lizar el crecimiento, aumentando el riesgo cuando la edad del paciente es varones, también al debut se debe ofrecer la criopreservación de semen
menor. Aumenta el riesgo de déficit la irradiación de cerebro, ojo u órbita, en pacientes mayores de 14 años. En pacientes menores, cuya producción
oído o región infratemporal, nasofaringe o la irradiación corporal total. de espermatozoides no se ha iniciado (por debajo de los 10 años) o es
La neurocirugía, fundamentalmente la que afecta a la región supraselar, cuantitativa y cualitativamente insuficiente (entre 10 y 14 años), se ofrece
sería otro factor de riesgo. El cribaje recomendado es el control de las en algunos centros de referencia en oncología pediátrica la criopreserva-
medidas antropométricas, con especial atención a la evolución de la talla. ción de pulpa testicular para la obtención de espermatogonias, células
Es necesario que la velocidad de crecimiento sea igual o superior a 5 capaces de regenerarse y diferenciarse en espermatozoides.
cm/año. El control se debe realizar como mínimo cada seis meses y debe
contemplar un minucioso examen físico que incluya los estados puberal Pubertad precoz. La irradiación cerebral, de nasofaringe, ojo, órbita,
y nutricional. En casos de crecimiento por debajo del límite normal es oído o región infratemporal aumenta el riesgo de pubertad precoz, que es
necesario hacer un cribaje de edad ósea mediante una radiografía de mayor cuando el tratamiento se realiza en edades precoces. El género
muñeca, una medición de la función de la somatomedina (IGF-1), así femenino aumenta el riesgo. Se recomienda control clínico para detectar
como descartar otras causas de déficit, incluyendo el déficit tiroideo. signos de inicio de pubertad por debajo de 8 años en niñas (presencia
En el caso de disfunción debemos derivar al paciente para estudio a una de botón mamario o pubarquia) o por debajo de 9 años (aumento del volu-
unidad de endocrinología especializada en seguimiento de pacientes con men testicular) en niños. En tales casos se recomienda derivación al espe-
antecedentes oncológicos. El tratamiento sustitutivo con hormona de cre- cialista en endocrinología pediátrica.
cimiento en pacientes con antecedentes oncológicos ha estado muy deba-
tido. Datos recientes confirman que el tratamiento con hormona de cre- Insuficiencia adrenal cortical. Los factores de riesgo se resumen en
cimiento no aumenta el riesgo de recidiva tumoral, aunque en algunos la irradiación cerebral a dosis altas y la cirugía de la zona supraselar. Se
estudios se considera la posibilidad de un débil aumento de riesgo de debe pensar en un déficit adrenal ante síntomas de cansancio o fatiga y
segundas neoplasias y, en estudios experimentales, se subraya el papel anorexia y, sobre todo, cuando situaciones de estrés se acompañen de
tumorigénico de la hormona de crecimiento. Algunos estudios epidemio- vómitos, diarreas, hipoglucemias y deshidrataciones. Para el cribaje puede
lógicos también han asociado los niveles de IGF-1 con riesgo de cáncer ser útil el cortisol basal pero, en caso de sospecha, se debe derivar al
e incluso con el aumento de riesgo de cáncer de colon en pacientes trata- paciente al endocrinólogo, puesto que un déficit a este nivel, aunque
dos durante la infancia con hormona de crecimiento. sea parcial, podría indicar una descompensación endocrinológica grave.

Insuficiencia ovárica. El eje gonadal es el segundo afectado en pacien- Hiperprolactinemia. Son factores de riesgo la irradiación a altas
tes con antecedentes de cáncer. El riesgo es importante en pacientes tra- dosis en la zona hipofisaria, el embarazo y el déficit de función tiroi-
tadas con radioterapia abdominal, pélvica, en espina lumbar o zona sacra dea. La hiperprolactinemia puede evidenciarse como galactorrea o ame-
(> 25 Gy), cerebral (> 40 Gy) y corporal total. Añaden riesgo quimiote- norrea en mujeres, pero también puede dar lugar a galactorrea junto con
rapias con agentes alquilantes como busulfán, carmustina (BCNU), clo- disminución de testosterona, expresada como disminución de la libido,
rambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina (CCNU), mostazas en hombres. El cribaje, en pacientes de riesgo o con síntomas, es la deter-
nitrogenadas, melfalán, procarbazina o tiopepa, agentes derivados del pla- minación de prolactinemia, que se estudiará sistemáticamente puesto que
tino y agentes alquilantes no clásicos como la dacarbazina (DTIC) y la su déficit puede contribuir también a una insuficiencia gonadotropa.
temozolamida. Como factor importante adicional de riesgo cabe mencio-
nar la cirugía que haya involucrado a uno o a ambos ovarios (véase cap. Alteraciones tiroideas. Toda irradiación en cuyo campo se halle la
14.27). Se recomienda la detección mediante análisis de FSH, LH y estra- glándula tiroides puede dar lugar a hipotiroidismo clínico, subclínico o
diol. No obstante, en pacientes con factores de riesgo, la determinación compensado, nódulos tiroideos o cáncer de tiroides. Dosis por encima de
de inhibina B, hormona producida por las células de la granulosa y de 40 Gy podrían dar lugar también, paradójicamente, a hipertiroidismo. Las
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Seguimiento del superviviente de cáncer infantil 1717

Cuadro 19.4.1. Frecuencia recomendada para la práctica de ecocardiografía Fenómeno de Raynaud. La vincristina y la vinblastina pueden con-
tribuir a su aparición por alteración motora espástica de las pequeñas arte-
Edad al Radiación Dosis total de Ecocardiografía
rias de manos y pies, e incluso de orejas y nariz.
tratamiento torácica antraciclinas Doppler
< 1 año Sí Cualquiera Anualmente ALTERACIONES PULMONARES
< 1 año No < 200 mg/m 2 Cada 2 años
La disfunción pulmonar secundaria al tratamiento del cáncer incluye
< 1 año No ≥ 200 mg/m2 Anualmente
quimioterapia con bleomicina, que se valora independientemente al final,
1 a 4 años Sí Cualquiera Anualmente carmustina (BCNU), lomustina (CCNU) y busulfán, radioterapia torácica
1 a 4 años No < 100 mg/m2 Cada 5 años y cirugía torácica o pulmonar. Medicamentos mencionados antes como
cardiotóxicos podrían alterar secundariamente la función pulmonar des-
1 a 4 años No ≥ 100 mg/m2 y < 300 mg/m2 Cada 2 años
pués de hacerlo con la cardiaca. Se recomienda como cribaje la realiza-
1 a 4 años No ≥ 300 mg/m2 Anualmente ción de radiografías de tórax y pruebas funcionales respiratorias no más
> 5 años Sí < 300 mg/m 2 Cada 2 años allá de los dos años después de la finalización del tratamiento. Se debe
recomendar la vacunación anti-neumocócica y anti-gripal, así como recal-
> 5 años Sí ≥ 300 mg/m2 Anualmente
car la importancia de no fumar.
> 5 años No < 200 mg/m 2 Cada 5 años
> 5 años No ≥ 200 mg/m2 y < 300 mg/m2 Cada 2 años Riesgo por bleomicina. En dosis superiores a 400 U/m2, junto con
radioterapia torácica, pulmonar o corporal total, el uso de otros fármacos
> 5 años No ≥ 300 mg/m2 Anualmente
que puedan causar disfunción pulmonar y el hábito de fumar pueden con-
tribuir al riesgo de neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar o síndrome
del distrés respiratorio del adulto. El cribaje es el mismo que en los pacien-
zonas de riesgo en radioterapia son la cerebral, naso u orofaringe, cue- tes con disfunción pulmonar.
llo y corporal total. La cirugía de la glándula tiroides es un factor de riesgo
muy importante, así como las terapias recibidas con radioyodo (131I) o las ALTERACIONES NEFROUROLÓGICAS
altas dosis de metilyodobenzilguanidina (MIBG). Para el cribaje resulta
muy útil y sensible la simple determinación de TSH. El riesgo aumentado puede ser secundario a aspectos relacionados
con la propia enfermedad (intervenciones quirúrgicas renales, nefrecto-
ALTERACIONES CARDIACAS mía, obstrucción de vías urinarias, síndrome de lisis tumoral o hiperten-
sión arterial) o bien relacionados con el tratamiento recibido: mayor riesgo
La quimioterapia con agentes antraciclínicos (véase cap. 19.3) con- en los pacientes que han recibido radioterapia renal, abdominal o radia-
tribuye al aumento del riesgo cardiaco en pacientes tratados por cáncer. ción corporal total o quimioterapia con agentes derivados del platino,
Las antraciclinas comportan una agresión citotóxica y una destrucción de metotrexato o ifosfamida, sobre todo a dosis elevadas. El uso de otros fár-
células miocárdicas que condiciona, a su vez, una producción de radi- macos concomitantemente, como algunos antibióticos (tobramicina, gen-
cales libres con acción tóxica directa. Estos efectos son potenciados por tamicina o amfotericina) u otros medicamentos inmunosupresores como
la radioterapia, sobre todo torácica o toracoabdominal, de espina dorsal ciclosporina o FK-506, aumentaría el riesgo.
o de la zona abdominal superior. La radioterapia puede afectar a todos los La nefrotoxicidad quimioinducida puede manifestarse por una insu-
componentes cardiacos: endotelio (que genera un riesgo relativo de enfer- ficiencia renal aguda más o menos reversible, crónica progresiva o bien
medad coronaria mayor de 40), pericardio (pudiendo ocasionar pericar- por una disfunción tubular. Los tratamientos con ifosfamida pueden con-
ditis constrictivas), válvulas (con posible calcificación de las mismas) dicionar una tubulopatía proximal de Fanconi que puede observarse justo
y, sobre todo, miocardio, primero con una disfunción diastólica que puede después del tratamiento o bien meses después del mismo. La disfunción
desencadenar, posteriormente, una alteración sistólica. La insuficiencia puede ocasionar un retraso del crecimiento y un raquitismo vitaminorre-
cardiaca congestiva, cuando se diagnostica, suele hacerse durante el sistente. Como es lógico, una afectación renal previa favorece la dis-
primer año después del tratamiento y, a diferencia del adulto, se presenta función y se debe considerar alto riesgo cuando la dosis total acumu-
como una cardiomiopatía restrictiva y no dilatada. La progresión de la lada de ifosfamida supera los 60 g/m2, cuando la edad es inferior a 5 años
insuficiencia se explicaría por la lesión irreversible de los miocitos, cuya y cuando el tratamiento se asocia a derivados del platino, a radioterapia
cantidad definitiva se adquiere durante el primer año de vida, ocasionada por encima de 15 Gy o bien a nefrectomía. Los tratamientos con los deri-
por las antraciclinas. vados del platino (cisplatino y carboplatino) son tóxicos a nivel del asa
Para su despistaje se recomiendan estudios de funcionalidad cardiaca de Henle, del túbulo distal y del glomérulo. Suelen dar lugar a fuga de
periódicos mediante ecocardiografía Doppler. La periodicidad (Cuadro magnesio y a una alteración a nivel del filtrado glomerular, dosis depen-
19.4.1) variará en función de la edad en la que se efectuó el tratamiento, de diente y generalmente reversible. El carboplatino se considera menos
la radiación en zonas de riesgo efectuada y de la dosis total acumulada de nefrotóxico que el cisplatino. El metotrexato a altas dosis puede dar lugar
antraciclinas, considerándose por encima de 300 mg/m2 como la de máximo también a una disminución del filtrado glomerular, habitualmente rever-
riesgo. Deben controlarse etapas de la vida que impliquen crecimiento somá- sible. La toxicidad es debida a la precipitación de la droga o de sus meta-
tico rápido y situaciones que requieran mayor gasto como infecciones, anes- bolitos en las luces tubulares y aumenta considerablemente cuando la eli-
tesias o esfuerzos físicos importantes. El embarazo supone también, como minación del metotrexato es lenta. La radiación a dosis superiores a 15
veremos más adelante, un riesgo cardiovascular importante. Gy puede dar lugar a nefritis intersticial y glomeruloesclerosis que pue-
Si bien la única prevención de cardiotoxicidad sería la sustitución de den desencadenar hipertensión arterial e insuficiencia renal crónica tar-
los antraciclínicos por otros fármacos citotóxicos efectivos en el cáncer día. En casos de radiación corporal total utilizada como acondiciona-
tratado, algunos estudios han demostrado eficacia del uso de cardiopro- miento para un trasplante puede observarse mesangiolisis con síndrome
tectores como el dexrazoxane o bien la utilización de algunas formas de hemolítico urémico e insuficiencia renal crónica severa.
antraciclinas liposomales o pegiladas. Aun así, deberán considerarse Para el cribaje es útil el estudio de la función renal (creatinina y BUN)
sus efectos protectores a largo plazo. Habitualmente, la forma de presen- con recogida de orina de 24 horas (antes de los dos años después de la
tación de la afectación cardiaca inicial suele ser asintomática, en cuyo finalización del tratamiento y entre cada 2 y 5 años), y estudios con iono-
caso no está consensuada la indicación de iniciar un tratamiento pre- gramas (en sangre y orina), fosforemia y fosfaturia, estudio de protei-
ventivo. En cambio, el uso de inhibidores de la enzima convertidora de nuria (e incluso microalbuminuria) o de β-2-microglobulina. Es obligado
angiotensina (IECAs) se ha mostrado beneficioso cuando se detecta una el control de la tensión arterial, derivando al paciente a una unidad de
disfunción miocárdica importante en los primeros años después del tra- nefrología cuando presente alteraciones analíticas, proteinuria o hiper-
tamiento. tensión arterial.
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1718 Oncología pediátrica

Alteraciones de vejiga urinaria. Aumentan el riesgo de alteracio- vioso central, de tejidos óseos y de sostén y de linfoma de Hodgkin, cuando
nes en la vejiga urinaria la quimioterapia con agentes alquilantes como se ha realizado múltiples tratamientos y cuando se ha evidenciado la dis-
ciclofosfamida o ifosfamida y radioterapia en pelvis, sobre todo por lo función en dos o más órganos o sistemas.
que se refiere a la instauración de cistitis hemorrágica. Se recomienda
el estudio del sedimento de orina para descartar hematuria. ALTERACIONES DEL APARATO DIGESTIVO

ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Las alteraciones del aparato digestivo, a menudo menos considera-
das pero no por ello menos importantes y trascendentes, deben tenerse en
Tienen un riesgo aumentado en los pacientes que han sufrido enfer- cuenta en todos los pacientes sometidos a cirugías abdominales o pélvi-
medades localizadas en el SNC. El riesgo es muy importante cuando ade- cas y, sobre todo, en aquellos con historia previa de patología abdominal
más los pacientes han recibido tratamientos que pueden dañar el sistema como adhesiones, obstrucciones o historia familiar de cáncer de esófago,
nervioso, como neurocirugía, radioterapia cerebral y/o espinal y algunos estómago o colon. La radioterapia de cuello, tórax, abdomen o pelvis a
tipos de quimioterapia que comentaremos al final del apartado. Aparte de dosis superiores a 30 Gy añadiría riesgo. También dietas pobres en fibras
los déficits neurocognitivos (incluyendo las alteraciones de aprendi- y ricas en grasas saturadas, así como el hábito de fumar, incrementarían
zaje, ejecutivas, de memoria, etc.) o motores que pueda conllevar el tra- todavía más el riesgo de alteraciones. Se recomendaría cribaje, en ausen-
tamiento, se deben tener en cuenta otros desórdenes como alteraciones cia de sintomatología, mediante la determinación de sangre oculta en
del movimiento, ataxias, parálisis, alteraciones neurogénicas intestinales heces. En los casos en los que se presente sintomatología o en sospecha
o vesicales, convulsiones, strokes o afectaciones, sean clínicas o no, detec- de patología, el cribaje recomendado incluiría el estudio ecográfico y la
tadas mediante técnicas de imagen como pueden ser la leucoencefalopa- valoración de indicación de endoscopias.
tía o el moyamoya.
Algunos quimioterápicos son especialmente tóxicos a nivel neuroló- Alteración hepática. El hígado es un órgano sensible a determina-
gico de forma no aguda. Así, fármacos como la citarabina, el metotrexato, dos tratamientos oncológicos. Lógicamente los tumores hepáticos pue-
la ifosfamida o el cisplatino pueden dar lugar a encefalopatía crónica, que den condicionar la función hepática posterior. Los tratamientos quirúrgi-
se puede instaurar ya en el primer año después de finalizar el tratamiento. cos que incluyen resecciones hepáticas aumentan el riesgo de alteraciones
La citarabina o el fluorouracilo son potenciales tóxicos cerebelosos y pue- hepáticas y, fundamentalmente, cuando se le asocian tratamientos radio-
den dar lugar a ataxia, disartria o dismetrías. La vincristina o el paclitaxel terápico, hepático o abdominal, a dosis superiores a 30 Gy, o quimiote-
pueden conllevar parálisis de pares craneales y junto con vinblastina, doce- rápico con drogas como metotrexato, mercaptopurina o tioguanina. Se
taxel y sales de platino, como veremos más adelante, pueden ocasionar recomienda controlar la función hepática mediante la determinación en
neuropatía periférica. También la citarabina y el metotrexato pueden oca- sangre de bilirrubina, albúmina, protrombina y enzimas hepáticas
sionar mielopatía que se manifieste con déficits sensitivos o motores. (GOT/GPT).

Neuropatía periférica. Contribuyen al riesgo tratamientos quimio- Salud dental. Cualquier tratamiento quimioterápico (el riesgo es
terápicos con alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina), paclitaxel, mayor cuando se incluyen drogas como metotrexato, etopósido, cispla-
docetaxel y derivados del platino (carbo o cisplatino). tino, citarabina o fluorouracilo) antes de la dentición definitiva y/o una
radioterapia que incluya boca, zona cervical o glándulas salivares puede
ALTERACIONES NEUROPSICOLÓGICAS dar lugar a alteraciones dentales crónicas como agenesias, microdoncia
o radionecrosis. Se recomienda para todos los pacientes diagnosticados
El riesgo emocional parecería de por sí elevado en todos aquellos de cáncer en edad pediátrica un seguimiento especial por una unidad de
pacientes que hayan padecido un cáncer. Aunque ciertos estudios efec- odontopediatría, no sólo durante el tratamiento sino también, al menos
tuados no han detectado un exceso de problemas emocionales y/o men- anualmente, una vez finalizado el mismo.
tales en relación con la población general, otros evidencian un exceso sig-
nificativo de depresiones en los pacientes con antecedentes de cáncer. ALTERACIONES ESPLÉNICAS
Factores como el tratamiento en una edad temprana, el haber presen-
tado problemas de aprendizaje o de salud mental antes del cáncer o bien La afectación funcional esplénica debe ser considerada en todos los
un trauma emocional anterior al mismo, el poco soporte social o los ante- casos de cirugía, esplenectomía, tratamiento radioterápico con dosis supe-
cedentes familiares de depresión o ansiedad pueden favorecer el daño riores a 40 Gy que incluyan el bazo y en casos de enfermedad del injerto
emocional. Factores derivados de la propia enfermedad (leucemia aguda, contra el huésped crónica. Se aconseja en todos los casos de disfunción
linfoma no Hodgkin, tumores cerebrales o bien tumores oculares o audi- esplénica la administración de las vacunas antineumocócica, antime-
tivos) o bien relacionados con el tratamiento quimioterápico (metotre- ningocócica conjugada C y anti-Haemophilus influenzae. Asimismo se
xato, citarabina, derivados del platino), radioterápico (radioterapia cra- recomienda la vacunación antigripal y, en los casos de síndromes febri-
neal, infratemporal o corporal total) o neuroquirúrgico son, sin duda, les superiores a 38,2 °C, se recomienda consultar a un centro de asis-
importantes para considerar la posibilidad de presentar alteraciones emo- tencia médica para valorar el inicio de tratamiento profiláctico empírico
cionales. El estudio neurocognitivo (que se recomendaría realizar basal- con un antibiótico de amplio espectro.
mente, aunque fuera en una versión rápida, a todos los pacientes en el
momento del diagnóstico) debe practicarse a los dos años de la finaliza- ALTERACIONES SENSORIALES
ción del tratamiento en todos los pacientes con exceso de riesgo.
Es importante considerar que si bien los problemas emocionales pue- Audición
den no ser de una forma significativa muy distintos en los pacientes con El oído es uno de los aparatos más sensibles y vulnerables con los
antecedentes de cáncer respecto a la población general, sí que algunos tratamientos anticancerosos. Las quimioterapias que incluyen platinos a
aspectos importantes como la escolarización, sobre todo en pacientes con dosis acumuladas elevadas, la radioterapia cerebral a dosis superiores a
antecedentes de tumores a nivel de sistema nervioso central, el paro, más 30 Gy, sobre todo cuando afecta al tronco cerebral y/u oído, las cirugías
elevado en este grupo de pacientes o el divorcio, también más frecuente, que implican cerebro, oído o nervio auditivo (VIII pc) y la prescripción
pueden condicionar a su vez alteraciones emocionales. Otros aspectos de ciertos antibióticos ototóxicos (como los aminoglucósidos) o algunos
que pudieren parecer, sin serlo, menos trascendentes, como la dificultad diuréticos (como la furosemida) son determinantes para pensar en un alto
para poder contratar seguros, acaban muchas veces ayudando a consu- riesgo auditivo. En estudios recientes se han relacionado los déficits audi-
mar el desánimo. tivos más severos en tratamientos con cisplatino en función de la dosis
Aspectos recientemente muy estudiados, como los que hacen refe- acumulada (mayor de 500 mg/m2) y la edad del paciente al tratamiento
rencia a la calidad de vida, han demostrado que está significativamente (cuando se sitúa por debajo de los 5 años). Se recomienda practicar estu-
disminuida en pacientes con antecedentes de cánceres de sistema ner- dios auditivos siempre ante un debut oncológico y posteriormente se debe-
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Seguimiento del superviviente de cáncer infantil 1719

ría repetir antes de un año de la finalización del tratamiento. En casos fármacos alquilantes como ciclofosfamida o mostazas nitrogenadas, epi-
de déficit se recomienda repetir el cribaje anualmente. En caso contra- podofilotoxinas como etopósido o tenopósido o antraciclínicos como
rio se recomendaría, según el riesgo establecido, realizarlo con una fre- doxorubicina o daunorubicina. También los tratamientos radioterápicos,
cuencia de entre dos a cinco años. Los potenciales evocados tronculares de forma proporcional a la dosis recibida e inversamente proporcional a
o los potenciales automáticos serían útiles para todos aquellos pacientes la edad de irradiación, contribuyen aumentando el riesgo de neoplasias
que no colaboren para la práctica de la audiometría. cutáneas, de mama, del sistema nervioso central, de tiroides o de hueso,
según la zona incluida en la irradiación y de aparición generalmente
Alteraciones oculares tardía (más allá de la primera década después de la finalización del trata-
Incluyen la xeroftalmia, la atrofia de conducto lagrimal, la retinopa- miento). Los pacientes con antecedentes múltiples de cáncer en la fami-
tía, la maculopatía, la queratitis, las telangiectasias y las hipoplasias orbi- lia, es decir, con una elevada carga tumoral familiar, sobre todo si ésta se
tarias. Cualquier tumor que afecte a la órbita o vías ópticas determina, sitúa en una de las ramas de ascendentes, aumentan el riesgo de segun-
por sí solo, el riesgo ocular más importante. Los riesgos ocular y visual dos cánceres.
son muy importantes en el retinoblastoma, tumor ocular más frecuente
en la infancia y en otros tumores que pueden originarse en la zona orbi- Cáncer de mama. Como se comentaba en el apartado anterior, la
taria o en las vías ópticas, como el rabdomiosarcoma o tumores relacio- radiación de la zona torácica en edad del desarrollo contribuye a un riesgo
nados con neuroectodermatosis, entre otros. El tratamiento con radiote- relativo muy aumentado de cáncer de mama. Otros factores sumatorios
rapia cerebral, ocular u orbitaria y otros factores como los tratamientos al riesgo a largo plazo son una edad precoz de menarquia, la materni-
con radioyodo, la diabetes mellitus, la enfermedad del injerto contra el dad más allá de la tercera década, la presencia de un familiar de primer
huésped crónica, la exposición frecuente a radiación ultravioleta, la hiper- grado con diagnóstico de cáncer de mama, el sobrepeso y la inactivi-
tensión arterial y tratamientos quimioterápicos con actinomicina D, doxo- dad. Si la dosis de radiación recibida a nivel del tejido mamario sobre-
rubicina o citarabina, aumentan el riesgo referido. En el debut oncoló- pasa los 20 Gy, se recomienda, además del autoexamen mamario men-
gico se recomienda un estudio oftalmológico basal y en todos aquellos sual, un cribaje con ecografía o resonancia magnética, que sustituiría al
casos con susceptibilidad aumentada se recomienda una exploración oftal- recomendado con mamografía para la población general, no más allá de
mológica global que incluya un estudio del fondo de ojo no más allá de los 8 años después de la finalización del tratamiento oncológico y nunca
un año después de finalizar el tratamiento oncológico. Si el paciente se después de los 25 años de edad.
considera de riesgo y a criterio del especialista, se recomendarían revi-
siones periódicas. Cáncer de colon. También la radiación en la zona abdominal, pél-
vica o espinal contribuye al riesgo de cáncer de colon. Éste aumentaría
Cataratas. Uno de los riesgos oculares, visuales, más frecuente es la en casos de antecedentes de cáncer de colon, sobre todo si el diagnóstico
aparición de cataratas. Tratamientos quimioterápicos con busulfán o el fue antes de los 60 años, o de poliposis en familiares de primer grado, si
uso de altas dosis de corticoesteroides, radioterápicos a nivel cerebral, se padece una enfermedad inflamatoria intestinal y lógicamente en los
sobre todo ocular y orbitario, o corporal total y otros factores como expo- casos de síndrome hereditario de cáncer de colon. Si la dosis de radiote-
sición al sol, añaden riesgo para la aparición de cataratas. El cribaje oftal- rapia recibida sobrepasa los 30 Gy se recomendaría una fibrocolonos-
mológico referido sería el aconsejado también en el riesgo de cataratas. copia cada 5 años a iniciar 10 años después de la finalización del trata-
miento y nunca después de los 35 años.
ALTERACIONES ÓSEAS
ALTERACIONES EN EL EMBARAZO
Los tratamientos con corticoesteroides y quimioterapias como el meto-
trexato o el tratamiento con radioterapia que afecte a tejidos óseos de Como se comentó en el apartado de Generalidades, la eficacia de los
soporte son los criterios fundamentales que influyen en el riesgo de alte- tratamientos quimioterápicos ha mejorado progresivamente durante los
raciones óseas. Otras causas incluyen el sexo femenino, la historia pre- últimos lustros. El embarazo puede significar, incluso en condiciones nor-
via de osteoporosis por otras causas, la raza caucásica y los hábitos de males, un aumento de riesgo para determinados sistemas u órganos. En
fumar, la cafeína, el alcohol o la soda y las dietas pobres en calcio o ricas el caso de la paciente sobreviviente de cáncer, el embarazo se debe con-
en sal aumentan el riesgo. También condiciones resultantes del tratamiento siderar de alto riesgo y debe ser controlado, además de la unidad de segui-
antineoplásico como la disminución de hormonas sexuales o de hormona miento oncológico, por una unidad de alto riesgo obstétrico. Problemas
de crecimiento, el hipertiroidismo, la enfermedad del injerto contra el relacionados con el riesgo cardiovascular se deben tener presentes en el
huésped crónica o la inactividad y algunos tratamientos anticonvulsivan- embarazo. Por ello, a toda paciente embarazada con antecedentes de cán-
tes (como la fenitoína), antiácidos que contienen aluminio, heparina o cer se le debe practicar, de forma sistemática, una ecocardiografía. En
colestiramina contribuyen también aumentando las posibilidades de osteo- el caso de riesgo conocido de alteraciones cardiovasculares (véase apar-
porosis. Se recomienda efectuar una densitometría basal al debut de la tado correspondiente) deberá controlarse conjuntamente por un equipo
enfermedad oncológica y como primer control no más tarde de dos años multidisciplinar que incluya a especialistas en cardiología. El daño ute-
después de finalizado el tratamiento oncológico. En el caso de altera- rino relacionado con el tratamiento oncológico, fundamentalmente la
ciones de la densidad mineral ósea se recomienda control por una unidad radioterapia abdominal y pélvica, puede incluir disminución del flujo san-
de reumatología pediátrica. guíneo uterino, atrofia del miometrio y disminución de la elasticidad ute-
rina y fibrosis. La radioterapia cerebral puede afectar al eje hipotalámico-
ALTERACIONES CUTÁNEAS hipofisario-gonadal.
En amplios estudios realizados en embarazos de pacientes con ante-
La zona cutánea incluida en el tratamiento radioterápico y en la enfer- cedentes de cáncer respecto a sus hermanas, sin antecedentes oncológi-
medad del injerto contra el huésped puede dar lugar a alteraciones cutá- cos, y a la población general, no se objetivaron diferencias significativas
neas que se resumen en la presencia de telangiectasias, fibrosis, escle- en relación con el pronóstico de los mismos. No obstante, se evidenció
roderma, vitíligo, hiperpigmentación, así como un mayor riesgo de un ligero exceso de riesgo de abortos, en ningún caso significativo, en las
carcinoma basocelular o escamoso y de melanoma maligno. pacientes que habían sido tratadas por un cáncer respecto a las que no
lo habían sido. Este mínimo exceso de riesgo se podría relacionar con
SEGUNDAS NEOPLASIAS el posible daño uterino, sin poder excluir la presencia de supuestas muta-
ciones relacionadas con la misma radioterapia, o bien con disfunciones
Los antecedentes de tratamientos quimioterápicos contribuyen a un hormonales del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal. Por otra parte, en
riesgo conocido de segundas neoplasias, fundamentalmente de leucemias varios estudios poblacionales se han comparado estadísticamente y res-
agudas mieloides, de aparición generalmente en la primera década des- pecto a población sin antecedentes oncológicos distintos aspectos rela-
pués de finalizado el tratamiento. El riesgo aumenta si se han recibido cionados con los hijos. Así, se ha descrito un menor peso al nacer en los
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1720 Oncología pediátrica

hijos de madres con antecedentes de irradiación abdominal, pélvica o cor- - Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA et al. Chronic health conditions in adult survivors
poral total, probablemente también relacionado con la alteración del flujo of childhood cancer. N Eng J Med 2006; 355: 1572-82.
sanguíneo uterino. En relación con anomalías congénitas en los descen- - Poirot CJ, Martelli H, Genestie C et al. Feasibility of ovarian tissue cryopreservation for
dientes, estudios recientes han corroborado las conclusiones de otros más prepubertal females with cancer. Pediatr Blood Cancer 2007; 49: 74-8.
antiguos y no se ha demostrado mayor incidencia de malformaciones con- - Sauvat F, Binart N, Poirot C et al. Preserving fertility in prepubertal children. Horm Res
génitas al nacimiento en hijos de padres o madres tratados por cáncer. 2009; 71 (Suppl 1): 82-6.
Otros estudios retrospectivos descartan, en ausencia de un síndrome cono- - Sierrasesúmaga L. Terreno de la oncología pediátrica. En: Cruz M. Tratado de Pediatría.
cido de predisposición, un riesgo de cáncer más elevado en los hijos de Madrid: Ergon, 2006. p. 1557-63.
padres que habían recibido tratamientos oncológicos. En dichos estudios, - Shankar SM, Marina N, Hudson MM et al. Monitoring for cardiovascular disease in sur-
la quimioterapia tampoco parece tener relación con la mortalidad neona- vivors of childhood cancer: report from the Cardiovascular Disease Task Force of the
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tores genéticos. Los acontecimientos que determinan la transformación


19.5 Leucemias en niños leucémica se inician con un reordenamiento cromosómico, translocacio-
nes en la mayoría de casos, seguidas de mutaciones adicionales de genes
J.J. Ortega-Aramburu que alteran la proliferación celular normal y la supervivencia celular.
Se ha demostrado el origen prenatal de algunas LAL en niños portadores
del gen TEL/aml1 y del reordenamiento MLL. Aunque se ha establecido
relación entre ciertos defectos genéticos y un mayor riesgo de padecer
una leucemia, la mayoría de los pacientes no tienen predisposición cono-
cida. Entre los defectos genéticos predisponentes se conocen los síndro-
Las leucemias son las neoplasias más frecuentes en el niño, con 40 mes de fragilidad cromosómica y deterioro de reparación del ADN como
nuevos casos anuales por cada millón de niños (hasta los 15 años). En la anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia y el síndrome de Bloom, y las
el 90-95% de los casos se trata de leucemias agudas. De estos casos, apro- alteraciones genéticas de la mielopoyesis como la agranulocitosis gené-
ximadamente el 80% corresponden a leucemias agudas linfoblásticas tica de Kostmann y la anemia de Blackfand-Diamond. El síndrome de
(LAL) y el 20% restante a leucemias agudas mieloides (LAM). La inci- Down o trisomía 21 comporta un riesgo 15 veces superior durante los 10
dencia de LAL es algo mayor en niños entre los 3 y los 5 años de edad; primeros años de vida. La distribución de LAL y LAM dentro del sín-
la proporción de LAM es mayor en el primer año de vida y en la puber- drome de Down sigue la proporción habitual (4 a 1), excepto en los tres
tad. En los últimos veinticinco años se ha registrado un incremento del primeros años de la vida en los que son más frecuentes las LAM y, en
10% en la incidencia de LAL, algo superior en niños respecto a niñas particular, la LAM-M7.
(proporción de 1,2 a 1). El restante 5-10% se trata de leucemias mieloi-
des crónicas (LMC) y leucemias mielomonocíticas juveniles (LMMJ). Factores ambientales y externos. No sólo las radiaciones ionizan-
tes sino también los citostáticos y, en particular, los agentes alquilantes y
LEUCEMIAS AGUDAS los inhibidores de la topo-isomerasa (tenipósido y etopósido) aumentan
el riesgo de desarrollo de leucemias secundarias. El papel de los virus
Son proliferaciones clonales malignas de células precursoras linfoi- como agentes causales de leucemia en niños no se ha comprobado hasta
des o mieloides, en distintos grados de diferenciación, que dan lugar a el momento actual (véase cap. 19.1).
una invasión de la médula ósea (MO), afectando a más del 20% de la celu-
laridad total y una infiltración de hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros Clasificación
órganos y tejidos. A efectos del tratamiento, las LAL y los linfomas no Las leucemias agudas en el niño se clasifican, según criterios morfo-
Hodgkin en el niño son considerados como una misma entidad si la infil- lógicos, primero en LAL y LAM y, luego, en diferentes tipos. El estu-
tración de células blásticas en la MO excede del 20%. dio de los marcadores celulares por medio de citometría de flujo y los
estudios cromosómicos y moleculares completan la clasificación actual.
Etiología La clasificación por criterios citomorfológicos y citoquímicos común-
Factores genéticos. La transformación de un protooncogén en onco- mente aceptada es la denominada FAB.
gén o la pérdida de un gen supresor determinan la transformación de una
célula precursora hemopoyética en célula leucémica. Las causas que pue- Clasificación de las LAL. Para las LAL se establecen, según la cla-
den contribuir a la transformación leucémica de las células incluyen fac- sificación FAB, tres tipos citomorfológicos: L1, L2 y L3 (linfoblastos
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Leucemias en niños 1721

Cuadro 19.5.1. Clasificación de las LAL por el inmunofenotipo e incidencia en Cuadro 19.5.2. Anomalías cromosómicas estructurales, genes implicados,
niños fenotipo inmunológico y subtipo morfológico en LAL

Tipo y subtipo Marcadores Frecuencia Tipo FAB Anomalía Genes Frecuencia % Fenotipo Tipo FAB
LAL de células B t(8;14) (q24,q23) MYC/IGH 3 B L3
• Precursor B poco CD79a+CD19+CD10-CyIg-SmIg- 5% L1-L2
t(2;8) (p11,q24) JGK/MYC <1 B L3
diferenciado (“pro-B”)
– “común” CD79a+CD19+CD10+CyIg-SmIg- 60% L1 (L-2) t(8;22) (q24,q11) MYC/IGL <1 B L3
– pre-B CD19+CD10+CyIg+SmIg- 15% L1 (L-2)
t(1;19) (q23,pB) PBX1/E2A 5-6 pre-B L1-L2
–B CD19+CD10+CyIg-/+SmIg+ 2-3% L3
t(9;22) (q34,q11) BCR/ABL 3-5 B-común y pre-B L1-L2
LAL de células T CD3+CD7+CD5+CD2+ 15% L1-L2
t(4;11) (q21,q23) ALL1/MLL 2 pro-B L2-L1
CyIg: inmunoglobulinas (cadenas pesadas) en el citoplasma; SmIg: inmunoglobulinas t(1;14) (p34,q11) TAL reord 3-4 T L2-L1
(cadenas ligeras kappa o lambda) en la superficie de las membrana.
t(12;21) (p13,q22) TEL/AML1 25 B-común y pre-B L1-L2

pequeños poco dismórficos, linfoblastos pleomorfos y linfoblastos de tipo Cuadro 19.5.3. Subtipos de LAM según la clasificación FAB y frecuencia en niños
Burkitt, respectivamente (véase Lámina XIII de color).
La clasificación por fenotipos inmunológicos es un requisito indis- Subtipo Denominación Incidencia en niños
pensable para el diagnóstico. La clasificación por fenotipos, su correla- M0 Leucemia aguda mieloblástica sin maduración 2-4%
ción con los tipos morfológicos y la frecuencia relativa en niños se mues-
M1 Leucemia aguda mieloblástica con escasa maduración 10-12%
tran en el Cuadro 19.5.1. Entre el 80 y 85% de las LAL del niño son de
estirpe celular B, es decir, de células neoplásicas derivadas de precurso- M2 Leucemia aguda mieloblástica con maduración 20%
res de linfocitos B. Según el grado de inmadurez celular se distinguen M3 Leucemia aguda promielocítica hipergranular 10%
diversos fenotipos: de precursores B escasamente diferenciados o pro-B,
M3v Leucemia aguda promielocítica microgranular
“común”, pre-B y B-maduro. El fenotipo B maduro expresa una morfo-
logía L3. En los restantes fenotipos pueden encontrarse morfologías L1 M4 Leucemia aguda mielomonocítica
o L2; esta última es más frecuente en las LAL de estirpe T y en los sub- M4 Eo Leucemia aguda mielomonocítica con eosinofilia 25%
tipos más inmaduros.
M5 Leucemia aguda monocítica 23%
La LAL de linaje T puede también subclasificarse según el grado de • M5a sin maduración
inmadurez pero, con fines terapéuticos, sólo es necesario diferenciar los • M5b con maduración
casos de células T, de células B maduras, de fenotipo común y pre-B y
de B poco diferenciadas o pro-B. M6 Eritroleucemia 3%
En algunos pacientes con LAL se halla una expresión simultánea de M7 Leucemia aguda megacarioblástica 4%
algún marcador mieloide. Este hecho no tiene repercusiones en el pro-
nóstico y debe distinguirse de las leucemias mixtas, híbridas o bifenotí-
picas, que se definen en la actualidad con arreglo a criterios estrictos.
Algunos han señalado que la mayoría de leucemias mixtas en niños se 19.5.3). Expresa la línea celular (granulocitos, monocitos, eritrocitos y
corresponden con ciertas características clínicas: menores de 1 año de megacariocitos) y el grado de diferenciación, siendo el subtipo M0 mor-
edad, elevada leucocitosis, alto riesgo de recidiva, fenotipo pro-B (CD10 fológicamente indiferenciado. Algunas técnicas citoquímicas (mielo-
negativo) y translocaciones que afectan a 11q23 y, en especial, la t(4;11). peroxidasas, esterasas) y el estudio de los marcadores inmunológicos sir-
Se ha comprobado una correlación clara entre ciertas anomalías cro- ven de complemento para el diagnóstico de varios subtipos. Alrededor
mosómicas clonales, las propiedades biológicas de las células leucémi- del 80% de niños con LAM menores de 2 años de edad tienen subtipo
cas y las características clínicas. En relación con las anomalías numéri- M4 o M5. El subtipo M7 es más frecuente en niños menores de tres años
cas se observa hiperdiploidía de 50 o más cromosomas en cerca del 25% de edad y, en particular, en los que padecen síndrome de Down.
de los niños con LAL, correspondiendo la mayoría de casos al fenotipo El estudio de los marcadores mieloides por citometría de flujo sirve
“común” y se asocia a un pronóstico más favorable, en especial si con- de ayuda al diagnóstico de varios subtipos; los más frecuentes son CD13
curren trisomías 4, 10 ó 17; en el 6-7% se encuentra hipodiploidías y tie- y CD33. El marcador para mieloperoxidasa es positivo en los subtipos
nen una significación pronóstica desfavorable. Por otra parte, tanto en M1 a M4. Los marcadores CD14 y CD11b reconocen las M4 y M5; las
estudios cromosómicos con técnicas de bandeo como con los métodos de células eritroides son reconocidas por el anticuerpo antiglicoforina y las
biología molecular se identifica una serie de anomalías estructurales (trans- leucemias megacarioblásticas (M7) por los CD41, CD42 y CD61. Las
locaciones, fusiones y reordenamientos de genes) con alto valor pro- alteraciones cromosómicas tienen gran interés pronóstico. Más del 60%
nóstico (Cuadro 19.5.2). Entre ellas figura la t(9;22), también llamada de las LAM presentan anomalías cromosómicas clonales y en el 30%
cromosoma Philadelphia (Ph+) y que contiene el gen de fusión bcr/abl, definen subtipos específicos. Se propone una clasificación de las LAM
que confiere a los pacientes con LAL portadores de esta alteración un pro- basada, al mismo tiempo, en criterios citomorfológicos, inmunológicos
nóstico desfavorable. La t(4;11) y otras anomalías que afectan al onco- y citogenéticos (clasificación MIC). En el Cuadro 19.5.4 se muestran las
gén MLL que se halla en el cromosoma 11, región q23 confieren, asi- principales asociaciones y su incidencia en una casuística pediátrica. Pos-
mismo, un pronóstico desfavorable; se halla en el 70% de los lactantes teriormente, nos referiremos a sus implicaciones en el pronóstico.
con LAL. No todas las alteraciones cromosómicas estructurales son indi- En definitiva, una clasificación correcta de las leucemias agudas
cativas de peor pronóstico; así, la t(12;21), detectable por la fusión de los implica estudios citomorfológicos-citoquímicos, estudio de los marcado-
genes TEL y AML-1, se considera predictiva de una respuesta favora- res inmunológicos (inmunofenotipo) y estudios cromosómicos con téc-
ble al tratamiento. Las t(2;8), t(8;14) y t(8;22), que corresponden a LAL nicas convencionales y técnicas de biología molecular. La evaluación de
de fenotipo B y morfología L3, requieren un tratamiento específico. El la respuesta al tratamiento y la detección de la enfermedad residual mínima
estudio cromosómico completa la clasificación junto con la citomorfolo- requieren un estudio inicial completo en los aspectos mencionados.
gía y la inmunología y aporta datos de gran valor biológico y pronóstico.
Manifestaciones clínicas y biológicas
Clasificación de las LAM. La clasificación FAB, basada en criterios Clínica inicial. Las manifestaciones clínicas iniciales son muy diver-
morfológicos y citoquímicos, es actualmente la más empleada (Cuadro sas y reflejan el fracaso de la función medular y de la infiltración blástica
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1722 Oncología pediátrica

Cuadro 19.5.4. Clasificación MIC en LAM y frecuencia relativa en niños

Frecuencia
Alteración (% del total de
cromosómica alteraciones) Morfología FAB Nomenclatura MIC
t(8;21) 12 M2 M2/t(8;21)
Trisomía 8 15 M2, M5 M2/+8 o M5/+8
t(15;17) 10 M3 y M3v M3 o M3v/t(15;17)
inv/del (16) 5 M4 Eo M4Eo/inv(16)
-7 o 7q- 7 LAM secundaria (M1, M2, M4) Monosomía 7
y síndrome mielodisplásico
t/del (11) 3-5 M5a M5a/t(11q)
t(6;9) 1 M2 baso M2/t(6;9)
t(8;16) 1 M5b+eritrofagocitosis M5b/t(8;16)

en órganos y tejidos extramedulares. Lo habitual es que la enfermedad se Figura 19.5.1. Tumoración mediastínica formada por infiltración del timo y
manifieste de forma subaguda en el curso de varios días o semanas, y que ganglios adyacentes, característica de las LAL de fenotipo T.
los signos y síntomas más frecuentes sean: cansancio, malestar, anorexia,
fiebre, infecciones de curso prolongado, hemorragias cutáneas (petequias
y equimosis), dolores en las extremidades y abdominalgias. En la explo- puede originarse en la MO con manifestaciones clínicas similares a las
ración clínica, los hallazgos más frecuentes son: palidez, hepatomegalia, de la fase inicial o fuera de la médula. Las recidivas extramedulares son
esplenomegalia, adenopatías y púrpura. En las LAM, las adenopatías sólo más frecuentes en las LAL, destacando las del SNC (2-5%) y las locali-
suelen apreciarse en los subtipos de componente monoblástico (M4 y zadas en testículos (3-5%). Entre las LAM, a excepción de las varieda-
M5); también en estos subtipos son características la hiperplasia gingi- des monoblásticas (M4 y M5), son raras las recidivas extramedulares.
val y tumoraciones óseas o en la piel así como una mayor frecuencia de Los pacientes que no responden al tratamiento experimentan una progre-
infiltración del SNC, en relación con los restantes tipos. Las LAM de sub- sión de la enfermedad y fallecen como consecuencia directa o indirecta
tipo M5 presentan una alta incidencia en menores de 2 años de edad. La de ésta.
afectación meníngea o la testicular es poco frecuente y predomina en las
LAL en menores de 1 año con elevada leucocitosis. El hallazgo de una Diagnóstico
tumoración mediastínica es característico de las LAL de células T (Fig. Una anamnesis y exploración física cuidadosas, el examen de sangre
19.5.1). Un síndrome hemorrágico intenso con tendencia a producir hemo- periférica y, fundamentalmente, del aspirado de MO y una biopsia medu-
rragias intracraneales es característico de los subtipos M3 y M5, y es lar en determinados casos, proporcionan el diagnóstico de leucemia aguda.
debido a la asociación de trombocitopenia y CID. Las extensiones del aspirado medular muestran, en la mayoría de casos,
una celularidad aumentada con sustitución de gran parte de celularidad
Datos hematológicos y biológicos iniciales. En las LAL destacan: normal por células blásticas. En las LAM se precisa que más del 20% de
a) anemia con hemoglobina inferior a 100 g/L en más del 80% de los las células sean blásticas para diferenciarlas de los síndromes mielodis-
casos; b) leucocitosis superior a 20 x 109/L en el 30-35% y superior a 100 plásicos. Las características morfológicas, junto con las propiedades cito-
x 109/L en el 15%; c) trombocitopenia con plaquetas inferiores a 100 x químicas y, especialmente, el estudio de los marcadores inmunológicos,
109/L en el 80% de los pacientes. La presencia de blastos en LCR se permiten el diagnóstico de LAL o LAM y el subtipo correspondiente.
observa en menos del 5% de los pacientes. Entre los hallazgos biológi- El estudio citogenético, incluyendo las técnicas de biología molecular,
cos frecuentes destacan la elevación de la LDH y la hiperuricemia. En los completa el estudio. Simultáneamente, debe llevarse a cabo el diagnós-
casos con leucocitosis elevadas y grandes visceromegalias o adenome- tico de extensión mediante imágenes (radiografía de tórax, ecografía abdo-
galias puede producirse, al inicio del tratamiento, un síndrome de lisis minal, TC craneal), examen de LCR con citocentrifugado y exámenes
tumoral con insuficiencia renal, alteraciones en los iones y coagulopatía. analíticos generales (funcionalismos renal y hepático, iones, coagulación
En las LAM también son muy frecuentes la anemia y la trombocitope- plasmática), así como cultivos para bacterias y hongos, e investigación
nia. Aproximadamente, un 25% de los niños presentan cifras de leucoci- de infecciones víricas, si el paciente está febril. En el Cuadro 19.5.5 se
tos superiores a 100 x 109/L. Cuando esta cifra es superior a 200 x 109/L, exponen las exploraciones que deben realizarse cuando se diagnostica
existe el riesgo de leucostasis en el parénquima cerebral o pulmonar y una leucemia.
pueden aparecer complicaciones de extrema gravedad. En un 5% de los
casos pueden hallarse blastos en el LCR. Diagnóstico diferencial. Debe hacerse, en ocasiones, con otras enfer-
medades como la púrpura trombocitopénica idiopática, la mononucleo-
Curso clínico. Si el paciente alcanza una situación de remisión com- sis infecciosa, el kala-azar, la anemia aplástica y la forma sistémica de la
pleta (RC), después del tratamiento inicial (un 95% de los casos de LAL artritis idiopática juvenil. El neuroblastoma, en raras ocasiones, puede
y un 80-85% en las LAM) y ésta se mantiene, no presentará más mani- llegar a producir una infiltración masiva de la MO y confundirse con una
festaciones relacionadas directamente con la enfermedad. Sin embargo, leucemia aguda. En casos de necrosis medular o fibrosis medular acom-
a consecuencia del tratamiento y de la situación de depresión inmunita- pañante, en que no es posible obtener material suficiente en el aspirado
ria, pueden aparecer infecciones producidas por gérmenes oportunistas y medular, es necesario recurrir a la biopsia de MO para diferenciar la leu-
efectos tóxicos precoces y tardíos por los tratamientos administrados. cemia de la aplasia medular. En neonatos con síndrome de Down se plan-
El riesgo de infecciones graves es mayor en las LAM por las fases pro- tea, a veces, el diagnóstico diferencial entre un síndrome mieloprolifera-
longadas de intensa depresión medular que se suceden durante el trata- tivo transitorio y una LAM; entonces deben practicarse estudios sucesivos
miento. Los efectos tóxicos están en relación con el tipo de medicamen- de MO. La distinción entre síndrome mielodisplásico y LAM es, en oca-
tos y las dosis administradas. Se referirán posteriormente. siones, difícil y, en general, se define por la proporción de blastos en MO
Aproximadamente el 20% de los niños afectos de LAL y el 30-40% (menor o mayor del 20%). En algunos casos, la infiltración blástica medu-
de los que padecen LAM presentan, ya sea durante el periodo de trata- lar puede ir precedida de una pancitopenia e hipoplasia medular; la repe-
miento ya sea después de suspendido éste, recidiva de la enfermedad que tición de aspirados de MO a intervalos cortos y la práctica de la biopsia
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Leucemias en niños 1723

Cuadro 19.5.5. Exploraciones previas al tratamiento en la LA infantil

1. Historia clínica
2. Exploración
3. Exámenes hematológicos: recuento celular y fórmula leucocitaria
4. Exámenes bioquímicos: estudio de la función renal [BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina], ácido úrico, LDH (lacticodeshidrogenasa), estudio de la función hepática
(bilirrubina, ALT, AST, FA), ionograma, proteinograma e inmunoglobulinas
5. Aspirado y biopsia de MO: clasificación FAB, peroxidasas, PAS, fosfatasas ácidas, esterasas
6. Estudio de marcadores enzimáticos e inmunológicos: TdT, HLA-DR, CD7, CD19, CD20, CyIg, SmIg, CD13, CD33, CD14, CD41/42, glicoforina
7. Estudio citogenético: estudio cromosómico convencional, estudios de biología molecular
8. Examen de LCR y del fondo de ojo
9. Exploraciones por imágenes: radiografía de tórax, ecografía abdominal y, ocasionalmente, radiografías óseas, ecocardiograma y TC craneal con el fin de evaluar posibles
complicaciones posteriores
10. Exámenes microbiológicos y serológicos: cultivos bacterianos, serología frente a virus de hepatitis B y C, Epstein-Barr, CMV, herpes simple y varicela zoster

medular aclaran el diagnóstico. La distinción entre LAL y linfoma no alcanzar RC con el tratamiento de inducción confiere un mal pronóstico.
Hodgkin con afectación medular es arbitraria y, convencionalmente, se En la valoración de la RC interesa la consideración de la enfermedad resi-
diagnostica de LAL si se detectan células blásticas en sangre periférica o dual mínima (ERM). La determinación de la ERM en MO mediante detec-
hay una proporción de blastos en MO superior al 20%. ción del inmunofenotipo de las células leucémicas por citometría de flujo
(CF) o mediante el análisis de los reordenamientos clonales de los genes
Pronóstico y tratamiento de los receptores clonales para células T e inmunoglobulinas mediante el
Pronóstico. Con los esquemas terapéuticos actuales, entre el 95 y análisis de reacción de las polimerasas (PCR) es un método mucho más
98% de los pacientes con LAL alcanzan con el tratamiento de inducción, específico y cien veces más sensible que el examen morfológico. Los
a las 4-5 semanas, la llamada remisión completa (RC), es decir, regresión pacientes que alcanzan remisión molecular o inmunológica (definida
de los signos y síntomas y restauración de la actividad medular sin célu- como la ausencia de células leucémicas o un valor inferior a 1 en 100.000)
las blásticas detectables en sangre al examen con microscopía conven- al finalizar el tratamiento de inducción tienen un pronóstico excelente en
cional. Alrededor del 80% se mantienen durante cinco años en la situa- tanto que aquellos en que se detecta una ERM igual o superior a 1 por
ción alcanzada después de recibir quimioterapia de consolidación y 100 o si, tras 12 semanas de tratamiento, la ERM superior a 1 por 1.000
mantenimiento durante dos años y aproximadamente el 95% de éstos constituyen un subgrupo de muy alto riesgo; en estos casos puede consi-
curan definitivamente de la enfermedad leucémica. Cerca del 20% pre- derarse al paciente candidato a TPH en primera remisión. La evalua-
sentan recidivas durante el tratamiento o en los 2-3 años siguientes; de ción de la respuesta en MO a los 15 días por CF tiene, asimismo, un gran
ellos el 30-40% pueden ser rescatados. Una pequeña proporción (3%) valor pronóstico.
presentan recidivas muy tardías y otra semejante (2%) presentan segun-
das neoplasias a lo largo de un periodo comprendido entre 3 y 20 años. Grupos de riesgo. La evaluación de todos los factores mencionados
conduce a la identificación de grupos de pacientes con mayor o menor
Factores de riesgo. Dada la heterogeneidad de la enfermedad, ha sido riesgo de recidivas y, en consecuencia, al empleo de distintas estrate-
posible identificar, mediante estudios estadísticos de grandes series de gias terapéuticas. La finalidad básica es ajustar el tratamiento citostá-
pacientes, unos factores de riesgo o factores pronósticos. tico a las necesidades de cada grupo y dar tratamientos menos intensivos
El tratamiento utilizado ha demostrado ser, a lo largo de los años, el a los grupos con menor riesgo de recidivas y más intensivos o especial-
factor de mayor influencia en el curso de la enfermedad y el responsable mente adaptados a grupos con mayor riesgo. Un caso especial de pacien-
de que algunos factores de riesgo con tratamientos de hace 15 ó 20 años tes que precisan de un tratamiento diferenciado es la LAL de fenotipo B
hayan perdido su influencia con los actuales. El ejemplo más claro es como se indicó anteriormente. Otros grupos que deben ser tratados de
de las LAL de fenotipo B maduro. Este subtipo, poco frecuente (entre 2 modo específico son los constituidos por los menores de un año de edad
y 3%), va ligado a una morfología celular L3 y a unas alteraciones cito- y los afectos de LAL Ph+. Los factores individuales más desfavorables
genéticas características: t(8;14), t(2;8) o t(8;22). Con los esquemas de y que predicen un mayor riesgo de recidivas son los siguientes: a) leuco-
tratamiento empleados para el resto de LAL, incluyendo las de alto riesgo, citosis por encima de 200 x 109/L a cualquier edad; b) edad inferior a
los resultados eran pobres y se consideraba como una forma de pronós- 12 meses y con la translocación t(4;11); c) presencia de t(9;22) o gen de
tico altamente desfavorable. Desde que se emplean tratamientos simila- fusión bcr/abl; d) persistencia de más de 1 x 109/L células blásticas en
res a los del linfoma de Burkitt, el pronóstico ha pasado a ser similar al sangre periférica después de 7 días de tratamiento con prednisona y una
del resto de LAL. dosis intratecal de metotrexato (MTX) o infiltración medular con más del
Factores que mantienen su valor pronóstico son: 1) Edad. La edad 10% de células blásticas en el aspirado de MO el día 14 de tratamiento;
entre 1 y 9 años es la de mejor pronóstico seguida por la de 10 a 15 años. e) persistencia del 5% o más blastos en el examen morfológico de MO
La edad inferior a 1 año confiere pronóstico más desfavorable. 2) Cifra o una ERM superior a 1 por 100 el día +35, o superior a 1 por 1.000 en
inicial de leucocitos. Se considera como criterio de mayor riesgo las cifras la semana 14.
por encima de 50 x 109/L si bien es una variable continua. 3) Caracterís- Clasificados los pacientes en tres grupos de riesgo bajo, intermedio
ticas citogenéticas. Son indicativos de alto riesgo hipodiploidía (menos y alto (Cuadro 19.5.6), se aplican protocolos terapéuticos diferenciados
de 45 cromosomas), la t(4;11) o reordenamiento del gen en MLL y la y de intensidad progresiva.
t(9;21) o fusión de genes bcr/abl (cromosoma Ph+). Por el contrario, indi-
can un pronóstico favorable el hallazgo de hiperdiploidía de 50 o más Tratamiento de las leucemias agudas linfoblásticas
cromosomas (o índice de ADN > 1,16), las trisomías 4,10 y 17 y la t(12;21) Los protocolos de tratamiento de LAL comprenden cuatro compo-
o fusión de genes TEL-AML1. Otras alteraciones cromosómicas, consi- nentes: inducción, consolidación, con o sin intensificación, tratamiento
deradas hasta hace pocos años como indicativas de mal pronóstico como sobre SNC y quimioterapia de continuación.
la t(1;19) y la t(8;14), han dejado de serlo con los tratamientos actuales.
4) La rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante fac- Tratamiento de inducción. Es común a todos los grupos de riesgo
tor pronóstico y suele evaluarse de dos formas: la desaparición o persis- y con él pretende obtenerse, en un plazo de 4 a 5 semanas, una situa-
tencia de más de 1 x 109 blastos circulantes tras 7 días de monoquimio- ción de RC. Previamente a su inicio, deben instaurarse medidas de soporte,
terapia con prednisona o la persistencia de más del 5% de blastos en como son un tratamiento antiinfeccioso enérgico en caso de que exista
aspirado de MO el día 14 desde el inicio del tratamiento. El fracaso en evidencia o sospecha de infección y profilaxis de la infección por Pneu-
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1724 Oncología pediátrica

