Abstrak

Anemia hemolitik autoimun (AIHA) bukan merupakan gangguan klinis yang tidak umum
dan membutuhkan dukungan imunohematologis dan transfusi yang canggih dan efisien.
Banyak pasien AIHA memiliki gangguan yang mendasarinya dan oleh karena itu, adalah
kewajiban dokter untuk menyelidiki pasien ini secara rinci, karena kondisi yang
mendasarinya dapat menjadi sifat yang serius seperti gangguan limfoproliferatif atau
gangguan jaringan ikat. Meskipun kemajuan dalam pengobatan transfusi, tes
imunohematologis sederhana seperti tes antiglobulin langsung (DAT) masih tetap menjadi
ciri diagnostik AIHA. Teknologi gel yang sensitif telah memungkinkan imunohematolog
tidak hanya untuk mendiagnosis pasien yang serologis seperti itu, tetapi juga untuk
mengkarakterisasi autoantibodi terikat sel darah merah berkenaan dengan kelas, subkelas dan
titer mereka dengan cara yang cepat dan sederhana. Karakterisasi rinci autoantibodi adalah
penting, karena ada hubungan antara hemolisis in vivo dan kekuatan DAT; sel darah merah
terikat beberapa imunoglobulin, subkelas imunoglobulin G dan titer. Transfusi pasien AIHA
merupakan tantangan bagi ahli imunologi karena dihadapkan dengan kesulitan dalam
pengelompokan ABO dan pencocokan silang yang membutuhkan tes serologi khusus seperti
alloadsorpsi atau autoadsorpsi. Kadang-kadang, hampir tidak mungkin untuk menemukan
unit yang sepenuhnya cocok untuk transfusi para pasien ini. Namun, transfusi tidak boleh
ditahan pada pasien yang sakit kritis bahkan tanpa adanya darah yang kompatibel.
"Pencocokan terbaik" atau "unit yang paling tidak kompatibel" dapat ditransfusi ke pasien
tersebut di bawah pengawasan ketat tanpa efek samping yang serius. Semua bank darah harus
memiliki fasilitas untuk melakukan penyelidikan yang diperlukan yang diperlukan untuk
mengeluarkan "pertandingan terbaik" dikemas sel darah merah di AIHA. Teknik khusus
seperti elusi dan adsorpsi, yang kadang-kadang sangat membantu dalam meningkatkan
keamanan darah di AIHA harus ditetapkan di semua layanan transfusi.
Kata kunci: Alloadsorpsi, alloantibody, autoadsorpsi, autoantibodi, anemia hemolitik
autoimun, darah yang paling cocok, flow cytometry, teknologi gel
pengantar

Immune hemolytic anemia (IHA) adalah kondisi klinis di mana antibodi imunoglobulin G
(IgG) dan / atau imunoglobulin M (IgM) berikatan dengan antigen permukaan sel darah
merah dan memulai penghancuran sel merah melalui sistem komplemen dan sistem retikulo-
endotel. IHA diklasifikasikan sebagai autoimun, alloimun atau obat yang diinduksi
berdasarkan stimulus antigenik yang bertanggung jawab untuk respon imun. [1] Anemia
Hemolitik autoimun (AIHA) ditandai oleh produksi autoantibodi diarahkan terhadap sel
darah merah (RBC). Biasanya autoantibodi ini diarahkan terhadap antigen insiden tinggi.
Namun, seringkali mereka menunjukkan reaktivitas terhadap sel-sel merah alogenik. [1]
Meski jarang, tetapi penyakit ini tidak jarang. Insiden keseluruhan menjadi 1 dalam 80.000
hingga 100.000 dari populasi / tahun tertentu di Kaukasia. [2] Lebih dari 70% kasus baru
terlihat setiap tahun pada pasien di atas 40 tahun. Puncak insidensi antara 60 dan 70 tahun
dan frekuensi gangguan biasanya lebih banyak pada wanita daripada pada pria. Rasio pria
dan wanita adalah 40:60. [3]
Sebaliknya, anemia hemolitik alloimun membutuhkan paparan sel-sel merah alogenik,
sumber-sumber kehamilan, transfusi produk darah dan transplantasi. Alloantibodi yang
dihasilkan tidak menunjukkan reaktivitas terhadap sel darah merah autologus. Antibodi yang
diinduksi obat dapat mengenali antigen sel darah merah intrinsik atau obat-obatan yang
terikat sel darah merah. Antibodi yang bereaksi dengan antigen sel merah intrinsik secara
serologis tidak dapat dibedakan dari autoantibodi, sedangkan antibodi yang bereaksi terhadap
obat yang terikat dengan sel darah merah membutuhkan obat untuk hemolisis. [1]

Patogenesis IHA akhirnya tumpang tindih untuk ketiga klasifikasi ini. Tingkat hemolisis
tergantung pada karakteristik antibodi yang terikat serta antigen target. Antibodi IgG
merupakan aktivator yang relatif miskin dari jalur komplemen klasik, tetapi mudah dikenali
oleh sel fagositik. Di sisi lain, antibodi IgM dengan mudah mengaktifkan jalur komplemen
klasik dan menghasilkan cytolysis. [4,5,6]

Pertama dijelaskan oleh Coombs et al. pada tahun 1945, tes globulin anti-manusia
menggunakan antibodi untuk globulin manusia dan lapisan in vivo sel darah merah dengan
antibodi atau komplemen. [7] Umumnya, uji antiglobulin langsung (DAT) digunakan untuk
menentukan apakah sel-sel merah telah dilapisi in vivo dengan IgG atau pelengkap atau
keduanya. Namun, DAT manual hanya dapat mendeteksi tingkat 100-500 molekul IgG / sel
merah dan 400-1100 molekul C3d / sel merah. [7] Deteksi sejumlah kecil IgG terikat sel
darah merah menjadi semakin penting dalam menyelidiki dan memantau kemajuan klinis di
AIHA. Telah terlihat bahwa apa yang disebut "DAT negatif AIHA", teknik yang lebih
sensitif seperti DAT terkait enzim, aliran cytometry (FC) dan kartu gel dapat mendeteksi
molekul IgG atau C3d yang melapisi sel darah merah. [8,9]

