DRUG METABOLISM IN DISEASE

Since the liver is the main organ of metabolism , it would not be too surprising to find that

disease of the liver causes impaired drug metabolism. In general, liver disease needs to be

fairly extensive before the metabolism of drugsis affected because of its large reserve

capacity. It is now recognized that the metabolism of drugs in disease states will depend

largely on the pharmacokinetic characteristics of the drugs. In terms of their hepatic

clearance, drugs can have either high clearance or low clearance characteristics. The

extraction ratio across yhe liver of high clearance drugs is large and the ability of the liver to

eliminate them after intravenous administration is depedent more on liver blood flow than

on the intrinstic ability of the liver to metabolize them. Thus, reduction in hepatic blood flow,

as my occur in heart failure, will lead to reduced clearance of drugs such as lognocaine and

propanolol given intravenously. In contrast, low clearance drugs are more depedent upon the

intrinsic metabolizing ability of the liver and will bw more affected by disease of the liver

parenchyma than by changes in liver blood flow. Some examples of these changes are show

in table 11.

Table 11. Drugs whose clearance may be reduced in liver disease

High clearance drugs Low clearance drugs

Lignocaine Diazepam

Labetolol Prednisolone

Chlormethiazole Ampicilin

Propanolol theophylline

pethidine
DRUGS EXCRETION IN DISEASE

Those drugs which are primarily cleared from the body by renal exrection show a prolonged

half-life in patient with impaired function. Renal function may be reduced not only by

disease but also in increasing age. With increasing degree of renal failure such drugs may

progressively accumulate in the body. It is generally assumed that drugs which are

metabolized can safely be given in normal doses to patients in renal failure. This is true only

if the metabolites have not pharmacological effect. In some cases polar metabolites will not

be excreted readily by the patient in renal failure and any activity of the metabolite will be

seen as increased therapeutic and toxic effects. The main active metabolite of procainamide,

N-acetyl procainamide, accumulates in the plasma of patients in renal failure and has been

the cause of arrhythmias. Norpethidine is a metabolite of pehhidine that is not readily

excreted in patients with renal function impairment. Norpethidine has little analgesic effect

may cause muscular irritability and twitching.

It is obviously of prime importance for safe therapy in patients with renal disease to

know the fate and metabolism of administered drugs. In order to achieve a defined steady-

state plasma concentration in these circumstances three main points need to be understood.

1. If a loading dose is given, this dose will not need to be changed provided that the

distribution volume is unaltered in the disease state.

2. The maintenance dose of the drug should be smaller and/or the dose should be

given less frequently.

3. The time taken to achieve steady-state plasma concentration, and therefore the

optimum therapeutic effect, will be longer.

Several nomograms have been introduced into clinical practice to guide the pyhsician

in his choice of drug dosage in patients with renal failure, but in general these have not beeb
shown to be of great clinical value. Table 12 shows the changes in plasma half-life of some

drugs that may be seen in anuric patients.

METABOLISASI OBAT PENYAKIT

Karena hati adalah organ utama metabolisme, tidak akan terlalu mengejutkan untuk
menemukan bahwa penyakit hati menyebabkan metabolisme obat yang terganggu. Secara
umum, penyakit hati perlu cukup luas sebelum metabolisme obat terlarang karena kapasitas
cadangannya yang besar. Sekarang diketahui bahwa metabolisme obat-obatan di negara-
negara penyakit akan sangat bergantung pada karakteristik farmakokinetik obat-obatan.
Dalam hal pembersihan hati mereka, obat-obatan dapat memiliki karakteristik clearance
tinggi atau clearance rendah. Rasio ekstraksi di seluruh hati obat dengan izin tinggi sangat
besar dan kemampuan hati untuk menghilangkannya setelah pemberian intravena lebih
banyak bergantung pada aliran darah hati daripada pada kemampuan intrinstik hati untuk
memetabolisme mereka. Dengan demikian, penurunan aliran darah hati, seperti yang terjadi
pada gagal jantung, akan menyebabkan berkurangnya pemberian obat seperti lognocaine dan
propanolol yang diberikan secara intravena. Sebaliknya, obat clearance rendah lebih
bergantung pada kemampuan metabolisme intrinsik hati dan akan lebih banyak terkena
penyakit parenkim hati dibandingkan dengan perubahan aliran darah hati. Beberapa contoh
perubahan ini ditunjukkan pada tabel 11.
Tabel 11. Obat yang pembersihannya dapat dikurangi dalam penyakit hati
Obat dengan izin tinggi Obat dengan izin rendah

Lignocaine Diazepam

Labetolol Prednisolone

Chlormethiazole Ampicilin

Propanolol theophylline

pethidine

PENYAKIT OBAT DALAM PENYAKIT

Obat-obatan yang terutama dibersihkan dari tubuh dengan eksposisi ginjal

menunjukkan waktu paruh yang lama pada pasien dengan gangguan fungsi. Fungsi ginjal
dapat dikurangi tidak hanya karena penyakit tetapi juga pada bertambahnya usia. Dengan
meningkatnya tingkat kegagalan ginjal, obat-obatan semacam itu bisa semakin menumpuk di
dalam tubuh. Secara umum diasumsikan bahwa obat yang dimetabolisme dapat diberikan
dengan aman dalam dosis normal pada pasien yang mengalami gagal ginjal. Ini benar hanya
jika metabolitnya tidak memiliki efek farmakologis. Dalam beberapa kasus, metabolit polar
tidak akan diekskresikan dengan mudah oleh pasien dalam gagal ginjal dan aktivitas
metabolit akan dilihat sebagai efek terapeutik dan toksik yang meningkat. Metabolit aktif
utama dari procainamide, N-acetyl procainamide, terakumulasi dalam plasma pasien dalam
gagal ginjal dan telah menjadi penyebab aritmia. Norpethidine adalah metabolit pehhidine
yang tidak mudah diekskresikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Norpethidine
memiliki sedikit efek analgesik dapat menyebabkan iritabilitas otot dan berkedut.
Hal ini jelas sangat penting untuk terapi yang aman pada pasien dengan penyakit
ginjal untuk mengetahui nasib dan metabolisme obat-obatan yang diberikan. Untuk mencapai
konsentrasi plasma steady-state yang pasti dalam keadaan seperti ini, tiga hal utama perlu
dipahami.

1. Jika dosis pemuatan diberikan, dosis ini tidak perlu diubah asalkan volume distribusi tidak
berubah dalam keadaan penyakit.
2. Dosis perawatan obat harus lebih kecil dan / atau dosisnya harus diberikan lebih jarang.
3. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai konsentrasi plasma steady-state, dan oleh karena
itu efek terapeutik optimal, akan lebih lama.

Beberapa nomogram telah diperkenalkan ke dalam praktik klinis untuk memandu

ahli waris dalam memilih dosis obat pada pasien dengan gagal ginjal, namun secara umum ini
belum menunjukkan nilai klinis yang besar. Tabel 12 menunjukkan perubahan paruh plasma
beberapa obat yang dapat dilihat pada pasien anurik.