Cuadro 19.5.6. Clasificación en grupos de riesgo en LAL miento, es suficiente en el grupo de pacientes de menor riesgo; el número
de dosis debe ser al menos de 14 en los de riesgo intermedio y alto si se
I. Grupos de riesgo bajo. Frecuencia: 35-40%. Supervivencia esperada: 90-95%
administran, además, varias dosis de MTX intravenoso.
Los pacientes deben cumplir todas las condiciones siguientes:
• Edad: 1 a 9 años
• Leucocitos: < 20 x 109/L Quimioterapia de continuación o mantenimiento. Consiste en la
• Ausencia de infiltración en SNC y testículo administración de mercaptopurina por VO en dosis diarias (50-60 mg/m2)
• Fenotipo B común o pre-B y metotrexato IM en dosis semanales (15-20 mg/m2) durante un periodo
• Ausencia de hipodiploidía, t(9;22) o gen de fusión bcr/abl, t(4;11) o reordenamiento MLL comprendido entre 18 y 24 meses, dependiendo de la duración de los tra-
• Menos de 1 x 109/L blastos en sangre periférica el día +8 tras 7 días de tratamiento con tamientos de inducción y consolidación. En algunos protocolos de tra-
corticoides y 1 dosis i.t. de MTX tamiento se intercalan tratamientos cortos de “refuerzo” con fármacos
• Menos del 10% de blastos en médula ósea el día +14 utilizados en el tratamiento de inducción (prednisona, vincristina y aspa-
• Menos del 5% de células blásticas y ERM < 1% en médula ósea el día +35 raginasa) durante los primeros meses de esta fase. En otros se ha ensa-
II. Grupos de riesgo alto. Frecuencia: 10-15%. Supervivencia esperada: 40-50% yado un sistema secuencial alternando otras parejas de fármacos con la
Los pacientes deben tener una o más de las siguientes condiciones: combinación de mercaptopurina y metotrexato. Ninguna de estas varian-
• Hipodiploidía tes ha mostrado ser ventajosa en el contexto de los actuales tratamientos.
• t(9;22) o gen de fusión bcr/abl
• t(4;11) o reordenamiento MLL en lactantes Suspensión de la quimioterapia y recidivas tardías. Con los actua-
• Leucocitos ≥ 200 x 109/L
les protocolos de quimioterapia inicial intensiva no es necesario prolon-
• Respuesta pobre a la quimioterapia (día +8, más de 1 x 109/L blastos en sangre
periférica y/o en médula ósea > 10% blastos el día +14 o > 5% blastos el día +35 o
gar la quimioterapia durante más de dos años. En algunos protocolos la
ERM > 1% en médula ósea el día +35 quimioterapia de continuación se administra durante un año más en los
• ERM > 0,1% en la semana 12-14 varones por haberse observado un mayor número de recidivas en el pri-
mer año post-supresión. Aproximadamente, un 10% de los pacientes pre-
III. Grupo de riesgo intermedio. Frecuencia: 50%. Supervivencia: 80-85% sentan recidivas durante el año siguiente a la suspensión del tratamiento
y del 3 al 5% en el curso del segundo año. Después de cinco años en
RC y tres desde la suspensión de la quimioterapia son raras las recidi-
mocystis jiroveci con trimetoprim-sulfametoxazol. Asimismo, debe admi- vas (menos del 3%).
nistrarse hidratación EV y otras medidas para combatir la hiperuricemia La aparición de recidivas tardías aisladas en SNC es poco frecuente
y asegurar la eliminación de los productos de la lisis tumoral, en especial (2-4%). El 5% de los pacientes masculinos presentan recidivas en testes
en los casos con enfermedad tumoral extendida y leucocitosis elevada. al año siguiente de la suspensión del tratamiento.
El tratamiento de inducción incluye, en general, la administración de cua-
tro citostáticos: prednisona o prednisolona (diaria), vincristina (semanal), Tratamiento en las LAL de muy alto riesgo. Constituyen entre el
asparraginasa (6 a 9 dosis) y daunorrubicina (semanal) a lo largo de cua- 10 y 15% de los niños con LAL y sus características se definieron ante-
tro semanas. Al mismo tiempo, se administran de 2 a 3 dosis intrateca- riormente. Con quimioterapias de consolidación e intensificación la super-
les de metotrexato (MTX), solo o asociado con arabinósido de citosina vivencia sin recaídas en la mayoría de estudios es inferior al 50%. En
(Ara-C) e hidrocortisona. Con este tratamiento se alcanza RC en un 95% algunos protocolos recientes que incluyen varios ciclos de intensificación
de los pacientes. El empleo de dexametasona en lugar de prednisona/pred- con bloques de poliquimioterapia y varios tratamientos de re-inducción
nisolona se propone por algunos en función de una mayor efectividad, similares al inicial se han alcanzado supervivencias prolongadas superio-
que se contrarresta en parte por una mayor toxicidad. En diversos pro- res al 50%.
tocolos se añade otro u otros fármacos, que suelen ser ciclofosfamida, El papel del trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos es
metotrexato, Ara-C o tenipósido. El grupo alemán BFM utiliza en todos controvertido. Mientras la mayoría de estudios comparativos muestran
sus protocolos un tratamiento de inducción prolongado en que, después una mayor eficacia en la reducción de recidivas, otros estudios no con-
del tratamiento inicial descrito, se continúa durante cinco semanas con la firman la superioridad sobre la quimioterapia sola en términos de super-
administración de ciclofosfamida, Ara-C y mercaptopurina; previamente vivencia. No obstante, en algunas subpoblaciones, como en los pacien-
al inicio del tratamiento de inducción, administran sólo prednisolona tes con t(9;22), lactantes con t(4;11), pacientes con pobre respuesta al
durante una semana y una dosis intratecal de MTX para evaluar la res- tratamiento de inducción, o con ERM superior a 1 por 1.000 en la semana
puesta y usarla como factor pronóstico, según se indicó anteriormente. 12 se aconseja el TPH.
En los pacientes del grupo de riesgo bajo se propugna reducir a la mitad
y aun suprimir las dosis de daunorrubicina. Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL siempre
es un suceso grave. Los factores que más influyen en el curso posterior
Quimioterapias de intensificación, consolidación y reinducción. son la duración del periodo de remisión, la localización de la recidiva
La finalidad es reducir la ERM. La intensidad del tratamiento en esta fase (médula, SNC, testes o en otro lugar) y el fenotipo. Las recidivas medu-
se halla en relación con el riesgo de recidiva según la clasificación pre- lares (solas o combinadas) en el curso de los primeros 24 meses y las
via en grupos de riesgo. En la mayoría de protocolos se administran 3-4 extramedulares tempranas conllevan un alto riesgo. Lo mismo ocurre
ciclos de MTX en altas dosis (2 a 5 g/m2 en infusión EV continua durante en las recidivas en LAL de fenotipo T, independientemente de la dura-
24 horas). Después de la fase con MTX a dosis elevadas se administra un ción de la remisión (Cuadro 19.5.7). Con tratamientos de inducción inten-
segundo tratamiento, similar al de inducción, con los mismos o distin- sificados pueden obtenerse segundas remisiones en un 70-80% de casos.
tos fármacos, durante un periodo variable según el grupo de riesgo. En Con la administración posterior de ciclos alternantes de poliquimiotera-
los pacientes de RI se aconseja administrar un 2º ciclo de intensificación pia intensiva puede conseguirse consolidar esta remisión. No obstante,
y reinducción, más corto, después de un intervalo con quimioterapia de con sólo quimioterapia en los casos mencionados, son contados los casos
mantenimiento. que alcanzan remisiones prolongadas, por lo que debe practicarse un TPH
en los pacientes que dispongan de un donante adecuado (familiar o no
Tratamiento sobre el SNC. Se ha sustituido la irradiación craneal familiar) o de una unidad de sangre de cordón umbilical con las carac-
por quimioterapia intratecal, asociada o no con MTX en infusión EV pro- terísticas requeridas. En los casos de recidiva precoz de SNC, además del
longada en altas dosis. El tratamiento intratecal se inicia ya en el trata- tratamiento indicado, es precisa la administración de repetidos tratamien-
miento de inducción y se prosigue en la fase de intensificación y conso- tos intratecales (MTX, ARA-C, hidrocortisona) durante las fases de induc-
lidación para completarse en la quimioterapia de continuación. En nuestra ción y consolidación seguida de irradiación craneospinal. Si la recidiva
experiencia, un total de 10-12 administraciones (a dosis dependientes de afecta a los testículos debe aplicarse, además del tratamiento sistémico,
la edad) de quimioterapia intratecal triple (metotrexato, ARA-C e hidro- irradiación de ambos testes. En los casos de recidiva extramedular pre-
cortisona), administradas en el curso de los seis primeros meses de trata- coz se preconiza también el TPH en segunda remisión.
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Leucemias en niños 1725

Cuadro 19.5.7. Estratificación de las recidivas en LAL y opciones terapéuticas Cuadro 19.5.8. Resultados de los tratamientos en LLA en varios estudios
según el nivel de riesgo1 internacionales

Nivel de riesgo Localización Duración RC1 Línea celular % SLE2 Estudios Años Nº de pacientes SLE a los 5 años
1 EM (SNC, testes) > 24 m ByT 60-75% CCG-1800 1989-1995 5.121 75,0%
2 Medular ± EM > 36 m B 40-50% SJCRH-13A 1991-1998 412 79,0%
3 Medular ± EM 24-36 m B 20-40% COALL-92 1992-1997 537 77,0%
EM3 < 24 m ByT 20-40%
NOPHO-ALL 92 1992-1998 1.143 78,0%
4 Medular ± EM < 24 m B < 20%
DFCI 95-01 1995-2000 941 82,0%
Cualquiera T < 20%
BFM-95 1995-2000 2.169 80,0%
EM: extramedular. 1Basada en los análisis de los grupos BFM y CCG y en la experiencia
personal. 2Datos de diversas series publicadas con protocolos de los años 90. 3En el 80% de AIEOP-95 1995-2000 1.744 72,5%
las recidivas en SNC y en el 57% en testes se ha detectado ERM en MO.
CCG: Children’s Cancer Group; SJCRH: St Jude Children’s Hospital; COALL: Cooperative
Nivel de riesgo Opción preferente ALL Study Group; NOPHO: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology; DFCI:
Dana Farber Cancer Institute Consortium; BFM: Berlin-Frankfurt-Münster Group.
1 QT sistémica (Ind+Intens+Reind+Mant)+TIT+RTX, en SNC (en
recid. SNC) o RTX local o cirugía (en recid. testes) En el ámbito español, los dos grupos cooperativos PETHEMA y SHOP han
2 QT intensificada obtenido resultados similares
3 QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE)* Estudios Años Nº de pacientes SLE (> 5 años)
4 QT de inducción e intensificación seguida de TPH (FI → DNE)
SHOP-99 1999-2004 392 78,0%
*Algunos grupos prefieren en las recidivas EM proceder como en nivel 1 de riesgo. PETHEMA-93 y 96 1993-2000 340 77,0%

En las recidivas medulares que acaecen después de los 24 meses es renciados con presencia de Ara-C en las fases iniciales y a la indicación de
posible alcanzar una segunda remisión en un 90% de pacientes. No existe TPH en primera remisión en los casos con otros factores pronósticos des-
acuerdo sobre si el mejor tratamiento posterior es quimioterapia inten- favorables. En un estudio cooperativo internacional (Interfant-99), la super-
siva con ciclos alternantes o TPH. Con ambos procedimientos pueden vivencia libre de eventos (SLE) fue del 47% a los 5 años.
alcanzarse remisiones prolongadas en un 40-50% de los pacientes aun-
que mediante el TPH alogénico puede reducirse el riesgo de nuevas reci- Tratamiento de las LAL con cromosoma Ph. Los pacientes con
divas. En las recidivas aisladas en SNC que acaecen después de suspen- LAL y t(9;22) constituyen un 3% de las LAL en niños. El pronóstico es
der la quimioterapia, es aconsejable una quimioterapia sistémica de muy pobre con supervivencia en torno al 30% en los tratados únicamente
inducción y consolidación seguida de quimioterapia de continuación con quimioterapia. Son factores favorables la cifra de leucocitos, antes
durante un año, junto con quimioterapia intratecal de inducción y man- del tratamiento, inferior a 25.000/mL, y una buena respuesta temprana al
tenimiento e irradiación craneospinal al final del tratamiento. Con este tratamiento. El TPH alogénico ha mostrado ser el tratamiento más eficaz
procedimiento se alcanzan remisiones prolongadas en más del 60% de en los pacientes que alcanzan remisión, con supervivencia en torno al
pacientes. En las recidivas testiculares aisladas tardías, un tratamiento de 60%. La administración de un inhibidor de la tirosincinasa, el imatinib
quimioterapia de inducción y consolidación con irradiación testicular bila- (Glivec), junto a una quimioterapia propia para pacientes de alto riesgo,
teral, y tratamiento preventivo intratecal sobre SNC seguidos de quimio- aporta un notable beneficio.
terapia de continuación durante un año, da lugar a segundas RC durade-
ras en más del 70% de pacientes. Trasplante de progenitores hemopoyéticos en las LAL del niño.
El TPH alogénico de un donante hermano compatible es, actualmente, el
Tratamientos para algunos subtipos de LAL mejor tratamiento para los pacientes en segunda remisión después de una
Tratamiento de las LAL de células B. Las LAL de células B con recidiva precoz. Entre un 20-40% alcanzan remisiones prolongadas frente
morfología L3 y t(8;14) o variante suponen un 2-3% de las LAL en el a menos del 10% de los tratados exclusivamente con quimioterapia. En
niño. Se caracterizan por la frecuencia con que se asocian con masas tumo- los pacientes con recidivas intermedias y tardías, la indicación del TPH
rales abdominales, infiltración del SNC, una ocupación incompleta de la es más controvertida. Cada caso debe analizarse individualmente. En par-
MO y una tendencia a desarrollar síndromes de lisis tumoral grave. Hasta ticular, es aconsejable TPH en pacientes mayores de 10 años con recidi-
hace unos años, el curso era muy desfavorable por la pobre respuesta a vas medulares en el curso del primer año después de la suspensión de la
los tratamientos empleados en las LAL. En los últimos años, con el empleo quimioterapia. En fases avanzadas (tercera remisión o pacientes que no
de tratamientos diseñados para el linfoma de Burkitt en estadios III y IV, se hallan en remisión) se alcanzan resultados favorables sólo en un 15-
que incluyen el empleo precoz de MTX y ciclofosfamida en altas dosis, 20% de los pacientes. La indicación del TPH en primera remisión en niños
junto con prednisolona, ARA-C, vincristina, etopósido y adriamicina, se debe restringirse para casos en que las probabilidades de presentar reci-
ha conseguido alcanzar curaciones en torno al 80%. divas sean superiores al 50%. Se incluyen los casos con leucocitosis supe-
riores a 200 x 109/L, los de fenotipos T con leucocitosis superiores a 100
Tratamiento de las LAL en lactantes. En los menores de un año x 109/L, las t(9;22), las t(4;11) en menores de 12 meses y los casos con
de edad, las LAL tienen una serie de características clínicas y biológicas. pobre respuesta inicial o refractarios al tratamiento de inducción.
Frecuentemente cursan con hiperleucocitosis, visceromegalias e infiltra- Los TPH de médula, sangre periférica o sangre de cordón umbilical
ción del SNC. La mayoría tienen un inmunofenotipo pro-B (CD10 nega- de donante no emparentado tiene las mismas indicaciones que el TPH de
tivo) y coexpresan antígenos mieloides. El hallazgo de translocaciones en donante familiar HLA-idéntico cuando no se dispone de éste (véase cap.
11q23 y, particularmente, las t(4;11) así como de reordenamientos en el gen 27.13). Las indicaciones del TPH autólogo en LAL en niños no han sido
MLL es muy frecuente. Todas estas características, más la edad inferior a establecidas.
6 meses, son factores de muy alto riesgo. Como características biológicas
destacan su origen en células progenitoras muy inmaduras y una mayor Resultados de los tratamientos recientes. Según los resultados publi-
resistencia a los corticoides y asparaginasa a la par que una mayor sensibi- cados, en estudios iniciados en los años 90 en grandes series, la SLE a
lidad al arabinósido de citosina (Ara-C) en relación con las LAL en niños los 5 años fue del 75 al 83% y la supervivencia global del 85 al 90% (Cua-
de mayor edad. Esto ha conducido a utilizar protocolos de tratamiento dife- dro 19.5.8).
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1726 Oncología pediátrica

Directrices actuales del tratamiento. Entre los problemas que espe- Cuadro 19.5.9. Citogenética y pronóstico. Grupos de riesgo en LAM
ran ser resueltos en los próximos años figuran: a) Disminución de la inten-
Alteraciones Tipo FAB Frecuencia SLE- 5 años1
sidad del tratamiento y, por tanto, de la toxicidad, en los pacientes de bajo
riesgo, disminuyendo las dosis de antraciclinas y agentes alquilantes y t(8;21)2 M2/M1 10-15% 81%
eliminando los inhibidores de la topoisomerasa (tenipósido y etopó- inv (16), t(16;16)2 M4Eo 6-12% 82%
sido) con el fin de disminuir la toxicidad a corto y largo plazo. b) Explo-
t(15;17)2 M3/M3v 5-15% 78%
ración de nuevos tratamientos en subgrupos de alto riesgo como se está
haciendo ya con el empleo de imatinib y otros inhibidores de la tirosin- t(9;11) y otros reord. En 11q 23 3 M5a 8-10% 67%
cinasa en las LAL bcr/abl positivas. Sin alteraciones3,5 30% 60%
Trisomía 83 1-4% 62%
Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Aunque la Monosomía 74 2-3% 20-30%
mayoría de niños que curan de una leucemia gozan de buena salud y no
presentan secuelas aparentes, otros padecen alteraciones causadas por Anomalías en cr 5 4 1% 25-30%
toxicidad tardía de los tratamientos recibidos. De los efectos tóxicos Anomalías múltiples (> 3)4 6-8% 25-30%
tardíos, los más preocupantes son los que afectan al SNC y las segun-
das neoplasias. Entre los primeros existen casos de encefalopatía con
1Datos extraídos de los estudios de los grupos MRC-AML y BFM. 2Citogenética favorable.
3Citogenética intermedia. 4Citogenética desfavorable. 5La mutación FLT3-ITD presente en el
grave afectación de las capacidades intelectuales y alteraciones psicomo- 30% de los pacientes de este grupo es un factor de riesgo (SLE de 31%) y actualmente se
trices; otros, más frecuentes, sólo se traducen por discapacidades más considera incluida en el grupo de citogenética desfavorable.
moderadas para el aprendizaje. Aunque se han atribuido a la irradiación
craneal, no debe olvidarse la potencial toxicidad de la quimioterapia intra- Grupos de riesgo6 Frecuencia7 Criterios
tecal. La población más joven (menores de 5 años) es más vulnerable a
Riesgo bajo (RB) 35% Citogenética favorable y buena respuesta inicial8
los tratamientos combinados sobre el SNC.
La aparición de segundas neoplasias entre los 2 y los 20 años del Riesgo intermedio (RI) 49% Citogenética intermedia y buena respuesta inicial
diagnóstico de la leucemia ha sido objeto de diversos estudios. Se calcula Riesgo alto (RA) 19% Citogenética desfavorable o pobre respuesta inicial
que el riesgo de desarrollar segundas neoplasias puede afectar al 5% de
los pacientes curados de la leucemia. Son de destacar entre las segun- 6En función de resultados en estudios MRC-AML 10 y 12. Supervivencia desde RC; RB: 80-
84%; RI: 61-78%; RA: 39-50%. 7Según datos de estudios MRC-AML 10 y 12. 8Los criterios
das neoplasias, los tumores de SNC, LAM, los carcinomas de parótida para valorar la respuesta difieren; el grupo MRC considera respuesta pobre la persistencia
y de tiroides y los osteosarcomas. De todos ellos, los de mejor pronóstico de 15% o más blastos tras el ciclo 1º de inducción. El grupo BFM incluye en RA si los blastos
parecen ser los carcinomas, siempre que se practique de manera precoz en M.O. el día +15 son ≥ 5%, excepto en el caso de las LPM.
un tratamiento quirúrgico correcto (véase cap. 19.1).

Pronóstico y tratamiento de las leucemias agudas pese a ello, la valoración de la ERM no se ha incorporado aún para rede-
mieloides finir los grupos de riesgo al contrario de lo aceptado para las LAL.
Pronóstico. Durante los dos últimos decenios, la supervivencia a largo
plazo en niños con LAM ha aumentado desde el 10% acerca del 60% con Tratamiento. Con los recientes protocolos de tratamiento se alcanza
los tratamientos de quimioterapia. Cuando a la quimioterapia se ha aña- RC en cerca del 90% de los pacientes, 30-40% presentan recidivas y 1
dido el TPH alogénico o autólogo, en varios centros se ha incrementado de cada 3 ó 4 de éstos pueden ser rescatados. En resumen, la superviven-
la proporción al 60-65%. Los avances han sido también notables en este cia a los 5 años es del 60% y en alguna serie incluso más alta. La inten-
tipo de leucemias y en buena parte se deben a los mejores tratamientos sificación de la quimioterapia post-inducción y la reducción de la morta-
de soporte, como la prevención y tratamiento precoz y eficaz de las infec- lidad temprana y durante el tratamiento por la mejoría en los tratamientos
ciones, las transfusiones profilácticas de plaquetas y al empleo de qui- de soporte son la clave de los mejores resultados en los últimos 15 años.
mioterapias intensivas y del trasplante de progenitores hemopoyéticos, Existen dos fases en el tratamiento: inducción y post-inducción (Fig.
ya sean en 1ª o 2ª remisión. 19.5.2):

Factores pronósticos y grupos de riesgo. Dentro de este tipo de leu- Tratamiento de inducción. Es común a todos los grupos de riesgo y
cemias que, en general, es de mayor riesgo que el de las LAL, se han consiste en la administración de dos ciclos de arabinósido de citosina
podido identificar cuatro subtipos de mejor pronóstico: a) el subtipo (Ara-C), generalmente en infusión continua durante un periodo de 7 a 10
M3 con t(15;17) y con buena respuesta inicial al tratamiento. Estos pacien- días asociado con daunorrubicina o idarrubicina durante 3 días. Se suele
tes son objeto actualmente de un tratamiento diferenciado. b) Los pacien- añadir un tercer citostático como etopósido o tioguanina. El 2º ciclo se
tes con síndrome de Down y subtipo morfológico M7. c) El subtipo M2 inicia en cuanto se produce la recuperación de la hematopoyesis. Mediante
y t(8;21) con buena respuesta inicial al tratamiento (menos del 5% de este tratamiento el 85-90% de los pacientes alcanzan la remisión; un 5-
blastos en la MO del día +14). d) El subtipo M4eo con inv(16) o t(16;16) 10% fallecen por complicaciones hemorrágicas o infecciosas, y otro 5-
con buena respuesta inicial. Este grupo de mejor pronóstico está formado 10% se muestran refractarios al tratamiento.
por algo más de un tercio del total de pacientes con LAM; los dos tercios
restantes forman el grupo de alto riesgo. Tratamientos post-inducción. Son tratamientos (entre 2 y 4) de inten-
Entre los factores de mayor riesgo identificados se hallan la leucoci- sificación y consisten en administrar Ara-C a dosis intermedias o altas
tosis superior a 100 x 109/L, la pobre respuesta inicial (más del 5% de blas- (de 1 a 3 g/m2 una o dos veces al día) durante periodos de 4 días asocia-
tos en MO el día +14 según criterio del grupo BFM o no RC después de dos con otro citostático (p. ej., mitoxantrona, amsacrina o fludarabina).
un ciclo de inducción según los del MRC), ciertas alteraciones citogené- Para prevenir las recidivas en SNC se viene empleando la adminis-
ticas (-7, del 5 o 5q- o cariotipo complejo con más de tres anomalías) así tración de varias dosis intratecales (3 a 6) de Ara-C y MTX.
como las leucemias agudas secundarias a tratamientos citostáticos (inhi- El empleo adicional de tratamientos supraintensivos seguidos de TPH,
bidores de la topoisomerasa II, alquilantes) o inmunosupresores (en ane- ya sea alogénico de hermano histocompatible o autólogo, es motivo de
mias aplásticas) o precedidos de síndromes mielodisplásicos. En el Cua- controversia, si bien la mayoría de estudios han demostrado que así se
dro 19.5.9 se muestra la influencia de la citogenética en el pronóstico y la incrementa la proporción de pacientes que siguen en remisión continuada.
clasificación en tres grupos de riesgo basada en la citogenética y respuesta En la experiencia personal y en la de otros grupos, la supervivencia sin
temprana al tratamiento. Al grupo de alto riesgo se han añadido reciente- recidivas puede incrementarse respecto a la alcanzada con sólo quimio-
mente las LAM con alteraciones en el gen FLT3, en particular las dupli- terapia de consolidación en un 10-20%, por lo que puede obtenerse una
caciones internas en “tándem” (FLT3-ITD). Los estudios de ERM por cito- supervivencia global hasta del 70% de los pacientes que inician el trata-
metría de flujo al final del ciclo 1º de inducción tienen valor pronóstico; miento. En resumen, con protocolos de inducción seguidos de dos o
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Leucemias en niños 1727

TPH alogénico o autólogo, aproximadamente el 40% de los que alcan-


Ind 1 Cons 1 Cons 2 Cons 3
zan 2ª RC mantienen esta situación. En conjunto, es posible recuperar
AIE Ara-C Ara-C Ara-C entre el 20 y 25% de los pacientes que recaen.
BR + Mitox M-Amsa Fludar
TITx2 TITx2 TITx2 Aspar
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)
ERM
Constituye aproximadamente el 2% de las leucemias del niño y se
Ind 1 Cons 1 Cons 2 caracteriza por una alteración cromosómica característica, denominada
(1 ó 2 ciclos)
Donante FI TPH alogénico cromosoma Philadelphia (Ph), consistente en una translocación recíproca
AIE Ara-C Ara-C entre los cromosomas 9 y 22, t(9;22), que da lugar a la formación de un
AR + Mitox M-Amsa Cons 3
gen de fusión denominado bcr/abl similar al que se halla en el 3-5% de
TITx2 TITx2 TITx2 Ara-C las LAL en el niño. El gen bcr/abl puede aparecer en todas las células
No donante Fludar ATPH
Aspar
sanguíneas y en sus precursores ya que afecta a una clona de células mul-
tipotenciales. Se sabe que es una tirosín-cinasa muy activa que estimula
la proliferación celular de una forma no regulada.
ERM ERM El hecho característico de las LMC es la expansión del compartimento
Ind 1 Cons 1 Cons 2 granulocítico en todos los estados madurativos con disregulación del cre-
(1 ó 2 ciclos)
Donante FI TPH alogénico
cimiento de las restantes líneas celulares.
AIE Ara-C Ara-C
MAR + Mitox M-Amsa Cons 3 Clínica
TITx2 TITx2 TITx2 Ara-C Las manifestaciones iniciales más frecuentes son fatiga, pérdida de
No donante Fludar TPH DNE peso, fiebre, sudoración, molestias abdominales y dolores óseos; raramente
Aspar se observan hemorragias y signos de leucostasis (priapismo, papiledema).
La esplenomegalia es el hallazgo más frecuente en el examen físico. En
ERM ERM sangre periférica es característica la leucocitosis superior a 100.000/μL con
gran predominio de granulocitos y sus precursores (metamielocitos, mie-
Figura 19.5.2. Esquema general del tratamiento de las leucemias agudas en el locitos, promielocitos), presencia de basófilos y eosinófilos en número
niño. Protocolo LAM 2002. Abreviaturas: BR: bajo riesgo; AR: alto riesgo; MAR: aumentado y anemia moderada. La médula ósea es marcadamente hiper-
muy alto riesgo; Ind: inducción; Cons: consolidación; TPH: trasplante de progenitores celular con hiperplasia de células granulocíticas, aumento de eosinófilos,
hematopoyéticos. ATPH: autotrasplante de progenitores hemopoyéticos; FI: familiar basófilos y sus precursores y de megacariocitos. Las células blásticas cons-
idéntico; DNE: donante no emparentado; ERM: enfermedad residual mínima. tituyen menos del 5% de las células de la médula o de sangre periférica.
Tratamientos: AIE: arabinósido de citosina 100 mg/m2 en infusión de 24 horas los
días 1 a 7, idarubicina 12 mg/m2 EV los días 1 a 3, etopósido 125 mg/m2 los días 1 Diagnóstico
a 3; TIT: triple quimioterapia intratecal; Ara-C: 1 g/m2/12 h EV de 3 h cada 12 horas Para confirmar el diagnóstico se requiere el hallazgo del cromosoma
x días 1 a 4; Mitox: mitoxantrona 10 mg/m2/día EV días 1 a 3; M-Amsa: amsacrina Ph (presente en más del 90% de las metafases) en el estudio citogenético
100 mg/m2/día EV días 1 a 3; Fludar: fludarabina 30 mg/m2 EV días 1 a 4.
convencional y/o el gen de fusión bcr/abl por FISH o PCR en MO o san-
gre periférica.
tres ciclos de consolidación, en que se usan dosis intermedias o altas de
Ara-C en asociación con otros fármacos, la SLE es del 50-60%. Si se Evolución
añade un TPH alogénico o autólogo se puede obtener en torno al 65-70%. Es variable. La mayoría de pacientes pueden permanecer durante
periodos prologados de tiempo (incluso varios años) con excelente cali-
Tratamientos adaptados al riesgo y a subtipos especiales. En los dad de vida y con mínimo tratamiento. Sin embargo, después de esta deno-
últimos años se tiende a emplear distintas estrategias adaptadas, por un lado, minada fase crónica, sobreviene una transformación en leucemia aguda
a ciertos subtipos de LAM y, por otro, a grupos de riesgo, de forma análoga (fase blástica) que implica una evolución fatal en unas semanas o pocos
a como se hace en las LAL. Así, el subtipo M3 recibe actualmente un tra- meses. Esta fase a menudo tiene como preludio la llamada fase acelerada
tamiento diferenciado con la inclusión en la fase de inducción de ácido all- durante la cual reaparece la esplenomegalia; la leucocitosis es más difí-
transretinoico (ATRA), con lo cual se ha disminuido el riesgo de mortalidad cil de controlar con el tratamiento y aparecen blastos en sangre perifé-
por hemorragia y se obtienen remisiones en el 90% de los casos. Con qui- rica. La crisis blástica significa la transformación en 2/3 de los casos en
mioterapia y ATRA en la fase de consolidación y alguna forma de manteni- una LAM y en 1/3 en una LAL generalmente de línea B.
miento, se ha demostrado que el 70-80% siguen vivos sin recidivas. El trió-
xido de arsénico es otro agente muy eficaz; se emplea preferentemente en Tratamiento
el tratamiento de las recidivas y algunos proponen usarlo combinado con el El único tratamiento que cura esta enfermedad es el TPH. Los resul-
ATRA como 1ª opción del tratamiento. Los pacientes con subtipo M7 y sín- tados del TPH son mejores cuando se efectúa pronto (primer año de la
drome de Down responden muy bien a la quimioterapia y no precisan de enfermedad). Si se dispone de un hermano histocompatible las probabi-
trasplante. En relación con los grupos de riesgo, en el grupo de mejor pro- lidades de curación de la enfermedad son de un 70-80%. Si se debe recu-
nóstico, con sólo quimioterapia puede alcanzarse una SLE del 65-70% y, rrir a un donante no emparentado, la probabilidad de supervivencia y cura-
por tanto, el TPH quedaría relegado a los pacientes que presentan recidivas. ción son de un 50-60%. En fase acelerada los resultados son inferiores:
Los restantes pacientes (2/3 del total) son de mayor riesgo y los resultados 30-40% en TPH con donante familiar y 20-30% con donante alternativo.
con quimioterapia sólo, parecen ser inferiores a los obtenidos con el TPH. El imatinib mesilato (Glivec), que es un inhibidor específico de la
El grupo de mayor riesgo lo formarían los que presentan alteraciones estruc- bcr/abl tirosín-cinasa, ha demostrado en los últimos años tener una potente
turales en los cromosomas 7 y 5 y anomalías complejas, las LAM secunda- actividad antileucémica tanto en la fase crónica como en las fases ace-
rias y los casos con pobre respuesta temprana al tratamiento de inducción. lerada y blástica de las LMC. La tirosín-cinasa, dependiente del oncogén
En estos pacientes el recurso al TPH es obligado. En los restantes casos el bcr/abl, es uno de los mediadores que activan el ciclo celular en las célu-
trasplante autólogo, en ausencia de un donante familiar idéntico, aunque las de la LMC. El imatinib actúa inhibiendo esta acción y da lugar a remi-
controvertido, es eficaz según nuestra propia experiencia. siones hematológicas completas en el 98%, remisiones citogenéticas en
el 87% y respuestas moleculares mayores (disminuciones en más de 3
Tratamiento de las recidivas. En el 60% de los pacientes que pre- logaritmos) en el 80% de los casos.
sentan recidivas después de un tratamiento efectuado exclusivamente con Pese a su eficacia no se ha demostrado que llegue a curar la enferme-
quimioterapia, se alcanza una 2ª remisión. Si, a continuación, se efectúa dad y el tratamiento debe ser continuado. Además, ciertos pacientes desa-
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1728 Oncología pediátrica

Cuadro 19.5.10. Características clínicas diferenciales entre la LMMJ y la LMC REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Cromosoma Ph Ausente Presente en > 90%
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Gen de fusión bcr/abl Ausente Presente
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Denominada durante años leucemia mieloide crónica tipo juvenil, in Pediatric AML. Blood 2006; 108: 3654-61.
actualmente se considera como una entidad intermedia entre los síndro-
- Moghrabi A, Levy DE, Asselin B et al. Results of the Dana Farber Cancer Institute ALL
mes mieloproliferativos y síndromes mielodisplásicos. Aunque presenta consortium Protocol 95-01 for children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2007;
algunas semejanzas con la LMC, existen diferencias notables tanto en 110: 896-904.
la clínica como en los datos analíticos y, fundamentalmente, en los hallaz-
- Möricke A, Reiter A, Zimmermann M et al, for the German-Austrian-Swiss-BFM Study
gos citogenéticos (Cuadro 19.5.10).
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burden and improve survival: results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients
Clínica enrolled in the trial ALL-BFM-95. Blood 2008; 111: 4477-89.
Se presenta de preferencia en los primeros años de vida, es más fre-
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cuente en varones y entre las manifestaciones clínicas iniciales figuran Ergon, 2006. p. 1576-84 (con más citas bibliográficas de años previos).
fiebre e infecciones respiratorias recurrentes, hepatoesplenomegalia, hemo-
rragias, alteraciones cutáneas del tipo de exantema facial, lesiones ecce- - Ortega JJ. Leucemias agudas infantiles. En: Sans-Sabrafén J, Besses C, Vives-Corrons
JL. Hematología Clínica. 5ª ed. Madrid-Barcelona: Ed. Elsevier, 2006. p. 437-49.
matosas y xantomas, y linfadenopatías. Factores pronósticos desfavora-
bles son la edad superior a 2 años, la trombocitopenia intensa inicial con - Ortega JJ, Madero L, Martín G et al. Treatment with all-trans renoic acid and anth-
manifestaciones hemorrágicas y alteraciones cromosómicas complejas. racyclin monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multi-
center study by the PETHEMA group. J Clin Oncol 2005; 23: 7632-40.
La monosomía 7 no parece tener una influencia pronóstica en la LMMJ.
- Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute Lymphoblastic Leukaemia. Lancet 2008; 371:
Diagnóstico 1030-43.
Los actuales criterios diagnósticos se sustentan en: a) una clínica suges- - Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A et al. Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic
tiva; b) en 3 criterios obligados (ausencia de cromosoma Ph y reordena- or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very
miento bcr/abl, monocitosis superior a 1 x 109/L e infiltración blástica high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 trial. J Clin Oncol 2007;
medular < 20%) y, al menos, en la presencia de 2 de los siguientes 5 cri- 25: 16-24.
terios: 1) aumento de los niveles de HB F (fetal) en relación a la edad; 2) - Santana V, Muñoz Villa A. Leucemia linfoblástica aguda. En: Madero L, Muñoz Villa
presencia de precursores mieloides en sangre periférica; 3) leucocitos > A. Hematología y Oncología pediátricas. Madrid: Ergon, 2005. p. 469.
10 x 109/L; 4) alteraciones cromosómicas clonales (monosomía 7 y/u otras); - Schultz KR, Bowman P, Aledo A et al. Improved early event-free survival with Imati-
5) hipersensibilidad in vitro de los progenitores mieloides al GM-CSF. nib in Philadelphia chromosome-positive Acute Lymphoblastic Leukemia: a Children’s
Oncology Group study. J Clin Oncol 2009; 27: 5175-81.
Tratamiento - Schrauder A, Reiter A, Gadner H et al. Superiority of allogeneic hematopoietic stem- cell
Es considerado de elección el TPH, aunque los resultados son infe- tranplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lympho-
riores a los obtenidos en las LMC. Cuando se dispone de un donante fami- blastic leukemia:results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006; 24: 5742-9.
liar histocompatible, la probabilidad de supervivencia es del 50 al 60%. - Seibel NL, Steinherz PG, Sather HN et al. Early postinduction intensification therapy
Con otro tipo de donantes los resultados son mucho más pobres, en torno improves survival for children and adolescents with high-risk acute lymphoblastic
al 40%. Los diversos tratamientos de quimioterapia empleados han dado leukemia:a report from the Children’s Oncology Group. Blood 2008; 111: 2548-55.
resultados discordantes y, en general, pobres. El pronóstico es menos des- - Tucci F, Aricò M, Treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica
favorable en niños menores de 2 años. 2008; 93: 1124-8.
Seccion 19 19/11/10 17:45 Página 1729

Linfomas infantiles 1729

19.6 Linfomas infantiles la presencia del ADN viral en tejidos de pacientes (hibridación in situ mues-
tra el genoma del virus en la célula de Reed-Sternberg en algunos casos)
y, finalmente, han demostrado que esta célula infectada es monoclonal.
J. Sevilla, L. Madero
Clasificación histopatológica
La clasificación de Rye del año 1966 describía cuatro subtipos histo-
lógicos: esclerosis nodular, celularidad mixta, predominio linfocitario y
depleción linfocitaria. Sin embargo, la clasificación más empleada en los
últimos años es la promovida por la OMS. En ella se analizan las neopla-
Los linfomas son neoplasias que afectan a las células y órganos del sias hematológicas de acuerdo con la línea celular de la que se originan:
sistema inmune. La transformación maligna puede ocurrir en cualquiera mieloides, linfoides, mastocitos y células dendríticas/histiocitos. Den-
de las distintas subpoblaciones de las células linfoides y en cualquiera de tro de cada categoría se describen diferentes enfermedades, definidas por
los órganos centrales (MO, timo) o periféricos (bazo, ganglios linfáti- una combinación de criterios morfológicos, inmunofenotípicos, hallaz-
cos y tejidos linfoides intestinales, de las vías respiratorias o de la piel). gos genéticos y criterios clínicos. La clasificación reconoce tres catego-
Los avances en biología molecular, genética, histopatología e inmunolo- rías de neoplasias linfoides. Las de origen B, las de origen T y NK y la
gía de los últimos años han provocado importantes mejoras en el cono- enfermedad de Hodgkin. Se define aquí la EH como un grupo de linfo-
cimiento de la biología y el tratamiento de estos tumores, pudiendo decirse mas que comparten las siguientes características: aparición de la enfer-
que la mayor parte pueden ser curados. El grupo comprende, por un lado, medad de modo preferente en ganglios cervicales, mayor frecuencia en
la enfermedad de Hodgkin (EH), cuya proliferación celular es de origen adultos jóvenes, demostración en el tejido tumoral de células caracterís-
netamente ganglionar y cuyas características son muy similares a las des- ticas de la enfermedad (células de Reed-Stemberg) sobre un fondo hete-
critas en el adulto y, por otro, los llamados linfomas no-Hodgkin (LNH) rogéneo de células no neoplásicas en que se mezclan células de carácter
que se diferencian claramente de los del adulto por sus características bio- inflamatorio y células accesorias y, por último, demostración de la arqui-
lógicas y la respuesta al tratamiento. tectura típica en que se observan las células neoplásicas rodeadas de modo
característico por linfocitos T a modo de rosetas. Los estudios biológicos
LINFOMA DE HODGKIN y clínicos de los últimos 20 años han permitido en esta clasificación divi-
dir la enfermedad en dos entidades diferentes: el linfoma de Hodgkin con
La EH fue por primera vez descrita por Hodgkin en 1832. Se definió predominio nodular linfocítico y el linfoma de Hodgkin clásico, dividién-
como una enfermedad caracterizada por un aumento de tamaño de los dose éste en los cuatro subgrupos de la clasificación de Rye (Cuadro
nódulos linfáticos y el bazo con rasgos específicos. La célula caracte- 19.6.1). En casi todas las series el subtipo más frecuente en niños es la
rística de la enfermedad fue descrita en 1898 y 1902 por Sternberg y Reed, esclerosis nodular (32-63%), el segundo en frecuencia sería la celulari-
de los que toma el nombre, como una célula gigante bi o multinucleada dad mixta (20-49%), seguido del rico en linfocitos (12-23%) y, el menos
(Fig. 19.6.1). El carácter maligno de la enfermedad se confirmó al demos- frecuente, la depleción linfoide (1-4,7%). Aunque es poco frecuente, el
trar la clonalidad de estas células por estudios citogenéticos. Sin embargo, subtipo rico en linfocitos (predominio linfocitario de la clasificación de
aún en la actualidad, la etiología y patogénesis de la enfermedad no están Rye) es más frecuente en los niños que en adultos. El subtipo de celula-
aclaradas (véase Fig. 11 en Lámina de color XII). ridad mixta se encuentra con mayor frecuencia en niños menores de 10
años y la esclerosis nodular en adolescentes y adultos jóvenes.
Epidemiología
La enfermedad tiene naturaleza bimodal en su incidencia de acuerdo Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico. La célula
con la edad. Existen dos picos de incidencia de la enfermedad, uno en tumoral es de tipo B y su origen se encuentra en el centro germinal. Se
torno a los 25 años y otro en mayores de 40 años. Es más frecuente en trata de una proliferación polimórfica de células grandes con aspecto de
varones que en mujeres y esta diferencia es más significativa en la edad “palomitas de maíz” dispersas sobre una matriz de células dendríticas y
pediátrica donde la proporción niños/niñas se sitúa en tres a uno. linfocitos no neoplásicos. Representa un 5% de todos los casos de EH y
Se ha descrito cierta asociación con determinados antígenos del sis- afecta sobre todo a varones adultos. Tiene un desarrollo lento con múl-
tema mayor de histocompatibilidad (HLA), en concreto HLA-A1. Parece tiples recaídas y buenas respuestas al tratamiento.
también demostrada una mayor incidencia en determinadas familias, siendo
más frecuente en las que ya existen pacientes diagnosticados de EH. La Linfoma de Hodgkin clásico. Las células neoplásicas de este grupo
asociación con la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) ha sido son mayoritariamente de origen T y expresan los antígenos CD15 y CD30.
estudiada en varios trabajos. Algunos autores han demostrado elevados Los subtipos de esta clasificación son:
títulos de anticuerpo frente al antígeno capsular del VEB y otros autores
Esclerosis nodular. Ganglios linfáticos con crecimiento nodular, ban-
das de colágeno y células lacunares.

Celularidad mixta. Subtipo con células características de EH disper-


sas sobre un fondo mixto de celularidad inflamatoria con nódulos de fibro-
sis esclerosante.

Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Células característi-


cas de la enfermedad dispersas sobre un fondo celular nodular (más fre-
cuentemente) o difuso con abundancia de linfocitos pequeños con ausen-
cia de neutrófilos y eosinófilos.

Cuadro 19.6.1. Clasificación de la OMS para la enfermedad de Hodgkin

• Linfoma de Hodgkin con predominio nodular linfocítico


• Linfoma de Hodgkin clásico
– Tipo esclerosis nodular
– Tipo celularidad mixta
– Tipo rico en linfocitos
Figura 19.6.1. Histología de la enfermedad de Hodgkin, célula de Reed-Sternberg – Tipo depleción linfocitaria
(cortesía de la Dra. I. González-Mediero).
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1730 Oncología pediátrica

Cuadro 19.6.2. Esquema de la evaluación del grado de extensión en el linfoma Cuadro 19.6.3. Clasificación de Ann Arbor
de Hodgkin
Estadio I
Todos los pacientes • Una única región ganglionar (I) o una localización extralinfática aislada (E)
• Anamnesis: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso (> 10%)
Estadio II
• Examen clínico: adenopatías, etc.
• Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o
• Estudios hematológicos: hemograma completo y velocidad de sedimentación
• Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del
• Estudios bioquímicos: función hepática, albúmina, función renal, ferritina y cobre sérico
diafragma (IIE)
• Estudios radiológicos: Rx tórax. TC torácica, abdominal y de pelvis
Estadio II
Casos seleccionados
• Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma (II), o
• Estudios radiológicos: TC de cuello y cabeza en casos en que se sospeche afectación
• Un tumor extranodal y otro con afectación ganglionar regional del mismo lado del
del anillo de Waldeyer.
diafragma (IIE)
• Estudios isotópicos: gammagrafía con galio. Gammagrafía ósea en casos con dolor
óseo o fosfatasa alcalina anormalmente elevada Estadio III
• Estudios mediante tomografía por emisión de positrones • Dos regiones ganglionares en distintos lados del diafragma (III), que puede, además,
• Estudio de médula ósea: biopsia de médula ósea (en estadios III, IV y pacientes con afectar:
síntomas B) – Al bazo (IIIS)
• Laparotomía exploradora (sólo en casos muy concretos): biopsia múltiple de ganglios – A áreas extralinfáticas (IIIE)
linfáticos, esplenectomía, biopsia hepática – O a ambos (IIISE)
Estadio IV
• Afectación difusa o diseminada de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos, con o
Depleción linfocitaria. Infiltración difusa de las células característi- sin enfermedad ganglionar asociada
cas de la enfermedad que han desplazado, hasta hacer desaparecer, el
fondo de linfocitos existente en las otras variedades. *La ausencia o presencia de síntomas B en los 6 meses previos (pérdida de más de un 10%
del peso, sudoración nocturna o fiebre) se refleja en todos los estadios con los sufijos A o B,
respectivamente.
Dentro de estos subgrupos son las variedades de predominio linfoide
y esclerosis nodular las formas histológicas más favorables en tanto que
los tipos de celularidad mixta y depleción linfocitaria tienen un peor pro-
nóstico. combinación de esta técnica con la tomografía computadorizada (PET-
SCAN) para el estadiaje de la enfermedad y, sobre todo, su uso en la eva-
Manifestaciones clínicas luación en la respuesta al tratamiento.
El 60% de los pacientes suelen acudir a su médico por una adeno-
patía aislada o un grupo de adenopatías generalmente indoloras que asien- Tratamiento
tan en las cadenas cervicales y supraclaviculares. Otras localizaciones Debe ir encaminado a conseguir la curación con las menores secue-
menos frecuentes son las cadenas ganglionares axilares, inguinales, hilia- las posibles. Se ajusta según la edad del paciente, el estadio de la enfer-
res o retroperitoneales. Puede existir esplenomegalia, sobre todo en los medad y la masa tumoral. Los niños pueden ser tratados con radiotera-
casos de participación de los ganglios linfáticos paraaórticos lumbares. pia, quimioterapia o con la combinación de ambas.
Las adenopatías mediastínicas suelen cursar de forma asintomática pero,
en ocasiones, pueden provocar tos no productiva y dificultad respirato- Radioterapia exclusivamente. Este tratamiento es poco utilizado en
ria por obstrucción mecánica. Los síntomas sistémicos son denominados pediatría. Sólo puede indicarse en adolescentes o adultos jóvenes con
síntomas B y comprenden la fiebre intermitente, sudores nocturnos y pér- enfermedad localizada y en los que el crecimiento ya no constituya un
dida de peso. Sólo aparecen en el 20-30% de los niños y confieren un peor problema. Sin embargo, es frecuente su uso como terapia asociada a la
pronóstico. quimioterapia en casos de grandes masas tumorales, o en casos urgen-
tes en los que alivian los síntomas de manera rápida.
Diagnóstico y evaluación del grado de extensión
La evaluación clínica inicial de un niño diagnosticado de EH requiere Quimioterapia exclusivamente. La utilidad de diferentes esquemas
una historia clínica con especial hincapié en la presencia o ausencia de (MOPP, COPP, COMP, OPPA, ABVD, OEPA), no sólo ha sido demos-
síntomas B, y un cuidadoso examen de todos los territorios ganglionares. trada en adultos, sino también en niños. Los resultados de estos esquemas
de tratamiento se han tratado de comparar con los resultados obtenidos
Biopsia. El diagnóstico de la enfermedad es histopatológico. La pun- con la terapia combinada (asociando radioterapia), sin alcanzarse resulta-
ción-biopsia no debe emplearse en el diagnóstico inicial de la EH, puesto dos concluyentes. Algunas series demuestran resultados similares a los de
que no proporciona datos de la arquitectura del ganglio. Por tanto, deberá la terapia combinada, mientras que otros estudios no parecen alcanzar las
realizarse la biopsia de los ganglios afectos más accesibles al cirujano. tasas de curación obtenidas al asociar radioterapia. El problema de estos
protocolos de tratamiento es la necesidad de administrar al menos cuatro
Hallazgos biológicos. Los niveles de cobre y de ferritina en sangre ciclos (y, generalmente, seis o más) de una quimioterapia que contiene
y la VSG son buenos marcadores de actividad tumoral. La anemia es un agentes alquilantes y procarbazina. Ambos fármacos presentan varias com-
hallazgo frecuente al diagnóstico y está en relación con un acortamiento plicaciones a largo plazo como pueden ser la esterilidad, en más del 90%
de la vida media de los hematíes y una anormal utilización del hierro. Un de los niños, y el riesgo de tumores secundarios (véase cap. 19.3).
50% de los pacientes presentan neutrofilia y un 20% eosinofilia, como
consecuencia de la acción de la interleucina-1 sobre la MO. Terapia combinada. La utilización de quimioterapia combinada con
la radioterapia permite reducir los márgenes y la dosis de radiación, y dis-
Sistemática. Para la evaluación del grado de extensión de la enfer- minuir la duración de la quimioterapia. Dosis de 15-25 Gy son suficien-
medad deberá realizarse la sistemática expuesta en el Cuadro 19.6.2. La tes cuando se asocian con quimioterapia (MOPP), y los efectos secunda-
extensión de la enfermedad se clasifica de acuerdo con los estadios defi- rios son menores que cuando se administran 40 Gy. La reducción de las
nidos en la clasificación de Ann Arbor (Cuadro 19.6.3). El uso de la lapa- dosis de quimioterapia, además, reducirá las complicaciones a largo plazo
rotomía para la clasificación de la enfermedad puede considerarse como de estos agentes. El empleo de la terapia combinada parece especialmente
un procedimiento innecesario cuando se emplean tratamientos con qui- adecuado en los pacientes con enfermedad diseminada, grandes masas
mioterapia, y no el tratamiento exclusivo con radioterapia. tumorales o en aquellos en los que el campo a radiar resulta, por su tamaño,
Se encuentra en estudio la evaluación de la tomografía por emisión inaceptable. Los mejores resultados obtenidos con estos esquemas alcan-
de positrones de 2-[(18)F] Fluoro-2-deoxy->D-glucosa (PET-FDG) y la zan supervivencias globales del 96% y supervivencias libres de eventos
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Linfomas infantiles 1731

del 93%, a 10 años, como ocurre en la serie de Stanford, que asocia bajas proliferación neoplásica de linfocitos en diversos grados de maduración
dosis de radioterapia (15-25 Gy) y 6 ciclos de quimioterapia alternando y la falta de expresividad leucémica.
MOPP/ABVD.
Incidencia
Complicaciones del tratamiento Los linfomas son el tercer tumor más frecuente en la edad pediátrica,
Complicaciones durante el tratamiento. Este tipo de complicacio- suponiendo el 10-15% del total de las neoplasias infantiles. Su inciden-
nes se relacionan con los fármacos empleados y son leves y transitorias, cia es de un caso al año por cada 100.000 niños menores de 15 años, exis-
como alopecia, secuelas neurológicas o disfunciones orgánicas transitorias. tiendo un predominio de la enfermedad en varones de 3:1. La inciden-
Además, la inmunodepresión causada por la enfermedad, junto con la pro- cia de los LNH es mucho menor en niños que en adultos existiendo,
ducida por el tratamiento, predispone a infecciones virales y por agentes además, claras diferencias en los tipos histológicos más frecuentes. Los
oportunistas. El riesgo de bacteriemia/meningitis en los niños esplenecto- linfomas de alto grado tipo Burkitt son más frecuentes en la edad pediá-
mizados alcanza el 10-13%. El uso profiláctico de antibióticos y vacunas trica, y los linfomas foliculares, muy frecuentes en adultos, sólo se han
han conseguido disminuir esta complicación. Con la terapia combinada el descrito de modo excepcional en niños.
riesgo de infecciones bacterianas graves llega al 20%. Estos niños, además,
tienen mayor riesgo de infecciones virales, siendo la más frecuente la infec- Etiología
ción por virus varicela zoster, que ocurre en un 35% de los pacientes. Existen varios factores capaces de aumentar el riesgo de padecer un
LNH, como son los defectos inmunitarios congénitos, los síndromes de
Alteraciones del crecimiento y de las partes blandas. La irradia- fragilidad cromosómica y las situaciones de inmunodeficiencia adqui-
ción administrada en niños determina alteraciones en los tejidos blandos rida. La acción del VEB en el linfoma de Burkitt ha podido ser esclare-
y en el crecimiento de los huesos. El riesgo es mayor en niños menores cida en algunas zonas tropicales y guardaría relación con las condiciones
de 13 años y en los que han recibido dosis de radiación de 33 Gy o más. inmunitarias de la población que se encontrarían alteradas por la acción
El uso de esteroides también aumenta la incidencia de necrosis ósea avas- de otros agentes patógenos, como el paludismo. Un 95% de los casos
cular (véanse caps. 19.3 y 19.4). de los linfomas de Burkitt endémicos se asocian con infección por VEB,
aunque sólo un 15% lo hacen en la forma no endémica. Se sugiere que el
Secuelas cardiacas y pulmonares. La toxicidad pulmonar de la radio- VEB tiene capacidad para infectar los linfocitos B y producir una proli-
terapia depende de la dosis administrada, de la fracción diaria recibida feración acelerada de éstos que serían más susceptibles de sufrir altera-
así como del campo pulmonar irradiado. Su expresión clínica puede ser ciones genéticas que los convertirían en tumorales (véase cap. 6.5).
en forma de neumonitis o de fibrosis pulmonar. Igualmente, la utilización
de bleomicina en el régimen ABVD puede determinar toxicidad pulmo- Histopatología
nar, generalmente en forma de fibrosis. La incidencia de toxicidad car- Muchas son las clasificaciones que se han utilizado durante los últi-
diaca se relaciona con la dosis de radioterapia recibida y la edad a la mos años (Rappaport, Kiel, Lukes y Collins, Working Formulation y
que se recibió. Las dosis altas de radioterapia se han relacionado con REAL (Revised European American Lymphoma). La última se propuso
enfermedad coronaria, fibrosis coronaria y aterogénesis temprana, ade- en el año 2001 (OMS) (Cuadro 19.6.4). Reconoce, como ya se ha comen-
más de enfermedad valvular y miocardiopatía. El riesgo de enfermedad tado, tres categorías de neoplasias linfoides: las de origen B, las de ori-
cardiaca es mayor en los pacientes radiados antes de los 20 años. Con la gen T y NK, y la enfermedad de Hodgkin (Cuadro 19.6.1). Dentro de las
utilización de bajas dosis de radioterapia, estas complicaciones han dis- categorías B y T/NK se reconocen dos subtipos de neoplasias, las de pre-
minuido, pero deben ser consideradas, sobre todo, en los pacientes que cursores (se corresponden a los estadios más inmaduros de la diferencia-
reciben adriamicina (véanse caps. 19.3 y 19.4). ción celular), y las periféricas o de células maduras (que se corresponden
con los estadios más diferenciados) (Cuadro 19.6.4 y Fig. 10 en Lámina
Secuelas endocrinas. El riesgo de secuelas endocrinas está clara- de color XII).
mente relacionado con las dosis de quimioterapia y radioterapia recibi- En la infancia la mayor parte de los linfomas son extranodales difu-
das. Cuando la dosis es superior a 25 Gy, la incidencia de hipotiroidismo sos de alto grado y cuatro son los principales grupos de acuerdo con la
es superior al 70% aunque, en ocasiones la alteración es sólo transito- más reciente clasificación (OMS): 1) linfomas de células B: linfoma Bur-
ria. La toxicidad gonadal, tanto en niños como en niñas, es el mayor pro- kitt o Burkitt like; 2) linfomas B de células grandes; 3) linfoma linfoblás-
blema endocrinológico y deberá ser planteado antes de cualquier acti- tico, y 4) linfoma anaplásico de células grandes (Cuadro 19.6.5).
tud terapéutica. Por ejemplo, la radiación pélvica en niñas anula la función
ovárica, por lo que se debe considerar la transposición del ovario en estas Linfomas de Burkitt, indiferenciados difusos o difuso de células
niñas antes de iniciarse el tratamiento. La función ovárica se conserva en pequeñas no hendidas. Basándose en la heterogenicidad del núcleo celu-
mayor medida en las niñas que reciben tratamiento con menor edad. La lar pueden ser subdivididos en dos categorías: Burkitt y tipo Burkitt aun-
incidencia de esterilidad es mayor en niños debido a la quimioterapia, que, al no existir diferencias ni clínicas ni biológicas, esta división es cada
que provoca daño testicular por depleción de células germinales y dis- vez menos utilizada. La morfología es tipo L3 de la clasificación FAB, y el
función de las células de Leydig. En algunos casos se han observado recu- estudio inmunológico demuestra que son células B maduras. Citogenética-
peraciones de la función testicular tras 10-15 años de azoospermia. mente, los linfomas de Burkitt se caracterizan por la presencia de una de las
tres translocaciones recíprocas descritas que yustaponen el protooncogén
Segundos tumores. Las segundas neoplasias representan el mayor c-myc con uno de los tres genes de la inmunoglobulina (Cuadro 19.6.5). La
problema en pacientes tratados por EH y que han sobrevivido un largo translocación clásica t(8;14)(q24;q32) se identifica en el 85% de los casos,
periodo de tiempo. Estos pacientes tienen hasta 5 veces más riesgo de mientras que los otros dos tipos t(2; 8)(p12;q24) y t(8;22)(q24;q11) repre-
segundos tumores que la población general. La leucemia aguda no linfo- sentan el resto de los casos (15%). En la variedad tipo Burkitt aparece el
blástica es la que más frecuentemente desarrollan, seguida de los síndro- denominado patrón de cielo estrellado, no patognomónico, configurado por
mes mielodisplásicos. En ambos casos se ha relacionado con las dosis de histiocitos que fagocitan los detritus celulares producidos por el alto índice
agentes alquilantes recibidos. El riesgo de sarcomas y de carcinomas tam- de crecimiento celular (Fig. 19.6.2). El inmunofenotipo de la célula B en el
bién está aumentado. Se ha descrito una alta incidencia de tumores de linfoma de Burkitt es el de la célula del centro germinal que expresa inmu-
mama (hasta 4 veces más riesgo) en mujeres radiadas durante su ado- noglobulina de superficie, de tipo IgM en más del 90% de los casos, junto
lescencia por EH. con CD19, CD20, CD22, CD79a y CD77, pero no expresa TdT. El inmu-
nofenotipo de los linfomas de tipo Burkitt es más variable, pudiendo incluso
LINFOMAS NO-HODGKIN INFANTILES no expresar inmunoglobulina de superficie.