Karakterisasi serologi autoantibodi membantu membedakan berbagai jenis AIHA dan

memberikan penilaian yang lebih baik kepada dokter mengenai kemungkinan penyakit dan
bentuk pengobatan yang akan diberikan. Penentuan subkelas IgG akan lebih menggambarkan
prognosis penyakit. [10] Penentuan ada atau tidak adanya autoantibodi dalam serum oleh tes
antiglobulin tidak langsung dan titrasi Ig tertentu berhubungan dengan kecepatan respon
terhadap terapi. Penentuan spesifisitas autoantibodi menghubungkan antibodi serum dengan
antibodi yang terelusi dari sel darah merah pasien. Penentuan amplitudo termal dari
autoantibodi penyebab berkorelasi dengan tingkat keparahan dari episode hemolisis pada
pasien dengan AIHA setelah paparan mereka terhadap hangat atau dingin. [3]
Etio-Patogenesis

Itu Issit pada tahun 1985 yang pertama menggambarkan serangkaian peristiwa yang
mengarah pada pengembangan AIHA. [3] Pertama, autoantibodi dibuat dan kedua
autoantibodi ini memiliki kemampuan membawa percepatan pembersihan sel darah merah
sehingga mengurangi rentang hidup in vivo sel darah merah pasien sendiri. Ketiga, ketika
tingkat penghancuran sel darah merah in vivo lebih besar daripada tingkat anemia
kompensasi sumsum berkembang. [3] Penyebab dasar produksi autoantibodi adalah sistem
kekebalan individu tidak dapat mengenali host atau self-antigen dan ini telah dikaitkan
dengan kegagalan regulasi sel T sel B dan kurang mungkin perubahan halus dalam struktur
antigen pada pasien. sel darah merah. [3] Faktor genetik, infeksi, gangguan inflamasi, obat-
obatan, gangguan limfoproliferatif dll, sering berfungsi sebagai pemicu untuk memulai
munculnya autoantibodi. [11,12,13,14]
Kerusakan sel di AIHA

Immun hemolysis in vivo dimulai dengan opsonisasi sel darah merah oleh autoantibody.
Abramson dkk. pada tahun 1970 dijelaskan sejumlah faktor karakteristik yang menentukan
derajat hemolisis. [4] Faktor-faktor yang terkait antibodi termasuk kuantitas antibodi;
spesifisitasnya, amplitudo termal, kemampuan untuk memperbaiki komplemen dan
kemampuan untuk mengikat makrofag jaringan serta karakteristik antigen target yang
termasuk kepadatan antigen, ekspresi dan usia pasien. Itu diamati oleh Sokol dkk. pada tahun
1981 bahwa pada 80% pasien dengan AIHA terjadi destruksi sel darah merah dan melibatkan
sel darah merah yang dilapisi dengan antibodi atau komplemen atau keduanya, bereaksi
dengan fagosit mononuklear melalui reseptor spesifik. [15] Kurang sering hemolisis adalah
intravaskular dan hasil dari aktivasi komplemen atau sel-sel merah yang dilapisi berinteraksi
dengan reseptor pada sel limfoid atau granulosit. Afinitas yang bervariasi dari subclass IgG
untuk reseptor Fc telah diperhatikan oleh Sokol et al. pada tahun 1992 dengan antibodi IgG3
memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk reseptor fagosit mononuklear daripada IgG1 dan
IgG2, IgG4 bahkan kurang efisien. [16] Selain itu, reaksi monosit dengan IgG3 jauh lebih
cepat, pembentukan roset yang lebih besar dan lebih sedikit molekul diperlukan untuk
memulai erythrophagocytosis. Beberapa sel-sel merah IgG coating adalah salah satu
penyebab utama hemolisis. [16] Antibodi IgG adalah aktivator yang relatif miskin dari jalur
komplemen klasik, tetapi mereka khususnya IgG1 dan IgG3 antibodi diakui dengan mudah
oleh reseptor Fc pada berbagai sel retikulo-endotel. [5,6] Jumlah optimum molekul IgG / sel
merah adalah diperlukan untuk merangsang fagositosis. Duffy pada tahun 2002 mengamati
bahwa sekitar 2000 molekul IgG1 + IgG2 atau IgG4 / sel merah dan 230 molekul IgG3 / sel
merah diperlukan untuk menstimulasi fagositosis dan sel-sel merah yang dilapisi dengan IgG
dan komplemen ditemukan mengalami kerusakan yang berlebihan. Semakin banyak molekul
IgG, semakin banyak aktivasi komplemen, semakin banyak kerusakan sel darah merah. [2]
Klasifikasi AIHA

Kasus AIHA umumnya diklasifikasikan menurut karakteristik reaktivitas suhu dari

autoantibodi sel darah merah [Tabel 1]. Autoantibodi hangat bereaksi lebih kuat mendekati
37 ° C dan menunjukkan penurunan afinitas pada suhu yang lebih rendah. Autoantibodi
dingin di sisi lain, mengikat sel darah merah lebih kuat mendekati 0-4 ° C dan umumnya
menunjukkan sedikit afinitas pada suhu fisiologis. Kadang-kadang pasien memiliki
kombinasi autoantibodi hangat dan dingin. [1

Table 1
AIHA yang hangat

Itu diamati oleh Petz dan Garratty pada tahun 1980 dan Sokol et al. pada tahun 1981 bahwa
autoantibodi hangat bertanggung jawab atas 48-70% kasus AIHA. Gangguan limfoproliferatif
seperti leukemia limfositik kronis, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, dan
macroglobulinemia Waldenstorm adalah penyebab utama kasus sekunder. [15,17]
Sindrom aglutinin dingin (CAS)

Autoantibodi dingin reaktif menyebabkan dua entitas klinis yang berbeda: CAS, (penyakit
hemagglutinin dingin) dan hemoglobinuria dingin paroksismal (PCH). CAS mewakili sekitar
16-32% kasus AIHA. [15,17] CAS primer umumnya mempengaruhi orang dewasa yang lebih
tua, dengan insidensi puncak pada sekitar 70 tahun dengan sedikit dominan perempuan. [18]
Infeksi dan gangguan limfoproliferatif adalah penyebab utama kasus sekunder. Kasus khas
etiologi infeksi melibatkan pneumonia mikoplasma atau mononukleosis menular pada remaja
atau dewasa muda.