Los linfomas no-Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo Linfomas B de células grandes. Se trata de un grupo heterogéneo
de tumores primitivos de estructuras linfoides que se caracterizan por la al menos con respecto a su base molecular. Existen diversos subgrupos.
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1732 Oncología pediátrica

Cuadro 19.6.4. Clasificación de la OMS para las neoplasias linfoides (no-Hodgkin)

Línea celular B Línea celular T


I. Neoplasias de células B precursoras I. Neoplasias de células T precursoras
• Linfoma/leucemia linfoblástica B precursora • Linfoma/leucemia linfoblástica T precursora
II. Neoplasias de células B maduras II. Neoplasias de células NK y T maduras
• Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas • Leucemia prolinfocítica T
• Leucemia prolinfocítica B • Leucemia linfocítica de células T grandes granulares
• Linfoma linfoplasmocítico/Waldenström, macroglobulinemia • Leucemia de células NK
• Linfoma esplénico de la zona marginal • Leucemia/linfoma de células T del adulto
• Leucemia de células peludas • Linfoma de células T/NK extranodal, tipo nasal
• Neoplasias de células plasmáticas • Linfoma de células T tipo enteropatía
– Mieloma • Linfoma de células T hepatoesplénico
– Plasmacitoma • Linfoma de células T paniculitis subcutánea
– Enfermedades de depósito de inmunoglobulinas monoclonales • Linfoma linfoblástico NK
– Enfermedad de las cadenas pesadas • Micosis fungoide/síndrome de Sézary
• Linfoma B de la zona marginal extranodal (linfoma MALT) • Linfoma de células CD-30+ cutáneo
• Linfoma B de la zona marginal nodal • Síndromes linfoproliferativos
• Linfoma folicular – Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo
• Linfoma de células del manto – Papulosis linfomatoide
• Linfoma B difuso de células grandes – Lesiones borderline
• Linfoma B mediastínico de células grandes • Linfoma T angioinmunoblástico
• Linfoma B intravascular de células grandes • Linfomas T periféricos, inespecíficos
• Linfoma de cavidades primary effusion lymphoma • Linfoma de células grandes anaplásico
• Leucemia/linfoma tipo Burkitt
• Granulomatosis linfomatosa

Cuadro 19.6.5. Características clínicas y biológicas de los LNH más frecuentes en edad pediátrica

Subtipo según la clasificación OMS Proporción de casos (%) Fenotipo Translocación Genes alterados
Linfoma B de células grandes 8 Células B Múltiples IgH-c-MYC
Bcl-6
Bcl-2
Linfoma de Burkitt o tipo Burkitt 50 Células B t(8;14)(q24;q32) IgH-c-MYC
t(2;8)(p12;q24) Igκ-c-MYC
t(8;22)(q24;q11) Igλ-c-MYC
Linfoblástico 30 Mayoría T t(1;14 (p32;q11) TCRαδ-TAL1
Algunos casos B t(11;14)(p13;q11) TCRαδ-RHOMB2
t(11;14)(p15;q11) TCRαδ-RHOMB1
t(10;14)(q24;q11) TCRαδ-HOX11
t(7;19)(q35;p13) TCRβ-LYL1
t(8;14)(q24;q11) TCRαδ-MYC
t(1;7)(p34;q34) TCRβ-LCK
Anaplásico de células grandes 8 Células T o indeterminado t(2;5)(p23;q135) NPM-ALK

Así, por ejemplo, cada vez más se identifica un subgrupo de linfomas B


de células grandes mediastínico que parece tener su origen en las células
B del timo y que podría tener peor pronóstico. Entre un 5 y un 10% de
los casos presentan translocaciones entre el cromosoma 8 y el 14, o alguna
variante que los aproxima en su base molecular a los linfomas de Burkitt
(Cuadro 19.6.5).

Linfoma linfoblástico difuso. La morfología de estos tumores es


indistinguible de la de la leucemia linfoblástica. La gran mayoría de los
casos (> 95%) son de inmunofenotipo T, aunque un pequeño porcentaje
son de estirpe B. Estos últimos con frecuencia presentan afectación cutá-
nea. Los linfomas linfoblásticos característicamente expresan TdT a dife-
rencia del resto de linfomas.
La expresión de TdT refleja la inmadurez del tipo celular neoplásico.
La translocación recíproca identificada en estos casos afecta generalmente
a uno de los genes del receptor de la célula T y a otro gen que se verá
Figura 19.6.2. Histología del linfoma de Burkitt, cielo estrellado (cortesía de la de este modo disregulado, por ejemplo, en el 25% de los casos, el TAL1
Dra. I. González-Mediero). (Cuadro 19.6.5).
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Linfomas infantiles 1733

Linfoma anaplásico de células grandes. Esta entidad ha sido reco-


nocida en los últimos años, denominada de diferentes modos, incluyendo
el término linfoma Ki-1, ya que se descubrió con el uso de este anticuerpo
monoclonal (CD-30). Se trata de un grupo heterogéneo compuesto en su
mayoría por células T pero que ocasionalmente pueden tener un origen
no B no T. La célula se define como anaplásica, es decir, grande con
núcleos en forma de herradura o multinucleadas, con nucléolos promi-
nentes o múltiples. Expresan característicamente CD-30 (Ki-1). Con fre-
cuencia se demuestran reordenamientos clonales del receptor de la célula
T. La t(2;5), que produce una fusión de los genes afectos NPM-ALK, se
presenta en la mayoría de los pacientes pediátricos afectos de LNH ana-
plásico de células grandes. La demostración de la translocación no es
esencial para el diagnóstico.

Manifestaciones clínicas
Estos tumores pueden aparecer en cualquier lugar donde exista tejido
linfoide y, por tanto, las manifestaciones clínicas serán muy diversas. Sin
embargo, cada subtipo tiene una presentación más habitual y unas loca-
lizaciones más características.

Linfomas de Burkitt. La mayoría se presentan como masa abdomi-


nal. Por tanto, la clínica asociada más frecuente será el dolor abdomi-
nal. Otras veces se diagnostica tras cambios en los hábitos intestinales,
náuseas y vómitos, hemorragia digestiva y, excepcionalmente, por intu-
suscepción o perforación intestinal. La afectación retroperitoneal es muy Figura 19.6.3. Masa mediastínica por linfoma linfoblástico T con derrame pleural.
frecuente e incluye riñones y páncreas. La afectación de bazo e hígado es
algo menos frecuente. En ocasiones se presenta con ascitis o derrame
pleural o bien como lesión ósea aislada. En ocasiones afecta a estructu-
ras del anillo de Waldeyer y los senos paranasales. La afectación testicu-
lar o cutánea es rara, y la mediastínica es excepcional. La afectación de
MO parece ser más frecuente de lo que se describía clásicamente, demos-
trándose hasta en un 40% de los casos mediante cultivos celulares. Cerca
de un 5% se presentan con manifestaciones de leucemia y hepatoesple-
nomegalia sin masas linfomatosas. Antiguamente se denominaban leu-
cemias linfoblásticas L3 en la clasificación FAB. Sin embargo, en la actua-
lidad se recomienda el término de leucemia B madura o Burkitt leucemia
para aquellos casos en que se demuestra una infiltración con más de un
25% de células linfomatosas en la MO. De este modo se reconoce como
entidad distinta a la leucemia linfoblástica y evita su incorrecto trata-
miento.

Linfomas tipo Burkitt y linfomas B de célula grande. Tienen mayor


variabilidad en su presentación que los linfomas de Burkitt. Afectan
con mayor frecuencia a cadenas ganglionares de cualquier localización.
Pueden presentarse en cavidades abdominal y torácica. La afectación
mediastínica es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. De hecho,
existe un subtipo con características especiales, como es el linfoma B Figura 19.6.4. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes en el
de célula grande mediastínico, que puede incluso presentarse con un sín- tercio proximal del húmero.
drome característico de vena cava superior, o con derrame pleural o peri-
cárdico. En los linfomas tipo Burkitt y B de célula grande, la afectación fomas infantiles. Con mucha frecuencia asocia síntomas sistémicos, como
de la MO es más frecuente que en el linfoma de Burkitt. Ocurre lo con- fiebre y pérdida de peso. La afectación es típicamente ganglionar. Pueden
trario con la afectación del SNC, que es mucho menos frecuente que en afectarse ganglios periféricos, intratorácicos o intraabdominales. Éste es
los linfomas de Burkitt, excepto en los casos en enfermos inmunosupri- el tipo de linfoma con mayor frecuencia de afectación cutánea. La ósea es
midos. también frecuente y, en algunos casos, aislada (Figs. 19.6.4 y 19.6.5).

Linfomas linfoblásticos. Los de precursores T se presentan habitual- Diagnóstico y evaluación del grado de extensión
mente como tumor intratorácico y en un 50-70% como masa mediastí- El diagnóstico se realiza por el examen histopatológico del material
nica con derrame pleural (Fig. 19.6.3). Las manifestaciones clínicas más obtenido por biopsia en un ganglio afecto que sea fácilmente abordable
frecuentes son dolor torácico, disfagia, disnea y edema facial o cervical por el cirujano, aunque en algunos casos deberá procederse a toracoto-
en el seno de un síndrome de vena cava superior. Puede aparecer derrame mía o laparotomía. En las formas mediastínicas con presencia de derrame
pericárdico e incluso taponamiento cardiaco. pleural o pericárdico puede obtenerse la muestra con punción y posterior
Los linfomas linfoblásticos de precursores B son menos frecuentes y análisis citológico. El estudio de estas muestras citomorfológico, histo-
habitualmente se presentan como enfermedad aislada con afectación ósea, lógico e inmunofenotípico es imprescindible para el correcto diagnóstico.
cutánea o de tejidos blandos. Éste es crucial, ya que el tratamiento se basará en el subtipo histológico
La afectación del SNC, ya sea por pleocitosis, parálisis de pares cra- y la extensión de la enfermedad. La evaluación del grado de extensión,
neales o enfermedad intracraneal, ocurre en menos de un 10% de los niños. una vez confirmado el diagnóstico, por tanto, deberá efectuarse con las
exploraciones que se incluyen en el Cuadro 19.6.6. El grado de extensión
Linfoma anaplásico de células grandes. Puede manifestarse en niños puede ser evaluado por diferentes clasificaciones, siendo la de Murphy
como enfermedad lentamente progresiva al contrario que el resto de lin- la más utilizada (Cuadro 19.6.7). El análisis del grado de extensión de la
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1734 Oncología pediátrica

Grupos de riesgo. Los protocolos modernos de tratamiento buscan


emplear sólo la quimioterapia necesaria para los diferentes grupos de
riesgo de cada enfermedad. De este modo ajustan la cantidad de quimio-
terapia a administrar para alcanzar resultados con la mínima toxicidad.
Los pacientes con enfermedad reducida recibirán menos quimioterapia
que aquellos con enfermedad diseminada. De este modo se evitan las
complicaciones agudas y crónicas relacionadas con la quimioterapia.

Tratamiento
Principios generales del tratamiento. La quimioterapia es la base
fundamental del tratamiento en todos los subtipos histológicos y en todos
los estadios de los LNH.
La radioterapia y la cirugía no se contemplan como opciones terapéu-
ticas de primera línea. La indicación de la cirugía se reserva para el diag-
nóstico (resección tumoral completa de ganglios únicos, tonsilectomía
o tumores ileocecales) y sólo algunas urgencias, como el abdomen agudo
en el debut de la enfermedad. La radioterapia también ha quedado res-
tringida para algunas emergencias, como el síndrome de vena cava supe-
rior o de compresión medular. La cirugía para reducir el tamaño de la
masa tumoral al diagnóstico nunca está indicada.
Para prevenir la extensión de la enfermedad al SNC se utilizan, en la
mayoría de los pacientes pediátricos, la quimioterapia intratecal profilác-
tica y las altas dosis de quimioterapia sistémica. La irradiación craneal
profiláctica se utiliza en algunos protocolos en niños con linfomas linfo-
Figura 19.6.5. Afectación ósea por linfoma anaplásico de células grandes
blásticos, aunque es muy controvertida.
demostrada mediante gammagrafía con tecnecio.
En la actualidad el tratamiento de los linfomas no-Hodgkin infanti-
les se adapta de acuerdo a tres grupos histológicos: linfoma linfoblástico
(de precursores T o B), neoplasias de línea B maduras (linfomas de Bur-
Cuadro 19.6.6. Evaluación del grado de extensión en el LNH kitt, linfomas de célula B grande) o linfomas anaplásicos.
En los linfomas de células inmaduras (linfoma linfoblástico), la expo-
• Historia detallada de la enfermedad actual (síntomas B)
sición a quimioterapia durante periodos prolongados de tiempo se ha
• Exploración clínica demostrado muy útil, por lo que el tratamiento más adecuado es aquel
• Estudio hematométrico empleado en la terapia de leucemias linfoblásticas. Por el contrario estra-
• Bioquímica sanguínea completa (LDH, funciones hepática y renal) tegias basadas en ciclos cortos de quimioterapia de manera repetida, se
• Estudio citológico de médula ósea ha demostrado eficaz en el tratamiento de los linfomas de Burkitt o los
• Estudio citológico de LCR con ultracentrifugación linfomas B de célula grande. Esta misma aproximación también da bue-
• Estudio radiológico (TC torácica, abdominal y pélvica; y, en ocasiones, serie ósea) nos resultados en el tratamiento de los linfomas anaplásicos.
• Estudios isotópicos: gammagrafía ósea
• Citología de líquido pleural o ascítico (cuando exista) Linfoma linfoblástico
El tratamiento adaptado, ha conseguido, en estudios multicéntricos
supervivencias libres de eventos de entre un 60-80% incluso con estadios
Cuadro 19.6.7. Clasificación de grado de extensión (Murphy) avanzados de la enfermedad. Los protocolos más empleados en la actua-
lidad, con alguna que otra pequeña modificación son el LSA2-L2 o el del
Estadio I grupo BFM. Estos protoclos se dividen en fases: inducción, consolida-
• Tumor simple (extranodal) o área anatómica simple (ganglionar o nodal) con la ción, reintensificación y mantenimiento; e incluyen esteroides, vincris-
exclusión de mediastino o abdomen tina, antraciclinas, metotrexate, ciclofosfamida, L-asparaginasa, citara-
Estadio II bina, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. La intensidad del tratamiento se
• Tumor simple (extranodal) con afectación ganglionar regional ajusta a la extensión de la enfermedad, siendo menor en los estadios I, II,
• Dos o más áreas ganglionares del mismo lado del diafragma que en los III/IV. Así, en el protocolo BFM, incluso no realizando la fase
• Dos tumores extranodales simples con o sin afectación ganglionar regional del mismo de reintensificación, los pacientes alcanzan supervivencias libres de even-
lado del diafragma tos de hasta un 90%.
• Localización primaria gastrointestinal que puede ser resecable con o sin afectación de
ganglios mesentéricos Linfoma no-Hodgkin B
Estadio III El tratamiento de los linfomas no-Hodgkin B (linfoma de Burkitt y
• Dos tumores simples (extranodales) en distintos sitios del diafragma linfoma B de células grandes, principalmente) se basa en ciclos de qui-
• Dos o más áreas ganglionares arriba y abajo del diafragma mioterapia repetitivos. Estos esquemas se han basado en la experiencia
• Todos los tumores primariamente intratorácicos (mediastino, pleura, timo) de protocolos como el programa total B de Saint Jude, El francés LMB,
• Toda enfermedad abdominal primaria diseminada y los estudios del grupo BFM (Berlin, Frankfurt, Munchen) para linfo-
• Todos los tumores epidurales o paraespinales mas no-Hodgkin. Todos ellos se basan en la exposición de las células
Estadio IV de estos linfomas con alto índice mitogénico a drogas durante sus fases
• Cualquiera de las anteriores con afectación inicial del SNC y/o MO de mitosis. Para ello o se han fraccionado las dosis o se hacen perfusio-
nes continuas. Además se combinan distintos fármacos con diferentes
mecanismos de acción y, a ser posible, con distintos espectros de toxi-
enfermedad trata de identificar grupos de riesgo. Los estadios I y II se cidades. Aun así, estos protocolos son muy tóxicos y hasta un 3% de
consideran estadios limitados de la enfermedad, mientras que los esta- los pacientes pueden fallecer por complicaciones de la quimioterapia.
dios III y IV representan enfermedad avanzada. El mayor problema de Pacientes con tumores localizados y fácilmente resecables alcanzan
esta clasificación es la correcta identificación del riesgo de recaída de los curaciones en el 100% de los casos. Pero los casos con extensión mayor
pacientes del grupo III ya que en este grupo se engloban a pacientes de la enfermedad III/IV también alcanzan tasas de curación excelen-
con muy distinta masa tumoral. tes (del 90%).
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Tumores abdominales 1735

Linfoma anaplásico de célula grande se ha conseguido al reducir la radioterapia administrada. El uso de anti-
Protocolos de tratamiento tan distintos como el LSA2-L2 o los del cuerpos monoclonales, como el anti-CD20, se va extendiendo en algu-
grupo BFM logran supervivencias libres de eventos en estos pacientes de nos protocolos en primera línea de tratamiento para reducir las secuelas
entre un 65-75%. En estos casos la adaptación de la quimioterapia a la de la quimioterapia convencional.
extensión de la enfermedad tampoco está tan aclarada. Existen eviden- También son motivo de estudio en los últimos años las técnicas de
cias de que los linfomas anaplásicos de célula grande ALK-positivos, más evaluación de la respuesta al tratamiento, o estudios de extensión mediante
frecuentes en niños que en adultos, tienen mejor respuesta al tratamiento PET o PET-TC. De este modo se podrán diferenciar las masas residuales
que aquellos ALK-negativos. con enfermedad activa de las puramente cicatriciales.

Tratamiento de las recaídas. El pronóstico de los niños que recaen REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
es muy malo, sobre todo si fueron previamente tratados con quimiote-
- Antillón-Klussmann F. Linfoma no Hodgkin. En: Sierrasesúmaga L, Antillón-Kluss-
rapia intensiva. En el caso de los linfomas de Burkitt o, en general, lin- mann F. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006. p. 401.
fomas B, tras la recaída se trata de evaluar si el tumor es quimiosensible.
- Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I et al; BFM Group. The impact of age and gen-
Para ello se utilizan, de modo ideal, fármacos que no fueron empleados
der on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in
en la primera línea de tratamiento. Por este motivo, el uso de compues- childhood and adolescence. Br J Haematol 2005; 131: 39-49.
tos de platino (cisplatino, carboplatino) se ha extendido en el rescate, ya
- Cruz O, San Román M, Clapés M et al. Tratamiento del linfoma de Burkitt en Sierra
que es inusual su uso en primera línea. Tras estos esquemas podría estar
Leona. Rev Esp Pediatr 2008; 64: 245-6
indicada la utilización de altas dosis de quimioterapia con soporte de pro-
genitores de sangre periférica si se demuestra la quimiosensibilidad del - Diehl V, Fuchs M. Early, intermediate and advanced Hodgkin's lymphoma: modern tre-
atment strategies. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 9): ix71-9.
tumor. El uso de trasplante alogénico hematopoyético se reserva para las
recaídas tras altas dosis de quimioterapia. - Howard SC, Metzger ML, Hudson MM. Linfoma de Hodgkin. En: Sierrasesúmaga L,
En el caso de los linfomas linfoblásticos, al ser tratados como LLA Antillón-Klussmann F. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall,
2006. p. 365.
en la primera línea de tratamiento, tras la recaída se emplean esquemas
de reinducción similares a los empleados en la recaída de la LLA. Es fun- - Madero L. Linfomas infantiles. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed. Madrid: Ergon,
2006. p. 1585 (con más citas bibliografía de años previos).
damental, por tanto, la valoración del tiempo transcurrido hasta la recaí-
da para diseñar el nuevo tratamiento. Aquellos niños que recaen tardía- - Reiter A. Diagnosis and treatment of Childhood non-Hodgkin lymphoma. Hematology
mente se benefician de un nuevo esquema de inducción-consolidación Am Soc Hematol Educ Program 2007: 285-96.
y mantenimiento. Los que recaen precozmente o en tratamiento sólo alcan- - Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of dif-
zan resultados esperanzadores con TPH. fuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol 2008; 142: 329-47.
En los linfomas anaplásicos en recaída aún no se ha identificado el - Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al (eds). World Health Organization Classifica-
mejor abordaje. Hasta el momento las altas dosis de quimioterapia no han tion of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lion: IARC Press, 2008.
demostrado mejores resultados que los obtenidos por esquemas de trata- - Seidemann K, Tiemann M, Lauterbach I et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma
miento con quimioterapia convencional. with sclerosis in pediatric and adolescent patients: treatment and results from three the-
rapeutic studies of the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol 2003; 21: 1782-9.
Consideraciones futuras. El tratamiento de los LNH y la enferme- - Sevilla J, Madero L. Linfomas infantiles. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed. Madrid:
dad de Hodgkin en los niños ha mejorado significativamente en los últi- Ergon, 2006. p. 1585-91 (con más citas bibliográficas de años previos).
mos 20 años, alcanzando curaciones en el 90% de los pacientes. De este - Sevilla Navarro J, Fernández Plaza E, Madero López L. Linfomas no Hodgkin infanti-
modo, en el futuro debe buscarse, no sólo el optimizar el resultado aumen- les. En: Madero L, Muñoz Villa A. Hematología y Oncología pediátricas. 2ª ed. Madrid:
tando el número de curaciones, sino también ajustar la quimioterapia a la Ergon, 2005. p. 523.
mínima necesaria para disminuir sus toxicidades. Deben vigilarse las - Vivanco JL, López Pérez J, Melero C. Linfoma Hodgkin. En: Madero L, Muñoz Villa
secuelas a largo plazo, realizándose modificaciones que las eviten, como A. Hematología y Oncología pediátricas. 2ª ed. Madrid: Ergon, 2005. p. 535.

al conocimiento de la consistencia de la tumoración. La palpación cons-


19.7 Tumores abdominales tituye la exploración principal, pero debe ser efectuada con suavidad para
evitar romper o exprimir el tumor, que es a veces muy friable. Permitirá
L. Morales-Fochs, O. Cruz-Martínez, A. Albert determinar si la masa está situada en la pared abdominal –en cuyo caso,
al provocar la contracción de la misma el tumor quedará fijado–, en el
interior del peritoneo –en relación o no con órganos intraperitoneales:
hígado, vejiga, tubo digestivo, órganos genitales–, o en el espacio retro-
peritoneal –fundamentalmente, el riñón–. Una buena exploración, junto
con la anamnesis, hará el diagnóstico diferencial entre las posibles etio-
logías congénita, traumática, inflamatoria o neoplásica, distinguiendo
Pueden manifestarse de tres formas: a) los padres notan la presencia otros múltiples procesos capaces de dar una distensión abdominal: por
de la tumoración; b) los síntomas de la enfermedad conducen al diag- alteración de la pared abdominal (hipotónica, inflamada o edematosa),
nóstico de tumoración abdominal; y c) en una exploración rutinaria es de la cavidad peritoneal (líquido seroso, hemorrágico o purulento, plas-
apreciada dicha tumoración. La muda sintomatología clínica con que cur- trón intestinal), del tubo digestivo (aire, meteorismo, íleo obstructivo,
san a menudo condiciona un retraso importante en el diagnóstico y en el fecaloma), de los órganos abdominales (globo vesical, visceromegalias)
tratamiento. La mejor profilaxis es su diagnóstico precoz, que sólo es posi- o, finalmente, del espacio retroperitoneal (uropatías).
ble si se palpa cuidadosamente el abdomen en cada revisión pediátrica. Los tumores intraperitoneales pueden estar localizados en diversos
órganos. Si asientan en el hígado aparecen en forma de hepatomegalia asi-
EXPLORACIÓN CLÍNICA métrica, que hay que distinguir de la hepatomegalia fisiológica del niño
pequeño o la patológica por insuficiencia cardiaca, hepatitis, hipertensión
Permite detectar la gran mayoría de los tumores abdominales. Debe portal, etc. Las esplenomegalias simulan a veces un tumor y deben entrar
ser sistematizada, comenzando por la inspección abdominal, observando en el diagnóstico diferencial de las neoplasias del lado izquierdo del abdo-
si existe abombamiento de alguna parte del abdomen. La percusión ayuda men. Un tumor de fosa renal, cuando evoluciona con fiebre, anemia y tumo-
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1736 Oncología pediátrica

Tumoración en hipocondrio derecho Tumoración en hipocondrio izquierdo

Exploración clínica Retroperitoneal


2 Lóbulo izquierdo hepático
Exploración clínica 3
1 Exámenes complementarios Esplénica
Ecografía
Exámenes complementarios
Masa hepática o esplénica:
TC
Ecografía RM
Masa hepática: Estudio vascular
TC o RM Masa retroperitoneal:
1 Vías biliares
Masa retroperitoneal: TC o RM
TC o RM 2 Hepática: Arteriografía
Hepatoblastoma
T. benigno: hamartoma
Quiste hidatídico
Absceso hepático
Figura 19.7.2. Pauta propuesta para el diagnóstico de una tumoración situada
3 Retroperitoneal:
T. de Wilms en el hipocondrio izquierdo.
Neuroblastoma
Malformación
Tumoración pélvica
Figura 19.7.1. Pauta para el diagnóstico de una posible tumoración localizada
en el hipocondrio derecho. Exploración clínica Fecaloma
Teratoma sacrocoxígeo
Tacto rectal Rabdomiosarcoma de
vagina o vejiga
Tumoración en fosa ilíaca derecha Exámenes complementarios
Hidrocolpos
Ecografía Tumoración ovárica
Exploración clínica Fecaloma
Duplicidad rectal
Plastrón apendicular TC o RM
Riñón pélvico
Exámenes complementarios Linfoma del ciego
Neuroblastoma pélvico
Hiperplasia folicular
Laboratorio linfoide
Ecografía Linfadenitis TBC
Duplicaciones
Sospecha clínica Tumoraciones ováricas
de patología cecal
o ganglionar

TC o RM Figura 19.7.4. Esquema para el estudio de una posible tumoración pélvica.

Figuras 19.7.1 a 19.7.4 muestran algunas pautas diagnósticas, según loca-


lización o características de la masa tumoral.

Figura 19.7.3. Sistemática a seguir ante una tumoración situada en la fosa EXÁMENES COMPLEMENTARIOS
ilíaca derecha.
La alta definición de las modernas técnicas de imagen ha hecho evo-
ración en hipocondrio izquierdo, induce a veces a confusión con la esple- lucionar la selección de exámenes complementarios en el paciente con
nomegalia de un proceso infeccioso. Conviene valorar las características un tumor abdominal. Hoy en día, la primera exploración debe ser la eco-
del tumor renal y de las esplenomegalias: la escotadura del bazo, su pro- grafía, que confirmará la existencia de la neoplasia, su localización, den-
gresión oblicua, la falta de contacto lumbar, su desaparición debajo de las sidad y posibles calcificaciones. Con la ecografía Doppler se puede obte-
costillas, etc., así como otros datos clínicos acompañantes, como anemia, ner información sobre la vascularización del tumor y la procedencia de
ictericia o artritis. Una masa móvil indica localización intraperitoneal, con los vasos aferentes y eferentes. El paso siguiente es una TC con contraste
origen en una víscera móvil como intestino, mesenterio o el ovario. endovenoso (y, en algunos casos, también oral). Esta exploración hace
Cuando la tumoración está localizada en el hipogastrio y ocupa la innecesaria la urografía intravenosa, que da menos información. La elec-
pelvis, debe vaciarse siempre la vejiga urinaria, pues su distensión a veces ción entre TC y RM dependerá de la localización de la masa: en el hemiab-
simula una tumoración, lo mismo que el aumento del útero en adolescen- domen inferior y pelvis, la RM supera la TC con la ventaja, no desde-
tes gestantes. En esta localización se debe pensar en los quistes de ova- ñable, de no ser irradiante. En el caso de tumoración que pueda infiltrar
rio, tumores vesicales o prostáticos, así como neoplasias pelvianas de par- el canal medular, la RM es imprescindible. La RM permite técnicas espe-
tes blandas (rabdomiosarcoma y teratoma). Si es una niña, es necesario ciales, como la angiorresonancia que, en casos seleccionados, proporcio-
descartar las anomalías del aparato genital, como hidrometrocolpos por nan información muy valiosa para el cirujano; sin embargo, esta infor-
imperforación de himen, agenesia vaginal o rabdomiosarcoma de vagina. mación se puede obtener también con la TC. En niños es importante reducir
En el caso de una masa pélvica, la exploración concluirá con un tacto rec- la exposición a radiaciones por lo que, cada día, este aspecto hace que se
tal, practicado con suavidad para no causar dolor. Puede dar idea sobre tienda a elegir la RM.
si existe alguna tumoración en la luz intestinal. En las tumoraciones hipo-
gástricas y pelvianas, esta maniobra permite delimitar el tumor; se pal- Determinaciones de laboratorio. Es típica la elevación de la alfa-
pan las paredes de la pelvis en toda su circunferencia: se introduce el dedo fetoproteína (α-FP) en el hepatoblastoma (tumor hepático de origen
hasta la máxima penetración posible, se flexiona el dedo y se retira par- embrionario) y en los teratomas. En los tumores de células germinales se
cialmente, repitiendo la misma maniobra en los cuatro puntos cardinales. puede encontrar también elevada la gonadotropina coriónica humana,
La palpación bimanual consigue pinzar la tumoración entre dedo interno subunidad beta (β-HCG); la lactato deshidrogenasa (LDH) es muy ines-
y mano externa, maniobra especialmente útil en las masas ováricas. Las pecífica, pero es índice de metabolismo celular y está elevada en los
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Tumores abdominales 1737

Figura 19.7.5. Hemangioendotelioma hepático múltiple.

linfomas y en los tumores de rápida replicación, como el neuroblastoma;


la enolasa neuroespecífica (NSE), la ferritina y las catecolaminas ácido
homovanílico (HVA) y vanilmandélico (VMA) en orina de 24 horas, son Figura 19.7.6. Hepatoblastoma de lóbulo izquierdo (RM). Zonas de necrosis
marcadores de neuroblastoma, mientras que otros tumores de estirpe neu- intratumoral, que confieren diferentes intensidades.
roendocrina (feocromocitoma, carcinoide) pueden producir otros meta-
bolitos hormonalmente activos; un estudio hormonal completo puede ayu- descartar la existencia de metástasis. En ocasiones debuta como un sín-
dar a filiar un tumor suprarrenal o gonadal funcionante. drome paraneoplásico endocrinológico, con pubertad precoz isosexual
Los tres tumores abdominales más frecuentes son el tumor de Wilms, en los casos en que secrete β-HCG. Entre los datos de laboratorio des-
el neuroblastoma y el linfoma, que serán estudiados aparte (véanse res- tacan la presencia de α-FP en el 90% de los casos, lo que se utiliza para
pectivamente los caps. 19.8, 19.9 y 19.6). A continuación se tratan otros comprobar la efectividad del tratamiento y detectar las recaídas.
tumores más raros que asientan en el abdomen. El hepatocarcinoma suele dar otros síntomas, además de la masa abdo-
minal, como dolor abdominal, náuseas y vómitos, fiebre y pérdida de
TUMORES HEPÁTICOS peso; la α-FP puede estar elevada. Se asocia al virus de la hepatitis B, con
o sin cirrosis hepática. La enfermedad suele ser multifocal y, con frecuen-
Son muy poco frecuentes, y la mayoría son malignos. Pueden ser pri- cia, hay metástasis al diagnóstico.
mitivos o metastásicos. Los tumores que con más frecuencia dan lugar
a la aparición de metástasis hepáticas son el de Wilms y el neuroblastoma. Tratamiento. Es esencial la exéresis total de la tumoración mediante
hepatectomía de los lóbulos afectados, que puede ser tan extensa como
Tumores primitivos para preservar sólo un 20% de la masa hepática. Cuando el riesgo quirúr-
Pueden ser benignos o malignos. Entre los tumores benignos, los más gico es alto o existe invasión de ambos lóbulos, se practica una biopsia y
frecuentes son el hemangioma y el hemangioendotelioma, que pueden se hace quimioterapia para reducir el tumor y hacerlo resecable. La radio-
cursar en el periodo neonatal y de lactante con insuficiencia cardiaca por terapia será utilizada sólo para tratar de eliminar zonas localizadas de
las amplias comunicaciones arteriovenosas que presentan (Fig. 19.7.5). tumor residual y, tras quimioterapia y cirugía, en casos de metástasis pul-
Menos frecuentes son el hamartoma, el linfangioma, el adenoma y la monares. La hepatectomía completa con trasplante hepático puede con-
hiperplasia nodular focal. Esta última se presenta de preferencia en ado- siderarse como tratamiento de rescate. La estrategia terapéutica se orienta
lescentes de sexo femenino; se ha relacionado con el uso de anticoncep- en función del riesgo, según el esquema PRETEXT, que divide el hígado
tivos y no es una lesión evolutiva, incluso puede regresar espontánea- en cuatro segmentos (anterior y posterior del derecho, medial y lateral en
mente. Los tumores primitivos malignos son posibles en cualquier edad, la izquierda), con lo que clasifica los estadios: I) tres segmentos hepáti-
incluyendo el periodo neonatal; tienen dos picos de frecuencia: el pri- cos libres; II) dos segmentos libres; III) un segmento libre o dos no con-
mero, situado antes de los dos años de edad, debido fundamentalmente tiguos; IV) tumor en todos los segmentos hepáticos, junto a E) extensión
al hepatoblastoma, y el segundo en la edad escolar y puberal, represen- extrahepática a ganglios hiliares, M) metástasis a distancia (principal-
tado por el hepatocarcinoma. La incidencia anual de tumores hepáticos mente al pulmón), P) afectación de vena porta y V) afectación de vena
primitivos malignos en niños es de 0,87 por millón. El hepatoblastoma renal. El control de las recidivas se basará en la a-FP periódica en los
predomina en varones en proporción 2,5:1 y la localización más frecuente tumores que la tuvieron inicialmente elevada.
es el lóbulo derecho hepático. Histológicamente existen los tipos epite-
lial, mesenquimal y mixto; dentro del epitelial existen los subtipos “fetal” TUMORACIONES INTESTINALES, MESENTÉRICAS
y “embrionario”, este último menos diferenciado y de peor pronóstico. Y PANCREÁTICAS
El hepatocarcinoma predomina también en el sexo masculino; histológi-
camente, es igual al del adulto. Otros tumores hepáticos primarios son: Al revés de lo que ocurre en los adultos, estas tumoraciones son poco
el rabdomiosarcoma, mesenquimoma maligno, colangiocarcinoma y tera- frecuentes en la infancia, descartando la patología infecciosa. Entre los
toma maligno. malignos cabe destacar, por su frecuencia, el linfoma. Los benignos son
los linfangiomas quísticos, los angiomas y los quistes mesentéricos.
Diagnóstico. Los tumores hepáticos son de situación anterior y a Las formas tumorales palpables suelen ser tumoraciones móviles que se
veces es posible palpar su continuidad con el reborde hepático del lóbulo desplazan fácilmente con la mano, a la vez que el asa intestinal en que
sano; esto, junto con la ausencia de contacto lumbar, permite orientar la asientan, a diferencia de las masas retroperitoneales.
localización hepática. Es preciso valorar la función hepática y la serolo-
gía de las hepatitis A, B y C. Linfomas abdominales. Una de las localizaciones preferidas de los
El hepatoblastoma puede asociarse al síndrome de Beckwith-Wiede- linfomas no Hodgkin es el intestino, rico en tejido linfoide. La masa abdo-
mann y a hemihipertrofia. La ecografía, TC y RM son las técnicas deter- minal se puede acompañar de dolor, náuseas, vómitos, perforación o hemo-
minantes en el diagnóstico (Fig. 19.7.6), incluyendo la TC torácica para rragia. Su diagnóstico depende del cuadro clínico de presentación: una
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1738 Oncología pediátrica

Figura 19.7.7. Tumor pancreático en paciente con síndrome de von Hippel-


Lindau (se trataba de un paraganglioma).

tumoración abdominal mal delimitada, ascitis, abdomen agudo obstruc-


tivo, etc. El aspecto anatómico varía desde una forma localizada, situada
preferentemente en la región ileocecal, hasta las formas difusas, que afec- Figura 19.7.8. RM: tumor del seno endodérmico pélvico (tumor del saco vitelino).
tan a varias asas intestinales y al mesenterio, con ascitis asociada. El tra-
tamiento es similar al de otros linfomas y se basa en la poliquimiotera-
pia. En las formas intestinales localizadas, la cirugía puede ser necesaria TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES
como tratamiento de una complicación (invaginación, perforación), pero
el tratamiento de los linfomas no es quirúrgico, ya que se trata de una Se trata de un grupo heterogéneo de tumores, con localización gona-
enfermedad diseminada y quimiocurable (véase cap. 19.6). dal o extragonadal; estos últimos se localizan preferentemente en la línea
media del cuerpo y aparecen en edades tempranas, mientras que los gona-
Tumor carcinoide. Es un tumor apendicular que constituye un dales suelen afectar a adolescentes. Se suponen derivados de células ger-
hallazgo casual hasta en el 1% de las apendicectomías. Es de crecimiento minales primordiales. En condiciones normales estas células, presentes
lento y, cuando da síntomas apendiculares en el niño, suele ser un tumor en las primeras semanas de gestación, migran desde la línea media hacia
pequeño y localizado. El tratamiento en este estadio es la apendicecto- la hendidura gonadal. Por este motivo, se intenta explicar la habitual apa-
mía. Son excepcionales las formas malignas, con metástasis hepáticas, rición de los tumores germinales en las gónadas y, en el caso de los que
que dan lugar a un síndrome carcinoide por elevación de serotonina. aparecen en localizaciones extragonadales (cerebro, mediastino, pelvis),
podrían originarse por una migración aberrante de estas células.
Tumores mesentéricos. Predominan los linfangiomas quísticos, de Dentro de este tipo de tumores se distinguen varios tipos histológi-
clínica polimorfa (dolorosa, pseudoascítica, diarreica), los quistes mesen- cos, que remedan los diferentes tejidos embrionarios primordiales: así, el
téricos y enterógenos: tumoraciones redondeadas, de consistencia blanda, tumor del seno endodérmico o yolk sac tumor (tumor del saco vitelino)
con sensación de contenido líquido. Se toleran bien, son benignos, no pro- (Fig. 19.7.8) se supone procedente de células creadoras de estructuras
ducen metástasis ni fenómenos compresivos importantes, aunque su diag- extraembrionarias como el saco vitelino; este tumor, característicamente,
nóstico a veces sólo es posible en la intervención quirúrgica, practicada secreta alfa-FP; el coriocarcinoma, de células procedentes del corion, tumor
frecuentemente con carácter urgente por un cuadro de abdomen agudo. secretor de β-HCG y los más frecuentes teratomas, con tejidos derivados
A veces afectan al epiplón o la pared intestinal. del ectodermo, mesodermo y endodermo embrionarios. La diversidad de
los tejidos procedentes de las tres capas embrionarias se manifiesta en los
Tumoraciones abdominales inflamatorias. Deben ser recordadas teratomas en diferentes composiciones y distintos grados de madurez tisu-
en el diagnóstico diferencial. Aunque su incidencia ha disminuido, una lar. Pueden ser enteramente benignos, malignos o pueden presentar zonas
infección no diagnosticada y “enfriada” puede simular una tumoración, benignas y malignas. Acostumbran a ser de gran tamaño y contienen en su
como es el caso de una adenitis tuberculosa, un absceso apendicular o un interior tejido óseo y calcificaciones gruesas que les proporcionan un aspecto
absceso perinefrítico. radiológico característico. Existen zonas quísticas alternando con sólidas.
Siempre se localizan cerca de la línea media o en las gónadas; por orden
Tumores gástricos. Son infrecuentes y de muy variable naturaleza. de frecuencia: sacrocoxígeo, ovárico, mediastínico, intracraneal, testicular,
El hamartoma gástrico es una tumoración congénita, a veces de gran tamaño, retroperitoneal y, finalmente, del cuello y cara. Los teratomas benignos,
que hace relieve en la pared abdominal y es desplazable hacia la izquierda. maduros, no tienen marcadores tumorales; los inmaduros y los malignos
Suele producir hemorragias gástricas (hematemesis), que coinciden con suelen mostrar niveles elevados de alfa-fetoproteína y beta-HCG.
una disminución del tamaño de la tumoración. Linfomas, sarcomas y tera-
tomas pueden afectar a la pared gástrica, si bien son raros en el niño. Teratoma sacrocoxígeo. Representa el 30-35% de todos los terato-
mas. Se diagnostica prenatalmente o en el RN como una gran tumoración
Tumores del páncreas. Son más corrientes los quistes, pseudoquis- sólida y quística que protruye desde el coxis hacia fuera, desplazando el
tes y adenomas. La clínica es la de una masa centrada en el hemiabdo- ano hacia delante. El tumor tiene un componente presacro de tamaño
men superior que puede producir ictericia obstructiva al comprimir las variable, que se puede explorar por tacto rectal. La RM es imprescindi-
vías biliares, o bien una obstrucción duodenal (véase cap. 15.3). En el ble para determinar la extensión y las relaciones anatómicas de la por-
páncreas pueden asentar tumores neuroendocrinos, que serán adenomas, ción presacra del teratoma. La localización exclusivamente retroperito-
funcionantes o no (Fig. 19.7.7). Los insulinomas son tumores funcionan- neal del teratoma es muy rara (2%), apareciendo entonces como una
tes de las células beta pancreáticas. Dan lugar, sobre todo en el RN, a cua- tumoración dura de situación central, dirigiéndose hacia uno de los lados
dros gravísimos de hipoglucemia. Su tratamiento es la pancreatectomía y desplazando el riñón. La presencia radiográfica de calcificaciones “orga-
parcial (véase cap. 15.19). noides” es muy característica. Los teratomas sacrocoxígeos con exten-
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Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1739

men agudo, confundido a veces con apendicitis. El diagnóstico es ecográ-


fico aunque, en ocasiones, se haga durante la intervención. El tratamiento
en todos estos casos es quirúrgico. El diagnóstico diferencial debe hacerse
con los quistes simples de ovario, de buen pronóstico, que pueden ser diag-
nosticados a cualquier edad, pero más en la RN o incluso, prenatalmente,
por ecografía, y cuyo tratamiento depende del tamaño: los mayores de 4
cm sufren con frecuencia la torsión, con pérdida de la gónada, y conviene
puncionarlos o intervenirlos precozmente. Los menores no necesitan ciru-
gía ya que, a menudo, regresan espontáneamente.

TUMORES SUPRARRENALES FUNCIONANTES

Junto con las manifestaciones tumorales, presentan síntomas depen-


dientes de la hiperfunción del órgano en que asientan. Unos están locali-
zados en la médula suprarrenal, como el feocromocitoma; otros, en la cor-
teza, como el adenoma y el carcinoma. Son expuestos en el capítulo 14.25.

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gica, siendo el más conocido el tumor de células de la granulosa. Suele ser tes a Common Precursor Cell for Gonadal and Nongonadal Paediatric Germ Cell Tumors.
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cia a torsión del pedículo ovárico, que se presenta como un cuadro de abdo- tric Oncology. 4ª ed. Filadelfia: Lippincott-Raven, 2002.

de su gran radiosensibilidad y la introducción de la quimioterapia, cam-


19.8 Tumores renales. biaron drásticamente las posibilidades de curación. Hoy día, con super-
vivencias superiores al 90%, la prioridad en el estudio del tumor de Wilms
Nefroblastoma (tumor es la disminución de las secuelas relacionadas con el tratamiento man-
teniendo el elevado índice de curación.
de Wilms) Epidemiología
El tumor de Wilms (TW) afecta aproximadamente a 1 de cada 10.000
J. Mora niños menores de 15 años, lo que supone una incidencia anual de 7,6 casos
por millón de individuos por debajo de los 15 años de edad o unos 600
nuevos casos en EE.UU. y 30-40 en España. El tumor de Wilms repre-
senta un 6% de todos los tumores en esta franja de edad, o la cuarta neo-
plasia del desarrollo después de la leucemia, los tumores del sistema ner-
vioso central tomados en su conjunto y el neuroblastoma. Su incidencia
TUMOR DE WILMS ha permanecido estable durante los últimos 30 años y, de hecho, se uti-
liza su estabilidad para medir los cambios de frecuencia en otras neopla-
El nefroblastoma, o tumor de Wilms, es la neoplasia del riñón más sias infantiles, que sí parece que cambian. El tumor habitualmente apa-
frecuente durante el desarrollo (85%), aunque no la única. El tumor de rece en un solo riñón antes de los 5 años de edad, con la misma frecuencia
Wilms era una neoplasia fatal a principios del siglo XX pero con el de- para los dos géneros. La media de edad de presentación en los casos uni-
sarrollo de las técnicas quirúrgicas y, sobre todo con el descubrimiento laterales es de 43 meses y de 31 para los casos bilaterales. Su presenta-
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1740 Oncología pediátrica

Cuadro 19.8.1. Clasificación de los tumores de Wilms de acuerdo con las vías blastema y túbulos. Los intralobares son habitualmente unifocales y están
moleculares implicadas en su patogenia compuestos habitualmente de un estroma predominante con presencia
acompañante de blastema y túbulos. Los perilobares se asocian a síndro-
Mutaciones de WT1 LOI IgF2
mes de hipercrecimiento como la hemihipertrofia y el síndrome de Beck-
Restos nefrogénicos Intralobares Perilobares with-Wiedemann, mientras que los intralobares se encuentran habitual-
Localización Profunda Periférica mente en los síndromes WAGR (Wilms tumor-aniridia-genital
anomaly-mental retardation) y Denys-Drash (DDS). Ambos tipos de res-
Nefrogénesis Alteración precoz Alteración tardía tos, y los síndromes asociados, están causados por alteraciones en vías
Diagnóstico Precoz (16 meses) Tardío (36 meses) moleculares características (Cuadro 19.8.1).
Peso al nacer Normal/bajo Alto
Etiopatogenia
Genética acompañante Mutacions de β-catenina Hipermetilación de H19 Genética y biología molecular. La predisposición a desarrollar nefro-
Sindromes asociados WAGR y DDS BWS y hemihipertrofia blastoma es bien conocida en algunos raros síndromes hereditarios por
Histología Tumores rabdomiomatosos Tumores blastomatosos lo que rápidamente se sospechó que existían factores genéticos involu-
crados en la patogenia del TW. Un primer grupo de síndromes están carac-
WT1 inmunohistoquímica Ausente/citoplasmática Nuclear terizados por anomalías en el desarrollo genitourinario (como el WAGR
Respuesta a la quimioterapia Baja Buena y DDS) y el otro por sobrecrecimiento (como el Beckwith-Wiedemann).
Tratamiento Cirugía Cirugía + quimioterapia ± radioterapia En el primer grupo se ha descrito el gen WT1 y en el segundo el WT2
como los genes predisponentes primarios. No obstante, en los últimos
Riesgo Nuevos tumores Adquisición de resistencias años se ha descubierto que múltiples genes contribuyen a la formación
del TW, unos como alteraciones primarias que predisponen al desarro-
llo del tumor y otros como eventos secundarios asociados a la progresión
ción antes del año de vida es rara y debe sugerir condiciones genéticas maligna.
predisponentes (véase abajo) y después de la pubertad, excepcional. Ya en la descripción original del modelo de cáncer de A. Knudson
Por la edad de presentación, sus características histológicas y su recapi- basado en la doble mutación (germinal y somática) se utilizó el retino-
tulación de los procesos embriológicos que describimos a continuación blastoma, el neuroblastoma y el TW como paradigmas. En ese modelo,
hacen del tumor de Wilms uno de los ejemplos más emblemáticos de los basado en estudios epidemiológicos, las formas tumorales bilaterales o
llamados tumores embrionarios propios del desarrollo. multicéntricas corresponden a casos hereditarios, que reciben la pri-
mera mutación de las células germinales. Sin embargo, sólo un 10% de
Embriología los TW son bilaterales, y sólo una fracción de éstos se asocian a síndro-
El TW es un tumor que recapitula de manera asombrosa el complejo mes genéticos predisponentes y los casos de TW familiar son extraordi-
proceso de la formación del riñón. El metanefros, o riñón definitivo, es el nariamente raros (estimado en < 1% de los casos diagnosticados de TW).
principal órgano de filtración del organismo y su desarrollo embriológico
requiere de la interacción de varios tejidos que, a su vez, padecen múlti- WT1. El análisis citogenético de los niños afectos de WAGR mostró
ples transformaciones morfogenéticas. La inducción de la formación del deleciones en el cromosoma 11p13, una región que posteriormente se
metanefros ocurre por la interacción recíproca entre el componente epite- demostró que alberga el locus contiguo de los genes PAX6, uno de los
lial, o ducto mesonéfrico (o wolffiano), y el mesénquima metanéfrico (o genes que causan aniridia, y WT1, uno de los genes primarios que pre-
blastema). Las nefronas se forman continuamente en el córtex del riñón disponen al desarrollo de TW (Fig. 19.8.1). WT1 codifica un factor de
en desarrollo a partir de células precursoras del mesénquima (blastema) transcripción que es clave para el desarrollo normal del riñón y las góna-
metanéfrico no inducido. Estas células del blastema metanéfrico se encuen- das. WT1 es necesario para la inducción del mesénquima metanéfrico y
tran en el córtex del riñón en desarrollo muy cerca de la cápsula renal y tiene una función clave en la formación y diferenciación final de nefro-
presentan características propias de una célula madre (stem cell): sus des- nas y podocitos. Por ello, la pérdida de la función de WT1 durante el desa-
cendientes pueden mantenerse indiferenciadas o diferenciar a cualquiera rrollo del riñón causa un bloqueo en la diferenciación de los precurso-
de los distintos tipos celulares que conforman el riñón maduro, por lo tanto res nefrogénicos, dejándolos en un estado de célula multipotencial. La
son células con capacidad multipotencial. La inducción de la formación adquisición añadida de mutaciones en otros genes que estimulan el cre-
de nefronas debe estar finamente ajustada para evitar la masiva transfor- cimiento sería aún necesaria para el desarrollo final del TW. Así, en la
mación de la población del mesénquima blastémico en nefronas. A su vez, mayoría de casos con mutaciones de WT1 se encuentran también muta-
los defectos en la inducción de la formación de nefronas lleva a la per- ciones en el gen β-catenina, una proteína clave en la vía de WNT. Las
sistencia de restos nefrogénicos, a los que se considera como las lesiones mutaciones de β-catenina afectan habitualmente a la región que codifica
precursoras del tumor de Wilms. Los restos nefrogénicos ocurren de manera para la señal de degradación por lo que suelen conllevar una acumula-
infrecuente en riñones normales, pero en pacientes con TW más de un ter- ción patológica de la proteína en el núcleo. Dicha acumulación con-
cio de los riñones intervenidos quirúrgicamente contienen restos nefrogé- lleva la activación transcripcional aberrante y, muy probablemente, a la
nicos. Estos restos se clasifican como perilobares o intralobares. Los peri- promoción de la proliferación de las células precursoras y, con ello, al de-
lobares son habitualmente multifocales y consisten histológicamente en sarrollo del TW.

11p13 (locus WT1) 11p15.5 (locus WT2)

KIP2/LIT1 dominio imprintado IGF2/H19 dominio imprintado

WT1 KIP2 LIT1 IGF2 H19

cen tel
Mutación DMR-LIT1 H19-DMR
Expresión Metilación Expresión alélica Metilación
Metilación (H19-pro-DMR)

Figura 19.8.1. Esquema de la región cromosómica del brazo corto (p) del cromosoma 11 que incluye los locus de WT1 (11p13) y WT2 (11p15.5). Los genes más relevantes
de la región se muestran como rectángulos: WT1, KIP2, LIT1, IGF2 y H19. Los rectángulos con relleno indican que dichos genes se expresan de forma imprintada, es decir,
o bien del alelo paterno o materno, exclusivamente. Modificada de Y. Satoh et al, BJC 2006.
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Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1741

A que la pérdida de heterocigosidad en este locus se ha detectado en TW.


En este locus se localiza un cluster de genes que tienen un mecanismo de
regulación transcripcional común y se encuentran de manera normal
imprintados. Entre los genes del cluster se encuentran el insulin-like growth
factor 2 (IGF2), H19, y p57Kip2. Los estudios citogenéticos de pacien-
tes con BWS demuestran tanto la duplicación del locus 11p15 derivado
del padre (trisomía paterna) como la presencia de 2 copias del cromo-
soma 11 paterno sin secuencias del cromosoma materno (isodisomía uni-
parental). Estos hallazgos demuestran que el silenciamiento de los alelos
maternos y la concomitante expresión doble de los alelos paternos es
determinante para la expresividad del síndrome. IGF2 es un factor de cre-
cimiento que normalmente se expresa únicamente del alelo paterno y,
cuando se sobrexpresa en animales, causa hipercrecimiento. Otro de los
genes del locus, H19 está adyacente a IGF2 pero se expresa de manera
opuesta, esto es, sólo se expresa el alelo materno, y actúa como gen supre-
sor de tumores en modelos animales. Tanto IGF2 como H19 tienen meca-
nismos de regulación comunes y los tumores con pérdida del imprin-
B ting (LOI) de IGF2 a menudo tienen hipermetilación de H19 lo que
conlleva su silenciamiento.
Aparte de la relación entre el locus 11p15 y BWS en cuanto al riesgo
de TW, hay que señalar que en algunos tumores de Wilms esporádicos se
encuentran pérdidas de la región 11p15 sin alteraciones en la región cen-
tromérica de WT1 en el locus 11p13. Curiosamente el LOH en 11p15 en
estos casos también muestra un significante sesgo hacia la pérdida de ale-
los maternos, una vez más sugiriendo que el fenómeno de imprinting en
esta región está implicado en la tumorogénesis del TW.

FWT1 y FWT2. La predisposición familiar para padecer TW es rara


y sólo afecta a un 1-5% de los pacientes con TW. El análisis citogenético
de los pedigrís de familias afectas ha desvelado 2 nuevos locus: FWT1
(Familial Wilms’tumour 1) en 17q12-q21 y FWT2 en 19q13.4.

Otros genes. En TW se han descrito otras alteraciones genéticas secun-


darias como el LOH en 1p (en 10% de casos) y en 16q (20%), así como
Figura 19.8.2. Imágenes de inmunohistoquímica para WT1. A) Tinción exclusiva ganancias en 1q. Las pérdidas en 1p y 16q se asocian a mal pronóstico.
citoplasmática característica de los tumores de Wilms con mutación de WT1. Otras alteraciones que también comportan mal pronóstico son la expre-
B) Tinción nuclear intensa propia de los tumores de Wilms sin mutaciones en WT1. sión de la telomerasa y TRKB, y mutaciones en la proteína TP53, que se
encuentra en un 5% de tumores de Wilms. Las mutaciones en TP53 se
han identificado en el 75% de los TW que presentan anaplasia (véase más
Se ha descubierto WTX, un nuevo gen mutado en al 30% de los TW. adelante) y específicamente en las áreas donde los signos histológicos de
WTX es una proteína que se asocia con β-catenina y promueve su degra- anaplasia son evidentes. Parece claro, pues, que el desarrollo de anapla-
dación. Una vez más, mutaciones de genes que causan una acumula- sia, que está claramente relacionada con mal pronóstico, depende en gran
ción de β-catenina promueven la proliferación de células precursoras parte de la adquisición de mutaciones en TP53.
tumorales favoreciendo el desarrollo de TW. WTX es el primer gen supre-
sor de tumores que se aísla en el cromosoma X del cual, tanto los hom- Anatomía patológica. La mayoría de los TW son lesiones únicas
bres como las mujeres, sólo tienen una copia funcional del gen así, una pero un 6% son bilaterales (afectan a los 2 riñones) y un 12%, multifo-
sola mutación es necesaria para su inactivación. Curiosamente la muta- cales en un mismo riñón. El TW clásico está compuesto por una pro-
ción germinal de WTX predispone a una displasia ósea hiperostótica pero porción variable de 3 tipos celulares (trifásico): el blastema, el estroma,
no predispone a la formación de tumores ni a TW, lo que muestra cómo y el epitelial que recapitulan los diferentes estadios del desarrollo renal
las alteraciones en la vía de WNT deben darse de manera coordinada en (Fig. 19.8.3). Sin embargo, no todos los TW son trifásicos; algunos son
la célula precursora y durante la nefrogénesis para causar TW. bifásicos y otros tienen un patrón monofásico. Los TW monofásicos blas-
El síndrome Denys-Drash (DDS) está causado por una mutación en tematosos suelen ser muy invasivos y, desde el punto de vista histológico,
la región de WT1 que se une al ADN lo que da lugar a una proteína con presentan dificultades para distinguirlos de otros tumores embrionarios
efecto dominante negativo. Clínicamente DDS se caracteriza por la pre- de la categoría small round blue-cell tumours, como son el tumor neuro-
sencia de pseudohermafroditismo, glomerulopatía, fallo renal, y una pro- ectodérmico primitivo (PNET), el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing
babilidad de desarrollar un TW del 95%. y el linfoma. Igualmente, los TW monofásicos indiferenciados se pueden
Las mutaciones homocigotas de WT1 se encuentran en alrededor del confundir con sarcomas como el sarcoma de células claras del riñón, el
18% de TW esporádicos y sólo una minoría de pacientes con TW (< 5%) nefroma mesoblástico congénito o el sarcoma sinovial. Los patrones
tienen mutación germinal de WT1. Las mutaciones de WT1 se manifies- monofásicos epiteliales (raros) pueden ser puramente tubulares o papila-
tan a nivel histológico por una tinción inmunohistoquímica para WT1 res y pueden ser difíciles de distinguir del carcinoma papilar renal.
anormal o citoplasmática, en comparación con la tinción normal nuclear Los TW con mutación de WT1 suelen contener en su histología com-
(Fig. 19.8.2). ponentes epiteliales o estromales heterólogos como mucina o epitelio
escamoso, músculo esquelético, cartílago, tejido osteoide o grasa. Algu-
WT2. El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) es un trastorno nos casos muestran un patrón característico de diferenciación masiva
del hipercrecimiento que se manifiesta con peso elevado al nacimiento, hacia el músculo esquelético y se les conoce como TW rabdomiomatoso
macroglosia, organomegalia, hemihipertrofia, hipoglicemia neonatal, o rabdomioblástico.
defectos de la pared abdominal, anomalías de la oreja y predisposición al La distinción entre TW con histología favorable o desfavorable se
desarrollo de TW (5%) y otras neoplasias. La anomalía genética del BWS basa en la presencia de signos histológicos nucleares de anaplasia. Ya
se localiza en el cromosoma 11p15, un locus que se denomina WT2, por- se anotó que estos cambios morfológicos del núcleo de las células tumo-
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1742 Oncología pediátrica

locación específica, t(12;15)(p13;q25) causando la fusión del gen ETV6


en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en el cromosoma 15; y el tumor
maligno rabdoide renal caracterizado por la inactivación del gen supre-
A sor de tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una
total ausencia en la tinción inmunohistoquímica para la proteína INI-1
que es diagnóstica para esta entidad.

Clínica. La forma de presentación más común del TW es una masa


abdominal (85%) que, por otra parte, no causa ningún otro síntoma (Fig.
19.8.4). Un tercio de los pacientes con la masa abdominal presentan,
además, dolor, anorexia, vómitos, malestar general o alguna combina-
B
ción de éstos. En general, contrasta la discrepancia entre un tumor grande
C en el abdomen con el estado general, relativamente bueno, de muchos
de estos pacientes con ausencia de dolor. En alguna ocasión puede apa-
recer fiebre que suele ser irregular y pocas veces elevada. Pueden exis-
tir molestias abdominales en forma de dolor sordo, variable, en posible
relación con la micción, por compresión de la masa tumoral sobre la vía
urinaria.
A la exploración física se puede detectar hipertensión arterial en
Figura 19.8.3. Imagen histológica de un tumor de Wilms trifásico. La zona marcada el 25% de los pacientes y anomalías congénitas como aniridia, malfor-
con A muestra una zona blastémica; B señala túbulos epiteliales; y C una región maciones genitourinarias, hemihipertrofia, o signos de sobrecrecimiento
mesenquimal. en el 13-28% de los niños con TW, dependiendo mucho de si tienen
enfermedad uni o bilateral. Un 30% de los pacientes presentan hema-
rales se correlacionan con la adquisición de mutaciones en TP53. Los cri- turia microscópica y menos del 10% tienen coagulopatía. Se han des-
terios para el diagnóstico de anaplasia incluyen: a) figuras mitóticas mul- crito casos de hipercalcemia tumoral y poliglobulia por estimulación
tipolares o poliploides; b) tamaños nucleares aumentados al menos 3 veces renal de la síntesis de eritropoyetina. Cuando el tumor invade la vena
los de las células circundantes; y c) hipercromasia como reflejo del aumento renal izquierda y la vena espermática puede aparecer un varicocele
del contenido de cromatina. La presencia de anaplasia puede ser focal izquierdo.
cuando puede delimitarse bien la zona del tumor que contiene los signos La palpación del abdomen demuestra la localización de la tumora-
de anaplasia y no se encuentra en ninguna región afecta fuera del parén- ción en la fosa lumbar con tendencia a crecer hacia atrás, ocupando la
quima renal, o difusa cuando más de dos zonas están afectas, se encuen- fosa renal, con cierta movilidad que da lugar al “contacto lumbar”, que
tra fuera del riñón o bien cuando una sola biopsia tomada al azar presenta sirve para diferenciarlo de la esplenomegalia; también crece hacia arriba
signos de anaplasia. y abajo, adoptando una forma redondeada y ovalada. La tumoración rara
La presencia de anaplasia se correlaciona con la resistencia a la qui- vez sobrepasa la línea media abdominal. La superficie tumoral es dura,
mioterapia y no con la agresividad del tumor. Así, es muy rara en los TW lisa y de bordes redondeados. Ante la sospecha de un TW debe siempre
de niños menores de 2 años (estos son tumores que aparecen en los casos tenerse en cuenta la precaución de realizar la palpación con suavidad,
asociados a mutaciones de WT1 y con histología predominantemente para evitar su rotura, y los exámenes complementarios necesarios, con la
estromal) y va aumentando hasta un 13% en los TW de niños mayores de mayor rapidez. A veces la enfermedad se manifiesta en forma de abdo-
5 años. Curiosamente, la anaplasia es significativamente más frecuente men agudo por hemorragia intratumoral, que puede ser espontánea, o pro-
en pacientes de raza negra que en los caucásicos. vocada por un traumatismo.
Otros tumores del riñón que pueden darse en la edad pediátrica, más
infrecuentemente, son: el sarcoma de células claras (Clear Cell Sarcoma Evaluación diagnóstica y estadiaje. La mayoría de pacientes con
of the Kidney o CCSK), que es el tumor más frecuente después del TW, TW pueden evaluarse al diagnóstico con ecografía abdominal y TC con
con un especial tropismo para metastatizar en el hueso y con un pronós- inyección de contraste intravenoso. Las ventajas de la RM (Fig. 19.8.5)
tico más desfavorable; el carcinoma renal (una tercera parte con trans- con respecto a la TC para la evaluación inicial de los pacientes con TW
locaciones genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 no están claras. El TW consiste en una masa sólida intrarrenal con una
y dan lugar a fusiones del gen TFE3); el nefroma mesoblástico congé- pseudocápsula que causa una distorsión del parénquima renal y el sistema
nito, que es el tumor renal más frecuente en el RN, y que presenta 2 for- colector de tipo intrínseco. El tumor típicamente crece por extensión
mas histológicas, la variante clásica y la celular, esta última con una trans- directa desplazando las estructuras adyacentes y característicamente no

A B

Figura 19.8.4. Presentación clínica del tumor de Wilms. A) Abdomen distendido de un paciente. B) Pieza de nefrectomía del paciente A, en el mismo acto operatorio.
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Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1743

terapia y clasificar a los pacientes en función del pronóstico. Hay que


resaltar, sin embargo, que las diferencias en el tiempo quirúrgico en ambos
sistemas confunde las comparaciones estadio por estadio en ambos sis-
temas.

Estadio I
• NWTSG: el tumor se encuentra confinado en el riñón y se reseca com-
pletamente sin afectación de la cápsula renal o de los vasos del seno
renal. El tumor no se rompe antes de su extracción.
• SIOP: el tumor se encuentra confinado en el riñón. La cápsula puede
estar afectada pero su superficie externa está libre de tumor y se reseca
completamente. El tumor puede protruir en la pelvis y el uréter pero
no los infiltra. Los vasos del seno renal no están invadidos.

Estadio II
• NWTSG: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede rese-
car completamente. Hay extensión regional del tumor bien en el seno
renal o la cápsula. Los vasos del parénquima renal o seno renal pue-
Figura 19.8.5. Imagen de RM de un tumor de Wilms derecho. La masa es
den estar invadidos. El tumor se desparrama durante la biopsia o la
heterogénea con áreas posiblemente necróticas, con una porción central redondeada, extracción pero la diseminación se confina al flanco, sin afectar el
lacunar, homogénea en el interior del tumor. El riñón contralateral es normal y no peritoneo. No hay evidencia de enfermedad más allá de los márge-
se observan adenopatías ni lesiones hepáticas. nes de resección (los ganglios linfáticos regionales biopsiados deben
ser microscópicamente negativos). Se efectúa biopsia del tumor antes
de la resección quirúrgica.
engloba o eleva la aorta abdominal, a diferencia del neuroblastoma. Puede • SIOP: el tumor se extiende más allá del riñón pero se puede resecar
haber invasión de la vena renal o cava inferior con extensión a veces hasta completamente (márgenes de resección “libres”). Los vasos del parén-
la aurícula derecha. Raras veces el tumor llega a comprimir el uréter lo quima renal o seno renal pueden estar invadidos así como los gan-
que causa entonces una gran dilatación piélica, con hidronefrosis. glios linfáticos y los órganos adyacentes como la vena cava, pero son
El patrón de metástasis es característico y cuando están presentes apa- resecados completamente.
recen en los pulmones (85%), hígado, y ganglios linfáticos regionales.
En la ecografía, la masa suele ser heterogénea por la presencia habi- Estadio III
tual de sangre, grasa, necrosis, o calcificación. El examen de la vena cava • NWTSG: después de la intervención quirúrgica queda tumor en el
inferior es imperioso para evaluar la extensión del tumor. En la TC se abdomen y su origen no es por diseminación hematógena: a) ganglios
demuestra la heterogeneidad de la masa y los ganglios linfáticos regio- linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; b) el tumor penetraba a
nales así como las áreas de calcificación y grasa. La inyección del con- través de la superficie peritoneal; c) implantes tumorales en la super-
traste intravenoso sirve para detectar las metástasis hepáticas y ganglio- ficie peritoneal; d) queda tumor micro o macroscópico en el abdo-
nares, la extensión del tumor en la vena renal o cava inferior, la presencia men después de la cirugía; e) el tumor se considera inoperable por
de un tumor sincrónico contralateral, y la presencia de restos nefrogéni- infiltración de órganos vitales; f) el tumor se desparrama más allá del
cos asociados. La imagen del TW por RM se caracteriza por una baja flanco.
señal en T1 y alta señal en T2. La RM permite evaluar la presencia de • SIOP: después de la cirugía queda tumor en el abdomen y su origen
enfermedad multifocal y la permeabilidad de la vena cava (Fig. 19.8.5). no es por diseminación hematógena: a) resección incompleta que se
La evaluación de los restos nefrogénicos o los casos de nefroblasto- extiende micro o macroscópicamente más allá de los márgenes de
matosis generalizada son complejos. La TC y RM son claramente supe- resección; b) ganglios linfáticos patológicos en abdomen o pelvis; c)
riores a la ecografía en estos casos. En la TC los restos nefrogénicos apa- ruptura del tumor antes o durante el acto operatorio; d) el tumor pene-
recen como nódulos con baja atenuación periférica con respecto al traba a través de la superficie peritoneal; e) trombo tumoral pre-
parénquima normal. Por RM los nódulos presentan una baja señal tanto sente en los márgenes de resección de los vasos o uréter, transeccio-
en T1 como en T2 (a diferencia del TW). nado o resecado en fragmentos; f) el tumor se ha biopsiado
La TC permite estudiar también la presencia de metástasis hepáti- quirúrgicamente antes de la quimioterapia preoperatoria.
cas o pulmonares. Para descartar afectación ósea en pacientes con metás-
tasis hematógenas evidentes o con formas histológicas desfavorables, Estadio IV
se debe realizar una gammagrafía ósea. Una diferencia fundamental con • NWTSG y SIOP: presencia de metástasis hematógenas (pulmón,
el neuroblastoma es que las metástasis del TW en médula ósea son excep- hígado, hueso, cerebro) o ganglios linfáticos fuera de la cavidad abdó-
cionales. mino-pélvica.
Los análisis de sangre en los pacientes con TW suelen mostrar un
hemograma normal, salvo en los casos asociados a hemorragia intratu- Estadio V
moral, y una función renal generalmente sin alteraciones. Por otra parte, • NWTSG y SIOP: TW bilateral.
no existen marcadores tumorales para el diagnóstico o seguimiento de
posibles recidivas. En el análisis de orina es posible encontrar, incluso Tratamiento
sin hematuria macroscópica, algunos hematíes, leucocitos y piocitos; El manejo del TW históricamente ha sido diferente en Europa (el
en muy contadas ocasiones, han sido demostradas células tumorales. grupo SIOP) y en los EE.UU. (el grupo NWTS). Excepto en los peque-
ños tumores en los que puede iniciarse el tratamiento con la intervención
Estadiaje. El TW se estadia en función de la extensión anatómica sin quirúrgica, el grupo europeo ha recomendado en todos los demás esta-
consideraciones de tipo biológico o genético. Actualmente se utilizan dos dios una quimioterapia reductora, sin biopsia, antes de la intervención
sistemas de estadiaje (y manejo) del TW: uno basado en la cirugía inicial quirúrgica. Una vez practicada la extirpación, se valora el estadio nueva-
antes de ningún tratamiento con quimioterapia, desarrollado por el Natio- mente y se determina el riesgo asociado al tipo histológico (grado de res-
nal Wilms’ Tumor Study Group (NWTSG) en EE.UU., y el otro basado puesta a la quimioterapia preoperatoria). Por su parte, el grupo americano
en la respuesta a la quimioterapia previa a la cirugía, desarrollado por el ha promovido la práctica de la intervención quirúrgica o la biopsia al diag-
International Society of Pediatric Oncology (SIOP) en Europa. Ambos nóstico pues considera imperativa la obtención del diagnóstico histoló-
sistemas de estadiaje han demostrado su capacidad para estratificar la gico y del estadiaje.
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1744 Oncología pediátrica

La estrategia SIOP se ha fundamentado históricamente en: 1) evitar que se han reducido los efectos secundarios agudos y a largo término.
el riesgo quirúrgico de la nefrectomía inmediata al diagnóstico pues los Otros cuatro quimioterápicos se utilizan en pacientes de alto riesgo, que
tumores a menudo son grandes en su presentación; y 2) disminuir las posi- recaen o no responden inicialmente a la combinación de actinomicina-D,
bilidades de diseminar el tumor en la zona del flanco por la biopsia. La vincristina y doxorubicina, son la ciclofosfamida, la ifosfamida, el car-
estrategia SIOP es controvertida pues pacientes con imágenes típicas y boplatino y el etopósido.
características clínicas sugestivas de TW se tratan con quimioterapia En el caso de aplicar el protocolo SIOP, la quimioterapia prequirúr-
sin confirmación histológica. Los resultados de las series SIOP demues- gica consiste en actinomicina D y vincristina semanales, durante 4 sema-
tran que un 1% de casos tratados tienen patologías no cancerosas y un nas. Después de la cirugía, el tratamiento citotóxico oscila desde finali-
12% tienen otras neoplasias. Por otra parte, los estudios más recientes zar el tratamiento en caso de estadio I postquirúrgico con bajo riesgo, a
demuestran que la biopsia percutánea con aguja fina no afecta al estadiaje pautas de tiempo variables (de 4 a 34 semanas) según los estadios y ries-
del tumor ni al tratamiento. gos histológicos, con vincristina y actinomicina D asociadas o no a adria-
La ventaja más importante de la estrategia SIOP ha sido que la qui- micina, etopósido, ciclofosfamida y carboplatino. Cuando persisten res-
mioterapia preoperatoria reduce efectivamente el volumen del tumor en tos tumorales o la histología es desfavorable, se añade radioterapia en
la mayoría de los casos, diminuyendo las posibilidades de rotura del tumor el lecho tumoral.
y diseminación y, además, bajando el estadiaje postoperatorio. Así, en los La radioterapia continúa siendo importante en el tratamiento del TW.
estudios SIOP más recientes, menos pacientes recibieron radioterapia Los protocolos estándar de radioterapia incluyen la irradiación del flanco
local en el flanco comparado con el último estudio del NWTS-5. La abdominal con 10,8 Gy en seis fracciones para los estadios III con histo-
segunda ventaja de la estrategia SIOP ha sido comprobar que la respuesta logía favorable y estadios II-III con anaplasia difusa. La radioterapia pul-
a la quimioterapia preoperatoria constituye un factor pronóstico signifi- monar se administra si tras el primer ciclo de quimioterapia postquirúr-
cativo. gica siguen visibles las metástasis.
Otra diferencia notable entre los grupos NWTSG y SIOP ha sido el Los enfermos con estadio IV (metástasis hematógenas) reciben pau-
tratamiento de las metástasis pulmonares. En el último estudio del NWTSG tas de quimioterapia más prolongadas y agresivas. En algún caso de metás-
los casos con imágenes nodulares compatibles con metástasis, pero visi- tasis pulmonar localizada, en uno o ambos pulmones, es posible la exé-
bles sólo en la TC, se trataron con radioterapia pulmonar. La superviven- resis quirúrgica, conservando al máximo el tejido pulmonar sano.
cia de estos pacientes en el NWTS-4 fue del 81%. En los estudios SIOP, La enfermedad refractaria y las recidivas se tratan combinando ciru-
sólo se valoraban como metástasis pulmonares las lesiones pulmonares gía, radioterapia y quimioterapia. Combinaciones de quimioterápicos
visibles en la radiografía simple de tórax. Si las lesiones pulmonares desa- como ICE (ifosfamida, carboplatino, y etopósido) han conseguido mejo-
parecían completamente con la quimioterapia, o se resecaban quirúrgi- rar la supervivencia después de recaídas de manera significativa hasta
camente, los pacientes no recibían radioterapia pulmonar. Así, la super- niveles del 50-60%. En los pacientes que responden a la quimioterapia
vivencia a los 4 años reportada para estos pacientes en el estudio SIOP de rescate, es posible emplear tratamientos de consolidación con auto-
más reciente fue del 83%. Estos resultados ponen en cuestión la necesi- trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
dad de radioterapia pulmonar en los casos con buena respuesta a la qui- Alrededor del 6% de los pacientes con TW se presentan al diag-
mioterapia. nóstico con tumores simultáneos (sincrónicos) en los dos riñones. Aun-
A pesar de las divergencias históricas, no existen diferencias sig- que más del 70% sobreviven, estos niños tienen un gran riesgo para
nificativas en los resultados entre ambos grupos y hoy en día tam- desarrollar fallo renal terminal. Este riesgo ha hecho que las pautas de
bién el grupo SIOP promueve en todos los casos la biopsia al diagnós- manejo del estadio V de Wilms recomienden un estadiaje bilateral, cada
tico. riñón por separado, sin resección quirúrgica inicial, seguido de qui-
mioterapia para reducir el tamaño de los tumores y así facilitar procedi-
Cirugía. La exéresis del tumor deberá ser practicada en todos los mientos quirúrgicos que puedan ser más conservadores dejando el parén-
casos. El tratamiento quirúrgico de elección es la nefrectomía completa quima renal sano. El tratamiento se hace en función del estadio local de
(Fig. 19.8.4). Las nefrectomías parciales están indicadas en menos del cada riñón y de la histología. Después de 6-8 semanas de quimioterapia
5% de los casos, incluso después de la reducción del tamaño tumoral se reevalúa al paciente y la posibilidad de resección quirúrgica conser-
con quimioterapia preoperatoria, pues la mayoría de los TW son muy vadora. En algunos casos un procedimiento de second-look puede estar
grandes o localizados de forma central. Técnicamente se recomienda indicado para evaluar la posibilidad de resecar el tumor, preservando
un abordaje transperitoneal para permitir una exposición adecuada para el tejido renal. Más quimioterapia o radioterapia puede ser necesaria
realizar el estadiaje quirúrgico local. Ello incluye la movilización e ins- pero, en general, la cirugía definitiva debería realizarse no más allá de
pección del riñón contralateral para excluir enfermedad bilateral, antes las semanas 12-16 del diagnóstico para evitar la aparición de resisten-
de realizar la nefrectomía. Permite, además, la inspección de los gan- cias.
glios linfáticos regionales y del hilio renal que deben siempre biop- Las supervivencias alcanzadas son iguales o superiores al 80% (95%
siarse cuando aparezcan sospechosos pues constituyen un elemento para el estadio I y 80% para el estadio IV). Para los pacientes con ana-
clave para el estadiaje. La resección del tumor infiltrando parcialmente plasia, sin embargo, los estudios más recientes, como el NWTS-5, mues-
órganos como pueden ser el diafragma, hígado, o el músculo psoas tran una supervivencia a los 4 años para los pacientes con anaplasia difusa
debe realizarse si se consigue una resección completa con poca mor- del 55% y para la anaplasia focal, del 75%. Los pacientes con estadios II,
bilidad. Ello permite convertir un estadio III en estadio II, si los már- III, y IV con anaplasia y nefrectomía inmediata tuvieron una superviven-
genes están libres, con la consiguiente reducción de la terapia citotó- cia del 82, 68 y 37%, respectivamente.
xica. La extensión del tumor en la vena renal o cava inferior próxima
al riñón puede resecarse habitualmente en bloque con el riñón. La resec- Secuelas
ción de la cava inferior hasta el hilio hepático o la aurícula derecha A medida que más niños con TW se curan, aparecen nuevos datos
incrementa notablemente la morbilidad quirúrgica y no debería hacerse en relación a las secuelas directa o indirectamente relacionadas con la
en el mismo procedimiento inicial. En estos casos la quimioterapia pre- terapia. El tipo de secuelas depende de la edad y el sexo, el tipo de ciru-
operatoria disminuye el tamaño y extensión del tumor y el trombo tumo- gía practicada, los quimioterápicos utilizados y la radioterapia. Los órga-
ral, sin que aumente su adherencia a la pared vascular, facilitando la nos de mayor riesgo incluyen los riñones, el corazón y las gónadas. La
resección quirúrgica. causa más frecuente de fallo renal es la nefrectomía bilateral, y la segunda
el daño inducido por la radioterapia y las complicaciones quirúrgicas.
Tratamiento citotóxico (quimioterapia y radioterapia). Tres fár- La frecuencia de fallo renal en los casos de TW bilateral ha evolucio-
macos han demostrado efectividad en el tratamiento del TW: la actino- nado desde el 16% en la década de los 1980 hasta el 3-8% en el estu-
micina-D, la vincristina y la doxorubicina. La combinación de estos dio NWTS-4 en los 1990. El fallo cardiaco congestivo es una complica-
tres fármacos, la duración del tratamiento y la manera de administrarlas ción conocida de la administración de antraciclínicos (adriamicina) y el
se han refinado para maximizar la supervivencia de los pacientes a la vez riesgo se incrementa con la administración concomitante de radiotera-
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Tumores renales. Nefroblastoma (tumor de Wilms) 1745

pia pulmonar. Consecuentemente, los pacientes con TW que reciben benigno. Existen 2 formas histológicas, la variante clásica y la forma celu-
adriamicina deben ser monitorizados a largo término. La función pul- lar, esta última con una translocación específica, la t(12;15)(p13;q25) que
monar puede afectarse, asimismo, en aquellos pacientes que reciben causa la fusión del gen ETV6 en el cromosoma 12 con el gen NTRK3 en
radioterapia pulmonar, sobre todo cuando se trata de forma bilateral. En el cromosoma 15. El tratamiento es, principalmente, quirúrgico y debe
estos pacientes, la capacidad pulmonar total puede reducirse hasta en un ser radical para evitar posibles recidivas.
50-70%. La función gonadal puede afectase en las niñas que reciben
radioterapia abdominal por TW. Los estudios del NWTSG han demos- Tumor teratoide-rabdoide maligno del riñón. Representa un 2%
trado que estas mujeres están en mayor riesgo de padecer abortos o emba- de los tumores renales del niño y es el más agresivo de todos ellos.
razos complicados. Afecta predominantemente a niños menores de un año. El tumor maligno
Finalmente algunos de los niños tratados por TW están en especial rabdoide está caracterizado por la inactivación del gen supresor de
riesgo para desarrollar segundas neoplasias, ya sea por el efecto carcino- tumores HSNF5/INI-1 en el cromosoma 22q dando lugar a una total
génico del tratamiento recibido o bien como resultado de una predispo- ausencia de expresión en la tinción inmunohistoquímica para la prote-
sición hereditaria a desarrollar tumores. La incidencia acumulada de segun- ína INI-1 que es diagnóstica para esta entidad. Debe descartarse en
das neoplasias en los estudios más recientes del NWTSG son del 1,6% a estos casos una alteración constitucional del gen HSNF5/INI-1, que
los 15 años. La mayoría de estos tumores aparecen en zonas previamente predispone a la aparición de la neoplasia, tanto en el riñón como en
irradiadas. El mayor factor de riesgo es la radioterapia, aunque los pacien- otros órganos, principalmente el sistema nervioso central. El trata-
tes que sólo recibieron vincristina y actinomicina también tienen un riesgo miento debe ser radical, combinando cirugía, radioterapia y quimiote-
más elevado cuando se les compara con la población sana. rapia, a pesar de lo cual la supervivencia no supera el 25% a los 4 años.
Incluso los casos con resección quirúrgica completa y ganglios linfá-
OTROS TUMORES RENALES ticos negativos tienen una supervivencia sólo del 50% con los trata-
mientos derivados de protocolos de TW. Recientemente se han dise-
Sarcoma de células claras del riñón (clear cell sarcoma of the kid- ñado protocolos específicos para tumores rabdoides con más intensidad
ney o CCSK). Es el tumor renal más frecuente después del TW, y repre- de agentes alquilantes y antraciclinas, y parece que consiguen mejores
senta un 5% de las neoplasias renales infantiles. Tiene un especial tro- respuestas iniciales.
pismo para metastatizar en el hueso (50% de los metastásicos) pero también
en sistema nervioso central. Su pico de incidencia es entre 1-4 años, pre- Tumores benignos. Aunque raros, pueden presentarse en el riñón en
dominantemente afectando a varones, y su forma de presentación más desarrollo. Debe recordarse, entre otros, el quiste hidatídico, el hamar-
común es la masa abdominal. No se han reportado casos de afectación toma fibromatoso, el angiolipoma, el hemangioma, el adenoma, el tera-
bilateral. El pronóstico es más desfavorable que el TW y el tratamiento toma y las malformaciones quísticas renales.
habitualmente consiste en los regímenes diseñados para el TW de alto
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sentaciones bilaterales y las presentaciones en niños pueden asociarse a gement of Wilms’ tumor. The SIOP studies. International Society of Pediatric Oncology.
Urol Clin North Am 2000; 27: 443-54.
síndromes predisponentes como la enfermedad de von Hippel-Lindau,
el carcinoma renal papilar hereditario, el oncocitoma familiar asociado - Grundy PE, Green DM, Coppes MJ et al. Renal Tumors. En: Pizzo PA, Poplack DG.
con el síndrome Birt-Hogg-Dubey y el carcinoma renal hereditario. En Pediatric Oncology. Filadelfia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. p. 865-94.
el carcinoma renal, una tercera parte de los tumores tienen translocacio- - Morales LL, Cruz Martínez O. Tumor de Wilms. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª
nes genéticas características que implican el cromosoma Xp11.2 y dan ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1596-600 (con más citas bibliográficas de años previos).
lugar a fusiones del gen TFE3. La supervivencia de los pacientes con - Neville HL, Ritchey ML. Wilms’ tumor. Overview of National Wilms’ Tumor Study
carcinoma renal depende en gran medida de la posibilidad de realizar Group results. Urol Clin North Am 2000; 27: 435-42.
o no una nefrectomía radical, con una supervivencia global del 64-87%. - Pritchard-Jones K, Pritchard J. Success of clinical trials in childhood Wilms’ tumor around
A los 5 años, la supervivencia para el estadio I es del 90%, 50-80% para the world. Lancet 2004; 364: 1468-70.
estadios II-III, y menos del 10% para la enfermedad metastásica o esta- - Rivera MN, Haber DA. Wilms’ tumor: connecting tumorigenesis and organ develop-
dio IV. ment in the kidney. Nat Rev Cancer 2005; 5: 699-712.
- Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M et al. Twenty-four new cases of WT1 germline
Nefroma mesoblástico congénito (tumor de Bolande). Es el tumor mutations and review of the literature: genotype/phenotype correlations for Wilms tumor
renal más frecuente en el RN, y tiene un comportamiento, en general, development. Am J Med Genet A 2004; 127: 249-57.
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1746 Oncología pediátrica

19.9 Tumores neuroblásticos lógicamente favorable que se desarrolla en los lactantes pequeños y un
grupo biológicamente desfavorable que ocurre en niños mayores. El pri-
mer grupo raramente evoluciona al segundo y por lo tanto, el origen de
J. Mora ambos tipos es biológicamente distinto. Por todo ello, el screening sis-
temático de tumores neuroblásticos en la población infantil ha sido aban-
donado.

ETIOPATOGENIA

Son los tumores más frecuentes en los 2 primeros años de la vida y, La influencia de agentes ambientales conocidos en la etiología de
después de los tumores del sistema nervioso central, los tumores sóli- estos tumores es muy baja. Se han descrito casos de tumores neuroblás-
dos más frecuentes del niño. En conjunto, representan el 8-10% de los ticos asociados a otros trastornos del desarrollo de la cresta neural como
tumores pediátricos. Su incidencia estimada es de 1 por cada 7.000 RN neurofibromatosis o enfermedad de Hirschsprung, lo que sugiere un defecto
vivos lo que supone que en Estados Unidos se diagnostican alrededor de genético común. En efecto, muy recientemente se han descrito muta-
700 nuevos casos al año y en España unos 50. Esta incidencia se ha demos- ciones en el gen Phox2b en casos de tumores neuroblásticos con agrega-
trado inexacta en los últimos años debido al mayor número de casos diag- ción familiar. Las mutaciones del gen Phox2b son la causa del síndrome
nosticados, bien por screening neonatal o bien por la mayor capacidad de de hipoventilación central congénita o síndrome de Ondina, un trastorno
detección de los sistemas de ultrasonido prenatal. Los tumores neuroblás- relacionado con la agenesia/malformación del sistema reticular ascen-
ticos son tumores embrionarios y la edad media al diagnóstico es de 2 dente en el tronco cerebral. En un pequeño porcentaje de tumores neuro-
años, si bien el 90% se diagnostican antes de los 5 años. blásticos esporádicos se han demostrado mutaciones del gen Phox2b.
Los tumores neuroblásticos reproducen el desarrollo de las células En un 2-5% de pacientes se demuestra una predisposición familiar
del sistema nervioso simpático durante su formación y estudios in vitro para el desarrollo de esta enfermedad con un patrón de transmisión AD.
e in vivo han demostrado que su origen esta relacionado con un bloqueo La agregación familiar de casos de tumores neuroblásticos y la presenta-
en el proceso de diferenciación. El sistema nervioso simpático se origina ción multifocal de tumores en un mismo paciente fueron las bases para
a partir de células multipotenciales (stem cells) procedentes de la cresta que Alfred Knudson en 1972 emitiera la teoría de la doble lesión gené-
neural capaces de diferenciarse y dar lugar a múltiples líneas celulares. tica en una misma célula para su transformación maligna. Según esta teo-
Las stem cells de la cresta neural migran ventralmente para formar una ría, la deleción o mutación de los dos alelos de un gen supresor del pro-
columna longitudinal paralela a la aorta dorsal fetal y dar lugar a la cadena ceso de transformación tumoral permitiría la malignización celular. En
simpática paravertebral, así como la médula de la glándula suprarrenal y los casos esporádicos, ambas mutaciones son eventos postcigóticos mien-
el conjunto del tejido paraganglionar, órganos simpáticos abundantes tras que en los casos familiares el primer alelo mutado se hereda en la
durante el periodo embrionario. El paraganglio más grande se encuen- línea germinal. Por este motivo los casos de presentación familiar tienen
tra en la región preaórtica a nivel renal y es conocido como el órgano un desarrollo más precoz (edad media de presentación a los 9 meses) y
de Zuckerkandl. con mayor probabilidad desarrollan un mayor número de tumores, son
La médula suprarrenal y los paraganglios son ganglios simpáticos multifocales. La hipótesis del doble ‘hit” ha sido corroborada a nivel mole-
especializados en la síntesis y liberación de catecolaminas. En la médula cular con la demostración de la existencia de genes supresores de tumo-
adrenal fetal las células neuroblásticas simpáticas inmaduras forman nidos res. En los tumores neuroblásticos se han encontrado muy pocos genes
que son abundantes y fisiológicos hasta la semana 24 de gestación. La con demostrada acción supresora del proceso tumoral como EMP3 en
diferenciación de los neuroblastos en células neuroendocrinas ocurre en la región cromosómica 19q13 (véase más adelante). Los estudios de gené-
los nódulos por la acción paracrina de los glucocorticoides y a estas célu- tica molecular realizados en casos de agregación familiar han demostrado
las, que se tiñen con sales de cromo, se las denomina células cromafines. una región en el brazo corto del cromosoma 16 (16p12-13) como respon-
Después del proceso de diferenciación y maduración, los nódulos neuro- sable de la predisposición genética en estas familias. Hasta el momento,
blásticos desaparecen de forma progresiva. Ocasionalmente, sin embargo, sin embargo, no se ha identificado el gen/es implicado en esta región.
algunos nódulos permanecen hasta el nacimiento y algunos autores los
han considerado como neuroblastomas in situ o neuroblastomas micros- ANATOMÍA PATOLÓGICA
cópicos. La incidencia de este fenómeno en autopsias de lactantes se ha
fijado en 1 de cada 200 recién nacidos, una incidencia 50 veces supe- Morfológicamente los tumores neuroblásticos se clasifican en 4 gru-
rior a la de los tumores neuroblásticos clínicamente aparentes. La posi- pos: neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, ganglio-
bilidad de que algunas de estas lesiones puedan desaparecer o madurar neuroblastoma nodular o compuesto (Fig. 19.9.1).
espontáneamente y ser clínicamente asintomáticas ha sido confirmada
por los programas de screening neonatal. Neuroblastoma (NB). Está compuesto por células neuroblásticas for-
La detección sistemática en lactantes a los 3, 6 y 12 meses de vida de mando nidos, grupos o lóbulos separados por septos fibrovasculares en
niveles de catecolaminas elevados en orina fue llevada a cabo inicial-
mente en Japón y, posteriormente, en Francia, Alemania, Quebec y Nor-
teamérica en los años 1980 y 1990. La teoría detrás de la cual se susten- A B
taron tales programas suponía que los tumores más agresivos,
biológicamente desfavorables, evolucionaban a partir de las formas loca-
lizadas, más benignas, que habitualmente aparecen en los lactantes más
pequeños. Si así fuera, la detección precoz de los tumores en estadios pre-
coces supondría una mejora en la supervivencia de los pacientes. Estos
programas de criba dieron como resultado un aumento notable en la inci-
dencia de casos de neuroblastoma de biología favorable y bajo riesgo (no
metastásicos, formas de regresión espontánea, etc.) y de la morbimorta-
lidad asociada a la intervención terapéutica de estos casos, en muchas
ocasionas innecesaria. El aumento en la detección de nuevos casos, sin
embargo, no se acompañó de una disminución del número de tumores en
niños por encima del año de edad, ni de tumores de alto riesgo o metas-
tásicos, que era el objetivo principal del programa. Estos estudios demos- Figura 19.9.1. Anatomía patológica. A) Zona rica en neuroblastos, el componente
traron la alta frecuencia de involución espontánea de estos tumores así principal del neuroblastoma. B) Zona predominante de estroma tipo Schwann,
como la existencia de 2 grupos claramente diferenciados: un grupo bio- componente predominante en el ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma.
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Tumores neuroblásticos 1747

Cuadro 19.9.1. Clasificación histológica internacional (INPC) Cuadro 19.9.2. Alteraciones biológicas con significado pronóstico

Edad Histología favorable Histología desfavorable Parámetro biológico Significado pronóstico adverso
Cualquiera Ganglioneuroma Alteraciones de la célula tumoral
Ganglioneuroblastoma Ganglioneuroblastoma nodular 1. Proto-oncogén N-Myc Amplificación de más de 10 copias
Neuroblastoma indiferenciado 2. Región cromosómica 17 q Ganancia
3. Región cromosómica 1p36 Pérdida alélica
< 1,5 años NB con MKI bajo o intermedio NB pobremente con MKI alto 4. Región cromosómica 11q23 Pérdida alélica
1,5-5 años NB con diferenciación y MKI bajo NB pobremente con cualquier MKI alto 5. Región cromosómica 19q13 Hipermetilación del gen EMP3
NB con diferenciación con MKI alto 6. Contenido de ADN (ploidía) Diploidía o tetraploidía
> 5 años Neuroblastoma con cualquier MKI 7. Expresión de TrkA, B o C Baja expresión de A y C, alta expresión de B
8. Telomerasa Sobreexpresión del gen y aumento de actividad
de la enzima
9. CD44 Baja expresión de la proteína en membrana
los que pueden detectarse algunas células estromales de soporte tipo
Marcadores bioquímicos
Schwann. El NB se subdivide en indiferenciado, pobremente diferenciado 1. LDH en suero > 1.500 UI/L
o en diferenciación en función del grado de diferenciación neuronal de 2. Enolasa neuronal específica sérica > 100 ng/mL
las células neuroblásticas. Por definición el componente estromal tipo 3. Ferritina sérica > 142 ng/mL
Schwann en el NB comprende menos del 50% del tejido tumoral. El NB 4. Índice VMA/HVA en orina de 24 h <1
indiferenciado está compuesto por células neuroblásticas sin neuropilo
identificable ni formación de rosetas. Las células tumorales son peque-
ñas, inmaduras, y no tienen un citoplasma apreciable. Los núcleos son
redondos, de una apariencia descrita como en “sal y pimienta”, y pueden
contener varios nucleolos. El patrón inmunohistoquímico de estos tumo-
res indiferenciados es compatible con un origen en el sistema nervioso
simpático ganglionar inmaduro (neuronal) con positividad para HASH-
1, dHAND, Bcl-2, HNK-1 y NSE. La presencia de neuropilo o de rose-
tas en menos del 5% de las células neuroblásticas clasifica el tumor como
pobremente diferenciado. Abundante neuropilo en más del 5% de las célu-
las con diferenciación neuronal, cualifica el tumor como NB en dife-
renciación. Los tumores que presentan diferenciación habitualmente apa-
recen en lactantes pequeños, son de origen extraadrenal y tienen una
arquitectura lobular en la que las células tumorales en proceso de dife-
renciación pueden identificarse fácilmente. En estos tumores los marca-
dores de célula cromafín extraadrenal como IGF-2, cromograninas, TrkA
y C y sinaptofisina se expresan intensamente.

Ganglioneuroblastoma (GNB). Contiene focos de células neuro-


blásticas en proceso de diferenciación distribuidos en un magma de tejido
ganglioneuromatoso que ocupa más del 50% del tejido tumoral. El com-
ponente neuroblástico de los GNB expresa marcadores que evidencian
un desarrollo neuronal-ganglionar avanzado como Bcl-2, neurofilamen- Figura 19.9.2. Cariotipo de un neuroblastoma diploide y N-myc amplificado
tos, NP-Y y GAP-43. en el que se demuestra la pérdida en las regiones cromosómicas de 1p36 y 16p.

Ganglioneuroma (GN). Está compuesto predominantemente por


estroma de tipo Schwann maduro y células ganglionares habitualmente BIOLOGÍA MOLECULAR
rodeadas por células satélite. Las células de Schwann maduras represen-
tan el componente dominante del tumor y característicamente forman Los tumores neuroblásticos presentan numerosas alteraciones bioló-
múltiples fascículos recubiertos por células perineurales. Los GN muy gicas, algunas capaces de definir subgrupos biológicamente relevantes.
raramente muestran características neuroendocrinas y habitualmente se Algunas de estas alteraciones, además, se correlacionan con el pronós-
presentan después de los 4 años de edad. Todo ello sugiere que los GN tico (Cuadro 19.9.2).
aparecen a partir de neuronas simpáticas ganglionares o neuronas medu-
lares adrenales. Contenido de ADN. La mayoría de los tumores neuroblásticos de
pronóstico favorable y no metastásico tienen un cariotipo hiperploide,
GNB nodular. Está compuesto por uno o más nódulos neuroblasto- cuasi-triploide, a diferencia de los tumores de mal pronóstico que tie-
matosos (pobres en estroma) coexistiendo con un tumor predominante- nen un cariotipo cuasi-diploide (Fig. 19.9.2). Puesto que la obtención del
mente GNB o GN. Estos nódulos se han asociado a la presencia de dis- cariotipo es una técnica laboriosa y con poco rendimiento en los tumores
tintas clonas biológicas, aunque esto está aún por demostrar. sólidos, la medida del contenido global de ADN por citometría de flujo
En 1999 se adoptó la clasificación histológica internacional del porque correlaciona bien con el cariotipo, se ha establecido como la
neuroblastoma (INPC) siguiendo el método de Shimada, basado en el técnica estándar para la cuantificación de la ploidía. La ploidía se ha esta-
proceso biológico de maduración ligado a la edad (Cuadro 19.9.1). Los blecido como un criterio pronóstico en los pacientes menores de 2 años
tumores de histología favorable comprenden un amplio espectro de de edad y, en general, en los pacientes con tumores no metastásicos.
casos en el que se incluyen pacientes menores de un año y medio de
edad aunque tengan NB pobremente diferenciados, pacientes menores Amplificación del gen MycN y del locus 2p24. Alrededor de un 22%
de 5 años de edad con NB con signos de diferenciación o GNB o GN. de los tumores neuroblásticos tienen unas anomalías citogenéticas rela-
Todos los tumores en el grupo favorable deben presentar un índice de cionadas con la amplificación génica: los cuerpos cromatínicos citoplas-
proliferación (MKI: mitosis/cariorexis) bajo para los menores de 5 años máticos en forma de “donut” (double-minute o DMs) y las regiones cro-
o intermedio para los pacientes menores de 1,5 años. La INPC ha demos- mosómicas de tinción homogénea (HSR). La región génica amplificada
trado capacidad pronóstica en algunas series, pero no en todos los estu- en el brazo corto del cromosoma 2 incluye varios genes pero, en todos
dios. los casos, el oncogén N-myc. La proteína codificada por el gen N-myc
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1748 Oncología pediátrica

es un factor de transcripción que, cuando se sobreexpresa, determina un


aumento en la capacidad de proliferación y mantiene a la célula en un
estado de indiferenciación propio del periodo fetal. La amplificación de
N-myc es una característica estable de los tumores y no evoluciona con
la progresión de la enfermedad. Es decir, si un tumor al diagnóstico no
tiene amplificación de N-myc, tampoco la desarrollará durante su evolu-
ción aunque la enfermedad sea progresivamente letal. Todos los tumores
con amplificación del oncogén N-myc tienen pérdida alélica en la región
cromosómica 1p (véase siguiente). La amplificación del oncogén N-myc
es más frecuente en los tumores metastásicos pero se asocia con mal pro-
nóstico en todos los subgrupos de tumores neuroblásticos.