PCH adalah bentuk AIHA yang relatif tidak umum, kejadian ini menjadi 2-10% kasus anemia
hemolitik. [17,19,20] Kedua bentuk PCH idiopatik dan sekunder ada.
AIHA tipe campuran
Beberapa pasien dengan AIHA hangat juga memiliki aglutinin dingin. Sedangkan mayoritas
aglutinin dingin ini tidak signifikan secara klinis, kadang-kadang mereka memiliki amplitudo
termal yang cukup (> 30 ° C) atau titer tinggi (> 1: 1000 pada 0-4 ° C) untuk menunjukkan
CAS. Tipe campuran AIHA dapat berupa idiopatik atau sekunder karena gangguan
limfoproliferatif atau SLE. [21]
AIHA yang diinduksi oleh obat

Obat-obatan dapat menghasilkan hemolisis baik oleh mekanisme imun dan non-imun. Secara
historis, alpha methyldopa dan penicillin dosis tinggi bertanggung jawab untuk sebagian
besar kasus IHA yang diinduksi obat. Sokol dkk. pada 1981 mempublikasikan bahwa dua
obat ini bertanggung jawab untuk 12-18% dari kasus AIHA yang diinduksi oleh obat. [15]
Sementara insidensi obat yang diinduksi AIHA kemungkinan telah menurun sejak saat itu,
namun sefalosporin generasi kedua dan ketiga terutama cefotetan dan ceftriaxone telah
dikaitkan secara meningkat dengan AIHA yang diinduksi oleh obat yang kadang-kadang
dapat berakibat fatal. [22,23]
Fitur Klinis

Sebagaimana dijelaskan oleh Pirofsky pada tahun 1976, AIHA hangat memiliki presentasi
klinis yang sangat bervariasi. Biasanya pasien secara diam-diam mengembangkan gejala-
gejala anemia seperti kelemahan, pusing, kelelahan dan dyspnea saat beraktivitas; gejala
kurang spesifik lainnya termasuk demam, perdarahan, batuk, sakit perut dan penurunan berat
badan. [24]

Pasien dengan AIHA dingin primer atau sekunder memiliki anemia hemolitik ringan dan
kronis yang menyebabkan pucat dan kelelahan, namun ada eksaserbasi kondisi di lingkungan
yang dingin. Episode hemolisis akut dengan hemoglobinemia dan hemoglobinuria lebih
sering terjadi pada bulan-bulan musim dingin. Pasien juga hadir dengan acrocyanosis selama
eksaserbasi. Beberapa pasien mengalami fenomena Raynaud dan jarang aglutinasi sel merah
menjadi cukup signifikan untuk menghasilkan oklusi vaskular dengan mengakibatkan
nekrosis. [25,26,27]

Pasien dengan AIHA tipe campuran mengalami gangguan kronis yang terganggu oleh
eksaserbasi berat, yang dapat menyebabkan anemia berat pada waktu tertentu. Eksaserbasi ini
tampaknya tidak berhubungan dengan paparan dingin dan tidak menyebabkan acrocyanosis
atau fenomena Raynaud. [21]

Dalam sebuah penelitian di India, Das et al. mengamati bahwa 66% pasien berusia di bawah
40 tahun dengan kelebihan perempuan. Pada lebih dari 60% pasien, presentasi adalah
tersembunyi (> 6 bulan). Semua pasien disajikan dengan gejala anemia; Namun, pada AIHA
sekunder, gejala gangguan yang mendasari sangat dominan. Tiga dari 43 pasien mengeluh
buang air kecil yang gelap [Tabel 2]. [28]
Table 2

Clinical details of AIHA patients (N = 43)

Idiopatik / AIHA primer terlihat pada 44,2% pasien sementara sisanya sekunder akibat
beberapa penyakit yang mendasari, di antaranya gangguan autoimun adalah yang utama. [28]
Penelitian lain dari India melaporkan 34,2% AIHA sekunder dalam rangkaian 79 pasien. [29]
Das et al. mengamati hubungan yang signifikan (P <0,05) antara parameter laboratorium dan
tingkat keparahan hemolisis in vivo [Gambar 1].

Evaluasi serologis dari AIHA hangat

Seperti yang didefinisikan oleh Gehrs et al pada tahun 2002, autoantibodi hangat bereaksi
lebih kuat pada 37 ° C daripada pada suhu yang lebih rendah dan umumnya poliklonal. [1]
Sokol dkk. pada tahun 1981, [15] Petz et al pada tahun 1980 [17] dan Chaplin pada tahun
1973 [30] telah menunjukkan bahwa lebih dari 95% kasus AIHA hangat memiliki DAT
positif dan konsisten dengan prevalensi IgG yang tinggi. Di antara kasus positif DAT, 20-
66% hanya mendeteksi IgG pada permukaan sel darah merah, 24-63% memiliki IgG dan C3
di permukaan dan 7-14% hanya memiliki C3 di permukaan. Sebagian besar autoantibodi IgG
berada di subclass IgG1; IgG3 adalah yang paling umum berikutnya, tetapi ditemukan
sendirian di <7% pasien AIHA hangat. [31,32]
Evaluasi serologis CAS