Pérdida alélica en 1p. La deleción de parte del brazo corto del cro-
mosoma 1 es una anomalía frecuente en los estudios citogenéticos de neu-
roblastoma, pero también de otros muchos tipos de cáncer. La deleción
de la región 1p36 es más común en los tumores metastásicos pero se ha
demostrado en todos los subgrupos biológicos. No hay aún acuerdo sobre
el número de genes involucrados ni siquiera si son varias las regiones
implicadas en la pérdida de 1p36. Estudios exhaustivos de la región no
han podido aún delimitar la zona a un solo gen, a pesar del conocimiento
cada día más preciso de la secuencia del genoma. La búsqueda de muta-
ciones en el alelo restante en los tumores con deleción de 1p36 es la
técnica clásica para la demostración de que un gen posee las caracterís-
ticas de gen supresor de tumores. Esta búsqueda en 1p36 en neuroblas-
toma ha sido infructuosa. Recientemente, sin embargo, se ha demostrado Figura 19.9.3. Electroferograma mostrando una pérdida de heterocigosidad en la
cómo la mera haploinsuficiencia de un gen de la región, el gen cdc42, en región cromosómica 19q13 mediante la técnica de microsatélites. N: tejido normal
los tumores N-myc amplificados, contribuye al proceso de tumorigéne- del mismo paciente; T1-3: distintas muestras de tumor del paciente a lo largo de la
sis sin mutaciones o alteraciones en el alelo restante. La deleción de 1p36 evolución.
se correlaciona con la amplificación de N-myc y, por tanto, su valor pro-
nóstico independiente es muy dudoso. En los tumores N-myc no ampli-
ficados la deleción de 1p36 no aporta información pronóstica en cuanto través de su unión con los receptores tipo tirosín quinasa TrkA, B y C. La
a la supervivencia. elevada expresión de TrkA en los tumores neuroblásticos se encuentra
más frecuentemente en los casos de presentación más precoz, locorregio-
Trisomía para 17q. La trisomía del brazo largo del cromosoma 17 nal y sin amplificación de Myc-N por lo que conlleva un pronóstico favo-
quizás es la anomalía citogenética más frecuente en los tumores neuro- rable. Contrariamente, la sobreexpresión de TrkB en los tumores neuro-
blásticos, afectando a más de la mitad de todos los tumores. Además de blásticos se correlaciona con la amplificación de Myc-N y, globalmente,
la ganancia de todo el cromosoma 17 propio de los tumores triploides de con un pronóstico adverso.
bajo riesgo, existen ganancias aisladas de 17q y ganancias de esta región
secundaria a translocaciones desiguales entre 17q y otros cromosomas, PRESENTACIÓN CLÍNICA
más frecuentemente el cromosoma 1. La región amplificada abarca desde
17q22 hasta el telómero (17q22-qter). La amplificación cromosómica de Los tumores neuroblásticos se originan, en la mayor parte de los casos,
esta región sugiere la existencia de ventajas en la supervivencia de la en el retroperitoneo, bien en la glándula suprarrenal (44% de todos los
célula tumoral por el incremento de la cantidad de uno o más genes (gene casos), o bien en los ganglios paraespinales (22%). Otras regiones menos
dosage effect) presentes en esa región. En esta región cromosómica se frecuentes son el mediastino posterior (15%), la pelvis (5%) o el cuello
encuentran numerosos genes importantes en cáncer, no en vano esta región (< 5%). Los tumores paraespinales tienen tendencia a crecer a través
también se halla amplificada en muchos tipos de tumores, incluyendo del foramen intervertebral y presentarse con signos de compresión medu-
el gen survivina, un inhibidor del proceso de apoptosis que se encuentra lar. A estos tumores se les denomina en “reloj de arena” por su aparien-
sobreexpresado en la mayoría de las células neoplásicas. cia en la imagen. Raramente los tumores neuroblásticos aparecen sin un
lugar de origen identificable.
Pérdida alélica en otras regiones. La deleción de la región 11q23
se ha encontrado en un porcentaje significativo de tumores neuroblásti- Metástasis. Dos tercios de todos los tumores neuroblásticos al diag-
cos. La pérdida de 11q23 se correlaciona con pérdidas en 14q23-32 e nóstico presentan metástasis a distancia en huesos, médula ósea, gan-
inversamente con la pérdida en 1p36 y, por lo tanto, con la amplificación glios linfáticos, hígado o tejido subcutáneo. El patrón de metástasis es
de N-myc. característico de estos tumores, siendo excepcionales las metástasis en el
La deleción de la región 19q23 se ha correlacionado con la supervi- sistema nervioso central o en pulmón, a diferencia de la mayoría de los
vencia de los pacientes con tumores no metastásicos (locorregionales) otros tumores del desarrollo. Las lesiones metastásicas en el hueso cor-
confiriéndoles un mal pronóstico (Fig. 19.9.3). En esta región reciente- tical de la calota o las metástasis implantadas en la duramadre pueden
mente se ha demostrado la presencia del gen EMP3, el cual se encuen- causar hipertensión endocraneal. Las metástasis del hueso esfenoidal o
tra delecionado e hipermetilado (silenciado) en los tumores neuroblásti- la invasión del tejido retrobulbar causan una proptosis equimótica carac-
cos. La doble pérdida de EMP3 potencia el crecimiento de los tumores terística conocida como racoon eyes o facies de oso panda (Fig. 19.9.4).
neuroblásticos en modelos animales. Estos estudios sugieren que EMP3 Las metástasis en hígado y tejidos subcutáneos son características del
se comporta como un gen supresor de tumores. neuroblastoma del RN y lactante pequeño. Una gran hepatomegalia con
un tumor en la fosa renal en un lactante pequeño se conoce clásicamente
Expresión de receptores para neurotrofinas. Las vías metabólicas como síndrome de Pepper. En estos casos el tamaño del hígado puede ser
dependientes de los receptores neurotróficos son importantes para el enorme y comprometer la función respiratoria por compresión. Las for-
desarrollo y maduración normales de las células del sistema nervioso peri- mas subcutáneas con nódulos múltiples se conocían como neuroblastoma
férico en formación. Los factores neurotróficos incluyen el factor de cre- tipo Smith. El hallazgo de un síndrome de Horner (miosis, ptosis palpe-
cimiento neural (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) bral y enoftalmos) o de heterocromía del iris son signos asociados a los
y las neurotrofinas 3 (NT3) y 4 (NT4). Estos factores ejercen su acción a neuroblastomas cervicales.
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Tumores neuroblásticos 1749

evolución es más indolente comparados con la de los niños entre 1,5 y


5 años de edad.
El estudio de extensión de la enfermedad requiere del uso de multi-
tud de pruebas complementarias dada la extraordinaria variedad de for-
mas en las que estos tumores se presentan y los órganos que afecta. Los
estudios de imagen iniciales utilizados en pacientes diagnosticados de
tumores neuroblásticos incluyen la radiografía simple de tórax por sos-
pecha de neumonía, la radiología simple del esqueleto para estudios de
cojera o dolor y la ecografía abdominal para la evaluación de una masa
abdominal palpable así como la RM para la evaluación de un déficit neu-
rológico agudo. La radiografía de tórax puede revelar una masa paraver-
tebral en el mediastino posterior, algunas veces con calcificaciones en su
interior o bien una rarefacción en las vértebras o costillas. La radiografía
del esqueleto puede mostrar lesiones líticas o rarefacciones difíciles de
evidenciar. La ecografía abdominal puede mostrar una masa retroperi-
Figura 19.9.4. Imagen de hematoma en gafas, racoon eyes o facies de oso toneal o de localización paravertebral así como lesiones hepáticas. La RM
panda característica de la invasión medular del hueso esfenoides y de la base de espinal puede mostrar enfermedad epidural con compresión medular
cráneo por neuroblastoma. secundaria (Fig. 19.9.5).
La TC ha sido fundamental en la valoración de un paciente con sos-
pecha de tumor neuroblástico durante muchos años. Es útil para estable-
Sintomatología. Un tercio de todos los tumores neuroblásticos son cer los márgenes del tumor primario y para la detección de ganglios lin-
localizados con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales. Estos fáticos afectos contiguos o a distancia, datos estos de gran relevancia para
tumores no metastatizan a distancia aun dejados a su evolución espon- la cirugía y el estadiaje. La TC es obligada para la evaluación del tumor
tánea. Estos casos pueden ser asintomáticos y detectados de forma for- primario y de las cavidades corporales adyacentes, por ejemplo, la explo-
tuita o bien pueden dar lugar a síntomas por compresión de estructuras ración del tórax, el abdomen y la pelvis para una masa abdominal. Las
adyacentes. calcificaciones de los tejidos blandos evidentes en la TC son muy carac-
Los pacientes con tumores neuroblásticos metastásicos suelen pre- terísticas en los pacientes con tumores neuroblásticos al diagnóstico, en
sentar al diagnóstico síntomas generales como dolor, fiebre y, sobre todo, tumores locorregionales en fase de regresión y después del tratamiento
afectación del estado general con astenia y palidez. Los tumores locorre- citotóxico. Las calcificaciones son raras en otros tumores intraabdomi-
gionales bien diferenciados (GNB) pueden, ocasionalmente, causar sín- nales del niño como el nefroblastoma con el que frecuentemente se esta-
tomas no relacionados directamente por el efecto de masa del tumor sino blece el diagnóstico diferencial. La evaluación intraabdominal correcta
relacionados con la secreción paracrina tumoral de sustancias como el por TC debe incluir el contraste intestinal e intravenoso para mejor defi-
péptido vasointestinal –VIP–, dando lugar a diarrea acuosa, o la induc- nición de los vasos.
ción de una reacción autoinmune que puede presentarse como una ataxia La RM ha suplantado a la TC en los últimos años para el estadiaje
cerebelosa o un síndrome de opsoclonus-mioclonus (síndrome de Kins- de la enfermedad. Es tanto o más eficaz para la visualización de los deta-
bourne). Este último se caracteriza por movimientos multidireccionales lles anatómicos del tumor primario incluyendo su relación con los vasos
rápidos de los ojos (opsoclono), mioclonías y ataxia del tronco. En la circundantes. La RM es superior al TC en la caracterización de la exten-
patogenia de esta asociación se ha especulado con un mecanismo inmu- sión epidural o la enfermedad leptomeníngea; la identificación de lesio-
nológico en el que las células neuroblásticas tumorales, las cuales expre- nes intrahepáticas y su diferenciación de anomalías benignas; la valora-
san proteínas que normalmente están restringidas a las neuronas y, por ción de invasión renal, hepática o de otros órganos; la detección de invasión
ello, protegidas del contacto con el sistema inmune, podrían convertirse de la MO y su distinción de la invasión del hueso cortical; y la delimita-
en dianas de las células T citotóxicas. Presumiblemente la población de ción de la extensión de la destrucción ósea. La RM es especialmente
linfocitos B en los folículos linfoides intratumorales produciría anticuer- útil en el seguimiento de lesiones inesperadas MIBG positivas en el esque-
pos contra las células neuroblásticas y también contra las neuronas. En leto o tejidos blandos durante el seguimiento de la enfermedad. Además
pacientes afectos de OMA se detectan autoanticuerpos antineuronales, de lo expuesto, la RM no requiere contraste oral ni utiliza radiaciones
antineurofilamento y anti-Hu lo que da firme soporte a la hipótesis sobre ionizantes, enormes ventajas para los pacientes pediátricos. Las limita-
la inmunopatogenia del síndrome. ciones de la RM incluyen la pobre definición de los ganglios linfáticos
Los niveles elevados de catecolaminas pueden causar hipertensión, pequeños (menores de 13 mm), los falsos positivos en la afectación de la
aunque las crisis hipertensivas son muy raras en los tumores neuroblás- médula ósea después de que el tratamiento citotóxico ha conseguido la
ticos. Ello es debido a la inmadurez de los sistemas de almacenaje y pro- remisión completa y la interpretación de las alteraciones después de la
cesamiento de catecolaminas en las células neuroblásticas, comparados radioterapia.
con las células maduras del sistema catecolaminérgico, que da origen a La RM es mejor técnica para el seguimiento de los pacientes después
tumores diferenciados como el feocromocitoma o el paraganglioma. del tratamiento, sobre todo de aquellos casos con tumores de la línea media
Por todo lo expuesto anteriormente, el diagnóstico clínico diferencial o paraespinales. Para el seguimiento de los pacientes con tumores abdo-
de los tumores neuroblásticos incluye la artritis reumatoide juvenil, la minales o pélvicos con bajo riesgo de afectación epidural, la técnica de
leucemia, las enfermedades que cursan con malabsorción intestinal, los elección es la ecografía.
trastornos neurológicos primarios y el síndrome del niño apaleado. El estadiaje de los tumores neuroblásticos depende en gran manera
de estudios gammagráficos. El estudio gammagráfico con tecnecio 99
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Y FACTORES permite la mejor visualización de las lesiones corticales óseas. Sin embargo,
PRONÓSTICOS la gammagrafía con I131 o I123 MIBG (meta yodo bencil guanidina), radio-
fármaco análogo a los precursores catecolaminérgicos, es más sensible y
La edad y la extensión de la enfermedad al diagnóstico son los fac- específica para la detección de las lesiones corticales óseas, en médula
tores pronósticos clínicos más sólidamente establecidos. Los lactantes ósea y en ganglios linfáticos. La tomografía por emisión de positrones
por debajo del año y medio de edad tienen mejor pronóstico comparado –PET– utilizando F-18 FDG (Fluori Desoxi Glucosa) se está imponiendo
con los niños mayores y ello no sólo porque los lactantes pequeños pre- en la actualidad como técnica de estadiaje en neuroblastoma pues ha
sentan más frecuentemente formas localizadas y de evolución benigna, demostrado una gran eficacia en identificar lesiones tumorales tanto en
sino también en las presentaciones metastásicas. Por otro lado, los casos tejidos blandos como en el hueso.
metastásicos diagnosticados más allá de los 6 años de edad y en adoles- El sistema internacional de estadiaje del neuroblastoma (INSS) desde
centes tienen un curso que, si bien resulta mortal en su gran mayoría, la 1988 categoriza a los pacientes de acuerdo con los resultados de la ciru-
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1750 Oncología pediátrica

A B C

Figura 19.9.5. A) Radiografía simple de tórax en un caso de neuroblastoma mediastínico. B) RM plano sagital: tumoración torácica en zona paravertebral saliendo de
los agujeros de conjunción. C) MIBG del mismo caso mostrando la intensa captación del isótopo en la masa torácica.

Cuadro 19.9.3. Estadiaje según los criterios del sistema internacional INSS lógica permite el tratamiento de los tumores de bajo riesgo biológico
sin citotóxicos, incluso con cirugía no radical.
1. Tumor localizado confinado a su región de origen. Resección macroscópicamente completa.
Ganglios linfáticos identificables ipsi y contralaterales negativos microscópicamente TRATAMIENTO
2A. Tumor unilateral con resección incompleta. Ganglios linfáticos identificables ipsi y
contralaterales negativos
2B. Tumor unilateral con resección completa o incompleta. Ganglios linfáticos
La dicotomía biológica y pronóstica de los tumores neuroblásticos se
identificables ipsilaterales positivos y contralaterales negativos microscópicamente reflejan en la divergente tendencia en el tratamiento de ambos grupos de
3. Tumor que infiltra a través de la línea media, con o sin afectación de los ganglios linfáticos tumores: menos tratamiento para los estadios de biología favorable no 4
regionales; o tumor unilateral con afectación de los ganglios linfáticos contralaterales y tratamientos más intensivos para los estadios de biología desfavora-
4. Diseminación tumoral a distancia: médula ósea, hueso, ganglios linfáticos a ble y/o 4.
distancia, hígado u otros
4s. Tumor primario definido como estadio 1 ó 2 y diseminación limitada al hígado, piel Tumores neuroblásticos de biología favorable y estadios no 4. En
y/o médula ósea ausencia de marcadores biológicos desfavorables, los pacientes con enfer-
medad locorregional tienen un pronóstico excelente, independientemente
de si reciben o no tratamiento con radioterapia o quimioterapia. Por ello
gía, los estudios por la imagen y el estado de la médula ósea (Cuadro en estos pacientes el objetivo debe ser reducir al máximo el riesgo de efec-
19.9.3). Los tumores locorregionales se subdividen en estadios 1, 2 y 3, tos secundarios a corto y largo plazo, manteniendo los altos índices de
dependiendo de las características del tumor primario y del estado de los supervivencia. La cirugía no radical es suficiente para los estadios 1, 2.
ganglios linfáticos regionales después de la cirugía. La enfermedad dise- Para los estadios 3 y 4 con características biológicas favorables, la ciru-
minada se subdivide en estadios 4 y 4s (s por especial), dependiendo de gía debería ser la única arma terapéutica aunque la quimioterapia y la
la presencia de afectación de hueso cortical, extensión de la afectación radioterapia se utilizan en la mayoría de los centros.
de la médula ósea y características del tumor primario.
La supervivencia de los pacientes con estadio 1 se acerca al 100%. Tumores neuroblásticos de biología desfavorable y/o estadios 4.
La supervivencia de los pacientes con estadio 4 por encima del año de El pronóstico de estos pacientes hasta mediados de los años 1990 era del
vida sigue por debajo del 40% a pesar de los tratamientos actuales. El 25-30%. Un modesto, pero apreciable, aumento en la supervivencia libre
estadiaje, de acuerdo con el sistema clínico del INSS, es menos útil para de enfermedad en estos pacientes ha ocurrido en la última década gracias
los estadios intermedios y para lactantes con enfermedad diseminada. En al aumento en la intensidad de la quimioterapia de inducción; la terapia
estos pacientes las características biológicas del tumor permiten una mejor mieloablativa de consolidación; la radioterapia y la cirugía local; la mejora
estratificación de los pacientes de acuerdo con su pronóstico. en los tratamientos de soporte, y la adición de los modificadores de la res-
Un gran número de parámetros biológicos se han asociado con mal puesta biológica como el ácido 13-cis retinoico y la inmunoterapia.
pronóstico en los tumores neuroblásticos, aunque por razones no bien La quimioterapia sigue siendo el pilar fundamental para el control
conocidas (Cuadro 19.9.2). La independencia en el significado pronós- sistémico de la enfermedad. La utilización simultánea de varios fárma-
tico de muchos parámetros para todos los subgrupos no está clara, excepto cos citotóxicos permite la combinación de los efectos secundarios de cada
para la amplificación del oncogén N-myc. La amplificación de N-myc uno de ellos con la acción sinérgica conjunta sobre las células tumorales.
confiere un peor pronóstico en todos los grupos de tumores neuroblásti- Con ello, además, se intentan disminuir las probabilidades de que emer-
cos, incluidos los pacientes con tumores locorregionales o lactantes peque- jan clonas tumorales resistentes a los fármacos. Si se consigue la regre-
ños. Contrariamente, no se ha documentado ningún caso de tumor no sión de la enfermedad con la quimioterapia inicial o de inducción, se pro-
metastásico con características biológicas favorables (triploides, sin ampli- cede a la cirugía de second-look para eliminar las masas residuales. La
ficación del gen N-myc) al diagnóstico que progresara a un tumor metas- curva lineal de dosis-respuesta de estos tumores a los citotóxicos efecti-
tásico letal con las características biológicas propias de estos tumores vos contra el neuroblastoma ha proporcionado el soporte teórico para la
agresivos, p. ej., diploidía y amplificación de N-myc. Esta dicotomía bio- utilización de tratamientos mieloablativos como terapia de consolidación
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Tumores neuroblásticos 1751

una vez conseguida la mejor remisión de la enfermedad con la quimiote- clínicos, como la administración de IL-2, sin respuestas clínicas signifi-
rapia de inducción y la cirugía. Los fármacos con probada eficacia con- cativas. Tampoco el interferón gamma produjo respuestas antitumorales
tra el neuroblastoma como el melfalán, el busulfán y la tiotepa con una en pacientes con neuroblastoma refractario. Estudios clínicos utilizando
toxicidad extramedular limitada y controlable han sido la base de la tera- anticuerpos monoclonales dirigidos contra los gangliósidos GD2 han
pia a altas dosis con rescate de células hemopoyéticas autólogas. Algu- demostrado actividad clínica en pacientes con neuroblastoma. In vitro
nos grupos han utilizado métodos de purging de células tumorales ocul- tanto el anticuerpo monoclonal de origen murino 3F8, como su quimera
tas mediante anticuerpos monoclonales adheridos a microesferas humana-murina ch14.18, son capaces de matar las células tumorales
magnéticas. Actualmente, sin embargo y, gracias a los métodos más sen- mediante la activación del complemento, linfocitos, granulocitos y mono-
sibles para detectar enfermedad residual microscópica, los sistemas de citos. Los estudios piloto en pacientes han demostrado que tales anticuer-
purging han sido abandonados. Los trasplantes alogénicos no se utili- pos son capaces de eliminar la enfermedad residual en médula ósea pero
zan en neuroblastoma pues no se ha demostrado efecto terapéutico a tra- no las masas tumorales de crecimiento rápido. Por ello la inmunoterapia
vés del graft versus tumor effect, o ventaja alogénica, como en algunos se ha establecido como una modalidad de tratamiento a añadir en el con-
subtipos de leucemia entre otras razones debido a la baja o ausente expre- junto del programa de tratamiento del paciente con neuroblastoma metas-
sión de antígenos en las células tumorales requeridos para la respuesta tático una vez alcanzada la fase de enfermedad microscópica.
citotóxica mediada por células T.
El neuroblastoma es un tumor radiosensible, aunque las dosis cura-
tivas de irradiación no han sido bien definidas. Para los tumores no rese- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
cables quirúrgicamente se emplean habitualmente dosis entre 2.000 y - Alaminos M, Dávalos V, Ropero S et al. EMP3, a myelin-related gene located in the cri-
4.500 cGy para conseguir el control local de la enfermedad. tical 19q13.3 region, is epigenetically silenced and exhibits features of a candidate tumor
Los protocolos de tratamiento que utilizan 6-12 meses de quimiote- suppressor in glioma and neuroblastoma. Cancer Res 2005; 65: 2565-71.
rapia a dosis moderadas seguidos de trasplante con dosis mieloablativas - Brodeur GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Can-
de agentes alquilantes como consolidación han prolongado significativa- cer 2003; 3: 203-16.
mente la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Sin embargo, - Kushner BH. Neuroblastoma: a disease requiring a multitude of imaging studies. J Nucl
los porcentajes de curación entre el 0-20% no han cambiado significati- Med 2004; 45: 1172-88.
vamente en la era post-trasplante para aquellos pacientes mayores de 1
- Kushner BH, Kramer K, Laquaglia MP et al. Neuroblastoma in adolescents and adults:
año de edad al diagnóstico y con enfermedad metastásica en médula ósea the Memorial Sloan-Kettering experience. Med Pediatr Oncol 2003; 41: 508-15.
o hueso. El tiempo de seguimiento es importante pues las recaídas a largo
- Lemieux B, Woods WG. The North american experience. En: Brodeur GM, Sawada
plazo no son infrecuentes en pacientes en remisión completa durante 1 ó
T, Tsuchida, Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p.
2 años. Además, los regímenes basados en consolidación mieloablativa 265-78.
no han mejorado la supervivencia de pacientes con enfermedad refracta-
- Modak S, Cheung NK. Antibody-based targeted radiation to pediatric tumors. J Nucl
ria o con grandes masas, y muy raramente consiguen poner en remisión
Med 2005; 46 (Suppl 1): 157S-63S.
a aquellos pacientes con segunda remisión completa. Es por ello que el
impacto que ha tenido la implantación de regímenes de consolidación con - Mora J. Tumores neuroblásticos. Neuroblastoma. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª
ed. Madrid: Ergon, 2006. p. 1600-5 (con más citas bibliograficas de años previos).
trasplante en la mejora de la supervivencia de los pacientes con neuro-
blastoma sigue siendo dudoso. - Mora J, Cheung NKV, Chen L et al. Loss of heterozygosity at 19q13.3 is associated with
Nuevas opciones terapéuticas que se están ensayando incluyen: radio- locally aggressive neuroblastoma. Clin Cancer Research 2001; 7: 1358-61.
terapia dirigida, modificadores de la respuesta biológica y manipulacio- - Mora J, Cheung NK, Gerald WL. Evolving significance of prognostic markers asso-
nes del sistema inmune. La experiencia favorable en enfermos en reca- ciated with new treatment strategies in neuroblastoma. Cancer Lett 2003; 197: 119-24.
ída con MIBG radiomarcado ha propiciado su uso en pacientes al - Mora J, Gerald WL. The origin of neuroblastic tumors: clues for future therapeutics.
diagnóstico por algunos grupos. Algunas incógnitas persisten, sin embargo, Expert Rev Mol Diagn 2004; 4: 293-302.
como la dosis adecuada, el hecho de que la captación de MIBG por los - Mora J, Gerald WL, Chen L et al. Survival analysis of clinical, pathologic and gene-
tumores y las metástasis es variable y la necesidad de utilizar soporte con tic features in neuroblastoma presenting as local-regional disease. Cancer 2001; 91:
stem cells hemopoyéticas. La radioterapia dirigida contra dianas especí- 435-42.
ficas marcando anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos tumo- - Mora J, Gerald WL, Qin J et al. Molecular genetics of neuroblastoma and the implica-
rales como el gangliósido de membrana GD2 con radionucleótidos han tions for clinical management. A review of the MSKCC experience. The Oncologist
sido probados con éxito. Estudios clínicos utilizando el anticuerpo anti- 2001; 6: 263-8.
GD2 3F8 marcado con yodo-131 han demostrado la capacidad de erra- - Schilling FH, Parker L. the european experience. En: Brodeur GM, Sawada T, Tsuchida,
dicar la enfermedad con toxicidad medular mínima. Voute PA, eds. Neuroblastoma. Amsterdam: Elsevier Science, 2000. p. 281-90.
Una gran variedad de sustancias inducen la diferenciación morfoló- - Trochet D, Bourdeaut F, Janoueix-Lerosey I et al. Germline mutations of the paired-like
gica de las células tumorales in vitro. Entre éstas, el ácido cis-retinoico homeobox 2b (phox2b) gene in neuroblastoma. Am J Hum Genet 2004; 74: 761-4.
se utiliza en los protocolos de tratamiento estándar en la fase final post- - Valentijn LJ, Koppen A, Van Asperen R et al. Inhibition of a new differentiation path-
radioterapia en la situación de enfermedad mínima residual. Este deri- way in neuroblastoma by copy number defects of N-myc, Cdc42, and nm23 genes. Can-
vado de la vitamina A es capaz de modular la capacidad de prolifera- cer Res 2005; 65: 3136-45.
ción de las células tumorales y disminuir la expresión del oncogén N-myc. - White PS, Thompson PM, Gotoh T et al. Definition and characterization of a region of
Otros modificadores de la respuesta biológica se han probado en estudios 1p36.3 consistently deleted in neuroblastoma. Oncogene 2005; 24: 2684-94.
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1752 Oncología pediátrica

19.10 Rabdomiosarcoma teínas del músculo esquelético, siendo positiva para actina, miosina, mio-
genina, vimentina y proteína miogenina, producida por genes específicos
del tejido muscular (familia Myo-D). El hallazgo de haces de actina-mio-
S. Gallego-Melcón, O. Cruz-Martínez sina o material de bandas Z en la microscopía electrónica apoya su diag-
nóstico. El estudio molecular mediante técnicas de PCR puede identifi-
car las alteraciones genéticas típicas del tipo alveolar (véase Fig. 8 en
Lámina de color XII).

BIOLOGÍA
El rabdomiosarcoma (RMS) es el tumor maligno de partes blandas
más frecuente en niños y adolescentes. Representa el 4-5% de todos los Los subtipos embrionario (eRMS) y alveolar (aRMS) tienen altera-
cánceres del niño y adolescente y su incidencia anual es de 5 casos por ciones citogenéticas completamente diferentes. En el eRMS no se encuen-
millón de niños menores de 15 años. Afecta frecuentemente a niños peque- tran translocaciones específicas pero es muy frecuente la pérdida de hete-
ños (la edad media al diagnóstico es de 5 años) y es discretamente más rocigosidad del cromosoma 11 (11p15.5), sugiriendo la pérdida o
frecuente en niños que en niñas. Aunque es un tumor más frecuente en inactivación de un gen supresor de tumor. En esta región se localiza el
esta franja de edad, existe un segundo pico de incidencia en la adolescen- gen IGF-2 que se encuentra sobre-expresado en RMS. En contraste con
cia y puede aparecer en cualquier grupo de edad. Es un tumor embriona- el subtipo embrionario, la mayoría de los pacientes con el subtipo alveo-
rio derivado de células del mesénquima primitivo que derivarán hacia lar (80-85%) presentan las traslocaciones t(2;13)(q 35; q14) (presente en
células músculo-esqueléticas y por este motivo puede localizarse en prác- el 50-55% de los casos) o t(1;13)(p36;q14) (presente en el 15-20% de los
ticamente cualquier órgano o sistema, incluso en localizaciones en que casos). El resultado molecular de estas translocaciones es la formación
no existe músculo estriado. de los genes de fusión PAX3-FOXO1 y PAX7-FOXO1 respectivamente.
Las localizaciones más frecuentes son: PAX3 y PAX7 codifican la formación de proteínas que se expresan durante
1. Región genitourinaria: a) vejiga y próstata; b) región paratesticular; la embriogénesis y son esenciales para el desarrollo de los mioblastos pri-
c) vagina y útero. mitivos. FOXO1 es un factor de transcripción que se expresa en muchos
2. Cabeza y cuello: a) parameníngeos: fosa nasal, región nasofaríngea, tejidos normales. Estas translocaciones recíprocas presentes en el aRMS
senos paranasales, oído medio, fosa infratemporal, fosa ptérigo-pala- yuxtaponen los dominios de unión a ADN de PAX3 o PAX7 al dominio
tina; b) no parameníngeos: cuero cabelludo, cara, oído externo, región transactivador de FOXO1 (Fig. 19.10.1). Las nuevas proteínas de fusión
parotídea, cavidad oral. resultantes mantienen la capacidad de unión al ADN de los genes PAX y
3. Extremidades. funcionan como factores de transcripción que tienen capacidad de trans-
4. Órbita. formación celular, de inhibición de la diferenciación miogénica y de inhi-
5. Otras localizaciones: tronco, retroperitoneo, vía biliar. bición de la apoptosis. PAX3-FOXO1 tiene un potencial de transforma-
ción celular más potente que PAX7-FOXO1 y esto se correlaciona con el
ETIOLOGÍA comportamiento clínico. Los tumores que contienen la fusión PAX3-
FOXO1 tienen un pronóstico mucho más desfavorable que los que con-
Es desconocida pero los factores genéticos juegan un papel impor- tienen PAX7-FOXO1.
tante en la predisposición a esta neoplasia. Los pacientes con ciertos sín-
dromes como el de Gorlin, Beckwith-Wiedeman, Costello, Noonan y CLÍNICA
Rubinstein Taybi y los afectos de neurofibromatosis tipo I presentan una
incidencia mayor de RMS que la población general. Asimismo, los pacien- Es variable, dependiendo de la localización, la edad del paciente y la
tes con síndrome de Li-Fraumeni presentan un aumento de incidencia de presencia de metástasis en ganglios regionales o a distancia. El creci-
sarcomas de partes blandas y de huesos en niños y adultos, carcinoma de miento del tumor provoca la aparición de una masa, generalmente indo-
mama en mujeres jóvenes, gliomas del SNC, leucemia y carcinoma supra- lora y de rápido crecimiento con posibles fenómenos compresivos.
rrenal. Este síndrome es debido a la inactivación del gen p53 que es here- Las localizaciones del RMS en cabeza y cuello, cuando asientan en
dado de manera AD. p53 es un gen supresor de tumor que controla la la órbita, producen proptosis y, a veces, oftalmoplejía; la denominada
parada del ciclo celular e induce apoptosis en las células que han sufrido localización parameníngea (oído medio, fosa nasal, senos, nasofaringe y
un daño irreparable en el ADN. fosa infratemporal) puede dar lugar a obstrucción de estas cavidades (nasal,
También, los pacientes afectos de RMS presentan una tasa más ele- ótica o de senos), con secreción mucopurulenta o sanguinolenta. La loca-
vada de malformaciones del sistema nervioso central (SNC) y de la región lización orbitaria suele relacionarse con la histología embrionaria y tiene
génito-urinaria que la población general. un mejor pronóstico que en la localización parameníngea. En la parótida,
boca, faringe, tiroides o cuello provoca una tumoración no dolorosa, de
ANATOMÍA PATOLÓGICA crecimiento rápidamente progresivo (Figs. 19.10.2).
Entre los RMS genitourinarios predominan los asentados en vejiga y
El RMS se incluye en el grupo de neoplasias embrionarias de célula próstata. Pueden producir hematuria y obstrucción urinaria, crecimiento
indiferenciada, pequeña, redonda y azul, que debe distinguirse histológi- hacia la pelvis y estreñimiento (Fig. 19.10.3). La localización vaginal
camente del neuroblastoma, tumores de la familia del sarcoma de Ewing,
el tumor rabdoide y el linfoma no Hodgkin. Las características de su
estirpe miogénica son detectables por microscopía óptica y electrónica, Unión ADN Transactivación
inmunohistoquímica y biología molecular. Al microscopio óptico pueden PB HD PAX3 (2q35)
verse las estriaciones transversales típicas del músculo esquelético. Exis-
ten dos variantes principales: la embrionaria y la alveolar. El RMS de tipo
embrionario se caracteriza por células fusiformes en un estroma denso.
La variante botrioides es un subtipo del RMS embrionario, que afecta a PB HD PAX3-FOXO1A t(2;13)
los lactantes, y su nombre deriva del aspecto macroscópico similar a
racimo de uvas. En el RMS de tipo alveolar las células pequeñas y redon-
das se agrupan densamente, alineándose alrededor de espacios que recuer-
FD FOXO1A (13q14)
dan los alvéolos pulmonares. El RMS alveolar sólido es una variante del
alveolar en que no se identifica la arquitectura típica septada. El RMS Unión ADN Transactivación
leiomiomatoso es una variante infrecuente en la que las células adoptan
una disposición en huso. La inmunohistoquímica ayuda a identificar pro- Figura 19.10.1. Gen de fusión PAX3-FOXO1.
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Rabdomiosarcoma 1753

Cuadro 19.10.1. Clasificación clínica según el Intergroup Rhabdomyosarcoma


Study

Grupo I: Enfermedad localizada completamente extirpada


Grupo II: Extirpación macroscópica total con evidencia de extensión locorregional
Grupo III: Extirpación incompleta con enfermedad residual macroscópica
Grupo IV: Enfermedad metastática presente al diagnóstico

DIAGNÓSTICO Y ESTADIAJE

Los estudios necesarios para realizar un correcto diagnóstico y esta-


diaje incluyen:
• Historia clínica detallada y examen físico minucioso. Con especial
atención a los antecedentes familiares y a la presencia de anomalías
físicas o síndromes que predisponen a la aparición de esta neoplasia.
En el examen físico es importante realizar una inspección detallada
de los ganglios linfáticos regionales, ya que este tumor tiene una gran
tendencia a la diseminación linfática.
• Analítica sanguínea. Hemograma, estudio de las funciones renal y
hepática y análisis bioquímico de orina. No existe un marcador tumo-
Figura 19.10.2. Rabdomiosarcoma orbitario. Imagen tumoral en la RM. ral específico de este tumor.
• Aspirado y biopsia de médula ósea. Dado que la médula ósea es un
lugar frecuente de metástasis a distancia.
• RM o TC con contraste. Para la localización del tumor primario inclu-
yendo las regiones ganglionares de drenaje. En el caso de tumores
paratesticulares debe realizarse una RM de la región retroperitoneal
y, en el caso de tumores parameníngeos, una RM de SNC y un exa-
men de LCR.
• TC de tórax. En búsqueda de metástasis pulmonares.
• Gammagrafía ósea. Para detectar las metástasis óseas.
Con los datos anteriores debe realizarse el estadiaje que determi-
nará el tipo de tratamiento. Para la estratificación inicial se usan la cla-
sificación TNM (T: tamaño e invasividad tumoral, N: presencia de gan-
glios regionales metastásicos, M: metástasis a distancia) y el sistema de
grupos clínicos posquirúrgicos del IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma
Study) (Cuadro 19.10.1).
Los factores pronósticos más importantes en el RMS son: histología,
estadio (clasificación IRS), invasividad del tumor (TNM), afectación gan-
glionar, localización, tamaño y edad. Estos parámetros pronósticos com-
binados permiten estratificar el tratamiento y adaptarlo al riesgo para
intentar mejorar el pronóstico de los pacientes de más alto riesgo y para
minimizar los efectos adversos a largo plazo de los pacientes de mejor
pronóstico.

TRATAMIENTO

Consiste en una estrategia combinada de control local (mediante ciru-


Figura 19.10.3. Rabdomiosarcoma urinario. Gran tumoración retrovesical en gía y/o radioterapia) y control de la posibilidad de diseminación a dis-
la imagen de RM. tancia y cito-reducción (quimioterapia). En las últimas 3 décadas se han
desarrollado ensayos clínicos sucesivos por parte de varios grupos coo-
suele afectar a lactantes, causando una secreción mucosanguinolenta o la perativos en EE.UU. y en Europa. Los principios generales del trata-
presencia en el introito de una masa carnosa; sin embargo, el RMS de cér- miento son:
vix o de útero afecta habitualmente a niñas mayores. Los tumores para- • Quimioterapia. Todos los pacientes diagnosticados de RMS deben
testiculares aparecen como una masa inguinal o escrotal. La mayoría de recibir quimioterapia. Los regímenes más ampliamente utilizados son
los RMS genitourinarios son de histología embrionaria. VAC: vincristina (VCR), actinomicina D (ACTD), ciclofosfamida
La presentación típica del RMS de extremidades es la de un adoles- (CFM); IVA: similar a VAC, pero con ifosfamida (IFO) en lugar de
cente con una masa o engrosamiento no siempre doloroso. En estos casos, ciclofosfamida; VACA: VAC más adriamicina (ADR) alternando con
aproximadamente la mitad son de tipo alveolar; su extensión a ganglios ACTD); y VAIA (IVA con ADR alternando con ACTD).
regionales y a lo largo de los planos aponeuróticos es frecuente. • Cirugía. Es recomendable la extirpación quirúrgica inicial del tumor
El RMS puede asentar más raramente en las partes blandas del tronco, en todos los pacientes con tumores resecables en un intento de lograr
mediastino, periné y vía biliar. Se han descrito, excepcionalmente, tumo- una exéresis con márgenes libres de tumor (Grupo I IRS). En caso
res primarios de hígado, cerebro, tráquea, corazón, mama y ovario. Menos de que la cirugía inicial no sea posible o se prevea que ésta será
del 25% de los pacientes presentan metástasis en el momento del diag- mutilante, se recomienda iniciar quimioterapia y diferir la cirugía
nóstico. Las metástasis a distancia afectan preferentemente al pulmón, tras los ciclos iniciales de quimioterapia. El control local es nece-
pero también al hueso y médula ósea. Debe siempre explorarse la exis- sario para curar a los niños afectos de RMS y puede realizarse con
tencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales. cirugía y/o radioterapia. Se recomienda un tratamiento conservador
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1754 Oncología pediátrica

y la resección quirúrgica o la radioterapia se deben realizar teniendo mioterapia alquilante y las epipodofilotoxinas (leucemia mieloide secun-
en cuenta la capacidad de la quimioterapia de reducir el volumen daria).
tumoral.
• Radioterapia. Se recomienda radioterapia para todos los pacientes en
los que la cirugía radical no sea posible y para aquellos pacientes en
los que, tras la cirugía, persisten restos microscópicos o macroscópi- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
cos. La radioterapia debe realizarse con aparatos de alto voltaje, debe - Cruz-Martínez O, Albert A. Rabdomiosarcoma. En: Cruz M. Tratado de Pediatría. 9ª ed.
Madrid: Ergon, 2006. p. 1606-8 (con más citas bibliográficas de años previos).
ser conformada y las dosis y campos son decididos en función de la
edad, la localización, la histología y el estadio. - Gallego S, Sánchez de Toledo J. Molecular biology of rhabdomyosarcoma. Clin Transl
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PRONÓSTICO - Gallego S, Sánchez de Toledo J. Rhabdomyosarcoma: present and future perspectives
in diagnosis and treatment. Clin Transl Oncol 2005; 7: 35-41.
El pronóstico de los pacientes con RMS localizado ha mejorado nota- - Loeb DM, Thornton K, Shokek O. Pediatric soft tissue sarcomas. Surg Clin N Am 2008;
blemente en las 3 últimas décadas tanto en Europa como en EE.UU. gra- 88: 615-27.
cias a la inclusión de la mayoría de los pacientes en ensayos clínicos de - Martín I, Aristu J, Sanjulián MM et al. Rabdomiosarcoma. En: Sierrasesúmaga L, Anti-
los grupos cooperativos y se sitúa globalmente en 60-70% de superviven- llón-Klussmann F. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson-Prentice Hall, 2006.
cia libre de enfermedad a los 5 años del diagnóstico. Sin embargo, los p. 571.
pacientes con RMS metastásico tienen un pronóstico muy desfavorable - McCarville MB, Christie R, Daw NC et al. PET/CT in the Evaluation of Childhood Sar-
con una supervivencia a los 5 años no superior al 20-25%. coma. AJR 2005; 184: 1293-304.
El aumento de curaciones ha permitido, paradójicamente, sopesar - Messahel B, Hing S, Nash R et al. Clinical features of molecular pathology of solid
el alto coste del éxito terapéutico. Las complicaciones a largo plazo se tumors in childhood. Lancet Oncol 2005; 6: 421-30.
derivan de las modalidades del tratamiento requerido y obligan al segui- - Meyer WH, Spunt SL. Soft tissue sarcomas of childhood. Cancer Treat Rev 2004; 30:
miento del correcto desarrollo físico y psicosocial del paciente. La 269-80.
radioterapia puede causar efectos tardíos locales, en forma de fibrosis, - Punyko J, Mertens A, Gurney J et al. Long-term Medical effects of childhood and ado-
disminución del crecimiento de estructuras adyacentes, cataratas, alte- lescent rhabdomyosarcoma: a report from the childhood cancer survivor study. Pediatr
ración de la dentición y déficit de GH en tumores de cabeza y cuello. Blood Cancer 2005; 44: 643-53.
Los pacientes con tumores vesicales pueden sufrir disfunción vesical - Sánchez de Toledo J, Gallego Melcón S. Rabdmiosarcoma y otros tumores mesenqui-
y renal. Puede producirse esterilidad por la quimioterapia (especial- males malignos. En: Madero L, Muñoz Villa A. Hematología y Oncología pediátricas.
mente por los agentes alquilantes ciclofosfamida e ifosfamida) o la Madrid: Ergon, 2005. p. 611.
radioterapia. La adriamicina tiene un riesgo de miocardiopatía que es - Stevens M. Treatment for childhood rhabdomyosarcoma: the cost of cure. Lancet Oncol
dosis-dependiente y puede aparecer años después de finalizado el tra- 2005; 6: 77-84.
tamiento. La ifosfamida puede provocar tubulopatía proximal, condu- - Stevens MCG, Rey A, Bouvet N et al. Treatment of non-metastatic rhabdomyosar-
ciendo hasta un síndrome de Fanconi. La complicación más grave coma in childhood and adolescence: Third study of the International Society of Pae-
del tratamiento es el desarrollo de una segunda neoplasia. Ésta puede diatric Oncology–SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 2005; 23:
relacionarse con la radioterapia (sarcomas secundarios), o con la qui- 2618-28.

ETIOLOGÍA
19.11 Tumores cerebrales
En la mayoría de tumores cerebrales se desconoce la etiología aun-
en el niño que la investigación actual en biología molecular se centra en identificar
las mutaciones genéticas y expresiones de marcadores implicados en su
A. Navajas, J.M. Couselo
35
31,9
30

25
Los tumores del SNC representan el 20% de los cánceres en la edad
pediátrica y son la segunda neoplasia en frecuencia después de la leuce-
Tasas x 106

20
mia aguda en el niño. La incidencia anual es de alrededor de 30 casos por
cada 1.000.000 niños con un incremento del 1,7% en los últimos años y 15
su morbilidad y mortalidad son altas aunque la supervivencia ha aumen- 12,1
tado debido al avance en neurorradiología que facilita el diagnóstico pre- 10
coz, el tratamiento protocolizado en unidades de referencia y el cuidado 7,2
multidisciplinar inicial y a largo plazo. La edad de mayor incidencia está 5 3,5 3,6
entre los 5 y 10 años, con un ligero predominio del sexo masculino (1,1:1) 3,1 2,4
respecto al femenino, sobre todo para los meduloblastomas y pinealomas. 0
Por la histología los tumores astrogliales son los más frecuentes (60% del SNC Epend Astroc PNET Otros Otros Inespec
total), seguidos de los tumores embrionarios, que predominan en los meno- gliomas
res de 3 años.
En España la incidencia de tumores cerebrales infantiles se puede ver Figura 19.11.1. Tumores SNC (RNTI-SEOP) 1990-2006. Cáncer pediátrico:
reflejada en la Figura 19.11.1 y es equiparable a otras estadísticas inter- España 0-14 años. Representan, aproximadamente, el 1% de las formas de cáncer
nacionales. en menores de 20 años.
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Tumores cerebrales en el niño 1755

Cuadro 19.11.1. Síndromes asociados a tumores del SNC

Síndrome Gen implicado Localización cromosómica Tipo de tumor de SNC


Neurofibromatosis tipo 1 NF1 17q11.2 Gliomas, gliomas de nervio óptico, ependimoma, meningioma
Neurofibromatosis tipo 2 NF2 22q12.2 Neuroma del acústico, schwannoma periférico,
neurofibroma, meningioma, glioma espinal
Esclerosis tuberosa (complejo) TSC1 9q34 Astrocitoma subependimario de células gigantes
TSC2 16p13.3
Síndrome Li-Fraumeni P53 17p13.1 Astrocitoma, meduloblastoma
Síndrome de von Hippel-Lindau VHL 3p25.26 Hemangioblastoma de cerebelo, tronco, médula espinal
Retinoblastoma trilateral RB 13q14.1-q14.2 Pineoblastoma
Tumor teratoide rabdoide atípico SNF5/INI 22 Tumor teratoide rabdoide atípico
Síndrome de Gorlin PTC 9q23.3 Meduloblastoma
Síndrome de Turcot APC, MLH1, PSM2 5q21, 3p22.3, 7p22 Meduloblastoma, astrocitoma
Síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos PTEN 10q23.31 Gangliocitoma desmoplásico de cerebelo
Síndrome carcinoide nevoide de células basales PTCH 9q22.3 Meduloblastoma

desarrollo. Los factores genéticos se indentifican en menos del 10% de por su localización, ya que la situación de un determinado tipo de tumor
los enfermos (Cuadro 19.11.1). Existen síndromes hereditarios asociados cerebral tiene un papel importante en el pronóstico. Según la localiza-
a tumores del SNC como la neurofibromatosis, el síndrome de Li-Frau- ción los gliomas se agrupan en supratentoriales, de tronco cerebral y
meni y otros. El síndrome de Li-Fraumeni se debe a una mutación en el gliomas de cerebelo; el meduloblastoma, por definición, se localiza
gen supresor tumoral p53 localizado en el brazo corto del cromosoma 17, en fosa posterior; el pineoblastoma en la glándula pineal; el PNET de
ocasiona la aparición de sarcomas, tumores cerebrales, leucemia o carci- SNC en cualquier sitio del cerebro o de la médula espinal; los tumo-
noma adrenocortical en distintos miembros de una misma familia. res de plexos coroideos predominantemente en los ventrículos latera-
La exposición a radiaciones ionizantes intraútero o después del naci- les; los de células germinales en la región supraselar, la pineal o ambas
miento, y la radioterapia craneal para el tratamiento de la leucemia del y los craneofaringiomas en la región supraselar. En el Cuadro 19.11.3
SNC predisponen al desarrollo de tumores cerebrales. se expone la clasificación según localización, tipo histológico y fre-
cuencia.
CLASIFICACIÓN La distribución cuantitativa según el tipo histológico difiere en el
niño respecto al adulto. En el adulto la mayoría de los tumores primarios
Está en debate permanente por la heterogeneidad celular, la coexis- de SNC son glioblastomas (astrocitomas fibrilares de alto grado), mien-
tencia de varias estirpes celulares dentro de un mismo tumor y las distin- tras que, en niños hay una proporción más alta de gliomas mixtos, tumo-
tas características evolutivas tumorales dependiendo de la edad y la loca- res gliales de bajo grado de varios tipos, y tumores embrionarios.
lización. En el niño la localización preferente es la línea media y, en las zonas
En el SNC hay tres elementos celulares predominantes: células de la filogenéticamente más antiguas (periventriculares y cerebelo), muchos
glía (astrocitos, células del epéndimo y oligodendrocitos), neuronas y son muy indiferenciados y difíciles de catalogar histológicamente. Los
células de plexos coroideos. El 90% de los tumores de SNC aparecen meningiomas, los tumores de células de Schwann, los de pituitaria y las
en alguno de estos tres tipos celulares: astrocitomas a partir de astrocitos, metástasis de tumores extracerebrales, frecuentes en el adulto, son raros
ependimomas de células del epéndimo, oligodendrogliomas de oligoden- en el niño. Mientras que en el adulto la mayoría se originan en los hemis-
drocitos; meduloblastoma, pineoblastoma, PNET de SNC a partir de neu- ferios cerebrales, el 50% de los pediátricos en mayores de un año son
ronas; y carcinoma de plexos coroideos a partir de células de plexos corio- infratentoriales. En el lactante predominan los supratentoriales (glio-
dieos. El 10% restante aparece en células que tienen origen extracraneal mas de bajo grado, PNET y tumores de plexos coroideos).
pero que migran al SNC durante la embriogénesis: las células germina- Los tumores cerebrales tienden a extenderse de dos formas: invasión
les (que dan lugar a germinomas y tumores germinales no germinatosos) directa a regiones adyacentes con expansión local del tumor primario, o
y células epiteliales de la bolsa de Ratke que dan lugar a los craneofarin- siembra de células a través del SNC, dando lugar a enfermedad multi-
giomas. focal. Los tumores gliales y el craneofaringioma tienden a crecer por
Muchas clasificaciones actuales tienen en cuenta los trabajos de Cus- extensión directa, los neurales (meduloblastoma, pineoblastoma y PNET),
hing y Bailey de hace casi 100 años, basados en el origen celular del tumor. ependimoma, tumores de plexos coroideos y tumores de células germi-
Este sistema fue adoptado por Kernohan que propone que ciertos tumo- nales por siembra celular en LCR.
res, especialmente los de origen glial, pueden ser clasificados además por Los astrocitomas son un grupo heterogéneo de tumores que derivan
el grado de anaplasia. Estos dos criterios, origen celular y grado de ana- de los astrocitos. En el cerebro hay varios tipos de astrocitos (fibrilar, pro-
plasia, son la base actual de las clasificaciones de tumores de SNC en toplásmico, gemistocítico, bipolar), cada uno de los cuales puede sufrir
niños y adultos. transformación neoplásica. La neoplasia del astrocito bipolar produce un
La clasificación del año 2007 de la OMS para tumores del SNC man- tumor típico, el astrocitoma pilocítico. Los astrocitomas de grados I y
tiene el sistema de grados (OMS) para las neoplasias en general: grado I, II se consideran como gliomas de bajo grado y los III y IV, de alto grado.
grado II, grado III y grado IV (Cuadro 19.11.2). Los grados I y II con bajo En los gliomas malignos se observa disregulación de las vías de señali-
potencial proliferativo y los grados III y IV con mitosis, anaplasia, capa- zación TP53/MDM2/P14 y CD4.
cidad infiltrativa y evidencia histológica de malignidad. El término de tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) se utilizó
Los cinco tipos celulares primarios del cerebro no están distribui- para referirse a todos los tumores de células pequeñas y redondas del SNC
dos uniformemente en el SNC. Los astrocitos se encuentran en todo el (véase cap. 19.8). Con el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y
cerebro y médula espinal, las células del epéndimo predominan en fosa de genética molecular se comprobó que PNET no es un grupo homogé-
posterior, los oligodendrocitos en la unión de la sustancia blanca y sus- neo, y se separó del meduloblastoma. El meduloblastoma tiene anoma-
tancia gris. Los tumores neurales se definen más por su localización que lías cromosómicas en los cromosomas 6p y 17 (pérdida de cromosoma
por su histología. Los gliomas pediátricos pueden ser subclasificados 17p o isocromosoma (17q), que son raras en PNET y las alteraciones
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1756 Oncología pediátrica

Cuadro 19.11.2. Clasificación histológica de los tumores del sistema nervioso (OMS, 2007)

Tipo de tumor Grado Tipo de tumor Grado


Tumores astrocíticos Tumores de la región pineal
• Astrocitoma pilocítico I • Pineocitoma I
• Astrocitoma pilomixoide II • Tumor pineal parenquimal de diferenciación intermedia II-III
• Astrocitoma subependimario de células gigantes I • Pineoblastoma IV
• Xantoastrocitoma pleomórfico II • Tumor papilar de región pineal II-III
• Astrocitoma difuso: fibrilar, gemistocítico, protoplásmico II
• Astrocitoma anaplásico III Tumores embrionarios
• Glioblastoma IV • Meduloblastoma:desmoplásico/nodular, con nodularidad IV
• Glioblastoma de células gigantes IV extensa, anaplásico, de células grandes
• Gliosarcoma IV • Tumor neuroectodérmcio primitivo de SNC: neuroblastoma IV
• Gliomatosis cerebri III-IV de SNC, ganglioneuroblastoma de SNC, meduloepitelioma,
ependimoblastoma
Tumores de oligodendrogliales • Tumor teratoide/rabdoide atípico IV
• Oligodendroglioma II
• Oligodendroglioma anaplásico III Tumores de nervios craneales y de nervios paraespinales
• Schwannoma: celular, plexiforme, melanocítico I
Tumores oligoastrocíticos • Neurofibroma plexiforme I
• Oligoastrocitoma II • Perineuroma: perineuroma, NOS, perineuroma maligno I, II, III
• Oligoastrocitoma anapláscio III • Tumor maligno de vainas de nervios periféricos (MPNST): II, III, IV
epitelioide, con diferenciación mesenquimal, melanocítico,
Tumores ependimarios con diferenciación glandular
• Subependimoma I
• Ependimoma mixopapilar I Tumores meníngeos
• Ependimoma: celular, papilar, de células claras, tanicítico II • Meningioma I
• Ependimoma anaplásico III • Meningioma atípico II
• Meningioma maligno/anaplásico III
Tumores de plexos coroideos • Hemangiopericitoma II
• Papiloma de plexos coroideos I • Hemangiopericitoma anaplásico III
• Papiloma atípico de plexos coroideos II • Hemangioblastoma I
• Carcinoma de plexos coroideos III
Tumores de la región sellar
Otros tumores neuroepiteliales • Craneofaringioma: ademantinoso, papilar I
• Astroblastoma - • Tumor de células granulares I
• Glioma cordoide del tercer ventrículo II • Oncocitoma de células fusiformes de la adenohipófisis I
• Glioma angiocéntrico I • Pituicitoma I

Tumores neuronales y mixtos neurogliales Tumores de células germinales


• Gangliocitoma displásico de cerebelo (Lhermitte-Duclos) • Germinoma III
• Astrocitoma/ganglioglioma desmoplásico infantil I • Carcinoma embrionario III
• Tumor disembrioplásico neuroepitelial I • Tumor de seno endodérmico III
• Gangliocitoma I • Coriocarcinoma III
• Ganglioglioma I • Teratoma: maduro, inmaduro y con transformación maligna 0, I, III
• Ganglioglioma anaplásico III • Tumor de células germinales mixto III
• Neurocitoma central II
• Neurocitoma extraventricular II
• Liponeurocitoma cerebelar II
• Tumor glioneuronal papilar I
• Tumor glioneuronal formador de rosetas del IV ventrículo I
• Paraganglioma I

Cuadro 19.11.3. Distribución de los tumores cerebrales en el niño según encontradas en PNET (véase cap. 19.9) son más raras o no se ven en el
histología, localización y frecuencia meduloblastoma. El tumor teratoide rabdoide presenta monosomía en
cromosoma 22 y mutaciones en el gen hSNF5/INI1. La clasificación de
Localización Tipo histológico % la OMS diferencia dentro de los tumores embrionarios: meduloblastoma,
Infratentorial 45-60 PNET de SNC, tumor teratoide rabdoide atípico, meduloepitelioma y
Embrionarios 20-25 ependimoblastoma.
Astrocitoma de cerebelo 12-18
Tumor de tronco cerebral 10-20 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Ependimoma 4-8
Otros 5
La sintomatología de los tumores cerebrales depende más de la loca-
Supratentoriales hemisféricos 25-40 lización y de la edad del paciente que de la naturaleza histológica. Los
Glioma de bajo grado 8-20 síntomas son debidos al compromiso directo, infiltración, compresión de
Glioma de alto grado 6-12 estructuras normales de SNC o a obstrucción a la circulación del líquido
Ependimoma 1-2
Otros 10-16
cefalorraquídeo (LCR), provocando hipertensión intracraneal (HE). Los
síntomas y signos clínicos se pueden agrupar en: inespecíficos y especí-
Supratentoriales de línea media 15-20 ficos. Dentro de los inespecíficos están los debidos a HE: cefalea, vómi-
Craneofaringioma 6-9 tos, letargia y edema de papila; en lactantes la somnolencia, la falta de
Gliomas de quiasma-hipotálamo 4-8
progreso pondoestatural y la macrocefalia progresiva; y en niños mayo-
Tumor de células germinales 1-2
Tumor de pineal 3-8 res, el menor rendimiento escolar, la fatiga, los cambios de personali-
Otros 0,5-2 dad y los dolores inespecíficos. Los específicos varían según la locali-
zación del tumor.
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Tumores cerebrales en el niño 1757

Hipertensión intracraneal. Es debida al crecimiento del tumor den- Cuadro 19.11.4. Manifestaciones clínicas de los tumores intracraneales según
tro de un compartimento fijo o a la obstrucción de la circulación del LCR. la localización
Los síntomas (véase cap. 23.16) producidos por la instauración lenta de
• Infratentoriales: ataxia, dismetría, parálisis de pares craneales
la HE son: irritabilidad, vómitos, anorexia, cefalea, y cambios de con-
• Tronco cerebral: incapacidad de desviación conjugada de la mirada, parálisis de pares
ducta. Las alteraciones visuales, diplopia y afectación del VI par craneal,
craneales V, VII y IX
y la ataxia son más tardíos. Los vómitos suelen ser matutinos y pueden • Bulbo: voz hipernasal, regurgitación nasofaríngea, disartria
ser debidos a la HE o a la irritación directa del centro del vómito o del • Ángulo pontocerebeloso: parálisis facial, pérdida auditiva y signos cerebelosos
núcleo vagal. La cefalea es, generalmente, matutina, como los vómitos, • Cerebelo: lateralidad, dismetría, voz escandida, hipotonía, ataxia
y aumenta con la tos o las maniobras de Valsalva. El edema de papila • Nervio y quiasma óptico: hemianopsia, alteraciones en campo visual, pupila de
en el examen del fondo de ojo es indicativo de HE. Son signos precoces Marcus-Gunn
de papiledema, el escotoma central (mancha ciega) y la pérdida de visión • Supratentorial hemisféricos: hemiparesia, hiperreflexia, clonus, pérdidas sensoriales
para los colores (discromatopsia). En el lactante, por la falta de fusión de • Hipotálamo: fallo de crecimiento, desnutrición, aumento del apetito, pubertad precoz
las suturas craneales, la hipertensión produce macrocefalia y separación • Pineal: síndrome de Parinaud, pupila de Argyll-Robertson
de las suturas antes de provocar edema de papila y otros síntomas. El
signo de los “ojos en sol poniente” (incapacidad para dirigir la mirada
hacia arriba y aparente desviación forzada de los ojos hacia abajo) se debe deberse al esfuerzo, para compensar la diplopía, o a irritación de raíces
a la HE por obstrucción a la circulación de LCR, dilatación del III ven- cervicales por herniación incipiente del cerebelo.
trículo o compresión de la región tectal del cerebro medio. Las neoplasias localizadas en el ángulo pontocerebeloso causan pará-
Los signos y síntomas focales, como cefalea localizada, la ataxia o la lisis facial y pérdida auditiva, asociadas a signos de daño cerebeloso uni-
diplopía a veces no son debidos a la lesión focal por la neoplasia sino a lateral. La parálisis facial periférica sugiere tumor de tronco cerebral o de
la HE, como la paresia del nervio abducens por la compresión del VI par fosa posterior, mientras que la parálisis central del VII se debe a lesión de
craneal por la estructura ósea, produciendo incapacidad para la abduc- la protuberancia o superior. Los tumores de cerebelo producen signos de
ción del ojo. lateralidad, dismetría, voz escandida, disartria, hipotonía, reflejos osteoten-
En casos extremos de HE se produce el síndrome de herniación que, dinosos pendulares y ataxia. La dificultad para caminar o gatear con escasa
dependiendo del compartimento afectado, será uncal, transtentorial o fal- limitación de la coordinación cuando el enfermo permanece acostado y el
cial. La herniación uncal se produce cuando una tumoración situada en nistagmo leve o ausente son característicos del tumor de vermis cerebeloso.
el lóbulo frontal o temporal causa desplazamiento de la estructuras a tra- La sintomatología de los tumores supratentoriales es inespecífica y
vés del tentorio en el cerebro medio, como resultado aparece miosis seguida depende de su tamaño y localización, siendo las cefaleas y las convulsio-
de dilatación de la pupila secundaria al compromiso del III par englobado nes los síntomas más frecuentes. Las características de las convulsiones
con el uncus herniado en el borde libre del tentorio. El compromiso de la que sugieren tumor supratentorial son: cambio del tipo de crisis, estatus
circulación posterior puede producir síntomas visuales y la compresión epiléptico, parálisis postictal prolongada, resistencia al control médico y
del pedúnculo cerebral por la masa herniada da lugar a hemiparesia con- presencia de síntomas focales asociados. La existencia de signos de neu-
tralateral. Si el pedúnculo contralateral queda atrapado frente al borde rona motora superior como: hemiparesia, hiperreflexia y clonus asociada
libre contralateral del tentorio aparece parálisis ipsilateral. El síndrome a pérdidas sensoriales indican tumor supratentorial. Las neoplasias situa-
central es de presentación más insidiosa y se ve en pacientes con afec- das en localizaciones silentes, como el córtex frontal, el lóbulo parieto-
tación progresiva de ambos hemisferios o diencéfalo. Los primeros sig- occipital y el III ventrículo, provocan HE y síntomas focales. Las alte-
nos pueden ser agitación, ansiedad, delirium, seguidos de sopor, obnubi- raciones de conducta suelen ser la única manifestación de los tumores de
lación y coma. Después aparecen respuestas oculomotoras, oculocefálicas, lóbulo frontal.
oculovestibulares y respiratorias. El patrón de respuestas depende de si Los gliomas de nervio óptico o quiasma ocasionan síntomas visua-
hay compromiso del diencéfalo, mesencéfalo o médula. La herniación les: hemianopsia, alteraciones del campo visual, pupila de Marcus Gunn
cingulada sucede cuando un hemisferio se desliza en el gyrus cingu- (ausencia o lentitud en el reflejo pupilar directo en el ojo explorado y
lado por debajo de la falx cerebri. El mayor peligro es el compromiso vas- ausencia del consensual en el contralateral). El nistagmo unilateral o bila-
cular de la arteria cerebral anterior. teral y el temblor de cabeza, semejante a espasmo nutans, son manifes-
Las lesiones de fosa posterior pueden causar coma por desplazamiento taciones de tumores de quiasma en lactantes. El craneofaringioma pro-
de estructuras. La herniación del vermis superior del cerebelo hacia arriba duce defectos en el campo visual. Los tumores hipotalámicos pueden
a través del tentorio compromete estructuras diencefálicas del cerebro manifestarse como fallo del crecimiento, desnutrición, aumento del ape-
medio. El desplazamiento hacia abajo produce compresión de la médula. tito y euforia (síndrome diencefálico) o pubertad precoz. La compre-
Ambos fenómenos interfieren en la formación reticular, provocando alte- sión del cerebro medio por tumores de la pineal o por dilatación del III
ración del nivel de conciencia. La herniación de las amígdalas cerebe- ventrículo produce el síndrome de Parinaud: incapacidad para la desvia-
losas a través del foramen magno produce inclinación de la cabeza y rigi- ción voluntaria de la mirada hacia arriba (Cuadro 19.11.4).
dez de nuca por compromiso medular con colapso circulatorio y Los síntomas de afectación de la médula espinal o de cauda equina
respiratorio. Los primeros signos de herniación tonsilar son la inclina- dolor de espalda o radicular, disfunción vesical o intestinal y parálisis de
ción de la cabeza y la rigidez de nuca. la neurona motora inferior se asocian a la diseminación metástasica del
Las convulsiones focales rara vez son un signo precoz de tumor intra- tumor.
craneal, pero los cambios en el rendimiento escolar, en la frecuencia y
tipo de convulsiones y las anomalías en el examen neurológico o los cam- DIAGNÓSTICO
bios en el patrón del trazado EEG, sugieren su presencia.
El estudio neurorradiológico por RM con y sin gadolinio en los tumo-
Signos específicos. Las alteraciones en la estabilidad del tronco, en res cerebrales es necesario para: el diagnóstico inicial, la evaluación del
la coordinación y la parálisis de pares craneales, indican tumor infra- resto tumoral después de resecciones incompletas, la respuesta a las dife-
tentorial. La incapacidad para la abducción de uno o ambos ojos por pará- rentes fases del tratamiento y el posterior seguimiento. La RM de per-
lisis del VI par puede deberse a la HE, pero la incapacidad para la des- fusión identifica las áreas del tumor, diferencia necrosis por radiación de
viación conjugada de la mirada o para aducir un ojo adecuadamente infiltración tumoral y valora la respuesta del tumor al tratamiento. La PET
intentando lateralizar la mirada indican lesión de tronco cerebral. Estos y la tomografía simple con emisión de fotones (SPECT) y la RM espec-
signos, solos o combinados con parálisis de nervios craneales V, VII y troscópica son técnicas útiles para el estudio de los tumores de SNC. Para
IX, se presentan cuando hay invasión de tronco cerebral. La voz hiper- valorar el grado de extensión en todos los tumores con riesgo de dise-
nasal, la regurgitación nasofaríngea y la disartria, se deben a lesión bul- minación al neuroeje (meduloblastoma, pineoblastoma, PNET, ependi-
bar o pseudobulbar. La presencia de nistagmo indica afectación vesti- moma, gliomas de alto grado, tumores germinales y tumores de plexos
bular y de tronco cerebral. La inclinación de la cabeza hacia un lado puede coroideos) debe realizarse RM espinal con gadolinio y citología de LCR.
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1758 Oncología pediátrica

La TC, con y sin contraste, aunque detecta la mayoría de tumores, presión en tumor y metástasis está indicada en los tumores con riesgo de
puede dar falsos negativos. La RM tiene la siguientes ventajas sobre la diseminación al neuroeje y en los tumores con metástasis al diagnóstico.
TC: permite obtener imágenes en múltiples planos, es más sensible y La dosis total, que depende del tipo de tumor y de la tolerancia del SNC,
define y delimita más nítidamente y de forma más precisa las lesiones está determinada por la edad del niño y del volumen a radiar. En los pro-
infiltrantes de bajo grado, que pueden pasar desapercibidas en el estu- tocolos actuales se tiende a reducir las dosis tradicionales de 45 a 55 Gys
dio con TC. Tanto la TC como la RM se utilizan para realizar biopsias sobre el tumor y 36 Gys en médula espinal en fracciones de 1,8 a 2 Gys
dirigidas por estereotaxia. por medio de campos múltiples y se prefiere usar tratamientos combi-
El EEG puede ser normal o presentar alteraciones inespecíficas o nados con quimioterapia concomitante o adyuvante y dosis de 24 ó 30
focales por sufrimiento neuronal en las lesiones que asientan en la línea Gys sobre cerebro y médula. En pacientes menores de 3 años de edad
media, en fosa craneal posterior y en los hemisferios cerebrales. se recomienda usar sólo la radioterapia conformada local sobre tumor en
El examen del LCR (no debe realizarse la punción lumbar sin control tumores localizados, debido a los efectos endocrinos y neurocognitivos
previo de la HE), es imprescindible para demostrar la presencia de célu- a largo plazo de la radioterapia, más graves en este grupo. Los nuevos
las o marcadores tumorales, en el momento del diagnóstico, para evaluar avances en este campo como la radioterapia de intensidad modulada, la
la respuesta al tratamiento en tumores diseminados y durante el segui- radioterapia conformada, las técnicas de hiperfraccionamiento de dosis,
miento ante la sospecha de recaída tumoral. la radioterapia acelerada, la braquiterapia y la protonterapia, permiten
La ecografía transfontanelar informa sobre el tamaño de los ventrí- aumentar la dosis aplicada al tumor, reduciendo la toxicidad en los teji-
culos, la presencia de hidrocefalia e incluso identifica zonas hiperecogé- dos normales.
nicas de tumores supratentoriales y ha suplantado a la radiografía de crá-
neo en los lactantes. Quimioterapia. Es el tratamiento de elección después de la cirugía
La arteriografía cerebral, cada vez menos usada, permite descartar para el grupo de edad menor de tres años con tumores cerebrales y para
malformaciones vasculares o delimitar el tumor y su irrigación. los pacientes con neurofibromatosis tipo 1. Se administra en PNET y
tumores embrionarios y germinales después de la cirugía y antes o des-
Marcadores tumorales. Los tumores de células germinales produ- pués de la radioterapia, en gliomas de alto grado, en menores de 8 años
cen alfafetoproteína (AFP) y betagonadotrofina coriónica humana (BHGC), con gliomas de bajo grado que progresan después de la cirugía o no se
que pueden ser detectados en sangre y LCR y cuya determinación es puede realizar ésta o presentan disfunción neurológica y en menores de
importante para establecer el diagnóstico, para valorar la respuesta al tra- tres años con tumores malignos de cerebro para diferir o evitar la radio-
tamiento y descubrir la recaídas en la evolución posterior. terapia. La aplicación intratecal o intraventricular tiene efecto beneficioso
para tratar las metástasis en leptomeninges. Se han utilizado altas dosis
TRATAMIENTO de quimioterapia seguidas de rescate con autotrasplante de progenitores
hematopoyéticos. Los tratamientos mieloablativos más usados son las
Cirugía. Es la primera opción en el tratamiento de los tumores cere- combinaciones de thiotepa asociado a melfalán o busulfán y carboplatino
brales, permite establecer el diagnóstico histológico y reducir o extirpar con etopósido. Esta terapia es una buena indicación para meduloblastoma
totalmente el tumor. En los situados profundamente, en los cuales el riesgo y PNET en recidiva, tumores de células germinales y tumores malignos
quirúrgico es alto, la biopsia estereotáxica guiada por TC o RM hace posi- de SNC en niños menores de 3 años y puede beneficiar a enfermos con
ble el diagnóstico histológico. En algunos tumores de abordaje difícil gliomas malignos de alto grado y tumor teratoide rabdoide. En situa-
(tumores de vías ópticas, de tronco cerebral o de núcleos grises de la base) ción de recaída o progresión tumoral tras el tratamiento de rescate se uti-
tiene carácter paliativo y muchas veces se reduce a la colocación de vál- liza la terapia metronómica que combina sustancias antiangiogénicas y
vulas de derivación para tratar la HE. agentes quimioterápicos preferentemente por vía oral, que logra cierto
grado de control tumoral.
Medidas especiales. Durante el periodo pre y perioperatorio, estos
enfermos pueden presentar problemas que necesitan identificación y tera- CLÍNICA Y TRATAMIENTO
pia específica. Los más frecuentes son: edema peritumoral, hidrocefalia SEGÚN LOCALIZACIÓN Y TIPO
obstructiva, convulsiones e insuficiencia hormonal hipotálamo-hipofisa-
ria. El edema peritumoral debe ser tratado preoperatoriamente y durante TUMORES INFRATENTORIALES
la intervención con corticoides (dexametasona a dosis de 0,05 a 0,1 mg/kg,
4 veces al día), que se suprimirán unos días después. La hidrocefalia obs- Son los tumores intracraneales más frecuentes en la edad pediátrica.
tructiva exige la colocación de un drenaje ventricular externo antes de Los tipos histológicos más habituales son el meduloblastoma, el astro-
realizar la resección del tumor; si la intervención normaliza la circulación citoma y el ependimoma. Se consideran también en este grupo los tumo-
de LCR, el drenaje por ventriculostomía puede retirarse unos días des- res de tronco cerebral.
pués. Los enfermos que desarrollan ventriculomegalia progresiva o que
tienen un pseudomeningocele necesitan derivación definitiva de LCR y Meduloblastoma
colocación de válvulas de derivación. Las convulsiones se tratan con Es el tumor cerebral maligno más frecuente en los niños. La mayo-
los anticonvulsivantes más idóneos según el tipo de crisis. ría aparece antes de los 10 años, con un pico de mayor incidencia a los
En las neoplasias de la región hipotalámica es frecuente la insuficien- 5 años. Es un tumor agresivo, de localización preferente en el vermis
cia hormonal hipotálamo-hipofisaria. Se debe estudiar la función endo- cerebeloso; suele invadir localmente el hemisferio cerebeloso adyacente,
crina si el niño está estable clínicamente y administrar dosis de estrés el IV ventrículo y el tronco cerebral y casi siempre produce hidrocefa-
(varias veces la dosis de mantenimiento) de corticoides antes y durante lia obstructiva. Es de crecimiento rápido que origina manifestaciones
la intervención. La vigilancia y control del aporte y pérdidas de líqui- clínicas debidas a la hidrocefalia obstructiva (cefalea, náuseas y vómi-
dos pueden descubrir y corregir las alteraciones hidroelectrolíticas que tos y alteraciones visuales en el niño mayor y macrocefalia, irritabili-
aparecen a veces después de la cirugía (diabetes insípida o pérdida renal dad y letargia en el niño pequeño). A medida que progresa, produce ata-
de sodio). Para determinar las necesidades de tratamiento hormonal sus- xia, alteraciones de la marcha con ampliación de la base de sustentación,
titutivo se estudiarán los pacientes endocrinológicamente de forma perió- lateralización y Romberg positivo, y parálisis de pares craneales. La
dica. infiltración de la médula cervical provoca hiporreflexia o hiperreflexia
e hipotonía. El tumor se disemina a través del LCR en los espacios sub-
Radioterapia. La radioterapia local, sobre el tumor y los márgenes aracnoideos medulares y a lo largo del neuroeje, rara vez en la conve-
tumorales (unos 2 ó 3 cm por fuera del área de edema en RM), está in- xidad cerebral y son excepcionales las metástasis extracraneales (sobre
dicada según la histología, edad y disfunción neurológica del niño en todo óseas). Para valorar el grado de extensión se utiliza la clasificación
algunos tumores localizados no tributarios de cirugía o resecados parcial- de Chang considerando el tamaño tumoral (T) y las metástasis M: M0
mente. La radioterapia craneoespinal con una dosis adicional de sobreim- tumor localizado sin metástasis, M1 células malignas en el LCR, M2
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Tumores cerebrales en el niño 1759

Radioterapia. El meduloblastoma es radiosensible y el tratamiento


estándar para todos los pacientes (excepto niños menores de tres años de
edad) es la irradiación craneoespinal. El régimen más utilizado consiste
en ciclos de vincristina, cisplatino y nitrosureas cada seis semanas (8
ciclos). Con este régimen se alcanzan supervivencias del 75% a 5 años.
La supervivencia puede llegar al 100% a los 5 años en los casos de nodu-
laridad extensa con expresión de betacatenina y CMYC, NMYC negati-
vos y al 75% a los 5 años para el tipo desmoplásico y clásico con las dosis
de radioterapia citadas anteriormente. En el caso de tumores con facto-
res de mal pronóstico las dosis utilizadas de RT son superiores: 35-40 Gy
cranioespinal y en las metástasis y 60 Gy a la fosa posterior.

Quimioterapia. Son tumores de probada quimiosensibilidad. Tras la


cirugía en el tratamiento del meduloblastoma en niños menores de tres
años al diagnóstico, pudiendo evitar la radioterapia al neuroeje en 2/3 de
los pacientes sin evidencia de metástasis macroscópicas al diagnóstico
tratados con quimioterapia sistémica e intraventricular. Con la utilización
de quimioterapia en otros casos se consigue retrasar la radioterapia o apli-
car radioterapia conformada al tumor inicial con el objetivo de disminuir
los efectos tardíos de la misma tanto endocrinológicos como neurocog-
nitivos.
Las dosis altas, tanto de radioterapia craneoespinal, como las altas
dosis de quimioterapia con rescate de trasplante de progenitores hemato-
Figura 19.11.2. Meduloblastoma. RM SE T1, sagital. Tumor en vermis
poyéticos son el tratamiento de elección en los pacientes con meduloblas-
inferior, que ocupa el IV ventrículo, de baja señal de intensidad. toma de alto riesgo que tenían tasas de supervivencia libre de enferme-
dad a los 5 años inferiores al 30% con protocolos anteriores y que en
protocolos actuales que utilizan la RT hiperfraccionada y las altas dosis
metástasis parenquimatosas supratentoriales, M3 metástasis medulares, de quimioterapia y TPH se logran alcanzar supervivencias del 75%.
M4 extracraneales. Las recaídas tumorales en el 70% de los casos ocurren en los 2 pri-
En la TC se observa un tumor de fosa posterior, localizado en la línea meros años después del diagnóstico pero también más tarde, incluso a
media, isodenso o hiperdenso con respecto al parénquima cerebral, que 10 años, siendo la fosa craneal posterior la localización preferente, acom-
capta contraste intensamente de forma homogénea. En la RM se ve un pañada muchas veces de metástasis en leptomeninges o nódulos paren-
tumor de vermis inferior, extendiéndose al IV ventrículo con señal baja quimatosos. En estos casos está indicada la cirugía, si es posible para
o intermedia en T1, generalmente alta señal en T2 y tinción homogénea aliviar los síntomas debidos al tumor y reducir su tamaño y la radiotera-
intensa (Fig. 19.11.2). En ocasiones aparecen formaciones quísticas en el pia si no se alcanzó previamente una dosis/tejido limitante y quimiote-
tumor que obligan a hacer el diagnóstico diferencial con astrocitomas o rapia a altas dosis con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
ependimomas. La RM con gadolinio identifica las metástasis leptome- También la administración de las nuevas drogas antiangiogénicas e inhi-
níngeas del meduloblastoma. bidoras: irinotecan/temozolomida, irinotecan/bevacizumab y el trata-
Histológicamente, según la clasificación WHO 2007 se distinguen: miento metronómico talidomida, celecoxib, fenofibrato, etopósido alter-
la variedad de nodularidad extensa que entraña buen pronóstico, el tipo nando con ciclofosfamida, son opciones con escasa tasa de remisiones
clásico, el tipo desmoplásico y el tipo anaplásico de célula grande. Las pero que ayudan a estabilizar la enfermedad, mejorando la calidad de
características inmunohistoquímicas y la biología molecular del tumor vida del niño.
influyen en su conducta y definen factores de riesgo biológico utilizados
en el diseño de protocolos de tratamiento. Astrocitoma de cerebelo
Es el segundo tumor más frecuente en la fosa posterior del niño, tiene
Factores pronósticos. Se consideran factores de pronóstico favora- crecimiento más lento que el meduloblastoma, por lo que a veces tarda
ble: la edad mayor de 3 años, la resección quirúrgica completa o que el meses en causar síntomas.
resto quirúrgico sea menor de 1,5 cm2 en RM, la ausencia de enfermedad
diseminada definida tanto por presencia de células tumorales en el LCR Clínica. Los síntomas más comunes son la ataxia truncal en astro-
como por metástasis nodulares en parénquima cerebral o medular en la citomas localizados en línea media y dismetría en los situados lateral-
RM y los subtipos histológicos de nodularidad extensa, desmoplásico o mente o los asociados HE por la hidrocefalia obstructiva. En TC son tumo-
clásico. Se asocia a tumores de menor riesgo y mejor pronóstico: la expre- res quísticos con nódulo mural localizados en la línea media (el 80%) o
sión de beta catenina determinada por inmunohistoquímica, la positivi- en los hemisferios cerebelosos, que a veces presentan calcificaciones. En
dad de la neurotrofina TrkC, la ausencia de amplificación de los genes la RM aparecen como zonas hipointensas en T1 e hiperintensas en T2,
CMYC y NMYC y la falta de mutaciones del gen P53. Son factores de siendo difícil de diferenciar, sin contraste, los tumores sólidos de los quís-
mal pronóstico: la edad menor de 3 años, los tumores anaplásicos de célu- ticos. En ocasiones el quiste, por su alto contenido en proteínas, puede
las grandes, los que amplifican CMYC y NMYC, los tumores disemi- ser hiperintenso, tanto en las secuencias en T1 como en T2. Con contraste
nados y los que tienen mutaciones del P53. se produce tinción de los tumores sólidos y del nódulo mural de los quís-
ticos, lo cual permite diferenciar ambos componentes (Fig. 19.11.3).
Tratamiento. Los tres pilares del tratamiento son la cirugía y com- Los astrocitomas pilocíticos de cerebelo, resecados totalmente, tie-
binación de radioterapia y quimioterapia dado que es sensible a ambas. nen un pronóstico excelente, con tasas de supervivencia del 100% a los
10 años y del 95% a los 25 años sin más tratamiento, pero en el 10-20%
Cirugía. Es importante la resección tumoral aun en los casos dise- de los casos no se puede realizar extirpación completa comprobada por
minados para confirmación histológica y molecular además de la des- RM postoperatoria y se debe intentar la resección completa en una segunda
compresión del IV ventrículo para restablecer la circulación del LCR y intervención. Son factores de mal pronóstico: la localización en línea
reducción del tamaño del tumor. Las secuelas agudas de la cirugía son la media, la extensión al troncoencéfalo, la presencia de anaplasia en el exa-
lesión de nervios craneales, los síntomas pseudobulbares y el mutismo men histológico, y la edad del paciente (peor en los de mayor edad). La
akinético. La mortalidad operatoria es casi nula y la morbilidad opera- tasa de supervivencia después de la resección parcial varía del 56 al 65%
toria, menor del 10%. sin radioterapia y del 70 al 82% con radioterapia.
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1760 Oncología pediátrica

Figura 19.11.3. Astrocitoma de cerebelo. RM SE T1 axial con contraste. Figura 19.11.4. Ependimoma. TC con contraste. Dilatación del IV ventrículo
Ausencia de tinción del componente quístico, con intensa tinción del nódulo mural con tumor en su interior, de tinción no homogénea. Dilatación de las astas
situado posteriormente. temporales.

En los astrocitomas pilocíticos se han descrito algunas aberraciones mitados, situada dentro del IV ventrículo, isodenso o hiperdenso con res-
citogenéticas frecuentes como ganancias de los cromosomas 5 y 7. Las pecto al parénquima cerebral, con pequeños quistes y, en ocasiones,
duplicaciones de 7q34 que se encuentran en más del 50% de los astro- calcificaciones punteadas en su interior. Las imágenes de la RM son ines-
citomas de bajo grado pediátricos producen un gen de fusión por la incor- pecíficas, aparecen como lesiones hipointensas en T1, no homogéneas en
poración del dominio cinasa del oncogén BRAF a la parte 5’ del gen T2, con focos de alta densidad de señal correspondiente al componente
KIAA1549. quístico y necrótico, junto con focos de baja señal debida a calcificacio-
nes. Existen datos que ayudan a diferenciarlo de otros tumores de fosa
Ependimoma posterior, como es su localización intraventricular (Fig. 19.11.4) y su ten-
Procede de la capa de células ependimarias, que recubren el sistema dencia a extenderse, tanto al ángulo pontocerebeloso a través de los agu-
ventricular y el canal central de la médula espinal. Representa el 10% de jeros de Luschka, como al canal espinal a través del agujero magno.
los tumores cerebrales pediátricos y es el 4º por orden de frecuencia en
fosa posterior. Aunque es un tumor de localización preferente infraten- Cirugía. Es la primera opción de tratamiento. El grado de resección
torial, la frecuencia de los supratentoriales aumenta con la edad. Los del tumor es el factor pronóstico de mayor impacto en la supervivencia.
ependimomas de fosa posterior crecen predominantemente en el IV ven- La extensión de la resección está condicionada por el grado de invasión
trículo, mientras que los supratentoriales son casi siempre intraparenqui- del tronco cerebral y por la propensión de estos tumores a crecer a través
matosos adyacentes al sistema ventricular. Hay distintos tipos histológi- de las cisternas de la base, alrededor de los nervios craneales y de los
cos: subependimoma y ependimoma mixopapilar (tumores benignos, vasos. Los ependimomas supratentoriales pueden tener un componente
grado I); ependimoma (grado II) y ependimoma anaplásico (grado III). intraventricular importante, adecuado para la resección, mientras que la
La ausencia de datos histológicos de malignidad no indica necesariamente porción que invade ganglios basales o tálamo impide la extirpación com-
buen pronóstico, aunque el ependimoma anaplásico tiene peor pronós- pleta. Los ependimoblastomas son tumores muy vascularizados y muy
tico. El ependimoblastoma es un tumor indiferenciado (no anaplásico) de infiltrativos y rara vez son resecables en su totalidad. La relación del epen-
origen neuroectodérmico, que pertenece a la categoría de PNET, más habi- dimoma con LCR favorece la diseminación leptomeníngea de células
tual en lactantes y con facilidad para producir metástasis en leptome- neoplásicas, situación rara en los de bajo grado, pero más habitual en los
ninges. La anomalía citogenética más frecuente es la monosomía 22 o las tumores anaplásicos, sobre todo en los infratentoriales.
translocaciones afectando al cromosoma 22. La expresión genética espe-
cífica del ependimoma se caracteriza por anomalías en vías de señaliza- Radioterapia postoperatoria. La radioterapia conformada local es
ción de desarrollo y diferenciación de NOTCH y sonic hedgehog. Se han considerada el tratamiento estándar para todos los niños con ependimoma.
encontrado altos niveles de expresión de receptores de factor de creci- La dosis debe ser superior a 50-55 Gy, aplicada sobre la totalidad del
miento epidérmico (ERBB2 y ERBB4) en más del 75% de las muestras tumor o lecho tumoral con un margen de 2 cm. En los tumores de fosa
de ependimomas pediátricos, relacionado con la actividad de prolifera- posterior, que atraviesan el agujero magno, el campo incluirá, además, la
ción del tumor. médula espinal alta hasta C3 o C4 o dos cuerpos vertebrales más abajo
del límite inferior del tumor. Sólo el escaso número que presenta disemi-
Clinica. Los tumores infratentoriales crecen de forma exofítica den- nación leptomeníngea al diagnóstico debe recibir radiación craneoespi-
tro del IV ventrículo y producen síntomas inespecíficos por hidrocefa- nal.
lia obstructiva, hipertensión intracrenal y ataxia. La parálisis de pares cra-
neales (VI, VII, IX y X) se debe a infiltración tumoral del tronco cerebral Quimioterapia. Se han utilizado diferentes combinaciones de citos-
o al crecimiento del tumor en las cisternas basales. La extensión del epen- táticos: vincristina y lomustina, “8 drogas en un día”, MOPP, carbopla-
dimoma a través del agujero magno con extensión a la médula espinal tino y etopósido, vincristina y ciclofosfamida alternando con etopósido
produce dolor de nuca, síntoma patognomónico del tumor en esa locali- y cisplatino (baby brain); vincristina, etopósido y ciclofosfamida (VEC)
zación. En la TC se presenta como una tumoración de bordes bien deli- después de la cirugía y de la radioterapia, o antes de ésta, pero ninguna
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Tumores cerebrales en el niño 1761

sustancia reticular produce trastornos psicológicos que afectan al sueño,


apetito, personalidad y coma.

Tratamiento. Los tumores malignos (difusos) tienen progresión


rápida. No está indicada la cirugía radical, ni incluso la biopsia. En el
diagnóstico se debe excluir la presencia de neurofibromatosis para evi-
tar, como tratamiento, la radioterapia pues es la única arma terapéutica
para los tumores difusos de tronco cerebral. Las lesiones focales general-
mente son de bajo grado. Los tumores focales del cerebro medio (tecta-
les y tegmentales) producen hidrocefalia, que requiere tratamiento (ven-
triculostomía o derivación de LCR). En los tectales (benignos de evolución
lenta), observación, y en los tegmentales, resección quirúrgica por crane-
otomía. Los tumores focales de protuberancia, bulbo y unión cervicome-
dular son, generalmente, tumores de bajo grado y en todos ellos debe
intentarse craneotomía y resección quirúrgica. La radioterapia es la pri-
mera opción terapéutica en los tumores difusos y en los focales que pro-
gresan después de la cirugía. La quimioterapia no muestra beneficio.
Figura 19.11.5. Glioma póntico difuso. RM SE T1 sagital. Ensanchamiento
difuso del tronco por tumor isodenso en relación con el parénquima cerebral. TUMORES SUPRATENTORIALES

Son menos frecuentes en los niños que en los adultos; representan el


ha demostrado efectos beneficiosos significativos en las tasas de super- 25-40% de los casos. La mayoría son astrocitomas, siendo menos frecuen-
vivencia. Debe ser considerada su utilización en niños menores de 3 ó 5 tes los ependimomas, los oligodendrogliomas y los gangliogliomas.
años para diferir la radioterapia.
Gliomas
Supervivencia. A los 5 años para niños con ependimoma intracra- Los supratentoriales constituyen un tercio de los tumores cerebrales
neal varía del 40 al 60%. Son factores de mal pronóstico, la presencia de de los niños. La mitad están situados en los hemisferios cerebrales y la
tumor residual después de la cirugía, la enfermedad metastásica, la loca- otra mitad, en la línea media, en diencéfalo y ganglios de la base. Los
lización en fosa posterior (supratentorial mejor), el grado histológico III gliomas de bajo grado, que son los más frecuentes en los niños, se carac-
y la edad menor de 3 años. Las recaídas. suelen ser locales. La disemina- terizan por crecimiento lento, comportamiento clínico poco agresivo y
ción leptomeníngea concomitante es más común en el momento de la apariencia histológica relativamente benigna.
recidiva que al diagnóstico inicial. Se observan ganancias de 9q y 1q aso- Los astrocitomas de bajo grado muestran defectos en la vía de seña-
ciadas a tumores en progresión y en recidivas de ependimomas. lización BRAF y ausencia de amplificación del receptor de factor de cre-
cimiento epidérmico (EGFR). Los astrocitomas de alto grado tiene sobre-
Tumores de tronco cerebral expresión o mutaciones en EGFR, alteraciones en la vía de señalización
Constituyen del 10 al 20% de los tumores de SNC de los niños, ocu- fosfatidil-inositol 3’cinasa (PIK3), mutaciones en el gen supresor tumo-
rren con mayor frecuencia entre los 5 y 10 años de edad y son los terce- ral PTEN y alteraciones en enzimas de reparación de ADN. El glioma de
ros por orden de frecuencia en fosa posterior. Los tumores de tronco alto grado, los tumores con baja expresión de p53 tienen mayor porcen-
tienen su origen en cerebro medio o mesencéfalo, protuberancia, bulbo o taje de supervivencia a 5 años que los que tienen alta expresión (44% ver-
unión bulbomedular. Constituyen un grupo heterogéneo, por su localiza- sus 17%). Además de las diferencias histológicas entre gliomas de grado
ción, por las manifestaciones clínicas, por la histología y por el com- III y IV, hay diferencias genéticas, los astrocitomas de grado III tienen
portamiento biológico, pronóstico y terapéutico. La neuroimagen por TC mutacion de PTEN, amplificación de EGFR y pérdida de 10q menos fre-
y RM permite clasificarlos en dos grandes grupos: difusos y focales. cuentemente que los glioblastomas. En cambio, las mutaciones de TP53
Los difusos, el grupo más numeroso (60-80%), tienen su origen en la son más comunes en los astrocitomas anaplásicos. Los gliomas de alto
protuberancia y en RM aparecen con una imagen característica de engro- grado ocurren con más frecuencia en ciertos síndromes genéticos: car-
samiento o “hipertrofia” de la protuberancia, hipointensa o isointensa con cinoma colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y síndrome de Li-
bordes mal definidos e infiltración de estructuras adyacentes del tronco Fraumeni.
(Fig. 19.11.5). La mayoría son astrocitomas fibrilares malignos (de alto
grado) excepto los que acompañan a la neurofibromatosis tipo 1. Clínica. Además de la HE, presentan síntomas focales por la locali-
Los focales son lesiones delimitadas en el tronco cerebral que pue- zación anatómica y el tipo histológico. Los localizados en el lóbulo fron-
den localizarse en cerebro medio, protuberancia o bulbo. Pueden ser sóli- tal producen déficit motor; los de hemisferios cerebrales, convulsiones
dos o quísticos y siempre tienen bordes claros y bien definidos en RM. en el 60%, déficit motor y manifestaciones piramidales (hipotonía, mono-
Histológicamente casi siempre son benignos: astrocitomas grado I o II, plejía o hemiplejía) en el 40%; los de diencéfalo el síndrome diencefá-
astrocitomas pilocíticos y gangliogliomas. En los lactantes existen los lico (vómitos, desnutrición y alteraciones de conducta) y alteraciones
PNET focales de protuberancia con diseminación leptomeníngea o gan- endocrinológicas.
gliogliomas anaplásicos. Los tumores focales a veces tienen un compo-
nente exofítico, de predominio dorsal, en los cuales la mayor parte del Neuroimagen. Los astrocitomas supratentoriales pilocíticos pueden
tumor está dentro del IV ventrículo y produce síntomas tardíos por obs- ser sólidos o quísticos, como en el cerebelo. En la RM son tumores de
trucción de la circulación del LCR. señal homogénea bien delimitada con escaso edema peritumoral, que se
realza con el contraste en la tercera parte de los casos (Fig. 19.11.6). Los
Clínica. Los tumores infiltrantes difusos producen manifestaciones astrocitomas de alto grado tienen apariencia menos homogénea por necro-
clínicas rápidamente, mientras que los focales tienen historia clínica pro- sis y hemorragia dentro del tumor, con intenso edema peritumoral.
longada. Es frecuente la parálisis progresiva de pares craneales (facial,
trastornos de deglución, estrabismo), la ataxia o la hemiparesia. Los Tratamiento. La cirugía como primera opción curativa en reseccio-
que penetran en el epéndimo del IV ventrículo pueden causar hidroce- nes completas está condicionada por la localización anatómica y la mor-
falia obstructiva y vómitos debidos a la hipertensión intracraneal o por la bilidad en determinadas áreas en las que sólo serán factibles reseccio-
infiltración de estructuras en el suelo del IV ventrículo. Los tumores loca- nes parciales o biopsia (áreas motoras, área del lenguaje, tálamo). Si, por
lizados en la unión cervicomedular causan dolor de nuca, disfunción de la localización, no es posible el tratamiento quirúrgico eficaz, está justi-
pares craneales inferiores y cuadriparesia espástica. La infiltración de la ficado el uso de radioterapia local como complemento de la cirugía sub-
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1762 Oncología pediátrica

Figura 19.11.6. Glioma de quiasma-hipotálamo. RM SE T1 sagital. Tumor de


gran tamaño, que ocupa la región supraselar, hipotálamo y III ventrículo, con
herniación hacia la cisterna prepontina, desplazando el tronco cerebral.

total o como alternativa después de la biopsia, sobre todo cuando hay dis-
función progresiva del paciente. Debido a los riesgos de la radioterapia
sobre el desarrollo del SNC y los dudosos beneficios en los gliomas de
bajo grado, en niños se recomienda diferirla después de la resección amplia Figura 19.11.7. Astrocitoma de bajo grado supratentorial. TC con contraste.
sin tener en cuenta la cantidad de tumor residual. Los niños que, a pesar Tumor bien delimitado con intensa tinción del mismo y pequeño edema peritumoral.
de extirpación extensa, tienen progresión tumoral, si son mayores de 8
años deben recibir radioterapia y los menores de esa edad, quimioterapia
con vincristina, carboplatino y etopósido. El campo de radioterapia incluirá del crecimiento por deficiencia de GH, diabetes insípida o pubertad pre-
el tumor primario y un margen de 2-3 cm. La dosis recomendada es de coz). Cuando obstruyen el III ventrículo provocan hidrocefalia e hiper-
50-55 Gy. No se aplicará radioterapia a pacientes con neurofibromato- tensión intracraneal.
sis tipo 1.
En los gliomas de alto grado, pocas veces es posible la extirpación Neuroimagen. En la RM los astrocitomas de quiasma y región hipo-
quirúrgica completa por las características infiltrativas del tumor. Se reco- talámica son hipointensos en comparación con el tejido normal en secuen-
mienda la irradiación a dosis de 50-60 Gys en un campo sobre el tumor cias T1 y se tiñen al inyectar gadolinio (Fig. 19.11.7). En ambas locali-
y con un margen de 2-4 cm alrededor del área de edema peritumoral deli- zaciones, la RM es superior a la TC para determinar, tanto el origen, como
mitada por TC o RM. La quimioterapia sola o en combinación con la la extensión del tumor. Se debe hacer diagnóstico diferencial con crane-
radioterapia ha demostrado beneficios aumentando la tasa de superviven- ofaringioma, adenoma de hipófisis y germinomas supraselares.
cia. Diferentes combinaciones de quimioterapia, así como el tratamiento
con emulsión de células dendríticas han logrado mejorar la superviven- Tratamiento. Los tumores pequeños no agresivos, lesiones asinto-
cia de los gliomas malignos que no supera el 30% a los 5 años. Se ha máticas, o los infiltrantes difusos con afectación de cintillas o nervio óptico
usado: “8 fármacos en un día”; nitrosurea, vincristina y procarbazina; (frecuente en la neurofibromatosis tipo 1) no son candidatos para la ciru-
ifosfamida, etopósido, metotrexato, cisplatino y citarabina seguida de gía radical. La radioterapia produce mejoría visual a corto plazo en el
radioterapia y lomustina, vincristina y cisplatino después de la radiotera- 10-40% de los pacientes, estabilizando la lesión en el 48-77% de los casos
pia; carboplatino, ifosfamida, ciclofosfamida y etopósido; carboplatino, y empeorándola en el 14%. Está indicada para los casos en que, en el
cisplatino y etopósido. El uso de radioterapia concomitante con temo- momento del diagnóstico, tienen déficit visual o neurológico impor-
zolomida a 75 mg/m2/día y ciclos de mantenimiento logra prolongar la tante y cuando hay progresión tumoral manifiesta. La extensión del tumor
supervivencia con mejores resultados en los pacientes que presentan meti- al hipotálamo tiene peor pronóstico. En niños menores de 6-8 años, en
lación del promotor del gen MGMT. En progresiones tumorales y en recaí- los afectos de neurofibromatosis y en los que no es posible la cirugía si
das, estudios en fase II con ciclos de bevacizumab/irinotecan logran resul- el tumor progresa esta indicada la quimioterapia. La asociación de car-
tados mejores que irinotecan/temozolomida. boplatino y vincristina con o sin etopósido es una combinación adecuada.
En pacientes con NF deben evitarse los agentes alquilantes por el riesgo
TUMORES DE VÍAS ÓPTICAS, QUIASMA ÓPTICO de tumores secundarios y utilizar carboplatino y vincristina ó actinomi-
E HIPOTÁLAMO cina D y vincristina. La radioterapia estereotáxica o radiocirugía es otra
alternativa en tumores que progresan. El tumor puede estabilizarse con
Representan el 3% de los tumores intracraneales pediátricos. Entre el tratamiento y el pronóstico visual viene determinado, sobre todo, por
el 20 y el 50% de los pacientes con gliomas de vía óptica tienen neuro- su estado en el momento del diagnóstico. La supervivencia a largo plazo
fibromatosis. El 15% de los enfermos con neurofibromatosis tipo 1 pade- varía del 57 al 90%.
cen glioma de vía óptica. Histológicamente son astrocitomas pilocíticos
o fibrilares de bajo grado. Tumores de la pineal y tumores germinales de SNC
Comprenden el 3-8% de los tumores cerebrales del niño y pertene-
Clínica. Los gliomas de nervio óptico producen proptosis progresiva cen a uno de los tres tipos histológicos siguientes: de células germinales,
y pérdida de visión del ojo afecto. En el fondo de ojo se observa edema de células del parénquima pineal (pineoblastomas y pineocitomas) y astro-
de papila por obstrucción venosa y en RM, engrosamiento del nervio citomas. El pineoblastoma es un tumor embrionario (considerado dentro
óptico. Los tumores de quiasma y región hipotalámica producen movi- del grupo de PNET por muchos neuropatólogos) análogo al meduloblas-
mientos oculares anormales y retraso del crecimiento en niños menores toma que rara vez se asocia a retinoblastoma (combinación denominada
de dos años o pérdida progresiva de la visión, disminución de la agudeza retinoblastoma trilateral). Los tumores de células germinales (TCG) del
visual, defectos en el campo visual o desórdenes endocrinológicos (retraso SNC se localizan casi exclusivamente en la región pineal o en zona supra-
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Tumores cerebrales en el niño 1763

Tratamiento. Excepto para teratomas bien encapsulados y pineoci-


tomas, en pocos tumores de la pineal se puede hacer resección quirúrgica
completa, pues suelen ser invasivos y sólo es posible extirpación parcial.
En ellos el único objetivo de la cirugía es reducir el tamaño y descompri-
mir el acueducto de Silvio. El teratoma maduro y pineocitoma diferen-
ciado son curables con cirugía; en ellos no tiene indicación la radiotera-
pia. En el pineocitoma indiferenciado se hará radioterapia sobre el tumor
o craneoespinal si hay siembra leptomeníngea al diagnóstico. El pineo-
blastoma puede tratarse como un PNET y, por consiguiente, con radia-
ción craneoespinal a las mismas dosis que el meduloblastoma, combi-
nada con quimioterapia. El germinoma es muy radiosensible y la indicación
más aceptada actualmente es la radioterapia local incluyendo el sistema
ventricular completo y se reserva la RT craneoespinal para los casos metás-
tasicos diagnosticados por RM medular o citología en LCR. En los TCG
no germinomas la radioterapia sobre el tumor aumenta el control local de
la enfermedad y las tasas de curación. La radiación craneoespinal está
indicada cuando hay siembra leptomeníngea. Las dosis de radiación
utilizadas oscilan entre los 40-50 Gy sobre el tumor y los 24-30 Gy sobre
Figura 19.11.8. Tumor de la pineal. RM SE T1 sagital con contraste. Tumor en el eje craneoespinal.
región pineal, tinción homogénea, con extensión dentro del III ventrículo, que La ausencia de barrera hematoencefálica en la pineal y la eficacia pro-
ocluye el acueducto de Silvio, produciendo hidrocefalia. bada de la quimioterapia en TCG extracerebrales animó a utilizar qui-
mioterapia en los tumores de esta localización, si bien no se ha demos-
trado beneficio en el pineoblastoma ni en el pineocitoma. La supervivencia
selar y son más frecuentes en la edad puberal. El 40-65% de las neopla- del germinoma a los 5 años es del 80-100% en niños tratados sólo con
sias de la pineal son TCG de alguno de los tipos histológicos siguientes: radioterapia. El objetivo de la quimioterapia en los germinomas es con-
germinoma y tumores de células germinales no germinomatosos (TCGNG) seguir las mismas tasas de curación, con dosis más bajas de radiación.
(carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma, tumor de seno endo- Utilizando combinaciones de cisplatino o carboplatino, vimblastina y ble-
dérmico y mixtos). omicina o carboplatino, ifosfamida y etopósido junto con radioterapia
local o craneoespinal, se han conseguido tasas de supervivencia superio-
Clínica. Los tumores de la pineal (excepto los teratomas maduros y res al 90%. Los TCGNG deben recibir quimioterapia, ya que el pronós-
los pineocitomas diferenciados) tienen un comportamiento agresivo tico de los tratados sólo con cirugía o cirugía y radioterapia es muy malo
con tendencia a la invasión local y diseminación leptomeníngea. Tam- (la supervivencia a los 5 años es del 0-33%). Las combinaciones de qui-
bién pueden producir metástasis sistémica en hueso, pulmón y ganglios mioterapia citadas anteriormente, utilizadas antes o después de la radio-
linfáticos (las pulmonares son características del coriocarcinoma). Con terapia, consiguen tasas de supervivencia libre de enfermedad hasta el
frecuencia ocupan el acueducto de Silvio y ocasionan hidrocefalia e HE 60% que se pretenden mejorar con altas dosis de carboplatino, etopósido
(Fig. 19.11.8). La compresión dorsal del cerebro medio por el tumor ori- e,ifosfamida (PEI) y trasplante de progenitores hematopoyéticos en los
gina parálisis de la mirada hacia arriba (síndrome de Parinaud). El carác- casos diseminados o sin respuesta inicial.
ter infiltrante de algunas neoplasias de pineal provoca déficit sensitivo
o motor focal; las que infiltran o comprimen el tálamo producen hemipa- Craneofaringioma
resia, incoordinación de movimientos y alteraciones visuales. La tríada Constituye el 3-5% de los tumores cerebrales en el niño. Es un tumor
de diabetes insípida, pérdida de visión e hipopituitarismo es caracterís- benigno de localización selar o supraselar y se origina a partir de la bolsa
tica del germinoma supraselar. de Rathke. Puede crecer hacia delante invadiendo quiasma y nervios ópti-
cos o hacia atrás, desplazando el quiasma y afectando al hipotálamo y,
Neuroimagen. El pineoblastoma generalmente es multilobulado, ocasionalmente, llega hasta la fosa posterior. El crecimiento hacia el III
quístico, y la tinción con contraste en RM no es homogénea. El pineo- ventrículo produce hidrocefalia e hipertensión intracraneal.
citoma, radiológicamente aparece como una lesión quística con calcifi-
cación y se tiñe con contraste. En RM el germinoma tiene una intensidad Clínica. El crecimiento es lento y, por lo tanto, la sintomatología es
de señal similar al cerebro normal pero, con la infusión de gadolinio, se insidiosa y progresiva; puede durar meses antes del diagnóstico. Los sín-
puede identificar una lesión uniforme y bien definida. TC sin contraste tomas más frecuentes son los secundarios a HE, pérdida de visión y alte-
muestra imagen hiperintensa en los germinomas. TC permite detectar la raciones endocrinológicas: hipotiroidismo, diabetes insípida, déficit de
presencia de grasa, componente quístico y calcificaciones, por lo que GH o panhipopituitarismo.
supera a la RM en el diagnóstico de los teratomas, que aparecen como
tumores no homogéneos. Cuando la lesión se tiñe con el contraste es suge- Neuroimagen. El 75% tienen calcificaciones que se ven en la radio-
rente de teratoma inmaduro o maligno. Los TCGNG en la RM produ- grafía simple de cráneo. La TC es más sensible que la RM para identifi-
cen imágenes heterogéneas antes y después de administrar contraste. La car las calcificaciones del craneofaringioma, que no aparecen en otros
hemorragia intratumoral sugiere el diagnóstico de coriocarcinoma. Es tumores supraselares. La RM muestra un tumor intraselar o supraselar,
obligado realizar la RM espinal al diagnóstico y la citología del LCR para multilobulado, completamente sólido, quístico o mixto (Fig. 19.11.9).
descartar extensión leptomeníngea.
Tratamiento. La cirugía es la primera opción terapéutica si se puede
Laboratorio. Los marcadores tumorales alfafetoproteína (AFP) y hacer extirpación total sin causar efectos secundarios graves. En los demás
beta gonadotrofina coriónica humana (BHCG) son útiles para confir- casos está indicada la resección parcial o aspiración del quiste tumoral
mar el diagnóstico, valorar la respuesta al tratamiento y descubrir la reca- para aliviar los síntomas y hacer posible el retraso de la radioterapia o
ída. Los niveles de AFP superiores a 25 UI/l. y de BHCG superiores a 50 disminuir el volumen de radiación. Es necesario hacer tratamiento hor-
UI/l. tanto en suero como en LCR son el punto de corte para descartar monal sustitutivo de las deficiencias presentes antes y después de la ciru-
el germinoma del grupo de no-germinomas. El coriocarcinoma tiene nive- gía. La recidiva local del tumor es frecuente después de la extirpación
les altos de BHCG en suero o en LCR, el tumor de seno endodérmico de parcial e incluso después de la total (17 al 50%). La frecuencia de recaí-
AFP y los carcinomas de células embrionarias pueden tener elevados AFP, das después de la cirugía (parcial o total) disminuye cuando se aplica
o AFP y BHCG. El teratoma maduro y los tumores de parénquima pineal radioterapia después de la cirugía. El plan de tratamiento debe ser indi-
no producen aumento de ninguna de las dos. vidualizado teniendo en cuenta la edad del enfermo, la extensión anató-
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1764 Oncología pediátrica

Figura 19.11.9. Craneofaringioma. RM SE T1 sagital sin contraste. Lesión


hiperintensa de localización intraselar y supraselar que expande la silla turca y
desplaza el suelo del III ventrículo.
Figura 19.11.10. Papiloma de plexos coroideos. RM SE T1 coronal. Tumor
grande situado en el trígono del ventrículo lateral izquierdo, con intensa tinción
mica, las alteraciones funcionales y la posibilidad de resección completa homogénea, moderado edema peritumoral y dilatación ventricular.
sin secuelas graves. Se hará radioterapia en todos aquellos casos en que
no se realizó extirpación total o que recurren después de la resección total
y que no fueron radiados previamente. cisplatino, bleomicina y vimblastina; vincristina, ciclofosfamida y eto-
pósido; carboplatino, ifosfamida y etopósido, han mostrado que es un
Supervivencia. La global es superior al 80% a los 10 años. Más del tumor quimiosensible y está justificada su utilización para disminuir el
90% necesitan tratamiento hormonal sustitutivo. tamaño tumoral y hacer resección quirúrgica total o para diferir la radio-
terapia en niños menores de tres años. La radioterapia está indicada en
Recaídas. Se debe valorar de nuevo la intervención quirúrgica y, si carcinoma de plexos coroideos en mayores de 3 a 5 años, o en menores
no es factible, recibirán radioterapia. En las recidivas del tumor radiado de esa edad si progresa el tumor a pesar del tratamiento quimioterápico.
previamente y que no pueden ser resecados totalmente se han utilizado Si siembra leptomeníngea, se hará radioterapia craneoespinal.
distintas opciones terapéuticas: aspiraciones repetidas del quiste, braqui-
terapia, irradiación intratumoral con fósforo-32, cromo, oro o itrio radiac- PNET supratentoriales
tivos, o la inyección intraquística de bleomicina con resultados dispares. Constituyen un grupo heterogéneo de tumores malignos que apare-
cen en varias localizaciones del SNC, con histología similar al medulo-
Tumores de plexos coroideos blastoma pero con un comportamiento biológico diferente y con mala res-
Son raros en la edad pediátrica (2-3% de los tumores de SNC), la puesta al tratamiento utilizado en este tumor. Las manifestaciones clínicas
mayoría (el 70%) en los 2 primeros años de vida. En niños, el 85% se dependen de la localización siendo las más frecuentes: convulsiones, cam-
localizan en ventrículos laterales; el 10%, en el IV ventrículo y el 5%, en bios de conducta, hemiparesia e HE por hidrocefalia obstructiva.
el III ventrículo. Se diferencian dos tipos histológicos: papilomas (de natu- En niños mayores de tres años de edad el tratamiento del PNET con-
raleza benigna) y carcinomas (malignos). A pesar de la localización intra- siste en resección quirúrgica y radioterapia, La dosis de radioterapia cra-
ventricular, los papilomas no producen siembra tumoral en leptomenin- neoespinal varía de 23,4 Gy a 36 Gy y dosis al tumor de 54 a 56 Gy.
ges, mientras que en los carcinomas aparece en el 40%. Las dosis altas de quimioterapia han demostrado efecto beneficioso en
PNET, especialmente en niños menores de tres años de edad usadas con
Clínica. Hay hidrocefalia en la totalidad. La mayoría tienen síntomas rescate de trasplante hematopoyético como tratamiento inicial en este
debidos a HE (macrocefalia, irritabilidad y vómitos) pero son menos fre- grupo de edad para diferir la radioterapia.
cuentes los debidos a invasión del parénquima cerebral, a hemorragia sub-
aracnoidea (parálisis, paresia, hemianopsia, convulsiones) o a la ataxia PRONÓSTICO DE LOS TUMORES INTRACRANEALES
por tumor del IV ventrículo.
La supervivencia de los tumores cerebrales en la edad pediátrica varía
Neuroimagen. En la TC aparecen como un tumor intraventricular según el tipo histológico y la localización pero, en su conjunto, es infe-
isodenso o hiperdenso, que capta intensamente contraste y, en ocasiones, rior al 60%. Muchos supervivientes presentan efectos secundarios a largo
tiene calcificación fina en su interior. En RM estas lesiones son isointen- plazo como déficit intelectual, daño neurológico o trastornos endocri-
sas en T1 e hipointensas en T2, que se tiñen densamente con contraste. nológicos, que producen discapacidades físicas, psíquicas y sociales y,
Pueden presentar cambios quísticos, necrosis o hemorragia dentro del por lo tanto, disminución de la calidad de vida. Las causas de estas secue-
tumor (Fig. 19.11.10). Los carcinomas radiológicamente son menos homo- las son el propio tumor y el tratamiento aplicado (cirugía, radioterapia y
géneos que los papilomas y presentan signos de invasión del parénquima quimioterapia). Los trastornos motores más frecuentes, como paresias,
circundante y edema peritumoral. El diagnóstico diferencial se hará con parálisis, hemiplejía, ataxia, temblor o pérdida de la visión, pueden ser
otros tumores intraventriculares, como ependimoma, meningioma y astro- irreversibles. Las alteraciones endocrinológicas más comunes son: retraso
citoma de células gigantes. del crecimiento por déficit de GH, diabetes insípida, hipotiroidismo, défi-
cit de gonadotrofinas o panhipopituitarismo. Como efecto secundario de
Tratamiento. La resección total permite la curación del 100% de los la radioterapia se debe tener en cuenta la mayor incidencia de segundos
papilomas y del 85% de los carcinomas de plexos coroideos. La hidroce- tumores en niños tratados con radioterapia craneal y de leucemias con
falia requiere tratamiento en la mayoría de los pacientes incluso después dosis altas de etopósido. Es importante el control y tratamiento de los
de cirugía radical. En papilomas la radioterapia se debe reservar para efectos secundarios y la aparición de recaídas. Para el diagnóstico de
enfermedad recurrente, y no tiene indicación la quimioterapia. En el car- la recidiva, es imprescindible la exploración neurorradiológica (TC, RM).
cinoma de plexos coroideos, la quimioterapia con cisplatino y etopósido; En los tumores de alto grado de malignidad conviene realizarla cada tres
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Tumores musculoesqueléticos 1765

meses durante el primer año, cada seis meses hasta los 5 años y cada año, - Mueller S, Chang S. Pediatric Brain Tumors. Current treatment strategies and future the-
después; y, en los de bajo grado, cada 3-6 meses durante un año y cada rapeutic approaches. Neurotherapeutics 2009; 6: 570-86.
6-12 meses después, al menos durante 5 años a partir del diagnóstico. Los - Navajas A, Giralt J, Arráez MA et al. Tumores del sistema nervioso central en la infan-
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19.12 Tumores óseos son muy poco frecuentes en los primeros años de la vida y su inci-
dencia aumenta con la edad, hasta que son algo más del 10% de los tumo-
res en el grupo de 10-14 años. Los OS son muy raros antes de los 5 años.
musculoesqueléticos Hasta esa edad, los TE son algo más frecuentes que los OS. Prácticamente,
la incidencia de ambos tipos se iguala en el grupo de edad de 5 a 9 años
y, en los 10 a 14 años de edad, la incidencia de los OS supera la de los
L. Sierrasesúmaga, R. Huguet-Carol TE. En estos segundos hay un ligero predominio de varones.

OSTEOSARCOMA

Epidemiología. Es el tumor óseo maligno más frecuente en la infan-


cia y adolescencia, representando el 60% de los tumores óseos malig-
Se dividen en dos grandes grupos, los sarcomas de partes blandas, nos y un 5% del total de tumores sólidos infantiles. Tiene una clara pre-
que se subdividen en el rabdomiosarcoma y otros tumores de partes blan- ferencia por desarrollarse en las primeras décadas de la vida, de forma
das (8,4 casos por millón de niños menores de 14 años), y los tumores que un 8% aparecen en la primera, un 60%, en la segunda y un 30%, en
óseos que comprenden fundamentalmente el sarcoma de Ewing y el oste-
osarcoma (7 casos por millón de niños menores de 14 años). Juntos repre-
sentan entre un 10 y un 12% de los tumores en edades pediátricas (Cua- Cuadro 19.12.1. Tasas de incidencia de tumores musculoesqueléticos ajustadas
dro 19.12.1). Existen avances en el conocimiento de su biología y para la edad, por 1.000.000 de habitantes menores de 18 años. Datos SEER 1975-2002
tratamiento. La identificación de alteraciones genéticas específicas, tanto
Diagnóstico/edad (años) <1 1-4 5-9 10-14 15-19
en el rabdomiosarcoma como en el sarcoma de Ewing, han clarificado la
patogenia, permitiendo una mejor clasificación y diagnóstico. El abor- Todos 223,9 188,3 197,9 118,0 198,4
daje terapéutico multidisciplinar, junto con unas medidas de soporte más Óseos 0,4 1,4 5,0 12,8 15,0
eficaces, han permitido incrementar las cifras de supervivencia desde un
Osteosarcoma 0 0,5 2,4 7,4 8,3
10-20% en 1960, hasta cifras superiores al 70% al comienzo del siglo
XXI, según la extensión de la enfermedad en el diagnóstico, localización Condrosarcoma 0 0 0,1 0,6 1,3
del primario y tipo de tratamiento. Sarcoma de Ewing 0,2 0,7 2,3 4,3 4,8
Otros tumores óseos 0,2 0,1 0,2 0,5 0,6
TUMORES ÓSEOS
Sarcoma de partes blandas 14,6 9,7 8,7 10,9 15,6
Incidencia. Los tumores óseos malignos, con tasas medias en Europa Rabdomiosarcoma 5,7 6,7 4,9 3,0 3,6
del orden de 6 casos por millón son, generalmente, entre el 5 y el 7% de
Fibrosarcoma/tumores fibromatosos 4,7 1,3 1,4 3,5 5,5
los cánceres infantiles. Los dos tipos más frecuentes son el osteosarcoma
(OS) y el sarcoma de Ewing (TE). Los primeros son algo más de la mitad Otros específicos 3,5 1,1 1,7 3,1 4,6
de los tumores óseos y el TE, más del 40%. Los condrosarcomas son alre- Inespecíficos 0,7 0,6 0,7 1,4 1,8
dedor del 2% (tasas en el orden de 0,1 casos por millón). Los tumores
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1766 Oncología pediátrica

Figura 19.12.1. Paciente con osteosarcoma distal de fémur en fase


evolucionada del proceso, que presenta una fractura patológica.