Pasien dengan CAS memiliki hasil DAT yang lebih homogen dibandingkan dengan AIHA
hangat. Karena patofisiologi CAS biasanya melibatkan autoantibodi IgM dan komplemen,
pasien hampir secara eksklusif memiliki DAT positif dengan anti-C3 dan reagen polispesifik
dan hasil negatif dengan anti-IgG. Autoantibodi IgM berdisosiasi dari sel-sel merah setelah
pengikatan C3 dan karenanya umumnya tidak terdeteksi secara in vitro. Autoantibodi dingin
bereaksi lebih kuat pada 0-4 ° C dibandingkan pada suhu yang lebih tinggi. Autoantibodi
dingin patologis dicirikan oleh amplitudo termal besar atau titer tinggi, dengan amplitudo
termal sebagai prediktor hemolisis yang lebih baik. [33] Aktivitas pada 37 ° C selalu sesuai
dengan autoantibodi dingin yang signifikan secara klinis. Selain itu autoantobodi dingin
patologis umumnya memiliki titer lebih besar dari 1: 1000 pada 0-4 ° C. CAS primer dan
CAS sekunder untuk gangguan limfoproliferatif biasanya menunjukkan titer yang lebih tinggi
daripada CAS akibat infeksi. [1]

Itu Issitt pada tahun 1967 yang pertama kali mengamati bahwa autoantibodi dingin umumnya
menunjukkan spesifisitas terhadap sistem golongan darah Ii, dengan sekitar 90% diarahkan
terhadap antigen I dan sebagian besar yang tersisa diarahkan terhadap antigen i. [34]
Kekhususan lain yang dilaporkan termasuk Pr, Gd, Sa, Lud, Fl, Vo, M, N, D dan P. [35]
Evaluasi serologis PCH

PCH disebabkan oleh autoantibody IgG biphasic (Donath-Landsteiner antibodi) yang

memperbaiki komplemen pada suhu rendah tetapi akhirnya berpisah pada suhu yang lebih
tinggi. Akibatnya, DAT positif dengan anti-C3, tetapi umumnya negatif dengan anti IgG
kecuali dilakukan pada suhu yang lebih dingin. Autoantibodi IgG bifasik mengikat sel darah
merah secara efisien pada 0-4 ° C dan kemudian memperbaiki komplemen C1 pada suhu
tersebut. [1] Namun, komponen pelengkap lainnya mengikat lebih efisien dan menyebabkan
lisis pada suhu yang mendekati suhu tubuh normal.
Evaluasi serologis terhadap AIHA tipe campuran

Pada AIHA campuran, pemeriksaan serologi menunjukkan bahwa DAT positif untuk IgG dan
C3. Tipe campuran AIHA menghasilkan kesulitan dengan skrining antibodi dan pencocokan
silang karena hubungannya dengan sejumlah penyebab yang mendasari. Eluat sel merah
biasanya menunjukkan autoantibodi IgG hangat panreaktif. Autoantibodi dingin biasanya
menunjukkan spesifitas terhadap antigen I, tetapi reaktivitas terhadap saya juga telah
dilaporkan. [21,36,37] Unit-unit donor harus dilepaskan sebagai cross-match yang paling
tidak kompatibel karena adanya autoantibodi.
Evaluasi serologis terhadap AIHA yang diinduksi oleh obat

AIHA yang disebabkan oleh obat secara serologis tidak dapat dibedakan dari AIHA hangat;
diagnosis dugaan dapat dilakukan hanya jika pasien menanggapi penarikan obat. Alpha-
methyldopa adalah obat prototipikal yang beroperasi dengan induksi autoantibodi,
menghasilkan DAT positif pada 11-36% pasien (tergantung dosis) dalam 3-6 bulan sejak
inisiasi. [38,39]

Das et al. mengamati bahwa 81,4% dari pasien mereka adalah tipe hangat di mana IgG adalah
satu-satunya autoantibodi yang terikat pada sel darah merah pada 69,8% dari total pasien;
subclass IgG1 atau IgG3 atau keduanya ditemukan pada 46,5% pasien [Tabel 3]. [28] Para
penulis juga mengamati bahwa sel-sel darah merah yang dilapisi dengan autoantibodi
multipel menjalani hemolisis in vivo yang parah dibandingkan dengan sel darah merah yang
dilapisi dengan autoantibodi tunggal (P = 0,000) [Gambar 2]. [28]

Table 3

Immunoglobulin class, subclass and complement fraction in AIHA (N = 43)

Figure 2

Multiple autoantibodies, immunoglobulin G (IgG) subclass and severity of in vivo hemolysis

in Autoimmune hemolytic anemia(a) Compares single versus multiple autoantibodies in
relation to the severity of hemolysis (P = 0.000), (b) subclass of IgG and its correlation with
severity of in vivo hemolysis (P = 0.035). Chi-square test

Pengobatan AIHA
AIHA yang hangat

Pengobatan AIHA hangat umumnya tergantung pada tingkat keparahan hemolisis, meskipun
suplementasi asam folat direkomendasikan untuk semua. Jika sumsum tulang dapat
mengkompensasi, maka pasien dapat terus dipantau. Namun, setelah anemia berkembang,
glukokortikoid adalah pengobatan lini pertama. [1] Jika pasien tidak memiliki respons awal
terhadap steroid, maka garis terapi berikutnya termasuk splenektomi dan obat sitotoksik.
Terapi lain seperti plasmapheresis, IVIG, danazol telah dicoba dengan keberhasilan variabel.
[40,41]
AIHA dingin

Perawatan untuk CAS tergantung pada etiologi dan keparahannya. Dengan CAS primer,
kebanyakan pasien hanya mengalami anemia ringan. Oleh karena itu, menghindari paparan
dingin adalah terapi utama yang mengharuskan pindah ke iklim yang lebih hangat pada
beberapa pasien. [42] Dalam kasus dengan hemolisis berat, imunosupresi dengan klorambusil
atau siklofosfamid dapat bermanfaat. [42] Tanggapan yang signifikan juga telah terlihat
dengan alpha-interferon. [43] Steroid ditemukan efektif hanya pada pasien yang memiliki
titer rendah atau amplitudo dingin IgM amplitudo termal tinggi atau aglutinin IgG dingin.
Umumnya hemolisis ekstravaskular pada CAS terjadi di hati, sehingga splenektomi hanya
menguntungkan pasien dengan aglutinin dingin IgG. [44] Plasmaferesis dapat memberikan
perbaikan sementara dalam kasus-kasus hemolisis berat dan dapat digunakan secara
profilaksis untuk operasi yang membutuhkan paparan dingin. Untuk CAS sekunder,
mengobati penyakit yang mendasarinya adalah perawatan utama. Sebagian besar kasus PCH
terbatas. Perawatan biasanya simtomatik dan juga termasuk menjaga pasien tetap hangat.
AIHA tipe campuran

Mixed-type AIHA muncul untuk merespon pengobatan dengan cara yang sama seperti AIHA
hangat. Pasien umumnya menanggapi steroid dan agen imunosupresif dan splenektomi telah
berhasil digunakan. Untuk mengoptimalkan pemulihan, penyakit yang mendasarinya harus
diobati juga. [1]
AIHA yang diinduksi oleh obat

Meskipun tingginya insiden DAT positif yang terkait dengan penggunaan a-methyldopa,
autoantibodi yang bertanggung jawab menghasilkan anemia hemolitik pada <1% pasien. [45]
Obat yang mengganggu harus dihentikan jika hemolisis terbukti secara klinis. Biasanya
dalam beberapa hari setelah menghentikan obat, jenis AIHA ini akan terselesaikan, kadang-
kadang diperlukan bulan untuk menyelesaikan resolusi. [46] Dalam kasus hemolisis berat,
steroid dapat membantu pemulihan. Transfusi sel darah merah jika diperlukan harus
diberikan, bagaimanapun, sel-sel merah ini akan mengalami hemolisis pada tingkat yang
sama seperti sel-sel merah endogen terutama ketika unit donor adalah cross-match yang tidak
kompatibel. [1]
Dukungan transfusi dalam AIHA

Meskipun transfusi sel darah merah bukan merupakan kontraindikasi pada AIHA, namun
penggunaannya harus dibatasi pada kasus anemia yang mengancam jiwa atau risiko tinggi
dari kejadian iskemik jantung atau serebrovaskular. Pengerjaan serologis dibuat rumit oleh
autoantibodi hangat panagglutinating yang sering menutupi alloantibodi yang ada sehingga
membuat cross-match tidak sesuai. Jika pasien belum pernah ditransfusikan dan tidak
memiliki autoantibodi titer tinggi, teknik autoadsorpsi dapat menghilangkan autoantibodi
pengganggu dan mengurangi risiko. Ketika transfusi diperlukan maka unit yang paling tidak
kompatibel harus dikeluarkan dan infus harus lambat dan dipantau dengan hati-hati. Donor
sel darah merah dihancurkan pada tingkat yang sama seperti sel darah merah autologus
kecuali menunjukkan spesifisitas autoantibodi, dalam hal ini unit antigen-negatif harus
ditransfusikan jika tersedia. [47] Transfusi selalu memiliki kecenderungan untuk
menginduksi produksi autoantibodi lebih lanjut. [48]
Di CAS, transfusi sel darah merah hanya diindikasikan ketika ada anemia yang mengancam
jiwa yang menyebabkan krisis. Unit yang kurang kompatibel mungkin harus ditransfusi untuk
mengelola pasien tersebut. Sebagian besar autoantibodi dingin ditujukan terhadap antigen I
dan unit donor negatif antigen sangat jarang, sehingga transfusi sel darah merah dapat
mempotensiasi hemolisis. Hemolisis juga dapat dipercepat dengan melengkapi hadir dalam
plasma donor eksogen; jadi transfusi sel darah yang dicuci dapat mengurangi risiko tersebut.
Risiko tambahan, hemolisis terkait transfusi dapat dikurangi dengan menggunakan
penghangat darah in-line pada 37 ° C dan dengan menjaga pasien tetap hangat. [49] Dalam
PCH, unit darah negatif untuk P antigen ideal, tetapi kelangkaan unit-unit ini menghalangi
penggunaannya. P antigen darah positif dapat bermanfaat ketika penghangat darah
digunakan. [50]

Dalam konteks skenario India Das et al berpendapat bahwa keputusan untuk transfusi di
AIHA harus didasarkan pada kondisi klinis pasien. Tidak ada pasien kritis yang harus ditolak
transfusi darah karena ketidakcocokan serologis. Semua layanan transfusi harus mengikuti
protokol yang pasti dan melakukan tes minimum yang diperlukan untuk mengeluarkan sel
darah merah yang aman dan "paling cocok" dalam AIHA [Gambar 3]. Dua puluh empat dari
59 pasien mereka menerima transfusi darah dengan rata-rata 2,9 unit / pasien. Penentu utama
transfusi darah adalah penanda hemolitik hematologi dan biokimia yang gila
Figure 3