épocas posteriores. Existe un predominio de varones sobre mujeres de


1,6/1. La localización primaria más habitual es en huesos largos, en sus
regiones metafisarias. El fémur es el hueso afecto con mayor frecuencia
(40 a 50% de los casos) seguido de la tibia (20%) y del húmero (10 a
15%). Con menor frecuencia se observa en mandíbula y maxilar (7%), Figura 19.12.2. Osteosarcoma del tercio medio del peroné en el que se observa
pelvis (7%) y peroné (4%). una alteración de la cortical con infiltración de partes blandas en forma de rayos de sol.
Algunas observaciones apoyan la asociación entre la velocidad de
crecimiento y el OS. En primer lugar, la incidencia en niñas alcanza el
máximo a la edad de 13 años, mientras que la mayor incidencia en niños somas como 3q, 13q, y 18q en un 75% de los casos, analizado su cario-
ocurre entre los 15 y los 17 años de edad, coincidiendo con los distintos tipo, lo cual sugiere la presencia de por lo menos dos genes supresores
patrones de crecimiento. En segundo lugar, se ha especulado que los de tumores involucrados en la patogénesis y progresión del OS. Existen
pacientes con OS tienden a ser más altos que el resto. De todos modos, evidencias preclínicas de que la vía de señalización de Fas puede estar
estas observaciones no han sido siempre contrastadas por otros estudios. implicada en el desarrollo de sus metástasis.
A pesar de que existen algunos factores externos, tal como la radiación o
la exposición a agentes alquilantes, y algunos factores genéticos predis- Diagnóstico. El diagnóstico clínico registra en muchos casos ante-
ponentes, como el retinoblastoma hereditario, el síndrome de Li-Frau- cedentes traumáticos; la sintomatología incluye signos inflamatorios en
meni y el síndrome de Rothmund-Thompson, la mayor parte de OS ocu- la zona afecta, dolor, fiebre y, excepcionalmente, fractura espontánea (Fig.
rren de forma esporádica o espontánea. A diferencia de los adultos, en los 19.12.1 y Lámina de color XII.7). La radiología típica muestra imágenes
que más del 25% de OS aparecen en condiciones óseas patológicas, como osteolíticas y osteoblásticas, con destrucción de la cortical y afectación
la enfermedad de Paget o la displasia fibrosa, la mayor parte de OS pediá- de los tejidos blandos (imagen en rayos de sol) (Fig. 19.12.2). La explo-
tricos se originan espontáneamente en áreas sin ninguna anormalidad. En ración torácica debe ser meticulosa, al ser el pulmón asiento de la mayo-
los pacientes sobrevivientes de retinoblastoma, la incidencia aumentada ría de las metástasis. El estudio debe comprender la arteriografía selec-
de OS se limita casi exclusivamente al grupo de pacientes con enferme- tiva tumoral, gammagrafía ósea, TC local y pulmonar, y estudio seriado
dad bilateral, esto es, con mutación germinal del gen retinoblastoma-1 de las fosfatasas alcalinas que ofrecen un dato de valor pronóstico. La
(RB1). Este grupo de pacientes con retinoblastoma hereditario tienen anatomía patológica está caracterizada por la presencia de un estroma
mayor riesgo de desarrollar neoplasias secundarias no oculares, indepen- fusiforme con producción de osteoide. Histológicamente, los OS conven-
dientemente del uso de radioterapia. La incidencia acumulativa estimada cionales se pueden subdividir en tres grupos, en función del tipo celular
de segundas neoplasias a los 50 años es del 51% en sobrevivientes de reti- predominante. Alrededor de un 50% son osteoblásticos ya que el elemento
noblastoma hereditario, y 5% en sobrevivientes de retinoblastoma no extracelular predominante es osteoide, mientras que un 25% son condro-
hereditario. El OS es la neoplasia secundaria más común en estos pacien- blásticos, con un componente cartilaginoso predominante. Finalmente,
tes, y representa el 44% de los casos. un 25% de los casos tienen un patrón similar a los fibrosarcomas y, por
ello, se denominan fibroblásticos. Datos recientes sugieren que los pacien-
Biología. Alteraciones en distintos componentes del sistema de con- tes con tumores de histología fibroblástica tienen mejor respuesta histo-
trol del ciclo celular, en particular las vías de supresión de tumores de los lógica y mejor pronóstico que con histología osteoblástica o condroblás-
genes TP53 y RB1, parecen caracterizar la ontogenia del OS. De hecho, tica. Las formas parostal y periostal son consideradas de bajo grado de
la mayor parte de los casos tienen algún tipo de inactivación combinada malignidad y se comportan como una enfermedad más benigna, requi-
de ambas vías. Estudios sobre el gen RB1 han demostrado que existen riendo exclusivamente tratamiento quirúrgico.
alteraciones de dicho gen en un 80% de los casos, y también están des-
critas otras alteraciones que pueden dar lugar a una inactivación secun- Factores pronósticos. El factor adverso más importante es la presen-
daria del RB1. Sin embargo, la ontogenia es compleja y requiere de otras cia de metástasis. Asimismo, la localización del tumor es importante;
alteraciones genéticas distintas a la pérdida de función del RB1. Entre un pacientes con tumores primarios de la tibia o el fémur distal parecen tener
25 y un 50% de casos tienen alteraciones estructurales en 17p13, donde un pronóstico más favorable que los primarios de tronco, lo cual confirma
se halla el gen supresor de tumores TP53, cuyas mutaciones son frecuen- la importancia de la resección completa en el tratamiento de esta neopla-
tes. Evidencia adicional sobre el papel del gen TP53 en la patogénesis del sia. Para pacientes con enfermedad localizada, los factores asociados a
OS incluye la predisposición por parte de pacientes con la mutación ger- un mal pronóstico incluyen las medidas de carga tumoral, como el tamaño
minal del TP53 a desarrollar este tumor. Otras alteraciones genéticas aso- del tumor, o los niveles de fosfatasa alcalina o LDH, así como medidas
ciadas a la vía del TP53 incluyen la amplificación del gen MDM-2, cuyo biológicas como la pobre respuesta histológica a la quimioterapia preo-
producto de trascripción es importante en la regulación de la función del peratoria, la hiperdiploidía, o la expresión aumentada de glicoproteína
p53. Finalmente, se ha observado pérdida alélica al nivel de otros cromo- P o Ki-67. El porcentaje de necrosis tumoral después de la quimioterapia
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Tumores musculoesqueléticos 1767

pacientes, y no parece haber diferencias entre la cirugía ablativa y la ciru-


gía de conservación. La amputación está reservada para casos en que el
tumor primario no es resecable. Como resultado de la quimioterapia neo-
adyuvante, ingeniería biomecánica y estudios de imagen, aproximadamente
un 80% de los pacientes van a ser candidatos a la cirugía de preservación.
Los resultados funcionales a largo plazo deben ser cuidadosamente com-
parados con los obtenidos con la amputación. Complicaciones de la ciru-
gía de conservación incluyen infecciones, falta de unión, fractura y arti-
culaciones inestables.

Quimioterapia. Distintas combinaciones de compuestos de platino,


doxorrubicina y altas dosis de metotrexato han formado la base del tra-
tamiento que consigue la curación del 50-75% de los pacientes con enfer-
medad localizada. Aproximadamente un 20% de los pacientes tienen
metástasis macroscópica en el momento del diagnóstico, y su pronóstico
es malo. El tratamiento debe incluir quimioterapias preoperatoria y pos-
toperatoria intensivas, y resección, tanto del tumor primario como de las
metástasis. Los protocolos contemporáneos incorporan la combinación
de ifosfamida con etopósido, además de metotrexato, doxorrubicina y cis-
platino; han descrito normalidad a los 2 ó 5 años del 25-45%, si bien es
Figura 19.12.3. Técnica de reconstrucción funcional en una paciente afecta de necesario un seguimiento más prolongado. Algunos autores han investi-
un osteosarcoma de fémur que fue resecado en bloque, implantándose un injerto gado el uso de quimioterapia de altas dosis y rescate autólogo de célu-
sobre prótesis metálica. las hematopoyéticas. Si bien esta modalidad es factible, no parece que
tenga ventaja sobre el tratamiento convencional.
parece ser el factor pronóstico más consistente e importante en pacientes
con enfermedad localizada. Una respuesta favorable (más de un 90% Osteosarcoma en recaída. Se recomienda un abordaje quirúrgico
de necrosis tumoral) se correlaciona con una supervivencia excelente. muy agresivo. La supervivencia después de recaída a los 5 años en pacien-
Pacientes con una respuesta inferior al 90% son de peor pronóstico. tes con resección completa de todo el tumor macroscópico es cercana al
30-40%, mientras que es del 0% si no es resecable. El papel de la qui-
Tratamiento del osteosarcoma. En el momento del diagnóstico, los mioterapia parece limitado a los casos con enfermedad no resecable. Los
mejores métodos de detección de metástasis solamente detectan enfer- factores pronósticos después de recaída incluyen la presencia de metás-
medad a distancia en un 10-20% de los casos. Sin embargo, sin un tra- tasis pulmonares aisladas, recaídas tardías (> 24 meses) y bajo número
tamiento adecuado, la mayor parte de los pacientes que aparentemente de lesiones pulmonares.
sólo tienen enfermedad localizada desarrollarán metástasis en 1 año si
solamente reciben tratamiento local. Esto significa que existen microme- SARCOMA DE EWING
tástasis en el momento del diagnóstico en la mayoría de los casos. El mal
pronóstico asociado inicialmente a los pacientes tratados en exclusiva con Epidemiología. La actualmente conocida como familia de tumores
terapia local tomó un giro beneficioso cuando se introdujo la quimiote- de Ewing (FTE) está formada por las diferentes entidades clínico-pato-
rapia en los esquemas de tratamiento en los años 1980. Con un tratamiento lógicas denominadas como sarcoma o tumor óseo de Ewing (TOE), sar-
multidisciplinario adecuado, un 60-70% de los enfermos con OS locali- coma de Ewing extraóseo (EOE), neuroepitelioma periférico primitivo o
zado pueden ser curados. Sin embargo, un uso inapropiado de los estu- tumor neuroectodérmico periférico primitivo (PNETp) y el tumor de Askin
dios diagnósticos y una terapia subóptima pueden comprometer irrevo- (PNET de pared torácica, véase Fig. 12 en Lámina de color XII). Estu-
cablemente las posibilidades de curación. Consecuentemente, es muy dios basados en el análisis citogenético, genética molecular, cultivo tisu-
importante que los pacientes sean tratados en centros especializados que lar e inmunohistoquímica, indican que todos ellos derivan de una misma
puedan proveer todas las facetas del tratamiento multidisciplinario. célula madre (stem) primordial. Su incidencia representa del 1,4 al 1,8
En la enfermedad localizada, el tratamiento consiste en una quimio- por 100 de todos los procesos malignos en niños de raza blanca menores
terapia agresiva seguida de resección quirúrgica “en bloque” del tumor de 15 años de edad, de 2,2 a 3,1 casos por millón de habitantes < de 15
primario junto con medidas reconstructivas que permitan la conservación años/año y de 3,9 a 5,4 entre los 15 y 19 años. Tanto en niños de raza
del miembro afecto (Fig. 19.12.3). La poliquimioterapia consta de meto- negra como amarilla se ha detectado una incidencia muy inferior
trexato en altas dosis, seguido de rescate con ácido folínico, junto con (0,4/106/año en < 19 años) 9 veces menor que en la raza blanca, sin que
combinaciones secuenciales de ciclofosfamida, ifofosfamida, actinomi- este fenómeno haya quedado explicado. Tiene una clara predilección por
cina D, cisplatino y adriamicina. La duración del tratamiento se prolonga desarrollarse en la segunda década de la vida (64%), respecto a la primera
alrededor de 12 meses. (24%) o la tercera década (9%). Su diagnóstico es excepcional por debajo
de los 5 años y por encima de los 30 años. No existen diferencias por sexo
Cirugía. El objetivo de la cirugía es conseguir la resección del tumor hasta la edad de 13 años; durante la adolescencia, de los 13 a los 19 años,
a la vez que preservar la mejor función posible. El control local solamente la incidencia en varones duplica a la observada en mujeres. Su etiología
se puede conseguir con márgenes de resección completos. De acuerdo es desconocida. No se ha encontrado asociación con síndromes congéni-
con las definiciones de Enneking, una resección completa implica una tos. Si bien su incidencia se incrementa entre los 13 y 19 años, no parece
extirpación completa del tumor (incluyendo la cicatriz de la biopsia) rode- existir una asociación consistente con la altura, peso o edad durante el
ado de un manguito de tejido normal no afectado. En función de la situa- estirón de la pubertad.
ción anatómica individual, esto puede ser conseguido bien mediante téc-
nicas ablativas, como la amputación o la desarticulación, una plastia de Histogénesis. Se considera su origen citogenético en células pluripo-
rotación o mediante una cirugía de conservación de la extremidad. En tenciales procedentes de la cresta neural. La capacidad que presentan las
el OS localizado, a diferencia de otros sarcomas, la posibilidad de con- células malignas de sintetizar acetilcolina transferasa, enzima esencial
seguir una remisión quirúrgica es muy importante para la curación. En el para la síntesis de acetilcolina, junto con la falta de síntesis de precurso-
pasado, ha existido una controversia sobre la idoneidad de la cirugía de res adrenérgicos, sitúa su origen en células primordiales parasimpáticas
preservación frente a la amputación; sin embargo, en la actualidad, con postgangliónicas, situadas en condiciones normales a lo largo del SNA
los tratamientos modernos, el tipo de cirugía no parece tener un impacto parasimpático. Los FTE presentan una elevada expresión de c-myc ARN,
en el pronóstico; la incidencia de recaídas locales es de un 4-10% de los con o sin amplificación del gen.
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1768 Oncología pediátrica

Citogenética y genética molecular. Se han identificado múltiples


translocaciones cromosómicas no randomizadas, que dan idea de posi-
bles mecanismos genéticos de malignización. Estas translocaciones inte-
rrumpen genes específicos y los recombinan creando nuevos genes de
fusión, que se expresan y codifican proteínas, combinando dominios fun-
cionales habitualmente encontrados en moléculas separadas; su produc-
ción muestra una gran especificidad tumoral, así como una presencia casi
constante por lo que su caracterización es de gran valor para la compren-
sión de la biología tumoral, su diagnóstico e incluso apuntan como posi-
bles dianas terapéuticas. Los FTE presentan cinco translocaciones recí-
procas bien caracterizadas. Aproximadamente un 85% de casos presentan
la t(11;22)(q24;q12). A nivel molecular, el cromosoma 22 se rompe en
q12, dentro de un gen denominado EWS (por Ewing’s sarcoma) y el cro-
mosoma 11 en q24 dentro de un gen denominado FLI1 (gen homólogo
del friend leukemia virus integration site 1). En este reordenamiento, la
porción distal de FLI1 se yuxtapone con la porción proximal de EWS cre-
ando un nuevo gen de fusión EWS-FLI1. La nueva proteína codificada
contiene el dominio amino-terminal de EWS y la región carboxi-termi-
nal de FLI1, dando origen a una nueva proteína con una función trans-
formante. La segunda translocación más frecuente es la EWS-ERG
[t(21;22)(q22,q12)], lo cual ocurre en un 10% de FTE. Las proteínas qui-
méricas EWS-FLI1 y EWS-ERG tienen capacidad de modificar el patrón
de crecimiento celular in vitro. En cultivos de fibroblastos, las células
adquieren propiedades tumorales. Además, EWS-FLI1 es capaz de coo-
perar con otros factores de trascripción, como el receptor del IGF-1, nece- Figura 19.12.4. Sarcoma de Ewing de tibia. Se observa una gran destrucción
sario para la transformación maligna de fibroblastos. Más alteraciones del hueso primario sobre el que asienta el tumor.
cromosómicas se refieren a las trisomías 8 y 12 y deleción (cromosomas
22, 16q y 1p36). Estas alteraciones afectan a loci específicos, dando
origen a disfunciones en genes supresores tumorales, reguladores del ciclo y el 40% en otras localizaciones centrales. Los PNETp tienen una menor
celular, indicadores de vías de transducción y genes todavía no identifi- incidencia en extremidades, siendo del 26%.
cados. La deleción homocigota del CDKN2A (p16, INK4) ha sido des- La exploración radiológica muestra lesión osteolítica difusa, de bor-
crita en un 18 a 30% de FTE y mutaciones del p53 en un 5 a un 20%. des mal definidos y aspecto moteado; la elevación perióstica, que se pro-
duce por neoformación ósea, da la imagen característica en “capas de
Diagnóstico. Una mayoría de pacientes consultan por presentar un cebolla” existiendo, asimismo, afectación de los tejidos blandos (Fig.
cuadro clínico caracterizado por dolor, palpación de una masa, presencia 19.12.4). Es obligada TC local y pulmonar, siendo conveniente el estu-
de una zona de aparente inflamación y fiebre, de intensidad moderada dio de catecolaminas y fosfatasas alcalinas séricas y la gammagrafía ósea
pero persistente (véanse Figs. 5 y 6 en Lámina de color XII). El dolor con tecnecio. La biopsia de la lesión primitiva es inexcusable para con-
se constata en un 70 a 95% de casos, siendo el síntoma principal. La pre- firmar el diagnóstico, ante la existencia de otros procesos óseos que pue-
sencia de una masa palpable se observa en un 60 a 75%, siendo más evi- dan plantear un diagnóstico diferencial (neuroblastoma, osteosarcoma,
dente en las localizaciones de extremidades, especialmente en las dista- osteomielitis). La biopsia del tumor se completará con la de los tejidos
les y en los primarios de pared torácica (tumor de Askin). La fiebre aparece blandos y zonas ganglionares adyacentes. Microscópicamente muestra
en un 25% de casos y habitualmente indica la coexistencia de una lesión gran celularidad con células mal delimitadas, de citoplasma pálido, cro-
muy voluminosa con presencia de enfermedad sistémica diseminada o matina fina y núcleos redondos con pequeños nucléolos, siendo carac-
bien la reiniciación de una recidiva tumoral. A nivel del primario es muy terística su gran actividad por la tinción del PAS. El diagnóstico diferen-
frecuente la necrosis tisular y focos de hemorragia que inducen el desarro- cial de este tumor, como del OS, debe ser planteado a menudo con otros
llo de edema e inflamación de tejidos blandos peritumorales, obligando tumores de células redondas en la infancia: osteosarcoma de células
a hacer un diagnóstico diferencial con una infección. En un 15% de pri- pequeñas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma o condrosarcoma
marios llega a observarse una fractura patológica. Además del dolor local mesenquimal. El ME determina sus características ultraestructurales,
ocasionado por el tumor primario, también son frecuentes los dolores irra- siendo también útiles los métodos inmunohistoquímicos (marcadores
diados, especialmente en localizaciones pélvicas y en cuerpos vertebra- hematopoyéticos, proteínas del citoesqueleto, marcadores neurales).
les, así como la existencia de múltiples focos de dolor en formas metas-
tásicas de la enfermedad. Con cierta frecuencia se observa un retraso entre Factores pronósticos. Las localizaciones centrales (cráneo, claví-
el inicio de los síntomas y el diagnóstico en los FTE. Mientras que el cula, vértebra y costilla), proximales de extremidades y pelvis se asocian
tiempo medio de diagnóstico en lesiones periféricas se sitúa en 3 meses, con un pronóstico menos favorable. Asimismo, un volumen del tumor
en lesiones pélvicas llega a los 10 meses. Estos retrasos justifican que primario mayor de 200 mL, una extensión a partes blandas mayor de 1
se observe el mayor grado de desnutrición que, por causa tumoral, se cm o un diámetro de la lesión principal superior a 10 cm se han relacio-
observa en pacientes oncológicos pediátricos. nado con un peor pronóstico. Los tumores grandes tienden a ocupar loca-
Existen diferencias importantes en la distribución de la localización lizaciones de mal pronóstico. Los niños menores de 15 años tienen mejor
del tumor primario dependientes del subtipo histopatológico dentro de la pronóstico, lo mismo que las niñas. Fiebre, anemia y valores elevados de
familia de tumores Ewing. TOE, que representa un 70% de FTE, en un LDH son de mal pronóstico. Todos estos datos se relacionan con la exis-
53% de casos se localiza en extremidades y en un 47% afecta a huesos tencia de una elevada masa tumoral y con enfermedad metastásica que,
de localización axial. Dentro de las extremidades, un 53% son distales si existe en el momento del diagnóstico, determina un mal pronóstico: a
respecto a codo y rodilla y un 47% son proximales. Dentro de las loca- los 5 años para enfermedad localizada es del 70%, mientras en la metas-
lizaciones axiales, las más frecuentes son las de pelvis (45%), seguidas tásica es menor del 30%. La presencia exclusiva de metástasis pulmona-
de las de pared del tórax (34%), huesos de la columna vertebral (12%) res es de mejor pronóstico que la de metástasis óseas o de MO.
y cabeza y cuello (9%). EOE comprende un 10% del total. De éstos, un El estudio molecular de los diferentes transcritos de fusión resultan-
36% se desarrollan en partes blandas de extremidades y un 64%, en el tes de la translocación t(11;22) revela que el trascrito tipo I EWS-FL1,
tronco. Un 20% de FTE son PNETp. La localización más frecuente es la en pacientes con enfermedad localizada, es de buen pronóstico. La per-
axial (74%), siendo un 60% de ellos de pared torácica o tumor de Askin, sistencia de transcritos de fusión en sangre periférica o en MO, detecta-
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Tumores musculoesqueléticos 1769

dos mediante RT-PCR, una vez alcanzada la remisión clínica, se ha rela- tílago). Tumores derivados de tejidos del sistema nervioso periférico tam-
cionado con un mayor riesgo de recidiva. Sobreexpresión de la proteína bién son incluidos en el apartado de sarcomas de partes blandas, como es
p53 y alteraciones citogenéticas adicionales a la t(11;22), especialmente el caso del schwannoma maligno y el sarcoma de Ewing extraóseo.
la pérdida 16q, se relacionan con un pronóstico especialmente desfavo-
rable. La actividad telomerasa en células del tumor primario obtenidas al Incidencia. Los SPB son un 6-7% de todos los tumores infantiles y
diagnóstico no se relaciona con el pronóstico; sin embargo, medida durante en cada grupo de edad considerado, con tasas brutas y ajustadas del orden
el tratamiento y en el seguimiento posterior en células de sangre perifé- de 9 a 11 casos por millón en menores de 19 años, la mayor incidencia
rica, la persistencia de una actividad elevada se correlaciona con un mal está en los primeros años de vida. Los rabdomiosarcomas (RMS) forman
pronóstico. Si el tumor primario es resecable, tanto completa como con el principal grupo, con aproximadamente dos tercios de los SPB, presen-
enfermedad mínima residual en lecho tumoral, se considera de buen pro- tan las tasas específicas más altas en el grupo de 1-4 años y predominan
nóstico. El hallazgo de una necrosis total o la ausencia de enfermedad en el sexo masculino. El resto de los grupos y tipos de SPB presentan
residual tras la administración de quimioterapia neoadyuvante se ha rela- incidencias muy bajas. Así, el sarcoma de Kaposi, con 7 casos entre 53.717
cionado con un buen pronóstico. El efecto de la adición de la quimiote- registrados, es extremadamente raro en los niños y niñas europeos. Los
rapia a los tratamientos locales (cirugía más radioterapia) como factor fibrosarcomas y neurofibrosarcomas son 1 caso por millón, presentan la
pronóstico favorable ha quedado extensamente documentado: desde cifras incidencia más alta en el primer año de vida, seguida de una fuerte caída
inferiores al 20% de supervivencia alcanzables con tratamiento exclusi- y un repunte a partir de los 8-10 años. La miscelánea de otros SPB espe-
vamente local, con la adición de la quimioterapia se alcanzan superviven- cificados es 2 casos por millón en conjunto y presenta una distribución
cias a 5 años del 70%. por edad similar a la del grupo de fibrosarcomas.

Tratamiento. El abordaje terapéutico actual busca la curación del RABDOMIOSARCOMA


paciente, preservando la funcionalidad del segmento corporal afecto y la
minimización de efectos secundarios tardíos. Contempla un enfoque mul- Ha sido expuesto en el capítulo 19.9.
tidisciplinario, basado en: a) El control local de la enfermedad macros-
cópica ha de ser multidisciplinario combinando, según necesidades, ciru- OTROS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS
gía, radioterapia y quimioterapia. La respuesta a la quimioterapia
neoadyuvante y las posibilidades quirúrgicas determinarán las dosis y Epidemiología. La International Classification of Childhood Cancer
campos de radioterapia. Las medidas de control local no deben com- divide los SPB en cinco subcategorías: a) rabdomiosarcoma (incluye
prometer el control sistémico. b) El control sistémico de micrometásta- embrionario y alveolar); b) fibrosarcoma (tumores malignos fibromatosos
sis debe realizarse mediante una pauta de poliquimioterapia cíclica, inten- y tumores de vaina del nervio periférico); c) sarcoma de Kaposi; d) otros
siva, compuesta por agentes de la máxima actividad antitumoral conocida. sarcomas específicos, entre los que incluyen el sarcoma sinovial, tumores
c) El tratamiento ha de adaptarse a las características de cada paciente, malignos de vasos sanguíneos, miomatosos, lipomatosos y el sarcoma
teniendo en cuenta la localización del tumor primario, tamaño de la lesión, de Ewing extraóseo; e) sarcomas inespecíficos. De acuerdo con los datos
estadiaje y posibilidades terapéuticas según edad. En la práctica el tra- publicados por la SEER, la incidencia total de SPB en menores de 20 años
tamiento de pacientes con enfermedad localizada se basa en la aplicación es de 11 casos por millón y por año, lo cual representa el 7% de todos
de radioterapia con megavoltaje a dosis muy elevadas (hasta 6.000 rad los tumores malignos que afectan a esta población. De ellos, un 40% fue-
o 60 Gy en la zona central del tumor), seguida de poliquimioterapia ron rabdomiosarcomas; un 29% se corresponden con la subcategoría de
con la asociación de actinomicina D, adriamicina, ciclofosfamida y vin- fibrosarcoma; un 21% son sarcomas específicos y un 10% son sarcomas
cristina o, más recientemente, con la combinación de ifosfamida y eto- inespecíficos. El sarcoma de Kaposi es una entidad asociada con la infec-
pósido. La combinación de cirugía, radiación y quimioterapia permite ción por VIH y es extremadamente infrecuente en este grupo de edad.
una curación entre el 60 y el 80% de los pacientes a los cinco años. Los La incidencia de los diferentes subtipos de SPB varía considerable-
pacientes con enfermedad localizada en pelvis tienen un peor pronóstico mente con la edad. El subgrupo rabdomiosarcoma representa un 60% del
ya que resulta difícil una radiación adecuada del campo afecto. Deben ser conjunto de los SPB en menores de 5 años, pero su frecuencia relativa
tratados con quimioterapia, cirugía y resección de la lesión seguida de disminuye en cada grupo etario de 5 años sucesivamente, llegando a repre-
intensificación de la quimioterapia. sentar tan sólo un 23% de los sarcomas en la edad de 15 a 19 años. El
El pronóstico de la enfermedad metastásica es malo, con superviven- patrón opuesto lo ocupan las subcategorías no rabdomiosarcoma que, par-
cia a tres años inferior al 30%. El tratamiento con pautas intensivas de tiendo de un 40% en los niños de menor edad, alcanzan el 77% de casos
quimioterapia, más radioterapia sobre los focos donde se localice la enfer- en los más mayores. La subcategoría de fibrosarcoma incluye los siguien-
medad macroscópica, combinando cirugía sobre lesiones resecables, per- tes diagnósticos: dermatofibrosarcoma (1,0/106), histiocitoma fibroso
mite alcanzar la remisión completa en un elevado porcentaje de casos. maligno (0,8/106), fibrosarcoma (0,6/106), tumor de vaina nerviosa peri-
No obstante, las tasas de curación no superan el 20% a largo plazo. Los férico maligno (0,6/106) y fibrosarcoma infantil (0,2/106). Todos ellos,
pacientes con metástasis exclusivas en pulmón o pleura tienen un mejor excepto el fibrosarcoma infantil, se observan en el niño y en el adulto. El
pronóstico, alcanzando tasas de curación del 30%. Deben ser tratados con fibrosarcoma infantil sólo se ha descrito en menores de 5 años de edad.
irradiación pulmonar a bajas dosis. Los pacientes con metástasis en hueso Respecto a la subcategoría de otros sarcomas específicos, el más común
o MO tienen una probabilidad de curación del 20 al 25%, siendo menor es el sarcoma sinovial (0,7/106), seguido del sarcoma de Ewing extraó-
en formas combinadas de hueso/MO y pulmón (15%). seo (0,4/106) y el leiomiosarcoma (0,3/106). Con menor frecuencia se
observan los tumores de vasos sanguíneos, liposarcomas y sarcoma alve-
SARCOMAS DE PARTES BLANDAS olar de partes blandas. Exceptuando el mesenquimoma maligno y el
hemangiopericitoma maligno, que muestran una mayor incidencia en
Los sarcomas de partes blandas (SPB) de la infancia son un grupo menores de 5 años, el resto de entidades del subgrupo tienen una clara
heterogéneo de enfermedades malignas, que se originan a partir del tejido predilección por pacientes de mayor edad. Las tasas de incidencia son
mesenquimal primitivo y que pueden desarrollarse en cualquier localiza- muy altas en el primer año de la vida para, posteriormente, caer y perma-
ción de la economía. Las células mesenquimales pluripotenciales se com- necer estables durante 10 años; posteriormente, sufren un progresivo incre-
prometen y diferencian hacia líneas celulares normales, dando lugar a mento, fundamentalmente a expensas del grupo de sarcomas no rabdo-
tejidos bien diferenciados, como son el músculo esquelético y el liso, miosarcoma. Tienen una especial incidencia durante el primer año de la
grasa, tejido fibroso, hueso y cartílago. La transformación maligna de vida el fibrosarcoma infantil, el fibrosarcoma, sarcomas inespecíficos
estas líneas celulares da lugar a: fibrosarcoma (tejido fibroso), liposar- (22%), el hemangiopericitoma (5%) y el mesenquimoma maligno (5%).
coma (tejido adiposo), leiomiosarcoma (músculo liso), rabdomiosarcoma Las tasas de incidencia por sexo indican un ligero predominio en el varón
(músculo estriado), angiosarcoma y hemangiopericitoma maligno (vasos (11,8 versus 10,3/106 en < 20 años). No existen diferencias raciales rese-
sanguíneos), sarcoma sinovial (tejido sinovial) y condrosarcomas (car- ñables.
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1770 Oncología pediátrica

Cuadro 19.12.2. Translocaciones y aberraciones cromosómicas frecuentes en Cuadro 19.12.3. Clasificación histopatológica de los sarcomas de partes
SPB de categoría no rabdomiosarcoma blandas en edad pediátrica

Entidad Translocación Genes Otras aberraciones I. Tumores fibrosos


patológica cromosómica translocados cromosómicas • Fibromatosis
– Superficial. Profunda (tumor desmoide)
Dermatofibrosarcoma t(17;22)(q22;q13) COL1A1-PDGFB • Tumores malignos
Fibrosarcoma infantil t(12;15);+11; también ETVG(TEL)/NTRK3 – Fibrosarcoma
+8, +17, +20 - Congénito o infantil. Tipo adulto
- Fibrosarcoma inflamatorio (tumores miofibroblásticos inflamatorios)
Neurofibrosarcoma Deleción 17q11.2 II. Tumores fibrohistiocíticos
• Malignidad intermedia
Histiocitoma fibroso 19p+, ring chromos
– Fibroxantoma atípico
maligno
– Dermatofibroma protuberans
Hemangiopericitoma t(12;19)(q13;q13.3) y – Fibroblastoma de células gigantes
t(13;22)q22;q13.3) – Tumor fibrohistiocítico plexiforme
– Histiocitoma fibroso angiomatoide
Sarcoma alveolar de t(x;17)(p11.2;q25) ASPL/TFE3 • Alta malignidad
partes blandas – Histiocitoma fibroso maligno
III. Tumores lipomatosos
Leiomiosarcoma t(12;14)
• Liposarcoma
Sarcoma sinovial t(x;18)(p11.2;q11.2) SYT/SSX IV. Tumores de músculo liso
• Leiomiosarcoma. Leiomiosarcoma epitelioide
Condrosarcoma mixoide t(9;22)(q22;q12) EWS-CHN V. Tumores de músculo esquelético
extraesquelético • Rabdomiosarcoma. Ectomesenquimatosa
Sarcoma de células claras t(12;22)(q13;q12) ATF1/EWS VI. Tumores de vasos sanguíneos y linfáticos
• Malignidad intermedia
Liposarcoma mixoide t(12;16)(q13;p11) FUS/CHOP – Hemangioendotelioma
• Alta malignidad
Tumor desmoplásico t(11;22)(p13;q12) WT1/EWS
– Angiosarcoma. Linfangiosarcoma
– Sarcoma de Kaposi
VII. Tumores perivasculares
• Hemangiopericitoma maligno
Etiología y genética. Se han descrito factores genéticos y ambien- VIII. Tumores sinoviales
tales relacionados con el desarrollo de SPB en niños. Es bien conocida • Sarcoma sinovial
la predisposición a desarrollar sarcomas de partes blandas en pacientes • Tumor maligno de células gigantes de vaina tendinosa
afectos del síndrome de Li-Fraumeni. Se ha relacionado con una pérdida IX. Tumores mesoteliales
de heterocigosidad que determina una alteración en el gen supresor tumo- X. Tumores neurales
ral p53 y facilidad para desarrollar SPB, sarcomas óseos, tumores de • Neurofibrosarcoma, schwannoma maligno
mama, tumores cerebrales y leucemia aguda. Aproximadamente un 4% • Tumor de Triton maligno
• Tumores neuroectodérmicos primitivos
de pacientes afectos de neurofibromatosis tipo 1 desarrollan tumores
XI. Tumores paragangliónicos
malignos de vainas de nervios periféricos (TMVNP), habitualmente tras • Paraganglioma maligno
un largo periodo de latencia. Son pacientes que presentan deleciones a XII. Tumores óseos y cartilaginosos extraesqueléticos
nivel del cromosoma 17, tanto a nivel del brazo largo como del corto, • Condrosarcoma extraesquelético
sugiriendo que la pérdida de heterocigosidad o la presencia de alteracio- XIII. Tumores del mesénquima pluripotencial
nes homocigotas en dicho cromosoma pudieran estar en relación con • Mesenquimoma maligno
la patogénesis de algunos de los sarcomas de partes blandas. Se han des- XIV. Miscelánea
crito translocaciones cromosómicas específicas para determinadas pato- • Sarcoma alveolar de partes blandas. Sarcoma epitelioide
logías de sarcoma en un elevado número de pacientes (Cuadro 19.12.2). • Sarcoma de células claras (melanoma de partes blandas)
La formación de transcritos quiméricos con poder oncogénico pudiera • Tumor rabdoide extrarrenal maligno
• Tumor de células pequeñas desmoplásico
estar jugando un papel crucial en la oncogénesis de estas entidades malig- XV Tumores no clasificados
nas. Se ha relacionado el desarrollo de SPB-no-rabdomiosarcoma, prin-
cipalmente el histiocitoma fibroso maligno, con la aplicación previa de
radiaciones ionizantes, y leiomiosarcoma en pacientes afectos de inmu-
nosupresión.
fibromatosis tienen una alta tendencia a la recidiva local pero carecen
Clasificación histopatológica y comportamiento biológico. Los prácticamente de capacidad metastásica.
SPB en edad pediátrica se clasifican histológicamente de acuerdo con
el tejido celular de origen que recuerden con mayor compatibilidad. Tal Fibromatosis digital infantil. Es una proliferación fibrosa que se
como se indica en el Cuadro 19.12.3, el número de entidades histopato- presenta como un nódulo solitario o múltiple localizado en dedos de manos
lógicas es muy numeroso, siendo algunas de escasa relevancia clínica; en o pies en niños pequeños. Tiene la particularidad de su gran tendencia a
todo caso, su enfoque de evaluación diagnóstica y tratamiento se ajusta la recidiva local tras la cirugía. Histológicamente los nódulos están for-
a los principios generales de todo el grupo de sarcomas. Las entidades mados por un tejido fibroso blando rico en miofibroblastos.
más representativas se describen a continuación.
Fibromatosis infantil (tipo desmoide). Existen formas maduras e
TUMORES DE TEJIDO FIBROSO inmaduras. El tipo inmaduro ocurre en los dos primeros años de la vida
y consiste en una proliferación difusa de fibroblastos y de tejido adiposo
Fibromatosis. El concepto de fibromatosis propuesto por Stout cubre que infiltran el músculo esquelético. El tipo maduro generalmente se desa-
un amplio espectro de lesiones fibrosas proliferativas con apariencia rrolla en niños mayores de dos años de edad y consiste en un crecimiento
microscópica similar, que afectan a diferentes localizaciones anatómicas. difuso de haces entrelazados de fibroblastos con cantidades variables
Las fibromatosis ocupan una situación biológica intermedia entre las lesio- de colágeno. Algunos son idénticos a la típica fibromatosis musculoapo-
nes benignas y los tumores de tejido fibroso maligno. De acuerdo con su neurótica del adulto o tumor desmoide. Tiene una gran tendencia a la reci-
localización primaria, se dividen en superficiales y profundas. Todas las diva local, pero habitualmente no metastatiza. Varios estudios han demos-
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Tumores musculoesqueléticos 1771

trado la existencia de receptores estrogénicos en el citosol de las células


desmoides y su respuesta a hormonas sexuales y a antiestrógenos. Recien-
temente se han descrito respuestas a inhibidores del receptor c-Kit (ima-
tinib).

Fibromatosis hialina juvenil. Es una alteración genética AR; las


lesiones se desarrollan entre los 2 y 5 años de edad como pápulas que
evolucionan hacia nódulos y masas en la piel y tejidos subcutáneos de
cabeza, espalda y extremidades. Los tumores pueden afectar a las articu-
laciones y encías e incluso desarrollarse en huesos como múltiples lesio-
nes quísticas, pero no afectan a las vísceras. Clínicamente las manifesta-
ciones musculoesqueléticas pueden ser intensas, con presencia de masas
desfigurantes y alteraciones a nivel articular.

Miofibromatosis infantil. Se corresponde con una lesión bien deli-


mitada que puede ser solitaria o multicéntrica que frecuentemente afecta
a la piel y puede afectar a los tejidos subcutáneos y profundos incluyendo
huesos y vísceras. Un 54% son de carácter congénito y un 90% se desa-
rrollan antes de los dos años de edad. La presencia de una cierta inciden-
cia familiar sugiere un patrón de herencia AR o AD. En un 26% de casos
las lesiones son multicéntricas. Las lesiones presentan un centro celular
con características de hemangiopericitoma rodeado de una capa de célu- Figura 19.12.5. Fibrosarcoma de extremidad inferior que muestra signos de
las fusiformes con características de miofibroblastos. El pronóstico depende gran agresividad.
de la extensión de las lesiones. Las formas multicéntricas se clasifican
como múltiples o generalizadas, teniendo estas últimas afectación visce-
ral y un peor pronóstico. TUMORES FIBROHISTIOCÍTICOS

Fibrosarcoma. Es el SPB más frecuente en menores de un año de Dermatofibrosarcoma protuberans. Tumor de Bednar (neurofi-
edad. Se han descrito dos picos de incidencia en este tumor, el primero broma estoriforme). Son tumores estrechamente relacionados o quizá
en menores de 5 años y el segundo en la adolescencia. Existe una ligera variantes de una misma neoplasia. De baja incidencia en la infancia, se
predominancia en el varón. Clínicamente se presenta como una masa ha postulado que representan el producto final de la evolución de los
indolente, de crecimiento lento, que evoluciona durante semanas o meses fibroblastomas de células gigantes. Algunos defienden que este tipo de
antes del diagnóstico. Un 40% de casos se desarrollan en las extremida- lesiones subcutáneas pediátricas, con aspecto de estera son, en realidad
des y un 15% en el tronco. Debido al mejor pronóstico de las formas neurofibromas o tumores de vainas del nervio periférico de baja malig-
del lactante algunos autores han optado por clasificar la entidad en fibro- nidad.
sarcoma congénito y fibrosarcoma tipo adulto. El fibrosarcoma congé-
nito es un tumor de baja agresividad, con una incidencia de metástasis Histiocitoma fibroso maligno (HFM). Es un SPB muy frecuente
menor del 10% de casos y que presenta con frecuencia una translocación en la edad adulta; no así en los niños, en los que representa entre el 5 y
t(12;15) que implica la fusión del gen ETV6 (o TEL) con el gen del fac- el 10% del total de SPB. Suele presentarse como una masa de partes
tor de crecimiento nervioso TRKC. Microscópicamente es un tumor com- blandas, no dolorosa, de crecimiento lento y larga evolución. Un 20%
puesto por una población uniforme de fibroblastos y miofibroblastos, con cursan con dolor y las formas retroperitoneales asocian sintomatología
escaso componente de estroma. Debido a su buena evolución y a la edad abdominal. Sus localizaciones más frecuentes son las extremidades,
de los pacientes, las recomendaciones terapéuticas son muy conservado- tronco, retroperitoneo y cabeza y cuello. Se ha descrito una mayor inci-
ras. Se ha descrito una citorreducción excelente con quimioterapia pre- dencia en tejidos irradiados previamente. Con cierta frecuencia se ha
operatoria no agresiva que permite en una segunda fase de rescate una descrito como tumor secundario en retinoblastoma, en los tejidos perior-
resección completa de las lesiones en una mayoría de casos. El fibro- bitarios irradiados. Las metástasis son poco frecuentes, pero han sido
sarcoma tipo adulto tiene un comportamiento más agresivo (Fig. 19.12.5). descritas en pulmón, hueso y ganglios. El estudio citogenético mues-
Un 20% de casos presentan enfermedad diseminada al diagnóstico. His- tra con frecuencia la existencia de cromosomas en anillo y que la pre-
tológicamente es un tumor de células fusiformes con un patrón en espiga sencia de la alteración 19p+ se asocia con una marcada tendencia a la
y que, en ocasiones, resulta difícil de diferenciar de la fibromatosis agre- recidiva local y sistémica de la enfermedad. El patrón clásico del HFM
siva. Se han descrito múltiples alteraciones citogenéticas como son las muestra una distribución estoriforme de las células tumorales, con un
t(X;18), t(2;5) y t(7;22). En general, el pronóstico es de mayor grave- marcado pleomorfismo celular, que resulta patognomónico de esta lesión.
dad que la forma congénita, con una supervivencia libre de enfermedad Otros subtipos descritos incluyen los patrones mixoide, angiomatoide e
a 5 años del 60%. Debe ser tratado de acuerdo con criterios de sarcoma inflamatorio. Algunos autores han deslindado el HFM angiomatoide del
de partes blandas de alto grado de malignidad. resto y postulan que pudiera corresponder a una entidad propia habida
cuenta de que presenta un comportamiento biológico más benigno (inci-
Fibrosarcoma inflamatorio. Meis y Enzinger han descrito un tumor dencia de metástasis inferior al 2% de casos), tiene una edad de presen-
de localización mesentérica o retroperitoneal, que han denominado como tación característica en menores de 15 años y presenta diferencias de
fibrosarcoma inflamatorio, relacionándolo con la lesión benigna denomi- expresión inmunofenotípica e histoquímica. Si bien tanto el papel de la
nada pseudotumor inflamatorio miofibroblástico. De predominio en la radioterapia como el de la quimioterapia necesitan una mejor defini-
infancia, se presenta como una masa con dolor abdominal, anemia, fie- ción, una mayoría de protocolos contemplan su utilización en forma neo-
bre o con obstrucción intestinal y masas en intestino, mesenterio, retro- adyuvante o adyuvante a la cirugía. En tumores resecables, la adición
peritoneo, mediastino o hígado. Pueden formar lesiones múltiples e inva- de radioterapia sobre el lecho tumoral disminuye el riesgo de recidiva
dir, a través de la pared intestinal, hacia la mucosa en forma de masas local. Las pautas de quimioterapia utilizadas, tipo sarcoma, contemplan
polipoides ulceradas. La histología recuerda al pseudotumor miofibro- la combinación de vincristina, actinomicina D, ciclofosfamida y adria-
blástico inflamatorio, con presencia de fibroblastos, miofibroblastos y micina o bien ifosfamida y etopósido. El HFM angiomatoide debe ser
células histiocíticas, además de células inflamatorias tipo plasmáticas y tratado exclusivamente con medidas locorregionales dada su baja inci-
algunos linfocitos. No suelen observarse neutrófilos ni eosinófilos. El dencia de metástasis. En caso de diseminación se ha descrito respuesta
hamartoma mixoide sería una variante de este tumor. a la quimioterapia.
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1772 Oncología pediátrica

TUMORES DE TEJIDO ADIPOSO rúrgica. En niños mayores, debe optarse por resecciones amplias de las
lesiones, complementando el tratamiento con radioterapia y quimiote-
Liposarcoma. Su incidencia en la infancia es muy baja. Tiene un pre- rapia si la extirpación no fue completa.
dominio por los primeros años de la segunda década de la vida. Se pre-
sentan como grandes masas no dolorosas, generalmente en extremidades Angiosarcoma. Es un tumor de muy baja frecuencia en la infancia,
en la región del muslo a la rodilla; la localización retroperitoneal, tan con preferencia por el adolescente mayor. Se ha descrito asociado a neu-
típica del adulto, no se observa en edad pediátrica. La presencia de metás- rofibromatosis tipo I, angiomatosis, hipertrofia congénita de extremida-
tasis al diagnóstico es baja en comparación con la edad adulta. Hay una des y postradioterapia. Se ha postulado un mejor pronóstico del angio-
marcada tendencia extrapulmonar de las metástasis. La apariencia macros- sarcoma pediátrico respecto al del adulto, si bien es un tumor muy agresivo
cópica es la de una masa blanco grisácea, blanda, parcialmente encapsu- con elevada mortalidad y mala respuesta al tratamiento.
lada. Se han descrito cinco subtipos: mixoide, bien diferenciado, fibro-
blástico, lipoblástico y pleomórfico. Una mayoría de casos se corresponden TUMORES DE MÚSCULO LISO
con el subtipo mixoide (72 a 82%). En niños menores de 2 años es impor-
tante diferenciar el liposarcoma del lipoblastoma. El tratamiento de elec- Leiomiosarcoma. De baja frecuencia en la infancia, es un tumor que
ción es la resección quirúrgica. Si el tumor es irresecable de inicio, se uti- puede desarrollarse sobre cualquier estructura de partes blandas o vascu-
lizan tratamientos neoadyuvantes con radioterapia o quimioterapia para lar. En niños es posible en tracto gastrointestinal, especialmente en el estó-
reducirlo y convertirlo en quirúrgico. Se ha descrito una tasa de respuesta mago. Con menor frecuencia se ha descrito en retroperitoneo, partes blan-
a combinaciones de adriamicina/DTIC del 44%. das periféricas y en tracto genitourinario. Se conoce como tríada de Carney
la asociación de leiomiosarcoma epitelioide gástrico (leiomioblastoma) con
TUMORES DE VASOS SANGUÍNEOS paraganglioma adrenal o extraadrenal y condroma pulmonar. Se ha aso-
ciado la patogénesis de este tumor con la inmunosupresión crónica o adqui-
Hemangioendotelioma epitelioide. Es una entidad de grado medio rida, al haberse relacionado con infecciones crónicas por virus de Epstein-
de malignidad con un comportamiento que se sitúa entre el angiosarcoma Barr y VIH. También se ha asociado su desarrollo a la irradiación previa.
y el hemangioma. Inicialmente es una lesión solitaria, ligeramente dolo- El tratamiento es quirúrgico. En general y exceptuando el leiomiosarcoma
rosa, que se sitúa en zonas superficiales o en tejidos profundos. También epitelioide de estómago, que tiene mejor pronóstico, los leiomiosarcomas
se han descrito formas primarias en hígado, pulmón o hueso. La mitad de gastrointestinales tienen peor pronóstico que los de otras localizaciones
las lesiones crecen a partir de vasos y recuerdan un trombo organizado. debido a su tendencia a recidivar. Se han descrito respuestas a combinacio-
En su comportamiento biológico es relativamente indolente. Weiss y cols. nes de quimioterapia. El leiomiosarcoma epitelioide tiene un comporta-
han descrito una incidencia de recidiva local del 13% y de metástasis miento benigno, por lo que debe ser tratado exclusivamente con cirugía.
en los ganglios, pulmón, hígado o hueso del 31%. Un 50% de pacientes
con enfermedad metastásica fallecieron de su enfermedad. TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

Hemangioendotelioma de células fusiformes. Considerado como Tumor maligno de vaina del nervio periférico (TMVNP). Tam-
un angiosarcoma de bajo grado (Weiss), algunos autores han cuestionado bién se denomina sarcoma neurogénico, neurofibrosarcoma, neurosar-
la naturaleza maligna de la lesión. Afecta fundamentalmente a la piel o coma o schwannoma maligno. Aproximadamente un 10% de los TMVNP
al tejido subcutáneo superficial de extremidades, pared torácica o abdo- ocurren en pacientes menores de 20 años de edad. El TMVNP puede cre-
minal en forma de nódulos bien circunscritos, rojo-azulados. El pico de cer de novo o a partir de un fibroma preexistente. Casi la mitad de los
incidencia está entre la segunda y tercera décadas de la vida. Las lesio- casos se desarrollan en personas afectas de neurofibromatosis tipo I: hasta
nes múltiples son más recidivantes que las solitarias. Crece de forma lenta un 5% de casos desarrollan este tumor. Estudios citogenéticos demues-
con tendencia a la afectación de grandes extensiones corporales si no se tran la existencia de alteraciones a nivel del 17p y 22q, además de otras
tratan adecuadamente. Se asocia a otros procesos como la enfermedad de localizaciones en los cromosomas 1, 11, 12 y 14; estos hallazgos sugie-
Milroy, el síndrome de Maffucci o el angiosarcoma. El tratamiento se ren que la inactivación del gen NF-1 y la pérdida de determinados supre-
basa en la resección quirúrgica. sores tumorales pueden estar en relación con su oncogénesis. Una mayo-
ría de TMVNP crece en extremidades, especialmente en la inferior. Suele
Angioblastoma de células gigantes. Lesión congénita y de baja fre- presentarse como una masa en crecimiento, dolorosa y con frecuente sin-
cuencia, muestra un patrón de crecimiento infiltrativo extenso. tomatología neurológica asociada. El tratamiento de elección es la resec-
ción completa de la lesión. La supervivencia a 5 años es del 67% tras la
Hemangioendotelioma kaposiforme. Es un tumor vascular pediá- extirpación completa de la lesión.
trico raro con una histología intermedia entre el sarcoma de Kaposi y el
hemangioma capilar. La mayoría de casos ocurren en la primera década Tumor de Triton. Es una neoplasia maligna del nervio periférico que
de la vida y se presentan como una masa de partes blandas. Las localiza- asocia elementos rabdo-miosarcomatosos.
ciones preferentes son extremidades, retroperitoneo, pared torácica, medias-
tino y cuero cabelludo. El tumor crece en forma de masas nodulares en TUMORES DE HISTOGÉNESIS DESCONOCIDA
tejidos profundos y, ocasionalmente, en la piel. Las lesiones más profun-
das tienden a invadir estructuras adyacentes como hueso, intestino, sis- Sarcoma sinovial. Representa entre un 17 y un 26% de los SPB-no
tema biliar, páncreas o periné. rabdomiosarcoma de la infancia, aunque típicamente ocurre en jóvenes
con un discreto predominio en el varón. Un 70% de casos se desarro-
Hemangiopericitoma. De baja frecuencia en la infancia, un 10% de llan en extremidades. Con menor frecuencia se observan primarios de
casos ocurren en menores de 15 años y un tercio de ellos son congénitos. tronco y de cabeza y cuello. Tanto las recidivas locales como las metás-
La localización más frecuente es en extremidades seguida del retroperi- tasis pulmonares son frecuentes (94%), no así las ganglionares (15 a 17%).
toneo, cabeza, cuello y tronco. En lactantes se ha descrito en la lengua y Presenta cuatro subtipos histológicos: I) tumor bifásico compuesto por
en región sublingual. Metastatiza en hueso y en pulmón. Se ha descrito células fibrosas fusiformes y por células epiteliales glandulares; II) tumor
la asociación con hipoglucemia y raquitismo hipofosfatémico, que des- fibroso monofásico; III) tumor monofásico de células epiteliales, y IV)
aparecen al resecar el tumor. En algunos casos se ha demostrado la alte- tumor pobremente diferenciado. El tratamiento debe combinar cirugía
ración citogenética t(12;19)(q13;q13.3) y la t(13;22)(q22;q11), además con quimioterapia y radioterapia con cifras de supervivencia libre de enfer-
de otras alteraciones cromosómicas múltiples. A pesar de mostrarse con medad del 68% al 74% a 5 años.
un patrón agresivo, en lactantes tiene un buen pronóstico. En niños mayo-
res, la incidencia de metástasis es más elevada, conllevando una mayor Sarcoma epitelioide. Es un tumor típico del adolescente y adulto
mortalidad. En lactantes el tratamiento de elección es la resección qui- joven pero de baja frecuencia. Un 32% de casos son menores de 20 años
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Histiocitosis 1773

al diagnóstico. Presenta un cierto predominio en el varón. La localiza- ter inicial indolente y con un crecimiento lento, presenta una mala evo-
ción más frecuente es la parte distal de la extremidad superior (58%) en lución a largo plazo debido a la difícil erradicación del proceso y a su ten-
forma de una masa sólida que afecta a piel, tejido subcutáneo o a teji- dencia a producir metástasis en pulmón, huesos, cerebro y ganglios. La
dos profundos, como tendones, fascias o aponeurosis. Las lesiones cutá- cirugía que no sea realizada con amplios márgenes se sigue de una alta
neas pueden estar ulceradas. El crecimiento es lento. Son frecuentes las tasa de recidiva local y de metástasis. Se han descrito respuestas a pau-
metástasis (ganglios linfáticos, pulmón) y las recidivas a largo plazo. Son tas que incluyen antraciclinas. La radioterapia en altas dosis es capaz de
factores de buen pronóstico la localización distal, el sexo femenino, edad obtener el control local de las lesiones. La alta toxicidad de la radiotera-
menor de 10 años y tamaño inferior a 1 cm. pia en cabeza y cuello hace que ésta sea una localización ideal para la
aplicación de braquiterapia.
Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas. Es un tumor
típico del adolescente y del adulto joven, de preferencia intraabdomi-
nal en abdomen y pelvis, si bien se ha descrito en cavidad torácica, pul- REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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edad pediátrica. Se presenta como una masa no dolorosa de partes blan- - Sierrasesúmaga L, Sanjulián M, Aristu J. Familia de tumores Ewing. En: Sierrasesúmaga
das, generalmente en extremidades pero con una cierta predilección por L, Antillón Klussman F. Tratado de Oncología pediátrica. Madrid: Pearson. Prentice-
localizaciones de cabeza (órbita y lengua) y cuello en niños. De carác- Hall, 2006. p. 617.