Process flow of immunohematological work-up for issuing “best match” blood in

autoimmune hemolytic anemia

Table 4
LP versus PEG alloadsorptions on same samples

DAT AIHA Negatif

Meskipun DAT positif dianggap sebagai ciri AIHA, kejadian DAT negatif pada pasien
dengan AIHA dilaporkan antara 2% dan 4% masing-masing. [53] Penjelasan yang mungkin
diberikan oleh Issitt et al untuk temuan ini adalah bahwa jumlah molekul IgG / sel merah
yang diperlukan untuk percepatan destruksi in vivo kadang-kadang lebih rendah dari jumlah
yang diperlukan untuk menghasilkan DAT positif. [54] Pada pasien lain dengan DAT negatif,
tetapi dengan fitur klinis dan hematologi khas AIHA, autoantibodi IgA atau IgM monomerik
mungkin terlibat. [55] Kadang-kadang antibodi afinitas rendah dapat terlibat dalam penyebab
AIHA dan antibodi ini dapat dengan mudah berdisosiasi dari permukaan RBC pada
pencucian berulang. Garratty pada 1988 juga menemukan bahwa mencuci sel merah pasien
dengan salin dingin es, lebih disukai dalam centrifuge yang didinginkan, membantu menjaga
IgG afinitas rendah yang terikat pada sel darah merah. [56] DAT cuci dingin ini
menghasilkan aglutinasi yang sangat positif dengan serum anti-IgG. [53] Dalam beberapa
tahun terakhir tes lebih sensitif tersedia, yang membantu dalam diagnosis AIHA hangat DAT
negatif konvensional. Tes-tes ini termasuk teknologi aglutinasi kolom (CAT), uji antiglobulin
terkait enzim (ELAT) dan FC. [8,57,58] FC adalah yang paling sensitif dari semua teknik ini
dan dapat mendeteksi antibodi serendah 35 molekul IgG / sel darah merah. [57]
Metode DAT

Ada sejumlah metode yang tersedia untuk DAT langsung dari metode tabung uji
konvensional (CTT), CAT, ELAT, DAT yang dinamai radiolabelled dan FC. Masing-masing
memiliki kelebihan dan kekurangannya sendiri. Metode manual memiliki kelemahan yang
paling tidak sensitif untuk mendeteksi Ig ligasi sel darah merah. Selain itu, ia membutuhkan
pencucian sel darah merah secara teliti, yang bisa rumit. CAT mudah dilakukan karena
menghindari fase pencucian dan lebih sensitif (93,5%). Sokol dkk. pada tahun 1985
mengembangkan ELAT, yang dapat mendeteksi sejumlah kecil IgG, IgA dan IgM, yang
biasanya ada pada sel darah merah. Ini sangat membantu dalam diagnosis AIHA negatif
DAT. [8] Demikian pula, DAT yang dinamai radiolabelled juga sangat sensitif tetapi
memiliki kerugian besar bahwa reagen-reagen radioaktif terlibat selain menjadi tidak praktis.
Baru-baru ini, FC semakin digunakan untuk DAT dan investigasi imunohematologi lainnya.
[58]

Dalam sebuah penelitian yang rumit yang dilakukan oleh Das et al. pada tahun 2006 CAT
ditemukan lebih menguntungkan daripada CTT dalam evaluasi imunoglobulin terikat sel
darah merah dan komplemen. [59] Dalam studi lain di India, Chaudhary dkk. menyimpulkan
bahwa FC adalah alat yang sangat berguna dalam menilai AIHA negatif Coomb dan harus
dipekerjakan ketika CTT atau CAT memberikan hasil sumbang dan ada kecurigaan klinis
yang kuat dari AIHA. Semua lima sampel negatif untuk CT ditemukan positif oleh FC untuk
IgG monospesifik (rata-rata intensitas fluoresensi = 7,88) [Tabel 5]. [60]

Table 5

Flow cytometric analysis of AIHA patients

Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa AIHA tidak jarang dan memerlukan dukungan
imunohematologis dan transfusi yang canggih dan efisien. Karakterisasi terperinci dari
autoantibodi adalah penting, karena ada hubungan antara hemolisis in vivo dan karakteristik
antibodi. Meskipun transfusi pada pasien ini merupakan tantangan bagi ahli
imunohematologi; Namun, transfusi tidak boleh ditahan di pasien sakit kritis. Semua bank
darah harus memiliki fasilitas untuk melakukan penyelidikan yang diperlukan untuk
mengeluarkan darah paling aman di AIHA.
References
1. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2002;69:258–
71. [PubMed]

2. Duffy TP. Autoimmune hemolytic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In:
Simon TL, Dzik WH, Synder EL, Stowell CP, Strauss RG, editors. Rossi's Principles of
Transfusion Medicine. 3rd ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams and Wilkins
Publication; 2002.

3. Issit P. Serological diagnosis and characterization of causative antibody. In: Chaplin H Jr,
editor. Methods in Hematology – Immune Hemolytic Anemia. USA: Churchill Livingston;
1985.

4. Abramson N, Gelfand EW, Jandl JH, Rosen FS. The interaction between human
monocytes and red cells. Specificity for IgG subclasses and IgG fragments. J Exp Med.
1970;132:1207–15. [PMC free article] [PubMed]

5. Anderson CL, Looney RJ. Human leukocyte IgG Fc receptors. Immunol Today.
1986;7:264. [PubMed]

6. Ravetch JV, Kinet JP. Fc receptors. Annu Rev Immunol. 1991;9:457–92. [PubMed]

7. Coombs RRA, Mourant AE, Race RR. A new test for the detection of weak and
incomplete Rh agglutinins. Br J Exp Pathol. 1945;26:255–66. [PMC free article] [PubMed]

8. Sokol RJ, Hewitt S, Booker DJ, Stamps R. Enzyme linked direct antiglobulin tests in
patients with autoimmune haemolysis. J Clin Pathol. 1985;38:912–4. [PMC free article]
[PubMed]

9. Lynen R, Krone O, Legler TJ, Köhler M, Mayr WR. A newly developed gel centrifugation
test for quantification of RBC-bound IgG antibodies and their subclasses IgG1 and IgG3:
Comparison with flow cytometry. Transfusion. 2002;42:612–8. [PubMed]

10. Dacie SJ. The immune haemolytic anaemias: A century of exciting progress in
understanding. Br J Haematol. 2001;114:770–85. [PubMed]

11. Theofilopoulos AN, Dixon FJ. Murine models of systemic lupus erythematosus. Adv
Immunol. 1985;37:269–390. [PubMed]

12. Meite M, Léonard S, Idrissi ME, Izui S, Masson PL, Coutelier JP. Exacerbation of
autoantibody-mediated hemolytic anemia by viral infection. J Virol. 2000;74:6045–9. [PMC
free article] [PubMed]

13. Pirofsky B. Hereditary aspects of autoimmune hemolytic anemia; a retrospective analysis.

Vox Sang. 1968;14:334–47. [PubMed]
14. Cobo F, Pereira A, Nomdedeu B, Gallart T, Ordi J, Torne A, et al. Ovarian dermoid cyst-
associated autoimmune hemolytic anemia: A case report with emphasis on pathogenic
mechanisms. Am J Clin Pathol. 1996;105:567–71. [PubMed]

15. Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK. Autoimmune haemolysis: An 18-year study of 865 cases
referred to a regional transfusion centre. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282:2023–7. [PMC
free article] [PubMed]

16. Sokol RJ, Booker DJ, Stamps R. The pathology of autoimmune haemolytic anaemia. J
Clin Pathol. 1992;45:1047–52. [PMC free article] [PubMed]

17. Petz LD, Garratty G. New York: Churchill Livingstone; 1980. Acquired Immune
Hemolytic Anemias.

18. Schubothe H. The cold hemagglutinin disease. Semin Hematol. 1966;3:27–47. [PubMed]

19. Van Loghem JJ, Hart MV, Dorfmeier H. New York: Grune and Stratton; 1958.
Serological study in acquired hemolytic anemia. Sixth International Congress of the
International Society of Hematology.

20. Heddle NM. Acute paroxysmal cold hemoglobinuria. Transfus Med Rev. 1989;3:219–29.
[PubMed]

21. Shulman IA, Branch DR, Nelson JM, Thompson JC, Saxena S, Petz LD. Autoimmune
hemolytic anemia with both cold and warm autoantibodies. JAMA. 1985;253:1746–8.
[PubMed]

22. Shammo JM, Calhoun B, Mauer AM, Hoffman PC, Baron JM, Baron BW. First two
cases of immune hemolytic anemia associated with ceftizoxime. Transfusion. 1999;39:838–
44. [PubMed]

23. Arndt PA, Leger RM, Garratty G. Serology of antibodies to second- and third-generation
cephalosporins associated with immune hemolytic anemia and/or positive direct antiglobulin
tests. Transfusion. 1999;39:1239–46. [PubMed]

24. Pirofsky B. Clinical aspects of autoimmune hemolytic anemia. Semin Hematol.

1976;13:251–65. [PubMed]

25. Mitchell AB, Pergrum GD, Gill AM. Cold agglutinin disease with Raynaud's
phenomenon. Proc R Soc Med. 1974;67:113–5. [PMC free article] [PubMed]

26. Shelley WB, Shelley ED. Acrocyanosis of cold agglutinin disease successfully treated
with antibiotics. Cutis. 1984;33:556–7. [PubMed]

27. Roelcke D. Cold agglutination. Transfus Med Rev. 1989;3:140–66. [PubMed]

28. Das SS, Nityanand S, Chaudhary R. Clinical and serological characterization of

autoimmune hemolytic anemia in a tertiary care hospital in North India. Ann Hematol.
2009;88:727–32. [PubMed]
29. Naithani R, Agrawal N, Mahapatra M, Pati H, Kumar R, Choudhary VP. Autoimmune
hemolytic anemia in India: Clinico-hematological spectrum of 79 cases. Hematology.
2006;11:73–6. [PubMed]

30. Chaplin H., Jr Clinical usefulness of specific antiglobulin reagents in autoimmune

hemolytic anemias. Prog Hematol. 1973;8:25–49. [PubMed]

31. Engelfriet CP, Overbeeke MA, von dem Borne AE. Autoimmune hemolytic anemia.
Semin Hematol. 1992;29:3–12. [PubMed]

32. Garratty G. Factors affecting the pathogenicity of red cell auto and alloantibodies. In:
Nance SJ, editor. Immune Destruction of Red Blood Cells. Arlington, VA: American
Association of Blood Banks; 1989. p. 109.

33. Rosse WF, Adams JP. The variability of hemolysis in the cold agglutinin syndrome.
Blood. 1980;56:409–16. [PubMed]

34. Issitt PD. I blood group system and its relation to other blood group systems. J Med Lab
Technol. 1967;24:90–7. [PubMed]

35. von dem Borne AE, Mol JJ, Joustra-Maas N, Pegels JG, Langenhuijsen MM, Engelfriet
CP. Autoimmune haemolytic anaemia with monoclonal IgM (kappa) anti-P cold
autohaemolysins. Br J Haematol. 1982;50:345–50. [PubMed]

36. Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK. Autoimmune hemolysis: Mixed warm and cold antibody
type. Acta Haematol. 1983;69:266–74. [PubMed]

37. Kajii E, Miura Y, Ikemoto S. Characterization of autoantibodies in mixed-type

autoimmune hemolytic anemia. Vox Sang. 1991;60:45–52. [PubMed]

38. Carstairs KC, Breckenridge A, Dollery CT, Worlledge SM. Incidence of a positive direct
coombs test in patients on alpha-methyldopa. Lancet. 1966;2:133–5. [PubMed]

39. Worlledge SM, Carstairs KC, Dacie JV. Autoimmune haemolytic anaemia associated
with alpha-methyldopa therapy. Lancet. 1966;2:135–9. [PubMed]

40. Ahn YS. Efficacy of danazol in hematologic disorders. Acta Haematol. 1990;84:122–9.
[PubMed]

41. Pignon JM, Poirson E, Rochant H. Danazol in autoimmune haemolytic anaemia. Br J

Haematol. 1993;83:343–5. [PubMed]

42. Evans RS, Baxter E, Gilliland BC. Chronic hemolytic anemia due to cold agglutinins: A
20-year history of benign gammopathy with response to chlorambucil. Blood. 1973;42:463–
70. [PubMed]