guamente denominado sistema reticuloendotelial, SRE (Aschoff). Los


19.13 Histiocitosis histiocitos poseen ciertas características citoenzimáticas e inmunohisto-
químicas que facilitan su identificación. Los monocitos y macrófagos tisu-
I. Astigarraga, O. Cruz lares son células fagocíticas y procesadoras del antígeno, mientras que la
población de células dendríticas se destaca por ser potentes presentado-
ras del antígeno. Ambas líneas celulares se originan en la MO de un pro-
genitor común pluripotencial hematopoyético y adquieren sus caracterís-
ticas fenotípicas bajo la influencia de determinadas citocinas como el
factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF),
Histiocitosis agrupa un grupo heterogéneo de enfermedades de causa el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 3 (IL-3) y la
desconocida y que tienen en común la presencia en los tejidos afectados interleucina 4 (IL-4). Los distintos tipos de histiocitos se definen con su
de una proliferación de células del sistema mononuclear fagocítico (SMF): nombre, aunque una misma célula puede manifestar diferentes fenotipos
monocitos, macrófagos o células dendríticas. Son poco frecuentes, de gra- bajo distintas circunstancias. Así, el monocito circulante, al alcanzar los
vedad muy diversa y con características biológicas limítrofes entre el tejidos sufre una primera diferenciación terminal en macrófago y es iden-
campo de la hematología, la inmunología y la oncología. Se clasifican tificado con nombres diversos según su localización: histiocito, macró-
según el diagnóstico histológico, que condiciona el enfoque terapéutico fago, célula de Kupffer, osteoclasto. Los estudios inmunohistoquímicos
y el pronóstico. Se excluyen las enfermedades con proliferación histio- muestran la expresión de enzimas lisosomales, CD68, CD11c, CD14 y
citaria secundaria, como la reacción granulomatosa en las infecciones CD163.
crónicas, la enfermedad del injerto contra el huésped, el síndrome linfo- Es posible que las células dendríticas puedan originarse de varias vías
proliferativo ligado al X o las lipoidosis. celulares: bien de un precursor hematopoyético medular específico, bien
de un precursor celular inmune menos específico que, bajo el efecto de
SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCÍTICO ciertas citocinas permita su diferenciación. Las células dendríticas, tras
estimulación por citocinas, crecen y se diferencian en diferentes pobla-
Para comprender este grupo de enfermedades es necesario conside- ciones que muestran varios fenotipos y ubicaciones: células dendríticas
rar el estudio de los histiocitos: macrófagos y las células dendríticas, célu- indeterminadas intersticiales (presentes en tejidos), células de Langer-
las inmunes íntimamente relacionadas, que forman parte del SMF, anti- hans (residentes en la piel y mucosas), dendrocitos dérmicos (célula lesio-
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1774 Oncología pediátrica

nal en el xantogranuloma juvenil), y las células dendríticas linfoides: la célula de Langerhans (CL), representante de la línea dendrítica en la epi-
célula interdigitante, que ocupa el córtex profundo de los ganglios y de dermis y mucosas. Estas células difieren ultraestructuralmente de otras
la unión córtico-medular del timo y del bazo, y células dendríticas foli- células dendríticas por la presencia de los gránulos de Birbeck, estructu-
culares. Las características comunes a estas células sugieren que for- ras en bastón o raqueta. Las CL son las únicas células epidérmicas que
man parte de una sola familia de células dendríticas o, más probable- expresan en su superficie los antígenos clase II de histocompatibilidad,
mente, constituyen un continuum citológico. Las células dendríticas pueden el CD1a, y la Langerina (CD 207), antígeno implicado en la biogénesis
identificarse por la tinción para S-100, pero sólo las células de Langer- de los gránulos de Birbeck. No está bien definida la función de estos grá-
hans muestran expresión de CD1a y carecen de la expresión para fascina, nulos, es posible que represente la participación de la célula en el pro-
lo que las diferencia, en condiciones normales, de las células dendríticas cesamiento del antígeno. Las CL juegan un papel fundamental en la inmu-
foliculares, interdigitantes, tímicas y esplénicas. novigilancia, capturando el antígeno en piel y mucosas para después migrar
a los ganglios linfáticos adyacentes. Durante su migración sufren una
FUNCIONES DE LOS HISTIOCITOS maduración de forma que, al alcanzar el ganglio, pueden presentar antí-
genos a las células T naive paracorticales y, posiblemente se transforman
Se les reconoce tres funciones biológicas principales: en primer tér- a continuación en células dendríticas interdigitantes.
mino, una gran actividad fagocitaria, con papel fundamental en la cap-
tura de partículas sólidas y, sobre todo, de microorganismos; en segundo CLASIFICACIÓN DE LAS HISTIOCITOSIS
lugar, un papel decisivo en el inicio y desarrollo de la respuesta inmune,
concentrando y metabolizando los antígenos en contacto íntimo con célu- La Sociedad Internacional del Histiocito (Histiocyte Society) propuso
las cercanas, elaborando los mediadores (interleucina 1), y promoviendo una nueva clasificación de las histiocitosis infantiles, adoptada interna-
la proliferación y la transformación de células linfocitarias vecinas; por cionalmente en 1987. Las principales formas de histiocitosis se agrupan
último, desarrollan una actividad secretora intensa de hidrolasas, liso- en tres clases: Histiocitosis de clase I. Incluye la histiocitosis de células
zima, activador del plasminógeno, prostaglandinas, fracciones del com- de Langerhans (HCL), antiguamente denominada histiocitosis X.
plemento, inhibidores de proteasas endógenas, etc. Poseen numerosos Histiocitosis de clase II. Producidas por histiocitos diferentes de las
receptores de membrana, por lo que factores muy variados pueden pro- células de Langerhans; en esta categoría se encuentra la linfohistiocito-
vocar su activación: toxinas, bacterias, complejos inmunes, interferón, sis hemofagocítica. Se divide clásicamente en familiar o primaria y en
linfocinas. El conocimiento de estas funciones biológicas e inmunoló- secundaria o síndrome hemofagocítico secundario a infección, maligni-
gicas ayuda a comprender un buen número de manifestaciones produci- dad, enfermedad reumatológica o metabólica. También se incluyen la his-
das por la activación del SMF, tales como eritrofagocitosis y consiguiente tiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas (enfermedad de Rosai-Dorf-
anemia, osteolisis, trombopenia, fibrinopenia y fiebre. man), el xantogranuloma y el reticulohistiocitoma.
Los macrófagos, al igual que las células dendríticas y las células NK Histiocitosis de clase III. Agrupan las enfermedades histiocíticas
(Natural Killer) participan en la respuesta inmune innata. Este sistema malignas, que incluyen la leucemia monocítica aguda, las histiocitosis
innato diferencia las moléculas ajenas al organismo de las propias, aun- malignas y los linfomas histiocitarios propiamente dichos.
que carece de especificidad de antígeno. Los fagocitos poseen recepto- La nueva clasificación de 1997 efectuada conjuntamente por el Comité
res que reconocen patrones estructurales asociados a los agentes patóge- de Enfermedades Histiocíticas de la OMS y la Sociedad del Histiocito,
nos e inducen la endocitosis, opsonización y lisis mediada por el tiene en cuenta la estirpe celular y la posible malignidad del proceso, dis-
complemento. Esta respuesta está limitada en gran medida a los micro- tinguiendo:
organismos extracelulares, principalmente bacterias. Además, la respuesta 1. Enfermedades de comportamiento biológico variable. Relacionadas
es bastante inespecífica y con frecuencia su objetivo no está bien defi- con las células dendríticas, como la histiocitosis de células de Lan-
nido, lo cual da lugar a lesiones tisulares indiscriminadas. Una caracte- gerhans y el xantogranuloma juvenil. Relacionadas con los macrófa-
rística esencial de este tipo de respuesta inmune es la movilización y acti- gos, como los síndromes hemofagocíticos y la enfermedad de Rosai-
vación de los neutrófilos del lugar de la infección con el fin de erradicar Dorfman.
los agentes patógenos. Si este proceso tiene lugar de forma inapropiada 2. Enfermedades malignas de los monocitos como la leucemia monocí-
se producen la inflamación tisular, vasculitis y el síndrome de respuesta tica, mielomonocítica, sarcoma granulocítico de tipo monocítico y de
inflamatoria generalizada, ya que los macrófagos activados liberan gran células dendríticas como el sarcoma histiocitario de células dendríti-
cantidad de citocinas. Las células NK o linfocitos citolíticos carecen de cas.
receptores específicos de antígeno, pero son capaces de reconocer las
células anormales recubiertas de anticuerpos gracias a sus receptores para HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS.
la inmunoglobulina y desarrollan una citotoxicidad dependiente de anti- HISTIOCITOSIS DE CLASE I
cuerpos. También poseen receptores para el complejo mayor de histo-
compatibilidad (MHC) de clase I y si, al interactuar con una célula este Se define como la proliferación clonal de células de Langerhans pato-
receptor no se fija, la célula NK está programada para lisar la célula obje- lógicas. La proliferación de las células y su excesiva producción de cito-
tivo, mediante la secreción de perforinas que horadan la membrana celu- cinas y prostaglandinas son la causa de la lesión en los órganos donde
lar y a través de los poros inyectan granzimas. Estas últimas inducen la asienta. La enfermedad se manifiesta en un amplio espectro clínico. Com-
apoptosis de la célula objetivo prende los trastornos englobados anteriormente bajo la denominación de
Las células dendríticas capturan y procesan antígenos, expresan molé- histiocitosis X. La anatomía patológica es común para todas las manifes-
culas activadoras de los linfocitos, migran a los órganos linfoides y secre- taciones clínicas, aunque la clínica es muy variada abarcando, desde for-
tan citocinas que inician las respuestas inmunes. No sólo activan los mas localizadas en un solo hueso, con síntomas mínimos, a manifesta-
linfocitos, sino que también hacen tolerantes a los linfocitos T para los ciones relacionadas con las lesiones (osteolisis, otitis crónica, diabetes
antígenos innatos (auto-antígenos), minimizando así las reacciones autoin- insípida), o afectación multiorgánica. El pronóstico depende de la exten-
munes. Como sucede con los macrófagos, las células dendríticas son ele- sión y repercusión funcional de la enfermedad y el tratamiento oscila
mentos que forman parte de la respuesta inmune innata y participan en la según los casos desde la observación a un tratamiento de diferente inten-
respuesta inmune adquirida. Las células dendríticas se activan y se trans- sidad, que incluye quimioterapia.
forman en células presentadoras del antígeno cuando sus receptores de
superficie reconocen determinados patrones moleculares en la superficie Epidemiología
de agentes infecciosos. Las células dendríticas también se activan bajo el Es una enfermedad de baja prevalencia. Se calcula una incidencia
estímulo de señales de peligro como sucede en la infección, y se activa anual de alrededor de 5 casos por millón de menores de 15 años. Se ha
la expresión de moléculas estimulantes en su superficie necesarias para registrado en todos los grupos étnicos, sin aparentes preferencias. Es más
la activación de linfocitos. La célula dendrítica interdigitante es un ele- frecuente en los tres primeros años de la vida. La distribución por edades
mento celular clave en la inmunidad innata. En este grupo se incluye la varía en función de la presentación clínica; la enfermedad multisistémica
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Histiocitosis 1775

es más frecuente en los lactantes y menores de dos años de edad. Es posi- Cuadro 19.13.1. Clasificación clínica de la histiocitosis de Langerhans
ble que la estimación de la incidencia sea inferior a la real, ya que exis-
HCL con afectación Único organo/sistema afectado (uni o multifocal)
ten casos asintomáticos o autoinvolutivos, y los casos diagnosticados
de único órgano o sistema • Hueso único o multifocal (> 1 hueso)
en adultos son menos frecuentes. • Localizaciones óseas especiales
– Vertebral con componente de partes blandas intraespinal
Etiopatogenia – Huesos faciales o base de cráneo
Hasta el momento no se ha confirmado ninguna de las hipótesis etio- • Piel
lógicas emitidas y la controversia sobre su patogénesis continúa. Existe • Ganglio linfático (excluye el ganglio de drenaje de una
un consenso sobre el papel de la proliferación y activación de las células lesión adyacente), único o múltiple
de Langerhans patológicas, pero continúa el debate sobre si esta respuesta • Pulmón
celular representa una enfermedad neoplásica, una enfermedad por alte- • SNC
ración en los mecanismos de regulación inmunológica o una combina- • Otros (v.g. tiroides, timo)
ción de ambos. Se presenta habitualmente de forma esporádica; sólo en HCL multisistémica Dos o más órganos/sistemas afectos
casos muy raros existen evidencias de la implicación de factores genéti- Con o sin implicación de “órganos de riesgo”
cos o congénitos. La hipótesis de un origen infeccioso se basa en su pare- (especialmente sistema hematopoyético, hígado, bazo,
cido con las proliferaciones histiocitarias secundarias a infecciones, en presenta menor riesgo que los anteriores)
que el gránulo de Birbeck recuerda a una partícula de inclusión vírica.
Los intentos de aislar un agente patógeno de las lesiones o de lograr su
transmisión han fracasado y la hipótesis infecciosa no ha sido confirmada. CD1 o la presencia de gránulos de Birbeck, detectados mediante micros-
Tradicionalmente, la HCL se ha catalogado como enfermedad neo- copía electrónica o por la positividad de la langerina (CD 207).
plásica. Algunas de sus manifestaciones clínicas lo sugieren, como la
infiltración y destrucción tisular, la respuesta favorable al tratamiento Manifestaciones clínicas
antineoplásico, la diseminación y la evolución fatal en algunos casos. La HCL puede afectar a la práctica totalidad de los órganos y tejidos,
Apoya esta hipótesis la demostración de la clonalidad de las CLp CD1a con el siguiente orden de frecuencia: hueso, piel, ganglios, hígado, bazo,
+ encontrada en las lesiones. Sin embargo, tanto las técnicas de citome- MO, pulmón y SNC. Las alteraciones son esencialmente destructivas y
tría de flujo como la alta incidencia de remisiones espontáneas y las carac- ocasionan lesiones osteolíticas, bullas pulmonares y excoriaciones cutá-
terísticas histológicas respaldan la hipótesis de enfermedad reactiva y no neas, entre otras. La sintomatología es variada y de diferente importan-
neoplásica. cia. Las formas localizadas cursan sin afectación del estado general, mien-
En la mayoría de pacientes no se identifican alteraciones inmunes. tras que las diseminadas pueden mostrar síntomas relacionados con la
El estudio del posible trastorno en la regulación inmune ha pivotado alre- afectación de distintos órganos. Estas últimas, además, presentan con fre-
dedor del papel de la CLp, evidenciando que estas células se encuen- cuencia hallazgos inespecíficos, como fiebre prolongada, estancamiento
tran detenidas en un estado inmaduro, parcialmente activado, con una ponderal o pérdida de peso progresiva, irritabilidad, letargia o diarrea pro-
regulación anormal de la división celular. Existe una interacción aberrante longada.
con las células T y con el microambiente lesional, manifestado por una
auténtica “tormenta” de citocinas. Los patrones de expresión de citoci- Formas clásicas
nas y de receptores de citocinas explican la predilección de la HCL por Estas formas son ejemplos del variado espectro clínico de la HCL,
algunas localizaciones y la composición de las lesiones, como una infla- pero no son entidades específicas. No obstante, estas descripciones están
mación granulomatosa crónica. Se han detectado valores aumentados muy difundidas y facilitan la comprensión del espectro de la enfermedad.
especialmente de la IL-17A, con propiedades inflamatorias En resumen, El granuloma eosinófilo es la forma más común y benigna de histioci-
los hallazgos inmunológicos sugieren que el cuadro clínico, con sus carac- tosis CL. Se trata de un proceso localizado en el hueso, de buena evolu-
terísticas entre enfermedad neoplásica e inflamatoria, pueden explicarse ción, que provoca defectos osteolíticos, sin síntomas sistémicos. La loca-
por la anormal relación de las células dendríticas con los linfocitos T. lización puede ser única (monostótica) o múltiple (poliostótica),
predominando en niños de más de cuatro años. La enfermedad de Hand-
Anatomía patológica Schüller-Christian describe las formas de gravedad intermedia, con la
Es característica de la HCL la proliferación patológica de las célu- tríada clásica que asocia múltiples lesiones osteolíticas craneales, diabe-
las de Langerhans (CLp). La biopsia de las lesiones muestra un infiltrado tes insípida y exoftalmos. Puede existir otitis media crónica, por lesión
granulomatoso compuesto de CLp, macrófagos, linfocitos y una pobla- del hueso temporal, pérdida dentaria por infiltración maxilar, alteracio-
ción variable de eosinófilos. La histología es idéntica en todas sus mani- nes hormonales por afectación hipofisaria, e incluso lesiones pulmona-
festaciones, sea una enfermedad localizada o diseminada, sin que exista res. Por último, la enfermedad de Abt-Letterer-Siwe representa la forma
relación con la gravedad clínica. Las lesiones iniciales muestran proli- más generalizada, aguda y grave, y afecta principalmente a lactantes y
feración de células de Langerhans; a medida que las lesiones maduran, menores de dos años. Sigue un curso rápidamente fatal, con fiebre, exan-
se reduce el número de CLp e incluso desaparecen, y pueden sufrir cam- tema generalizado, adenopatías, hepatoesplenomegalia y frecuente afec-
bios fibróticos y xantomatosos. La célula de Langerhans patológica (CLp) tación hematopoyética.
es idéntica a la encontrada en condiciones normales en la epidermis, aten- Actualmente se prefiere la evaluación de las localizaciones de la enfer-
diendo a los estudios citoquímicos, citoenzimáticos y ultraestructurales. medad, para una mejor orientación del pronóstico y tratamiento sumando
Morfológicamente se diferencia de la CL normal en que no posee prolon- a los datos clínicos y radiológicos, la exploración funcional de los posi-
gaciones dendríticas. Presenta un núcleo reniforme, o con pliegues, en bles órganos afectados. La clasificación clínica de la histiocitosis de Lan-
forma de granos de café, con cromatina dispersa, nucléolo pequeño y cito- gerhans se resume en el Cuadro 19.13 1.
plasma abundante, habitualmente eosinófilo. Sus características citoló-
gicas son benignas, las mitosis son raras o faltan. Los acúmulos de CLp MANIFESTACIONES CLÍNICAS
se acompañan de un granuloma complejo, con algunos focos de necro-
sis, que contiene linfocitos y abundantes polimorfonucleares, fundamen- Afectación ósea. Es la manifestación de HCL más frecuente y, habi-
talmente, eosinófilos: de ahí que se haya dado el nombre de granuloma tualmente, forma parte del cuadro clínico (Fig. 19.13.1). En un 60% de
eosinófilo a las lesiones localizadas. La microscopía electrónica de la los pacientes es la única localización de la enfermedad y, asociada a otras
célula de la HCL demuestra la presencia de inclusiones citoplasmáticas manifestaciones se encuentra hasta en el 80% de los casos. El diagnós-
idéntica a la encontrada en la célula de Langerhans de la epidermis, pero tico se confirma con la histología típica de las lesiones. Suele existir una
ausente en otras células histiocitarias: el gránulo de Birbeck, con forma tumefacción en la zona afectada, en ocasiones asociada a dolor e impo-
de raqueta o bastón. El diagnóstico definitivo exige los criterios defini- tencia funcional, y puede acompañarse de otros signos inflamatorios,
dos por la Sociedad del Histiocito que son la positividad para el antígeno como fiebre. Las formas aisladas, leves, pueden revelarse a raíz de una
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1776 Oncología pediátrica

A B

C D

Figura 19.13.1. Histiocitosis CL. Afectación ósea: A) Lesiones osteolíticas en cráneo. B) TC craneal: afectación de mastoides. C) Lesiones óseas (calota, órbita,
húmero) en la gammagrafía con Tc99. D) RM espinal: lesión en vértebra cervical C2.

exploración por trauma intercurrente. La radiografía simple es la princi- Afectación cutánea. Es muy común alguna forma de afectación cutá-
pal prueba diagnóstica y permite comprobar la presencia de una lesión nea, que puede alcanzar a un tercio de los pacientes (Fig. 19.13.2). Con fre-
osteolítica, oval o redondeada, en forma de “sacabocados”, de contorno cuencia es la primera manifestación de la enfermedad, especialmente en los
regular, bien delimitado, con mínima o ausente reacción ósea. El estudio lactantes. Las lesiones asientan preferentemente en el tronco, cuero cabe-
de las lesiones puede complementarse mediante TC, que demuestra la lludo y detrás de los pabellones auriculares, zonas de pliegues y área lumbo-
implicación de partes blandas; la RM es útil en determinadas áreas, como sacra. Puede extenderse a las palmas de las manos y plantas de los pies. El
la zona espinal. La gammagrafía ósea complementa el estudio radioló- exantema adopta una forma eccematosa sobre fondo purpúrico, como máculo-
gico, es más eficaz para detectar lesiones activas, pero menos sensible pápulas, nódulo-pápulas, con una coloración marronácea-rojiza, con placas
para lesiones antiguas. Más recientemente también PET (tomografía por seborreicas y zonas descamativas. Puede tratarse de un exantema hemo-
emisión de positrones) con glucosa marcada se ha demostrado útil para rrágico aun en ausencia de trombocitopenia. Las lesiones cutáneas pueden
evidenciar las lesiones óseas. ser confundidas frecuentemente con costra láctea, eczema, dermatitis se-
El descubrimiento de una lesión ósea debe ir seguido de un exa- borreica o eritema del pañal, retrasando su diagnóstico. La erupción puede
men esquelético completo, para descartar otras localizaciones. Práctica- coalescer en placas, que a veces se ulceran en las zonas intertriginosas. La
mente cualquier hueso puede verse afectado; el cráneo es el lugar en que afectación de mucosas suele observarse en la cavidad oral como gingivoes-
se presenta con mayor frecuencia, seguido por los huesos largos, las vér- tomatitis. En ocasiones resulta afectada la mucosa vulvo-vaginal. La enfer-
tebras, escápula, costillas y pelvis, los huesos de manos y pies no sue- medad de Hashimoto-Pritzker, o reticulohistiocitosis congénita autoinvolu-
len afectarse. En la localización de calota, tras detectarse una tumefac- tiva es una forma peculiar que se caracteriza por la erupción en el periodo
ción blanda del cuero cabelludo, la radiografía mostrará una típica neonatal de los elementos pápulo-nodulares diseminados de la HCL. Tiene
destrucción lacunar en la tabla ósea externa, que puede extenderse a la un comportamiento autoinvolutivo y excelente pronóstico.
interna y producir amplios defectos; la lesión puede ser única o múlti-
ple y, a veces, muy numerosa (cráneo geográfico lacunar). Algunas pre- Afectación ganglionar. Puede aparecer aislada pero, generalmente,
sentaciones clínicas se asocian con la afectación ósea: una otitis crónica se asocia a la afectación cutánea y ósea. En menos del 10% de los casos
refractaria al tratamiento, con otorrea persistente, va unida a la lesión de puede ser la primera manifestación de la enfermedad. En algunos pacien-
mastoides y porción petrosa del hueso temporal; el exoftalmos y los tras- tes la afectación ganglionar muestra un curso indolente, pero progresivo,
tornos visuales, a la de huesos orbitarios; la pérdida dentaria, a la lesión con brotes recurrentes. Se asocia a la histiocitosis diseminada, y puede
de maxilares. La afectación de encías y dientes suele comenzar en la afectar a todas las cadenas ganglionares, siendo más frecuentes las cer-
región periapical, en zonas posteriores de la mandíbula, causando ero- vicales (Fig. 19.13.3).
sión de la lámina dura. En las proyecciones radiológicas parece que el
diente flota, ya que se afloja y está rodeado por un material granulo- Afectación hepática. Se manifiesta con hepatomegalia con altera-
matoso radiolucente. En ocasiones se produce pérdida de piezas con ción funcional, y constituye un órgano de riesgo en la enfermedad dise-
erupción y muda precoz de las definitivas. La osteolisis mandibular puede minada (Fig. 19.13.3). La infiltración hepática no siempre presenta alte-
conducir a una disminución de la altura de la rama mandibular. La dia- raciones del funcionalismo hepático; cuando se presenta puede limitarse
betes insípida puede asociarse a la afectación de la órbita y huesos de la a la elevación de enzimas hepáticas, asociándose en los casos más gra-
base del cráneo. Pueden producirse fracturas y colapso de cuerpos ver- ves hipoproteinemia con edemas y ascitis. La lesión de los canalículos
tebrales aunque las complicaciones neurológicas y paraparesia son excep- biliares produce fibrosis portal o cirrosis biliar, con un cuadro similar al
cionales. de la colangitis esclerosante.
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Histiocitosis 1777

A B

C D

Figura 19.13.2. Histiocitosis CL con afectación cutánea. A) lesiones cutáneas retroauriculares. B) Lesiones en pliegues inguinales y genitales. C) Lesiones papulosas en
tronco. D) Infiltración en la mucosa oral.

A B

C D

Figura 19.13.3. Histiocitosis CL afectación multisistémica. A) Aspecto general: exantema, exoftalmos, adenopatías axilares y cervicales, hepatoesplenomegalia.
B) Afectación multisistémica: hepatomegalia prominente. C) Afectación hepática, cutánea y ganglionar. D) Afectación del SNC: infiltración del tallo hipofisario asociado a
Diabetes insípida.

Afectación esplénica. El 5% de los pacientes al debut presentan esple- respiratoria con taquipnea, tos persistente y fiebre. El funcionalismo res-
nomegalia y, en las enfermedades refractarias, puede contribuir a la cito- piratorio varía en función de la intensidad, predominando una reducción
penia por hiperesplenismo. de la difusión. La radiología simple detecta un patrón difuso micronodu-
lar aunque, en caso de sospecha clínica, debe efectuarse la TC, que valora
Afectación pulmonar. Puede presentarse de forma aislada como his- mejor el parénquima. Existen formas con patrón quístico, habitualmente
tiocitosis pulmonar primaria, pero generalmente forma parte de una enfer- superpuesto al patrón micronodular. En estos casos la rotura de una bulla
medad diseminada. La semiología puede ser mínima, o causar dificultad puede dar lugar a neumotórax espontáneo, que puede ser recurrente.
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1778 Oncología pediátrica

Afectación de MO. En las formas diseminadas, con disfunción medu- Cuadro 19.13.2. Exámenes complementarios en la HCL
lar puede existir pancitopenia, generalmente asociada a hepatoespleno-
• Estado clínico y valoración de actividad (escala de Lansky)
megalia. El pronóstico es muy desfavorable. El diagnóstico definitivo se
• Hemograma completo, con recuento leucocitario y de plaquetas
efectúa mediante la biopsia de médula, demostrando la presencia de célu- • Ferritina
las de Langerhans con positividad en la inmunohistoquímica para CD1a. • Velocidad de sedimentación
• Enzimas y funcionalismo hepático (GOT, GPT, γ-GT, fosfatasa alcalina, bilirrubina,
Afectación del SNC. La asociación de diabetes insípida a la HCL proteínas totales, albúmina)
denota la afectación del eje hipotálamo-hipofisario. Hasta el 10% de los • Pruebas de coagulación (FT, TTP, fibrinógeno)
pacientes pueden presentar alteraciones en otras localizaciones del SNC. • Radiografía de tórax
Pueden aparecer tres tipos de lesiones, por orden de frecuencia: 1) Afec- • Seriada esquelética y gammagrafía ósea
tación del eje hipotálamo-hipofisario, con diabetes insípida u otras défi- • Osmolaridad urinaria (medida después de deprivación acuosa durante la noche)
cits endocrinológicos. 2) Disfunción cerebelosa, asociada a deterioro inte- • Poblaciones linfocitarias (CD4, CD8, NK), inmunoglobulinas
• Función renal, incluyendo aclaramiento de creatinina
lectual, con posible progresión fatal. 3) Lesiones ocupantes de espacio,
con efecto de masa y síntomas dependiendo de su localización. Es posi-
ble que se presente una combinación de cualquier tipo de lesión. La afec-
tación hipotalámica-hipofisaria se asocia principalmente a las formas cró- cidos suele estar frecuentemente implicado. La afectación puede ser focal
nicas multifocales, en especial a pacientes con lesiones óseas craneales o difusa. Otras localizaciones son de frecuencia muy baja, como el bocio
múltiples en la base del cráneo (órbita, esfenoides y mastoides). Es carac- por infiltración de la glándula tiroidea. Se ha descrito la afectación del tracto
terístico un engrosamiento del tallo hipofisario en la RM y el “oscureci- genital femenino, generalmente en mujeres adultas, tanto en forma aislada,
miento” de la señal de la hipófisis posterior. La incidencia de diabetes insí- como asociada a afectación cutánea diseminada, afectación multisistémica
pida se describe en un 15% de los pacientes, y puede preceder al diagnóstico y diabetes insípida. La afectación de vías urinarias es también rara.
de HCL. Otros déficits endocrinos son menos frecuentes, el más conocido
es el déficit de GH. La lesión cerebelosa puede aparecer en el 1% de los DIAGNÓSTICO
pacientes, y se caracteriza por ataxia, disartria, disfagia, hiperreflexia con
posibilidad de secuelas a largo plazo, incluyendo deterioro cognitivo. Está Aunque los datos clínicos y radiológicos pueden ser muy caracte-
descrita una evolución fatal neurodegenerativa. La RM revela cambios rísticos, el diagnóstico definitivo exige la biopsia de la lesión, demos-
simétricos de tipo degenerativo en las sustancias blanca y gris del cere- trando la histología característica con la presencia de células de Langer-
belo, sin captación de contraste. En los casos biopsiados se encuentran hans patológicas. La identificación de las CLp debe incluir las
cambios degenerativos inespecíficos, sin la celularidad típica de la HCL. determinaciones necesarias para el diagnóstico anatomopatológico defi-
Se cree que puede ser debida a un fenómeno paraneoplásico o autoinmune. nitivo con positividad de CD1a o a CD207, Langerina, que identifica los
En los raros casos en que la enfermedad se manifiesta exclusivamente gránulos de Birbeck.
en el SNC, se planteará el diagnóstico diferencial con neoplasias y otras
causas de diabetes insípida. El diagnóstico histológico es difícil, ya puede Pruebas complementarias. Los estudios iniciales en todos los pacien-
faltar el patrón típico y, en los casos en que se observan histiocitos, no sue- tes se incluyen en el Cuadro 19.13.2. Algunos casos, para valorar la exten-
len presentar el fenotipo de células de Langerhans patológicas. sión, precisan un estudio más detallado de algunas localizaciones, como
se enumera en el Cuadro 19.13.3.
Afectación gastrointestinal. Es rara. Se manifiesta con diarrea, a
veces hemorrágica, y enteropatía pierde proteínas. El diagnóstico se basa Diagnóstico diferencial
en la biopsia intestinal. En caso de afectación ósea multifocal, las lesiones son característi-
cas y orientan rápidamente el diagnóstico. Las lesiones óseas pueden
Timo y otras localizaciones. La alteración tímica puede ser la única simular osteomielitis, tumores óseos malignos como el sarcoma de Ewing,
localización de la enfermedad, aunque en la necropsia de pacientes falle- metástasis o incluso infiltración leucémica. En el diagnóstico diferencial

Cuadro 19.13.3. Exploraciones complementarias según localizaciones específicas

Indicación Prueba
Bi o pancitopenia, o citopenia persistente no explicable • Aspirado de médula ósea y biopsia ósea para excluir otras causas
Disfunción hepática • Biopsia hepática sólo si existe afectación hepática significativa y el resultado cambia el tratamiento o
para diferenciar HCL activa de colangitis esclerosante
Afectación pulmonar (Rx alterada o síntomas/signos sugestivos) • CT de alta resolución
• Pruebas de función respiratoria (si edad apropiada)
CT patológico y hallazgos poco sugestivos de HCL o sospecha • Lavado broncoalveolar (BAL), > 5% células CD1a-positivas en BAL es diagnóstico en no fumadores
de infección atípica • Biopsia pulmonar (si BAL no diagnóstico)
Lesiones de huesos faciales incluyendo maxilar y mandíbula • RM cerebral
Lesión vertebral • RM espinal (para excluir compresión espinal)
Alteración visual o neurológica • RM cerebral
• Valoración neurológica
• Valoración neurocognitiva
Alteración endocrina (talla baja, retardo crecimiento, poliuria, polidipsia, • Estudio hormonal (incluye prueba de deprivación acuosa y pruebas funcionales de hipófisis anterior)
síndromes hipotalámicos, pubertad precoz o retardada) o alteración de señal • RM cerebral
en hipotálamo/ hipófisis
Secreción ótica o alteración audición o afectación de mastoides • Audiometría
• RM cerebral
• TC de hueso temporal
Diarrea crónica, falta de medro o malabsorción • Endoscopia y biopsia
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Histiocitosis 1779

Tratamiento con quimioterapia


Tratamiento de la HCL Se diferencian dos grupos de pronóstico diferente: los pacientes con
enfermedad diseminada y los pacientes con afectación localizada en hue-
Enfermedad diseminada Enfermedad
sos pero con factores de riesgo. Este segundo grupo incluye la afectación
Afectación ósea multifocal localizada de bajo riesgo ósea múltiple, las lesiones de huesos faciales y base de cráneo con exten-
Localizaciones especiales sión de partes blandas intracraneal y las lesiones vertebrales con masa de
partes blandas intraespinal.
Tratamiento local
Tratamiento de primera línea u observación
Todos los pacientes reciben un tratamiento inicial con prednisona oral
Curso inicial 1 (+/- curso inicial 2) diaria 40 mg/m2 durante 4 semanas, decreciendo dosis en dos semanas
Tratamiento de continuación Progresión más y vinblastina IV a 6 mg/m2 un día por semana, durante 6 semanas.
Reactivación Después de este tratamiento se efectúa una valoración. Si el análisis de
Mala respuesta Respuesta Progresión las lesiones muestra una buena respuesta pasan a la fase de tratamiento
Progresión Reactivación de mantenimiento; en caso contrario se administra una segunda tanda
en órganos de riesgo en órganos sin riesgo
(prednisona oral a 40 mg/m2 durante 3 días cada semana 6 semanas, vin-
blastina IV a 6 mg/m2/día 1 durante 6 semanas más). El tratamiento de
Tratamiento de rescate Tratamiento de 2ª línea mantenimiento o continuación consiste en prednisona oral a 40 mg/m2
para órganos de riesgo los días 1 a 5, cada 3 semanas, vinblastina a 6mg/m2/dosis IV cada 3 sema-
sta
Resp pue nas. Para los pacientes con lesiones óseas múltiples o en localizaciones
uesta Res
Mala respuesta especiales la duración mínima del tratamiento es de 6 meses y se inves-
Progresión tigará si la prolongación hasta un total de 12 meses, consigue disminuir
a
est

en órganos de riesgo
spu

las recaídas y secuelas de la enfermedad. En los pacientes con enferme-


Re

dad multisistémica la duración del tratamiento de continuación es de un


Trasplante alogénico
Seguimiento a largo plazo mínimo de 12 meses, y se investigará si la adición de mercaptopurina oral
Efectos secundarios y la duración hasta 24 meses en total consiguen mejorar la tasa de reci-
divas y secuelas.
Figura 19.13.4. Concepto general del tratamiento de la histiocitosis de células Localizaciones especiales. En la afectación cerebral, las lesiones
de Langerhans (protocolo HCL-IV). únicas localizadas pueden ser susceptibles de abordaje quirúrgico. Es
excepcional contemplar la radioterapia después de la biopsia. La diabe-
de las lesiones líticas también cabe considerar otras lesiones óseas benig- tes insípida, una vez instaurada por completo, no puede revertirse por nin-
nas: hemangioma, defectos óseos congénitos, o quistes dermoides, entre gún tratamiento, incluyendo la radioterapia, y el tratamiento se basa en
otros. En la afectación pulmonar, el diagnóstico diferencial se extiende a la sustitución con desmopresina. Otras afectaciones endocrinas, como el
las neumopatías intersticiales. En las formas diseminadas agudas que se déficit de GH precisa de suplementación, que se considera segura en la
complican con lesiones osteolíticas el diagnóstico es muy sugestivo, pero enfermedad. La afectación pulmonar requiere tratamiento sistémico en
puede recordar diversas inmunodeficiencias congénitas, neoplasias hema- niños.
tológicas, o infecciones víricas. Las lesiones del cuero cabelludo y de la
piel deben diferenciarse de la dermatitis seborreica, eczema atópico, xan- Recaídas
togranuloma juvenil u otras erupciones. La biopsia de las lesiones esta- La evolución de la enfermedad es muy variable y pueden aparecer
blecerá el diagnóstico definitivo y descartará otras entidades como la reactivaciones en diferentes localizaciones. Las recaídas localizadas en
enfermedad de Rosai-Dorfman. el hueso precisan generalmente de un mínimo tratamiento, generalmente
curetaje o actitud expectante. En el caso de recurrir o presentar nuevas
TRATAMIENTO lesiones, cabe plantearse el tratamiento sistémico. En las recaídas cutá-
neas se ha empleado la fototerapia con metoxipsolareno junto a la expo-
Varía desde la observación o el tratamiento local en lesiones únicas sición PUVA. En las recaídas sistémicas y en los pacientes con deficiente
hasta el empleo de quimioterapia en formas diseminadas. Actualmente la respuesta al tratamiento inicial se plantean otros tratamientos. En pacien-
Sociedad del Histiocito aconseja el manejo de los pacientes dentro del tes con afectación ósea y localizaciones especiales con mala respuesta al
nuevo protocolo HCL-IV, basándose en los resultados de los ensayos ante- tratamiento se propone la administración de 8 ciclos de prednisona, cita-
riores y atendiendo a la afectación de las localizaciones (Fig. 19.13.4). rabina y vincristina, y continuación que incluye indometacina o mercap-
topurina y metotrexato hasta un total de 24 meses. El pronóstico de los
Tratamiento local pacientes con enfermedad sistémica que no responden bien al tratamiento
Corresponde a pacientes con una única localización considerada de inicial o recidivan es peor y en este caso el tratamiento propuesto se basa
bajo riesgo, aunque si en el curso de la observación clínico-radiológica en cursos de quimioterapia con cladribina (2-chlorodeoxiadenosina, 2-
se aprecia diseminación de la enfermedad, se instaurará el tratamiento CdA) y Ara-C. Si este tratamiento no consigue una respuesta está indi-
adecuado a las localizaciones de la enfermedad. cado el trasplante de progenitores hematopoyéticos, con un régimen de
acondicionamiento de baja intensidad que incluye fludarabina, melfa-
Localización ósea. Cuando la lesión es de fácil acceso quirúrgico, la lan y alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52, para el bloqueo
biopsia con curetaje, tiene fines diagnósticos y curativos. Si la lesión es linfocitario).
única, tras la biopsia se adopta una conducta expectante, con vigilancia
clínica y radiológica hasta la resolución. En lesiones con inflamación y Otros tratamientos
dolor se puede utilizar la inyección intralesional de corticoides. Pueden En algunos pacientes refractarios se han ensayado tratamientos inmu-
ser útiles otras alternativas como la indometacina, por su efecto analgé- nomoduladores como ciclosporina o gammaglobulina anti-timocito, o el
sico y antiinflamatorio y los bifosfonatos. interferón-α y etanercept. La utilización de palmidronato se ha descrito
beneficiosa en las lesiones óseas, dolorosas. Están en investigación anti-
Lesión cutánea exclusiva. Responde habitualmente a la aplicación cuerpos monoclonales frente al CD1a.
tópica de corticoides.
EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Manifestación ganglionar aislada. Ante un único ganglio afectado,
es suficiente la escisión quirúrgica. En caso de afectación regional puede Los pacientes con enfermedad localizada en piel, hueso o ganglio lin-
ser necesaria corticoterapia sistémica. fático tienen un buen pronóstico. La afectación multisistémica agrava el
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1780 Oncología pediátrica

pronóstico, siendo menos grave cuando sólo afecta al pulmón. La afec- raciones se localizan en distintos cromosomas (6q, 9q, 10q, 17q, 19p) y
tación orgánica es, además, más frecuente en los menores de dos años. se encuentran sólo en el 40-50% de los casos, observándose claras dife-
La supervivencia global de la enfermedad se sitúa en torno al 90%, mien- rencias étnicas. Se han podido establecer correlaciones genotipo-fenotipo
tras que la disfunción o fallo de un órgano de riesgo condiciona una mor- y asociaciones entre el tipo de mutación y las diferentes formas de defi-
talidad del 30 al 60% de los casos. En los pacientes con enfermedad mul- ciencia de células NK descritas. Todos los genes implicados tienen una
tisistémica la presencia de lesiones óseas se ha asociado a un mejor función relacionada con los mecanismos de citotoxicidad.
pronóstico. Por encima de la edad y disfunción orgánica, la respuesta ini- Las alteraciones genéticas de los otros síndromes de inmunodeficien-
cial al tratamiento es un determinante importante del pronóstico. cia asociados como el síndrome linfoproliferativo ligado a X (SH2D1A),
Chédiak-Higashi (LYST), Griscelli (RAB27A) se conocen mejor y tam-
Secuelas bién están implicados en los mecanismos de citotoxicidad. Estas enfer-
Son más frecuentes e importantes en la enfermedad diseminada, la medades pueden manifestarse como linfohistiocitosis hemofagocítica.
evolución crónica y el diagnóstico en los primeros años de vida. Osci- También algunos errores innatos del metabolismo como la intolerancia a
lan del 10 al 50% de los pacientes curados de HCL. Los pacientes con proteínas lisinúrica pueden presentar un cuadro clínico que remeda HLH.
afectación ósea tienen un riesgo de problemas ortopédicos, dentición defi-
ciente, retraso estatural, desviaciones vertebrales, acortamiento de extre- HLH reactiva o secundaria a infecciones
midades, asimetrías de maxilares y pérdida de piezas dentarias. La afec- Algunos pacientes desarrollan un cuadro clínico de linfohistiocitosis
tación crónica de mastoides puede producir sordera. Dentro de las secuelas hemofagocítica, después de una infección viral o producida por otros
endocrinas, la diabetes insípida requiere el uso de desmopresina. Los microorganismos como bacterias, hongos o parásitos. Se denomina sín-
casos de hipotiroidismo y déficit de GH requerirán el suplemento con drome hemofagocítico asociado a infección o secundario. La forma más
estas hormonas. Los pacientes con afectación pulmonar pueden sufrir una característica está inducida por el virus de Epstein-Barr y pueden desarro-
insuficiencia respiratoria crónica por fibrosis pulmonar. La hepatopatía llarse cuadros clínicos muy graves, con una evolución que puede ser fatal
crónica puede evolucionar hasta cirrosis hepática. Los pacientes some- sin el tratamiento adecuado de HLH. También la infección por Leishma-
tidos a quimioterapia y radioterapia pueden sufrir efectos yatrogénicos. nia puede producir un síndrome hemofagocítico que suele remitir con
Se han descrito déficits neurológicos en pacientes con HCL multisisté- el tratamiento antimicrobiano.
mica y, en particular, con afectación del SNC, que oscilan desde signos
mínimos, como temblor a graves síntomas (convulsiones, ataxia, disar- HLH asociada a procesos reumatológicos y
tria), así como alteraciones de la inteligencia, memoria y lenguaje. autoinmunes
El síndrome de activación del macrófago que aparece asociado a algu-
HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS NO LANGERHANS. nas formas sistémicas de artritis reumatoide y otras enfermedades autoin-
HISTIOCITOSIS DE CLASE II munes es indistinguible de HLH. Ciertos autores sugieren que se deno-
mine linfohistiocitosis hemofagocítica.
Incluyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la acumula-
ción de histiocitos o macrófagos. De acuerdo con la clasificación con- HLH asociada a procesos neoplásicos
temporánea de las enfermedades histiocíticas no malignas con compor- Algunos pacientes con cáncer, especialmente leucemias y linfomas,
tamiento biológico variable, los trastornos caracterizados por la pueden desarrollar síndromes hemofagocíticos que complican mucho su
proliferación de la serie monocito-macrófago se dividen en síndromes manejo y el tratamiento con quimioterapia.
hemofagocíticos o linfohistiocitosis hemofagocítica, histiocitosis sinusal
con linfadenopatías masivas o enfermedad de Rosai-Dorfman e histioci- Etiopatogenia
toma solitario.La enfermedad más representativa es la linfohistiocitosis Las manifestaciones clínicas de HLH se deben a un síndrome hiper-
hemofagocítica, mientras que las otras entidades son extremadamente inflamatorio provocado por una hipercitocinemia que da lugar a un daño
raras. tisular. La respuesta inflamatoria excesiva está causada por un defecto en
los mecanismos de citotoxicidad que origina una proliferación incon-
Linfohistiocitosis hemofagocítica y síndromes trolada de linfocitos activados e histiocitos y un fallo en la eliminación
hemofagocíticos de los agentes infecciosos. La respuesta inmune queda activada, sin freno,
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) no es una enfermedad y se liberan mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis
única, sino un síndrome clínico que se puede encontrar asociado a diver- tumoral, interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 o interferón, entre otros.
sas condiciones genéticas o adquiridas. Todas se caracterizan por una res- Esta estimulación de los histiocitos y de las células T provoca también
puesta inflamatoria excesiva, causada por una proliferación incontrolada una marcada elevación de los niveles de ferritina, del factor soluble del
de linfocitos activados e histiocitos que secretan gran cantidad de citoci- receptor de la interleucina 2 (sCD25), altas concentraciones del ligando
nas. La mayoría de los síndromes hemofagocíticos son secundarios a soluble FAS (CD178) o del CD163/sCD163 como marcador específico
infecciones, pero también pueden aparecer asociados a procesos malig- de la activación macrofágica. También se produce una proliferación exce-
nos, errores innatos del metabolismo o defectos inmunes primarios. Suele siva y migración ectópica de las células que origina la infiltración de cier-
utilizarse el término de síndrome de activación macrofágica (MAS) en tos órganos como hígado, bazo, MO o SNC. La causa de esta activa-
los pacientes con enfermedades reumáticas que desarrollan HLH. En la ción incontrolada de la respuesta inmune frente a diferentes agentes
última clasificación de inmunodeficiencias primarias, han quedado inclui- exógenos y endógenos no está bien establecida. El defecto puede ser gené-
das dentro de los defectos en los mecanismos de linfocitotoxicidad. tico o adquirido, permanente o transitorio.

HLH primaria o familiar Clínica


Suele manifestarse en los primeros meses de vida, aunque también Los síntomas clásicos de HLH son la fiebre prolongada y la espleno-
hay casos de inicio más tardío e incluso en la edad adulta o formas muy megalia, con una presentación clínica muy variable. La fiebre puede ser
precoces que se presentan al nacimiento o prenatalmente. El antecedente prolongada o intermitente y la esplenomegalia suele asociarse a aumento
de infección es muy frecuente y actúa como desencadenante en muchos del tamaño del hígado y de los ganglios linfáticos, en muchos casos. Puede
casos. La incidencia en un estudio retrospectivo sueco fue de 1,2/1.000.000 aparecer un exantema cutáneo inespecífico y transitorio. En algunos
niños/año, aproximadamente 1:50.000 RN vivos. La herencia es AR, por pacientes los síntomas neurológicos como convulsiones, alteraciones
lo que la incidencia es mayor en parejas consanguíneas aunque la mayo- de conciencia, parálisis pueden ser los primeros signos de la enfermedad
ría tienen una historia familiar negativa. En 1999 se descubrieron muta- y dominar el cuadro clínico. Otros casos se presentan como un fallo hepá-
ciones genéticas asociadas en el gen de la perforina (PF1) y, posterior- tico grave. El curso clínico puede ser rápidamente progresivo, con evo-
mente, se han descrito otros genes implicados como UNC 13d, UNC 18b lución fatal o, por el contrario, presentar remisiones espontáneas y reac-
y sintaxin 11, lo que indica una gran heterogeneidad genética. Estas alte- tivaciones. Ciertas alteraciones cutáneas y del cabello, como el albinismo
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Histiocitosis 1781

por virus, bacterias o parásitos, especialmente por VEB, CMV, parvovi-


rus y leishmania, en forma de sepsis, meningoencefalitis o hepatitis. Ade-
más, HLH es una enfermedad progresiva y por ello, los datos clínicos y
de laboratorio deben vigilarse y repetirse con frecuencia. La identifica-
ción de un agente infeccioso no ayuda a discriminar entre las formas gené-
ticas y adquiridas, ya que la mayoría de los episodios se desencadenan
por infecciones, también en las formas genéticas. Por este motivo, el tra-
tamiento apropiado no debe retrasarse en base a unos resultados micro-
biológicos positivos.

Tratamiento
El primer objetivo del tratamiento es disminuir la situación de hiper-
inflamación, responsable del fallo multiorgánico y de los síntomas que
amenazan la vida del paciente. El segundo objetivo será destruir los agen-
tes que desencadenan esta activación inefectiva de las células T y NK, es
decir, combatir el agente patógeno desencadenante, generalmente infec-
cioso, aunque no suele ser suficiente para controlar la situación excepto
en la leishmaniasis. En los casos genéticos será necesario reemplazar el
Figura 19.13.5. Hemofagocitosis en médula ósea: macrófago fagocitando un sistema inmune defectuoso por células inmunes que funcionen normal-
eritroblasto (MGG x 1.000). mente mediante el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Los tratamientos efectivos de HLH han incluido distintos tipos de fár-
macos como los corticosteroides por su efecto citotóxico sobre los linfo-
parcial, sugieren síndrome de Griscelli o de Chediak-Higashi. El retraso citos, inhibidor de ciertas citocinas y antinflamatorio, la ciclosporina por
mental y pondero-estatural orientarían hacia errores innatos del meta- su papel inmunosupresor de la actividad de las células T, las inmuno-
bolismo. Debido a la gran variabilidad de las manifestaciones clínicas se globulinas por su acción sobre las citocinas y anticuerpos, el etopósido
plantea el diagnóstico diferencial con numerosos procesos infecciosos por su acción citotóxica con gran actividad sobre los monocitos e his-
y malignos. La progresión de los síntomas es el dato más característico tiocitos e iniciador de la apoptosis y la gammaglobulina antitimocítica
de HLH y debe alertar a los médicos de que se trata de una respuesta anor- por su papel inmunosupresor. Teniendo en cuenta la posibilidad de evo-
mal y exagerada frente a una infección. lución rápidamente fatal, se recomienda iniciar el tratamiento ante un alto
grado de sospecha clínica, como una urgencia terapéutica en las formas
Pruebas complementarias graves, incluso aunque los resultados de algunas pruebas diagnósticas
Los hallazgos de laboratorio más frecuentes son las citopenias, en estén pendientes o ciertos criterios diagnósticos estén ausentes. La deci-
particular la trombocitopenia asociada a anemia o neutropenia. Son carac- sión de iniciar el tratamiento puede ser difícil por la falta de un marcador
terísticas las elevaciones marcadas de los triglicéridos y de la ferritina, diagnóstico específico. Las formas moderadas suelen responder bien a
así como las alteraciones de la coagulación, en particular la hipofibri- los esteroides e inmunoglobulinas, pero las formas más graves se deben
nogenemia. También suele detectarse afectación de la función hepática tratar con combinaciones de fármacos inmunocitotóxicos. En 1994, la
con hiperbilirrubinemia o aumento de las transaminasas. Muchos casos Sociedad del Histiocito elaboró un protocolo (HLH-94) que incluía la
presentan pleocitosis moderada con predominio de linfocitos y monoci- combinación de dexametasona, ciclosporina y etopósido y, en 2004, se
tos y aumento de proteínas en LCR. Tanto los datos clínicos como de introdujeron pequeñas modificaciones (HLH-2004). Estas recomenda-
laboratorio se explican bien por el tipo de citocinas liberadas en estos sín- ciones incluyen: dexametasona (dosis inicial de 10 mg/m2/día x 2 sema-
dromes. Los estudios inmunológicos son importantes para el diagnóstico, nas con reducción progresiva en 8 semanas y pulsos cada 2 semanas con
en especial las elevaciones marcadas de sCD25 o factor soluble del recep- 10 mg/m2/día durante 3 días en la fase de continuación), etopósido (150
tor de la interleucina 2 y la disminución o ausencia de actividad de las mg/m2/día, 2 veces a la semana en las 2 primeras semanas, semanal en la
células natural killer. También son necesarios los estudios genéticos para fase inicial y cada 2 semanas en la de continuación) y ciclosporina A (ini-
confirmar el diagnóstico en las formas primarias o familiares. Los datos cio a 6 mg/m2/día oral en 2 dosis y se ajusta según niveles, alrededor de
radiológicos pueden ser anomalías en la radiografía de tórax como opa- 200 μg/L). La administración metotrexato y prednisolona intratecal se
cidades alveolo-intersticiales. La hepatoesplenomegalia, engrosamiento limita a los casos con síntomas neurológicos progresivos o no mejoría de
de la pared de la vesícula biliar, riñones hiperecogénicos y ascitis son LCR. Los niños con afectación neurológica inicial sufren un mayor riesgo
hallazgos frecuentes en la ecografía o TC abdominal. A nivel cerebral de mortalidad y una mayor incidencia de secuelas neurológicas a largo
se pueden detectar mediante RM anomalías de la sustancia blanca peri- plazo (aproximadamente, un 15% tienen retraso mental, epilepsia o sor-
ventricular, edema, pérdida de volumen cerebral o alteraciones parenqui- dera a los 5 años).
matosas. El hallazgo histológico principal es la acumulación de histioci- Se debe iniciar una búsqueda de donante de progenitores hemato-
tos y linfocitos no malignos. Las células parecen activadas y pueden poyéticos e indicar el trasplante precozmente en las formas genéticas,
observarse fenómenos de hemofagocitosis que afectan preferentemente familiares, persistentes o con reactivaciones. El tratamiento definitivo en
a los eritrocitos (Fig. 19.13.5). Los órganos que se afectan en mayor los casos genéticos o familiares sólo se conseguirá con la restauración de
medida son el bazo, hígado, ganglios linfáticos, MO y SNC. El estudio la función inmune tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Las
de MO permite la observación de hemofagocitosis en algunos casos (25- decisiones respecto al tipo de acondicionamiento o de donante deberán
100% según las series), pero es un hallazgo poco sensible y poco especí- individualizarse, pero se consiguen buenos resultados con regímenes de
fico de la enfermedad. Es importante considerar que la hemofagocitosis intensidad reducida y con donantes no emparentados. Todavía la morta-
no es necesaria para el diagnóstico de HLH y que tampoco es especí- lidad precoz es importante, pero el pronóstico ha mejorado claramente.
fica de HLH, ya que puede aparecer en otras circunstancias. Los datos publicados del protocolo HLH-94 sobre 113 pacientes mues-
tran una supervivencia global a los 3,1 años del 55% y del 51% en los
Diagnóstico casos familiares. En pacientes trasplantados, la supervivencia alcanzó
Se basa en datos clínicos, analíticos y citológicos. El diagnóstico es el 63% (70% si son donantes idénticos).
difícil en muchos pacientes porque no existe ninguna prueba específica
o exclusiva de este síndrome. El principal problema es que el cuadro clí- Otros tipos de histiocitosis de clase II
nico inicial es similar al de una infección normal en un niño inmunocom- En este grupo se incluyen también otras enfermedades poco frecuen-
petente. Tanto la sintomatología como los resultados analíticos, radioló- tes, cuya presentación clínica predominante es en forma de adenopatías
gicos y citológicos son inespecíficos y aparecen también en infecciones y lesiones cutáneas.
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Histiocitosis sinusal con linfadenopatías masivas linfomas de células grandes anaplásicos. El Grupo Internacional de Estu-
o enfermedad de Rosai-Dorfman