43. O’Connor BM, Clifford JS, Lawrence WD, Logue GL. Alpha-interferon for severe cold
agglutinin disease. Ann Intern Med. 1989;111:255–6. [PubMed]
44. Silberstein LE, Berkman EM, Schreiber AD. Cold hemagglutinin disease associated with
IgG cold-reactive antibody. Ann Intern Med. 1987;106:238–42. [PubMed]

45. Worlledge SM. Immune drug-induced haemolytic anemias. Semin Hematol. 1969;6:181–
200. [PubMed]

46. Ewing DJ, Hughes CJ, Wardle DF. Methyldopa-induced auto-immune haemolytic
anaemia-a report of two further cases. Guys Hosp Rep. 1968;117:111–8. [PubMed]

47. Plapp FV, Beck ML. Transfusion support in the management of immune haemolytic
disorders. Clin Haematol. 1984;13:167–83. [PubMed]

48. Ness PM, Shirey RS, Thoman SK, Buck SA. The differentiation of delayed serologic and
delayed hemolytic transfusion reactions: Incidence, long-term serologic findings, and clinical
significance. Transfusion. 1990;30:688–93. [PubMed]

49. Rosenfield RE, Jagathambal Transfusion therapy for autoimmune hemolytic anemia.
Semin Hematol. 1976;13:311–21. [PubMed]

50. Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK. Autoimmune haemolysis associated with Donath-
Landsteiner antibodies. Acta Haematol. 1982;68:268–77. [PubMed]

51. Das SS, Chaudhary R. Transfusion support in autoimmune hemolytic anemia. Indian J
Hematol Blood Transfus. 2006;1:9–13.

52. Das SS, Chaudhary R. Utility of adsorption techniques in serological evaluation of warm
autoimmune haemolytic anaemia. Blood Transfus. 2009;7:300–4. [PMC free article]
[PubMed]

53. Issit PD. 3rd ed. Miami, Florida, USA: Montgomery Scientific Publications; 1985.
Applied Blood Group Serology; pp. 536–8.

54. Issitt DP, Gutgsell NS. Clinically significant antibodies not detected by routine methods.
In: Nance SJ, editor. Immune Destruction of Red Blood Cells. Arlington: American
Association of Blood Banks; 1989. pp. 93–9.

55. Schreiber A, Gill FM, Manno CS. Autoimmune hemolytic anemia. In: Nathan D, Oski F,
editors. Hematology of Infancy and Childhood. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1993. pp.
496–510.

56. Garratty G. The clinical significance (and insignificance) of red cell bound IgG and
complement. In: Wallace ME, Levitt JS, editors. Current Application and Interpretation of the
Direct Antiglobulin Test. Arlington: American Association of Blood Banks; 1988. pp. 1–16.

57. Nathalang O, Chuansumrit A, Prayoonwiwat W, Siripoonya P, Sriphaisal T. Comparison

between the conventional tube technique and the gel technique in direct antiglobulin tests.
Vox Sang. 1997;72:169–71. [PubMed]
58. Roback JD, Barclay S, Hillyer CD. An automatable format for accurate
immunohematology testing by flow cytometry. Transfusion. 2003;43:918–27. [PubMed]

59. Das SS, Chaudhary R, Khetan D. A comparison of conventional tube test and gel
technique in evaluation of direct antiglobulin test. Hematology. 2007;12:175–8. [PubMed]

60. Chaudhary R, Das SS, Gupta R, Khetan D. Application of flow cytometry in detection of
red-cell-bound IgG in Coombs-negative AIHA. Hematology. 2006;11:295–300. [PubMed]

AIHA (Autoimmune Hemolytic Anemia) atau anemia hemolitik autoimun merupakan anemia
yang disebabkan oleh penghancuran eritrosit oleh autoantibodi. Disebut autoantibodi karena
tubuh pasien yang memproduksi antibodi melawan eritrositnya sendiri. Penyebabnya adalah
adanya kelainan pada saat pembentukan limfosit, sehingga limfosit yang reaktif terhadap
antigen eritrosit tetap terbentuk. Terdapat dua macam tipe dari AIHA ini, yaitu tipe warm dan
cold, dengan sekitar 70% kasus merupakan tipe warm. Dalam diagnosis AIHA ini diperlukan
temuan klinis atau laboratoris adanya hemolisis (pemecahan eritrosit) dan pemeriksaan
serologi autoantibodi.

Gejala yang dirasakan oleh penderita AIHA adalah gejala umum anemia (lemah, letih, lesu),
seringkali disertai demam dan jaundice (sakit kuning). Urin berwarna gelap sering
ditemukan. Pada pemeriksaan fisik bisa ditemukan tanda-tanda jaundice, pembesaran limpa,
pembesaran hati, dan pembesaran kelenjar getah bening.

Selain gejala dan tanda tersebut, terdapat beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat
menunjang dalam diagnosis AIHA. Yang pertama perlu diperiksa adalah DL (darah lengkap)
dan hapusan darah. Dari DL bisa dilihat adanya penurunan Hb (anemia) dan hematokrit.
Penurunan Hb biasanya berat dengan kadar kurang dari 7 g/dl. Kadar trombosit dan leukosit
biasanya masih normal. Bisa juga didapatkan peningkatan jumlah retikulosit. Pada hapusan
darah dapat ditemukan bentukan eritrosit yang bervariasi (poikilositosis), sferosit,
polikromasi dan kadang autoaglutinasi. Pada pemeriksaan kimia darah didapatkan
peningkatan bilirubin indirek dan peningkatan kadar LDH. Sedangkan pada urinalisis bisa
ditemukan hemoglobinuria.

Anemia Hemolitik (Autoimun)

Anemia yang disebabkan karena adanya pemecahan dari sel darah merah yang dini
(Normalnya sel darah merah dipecah dalam waktu 120hari). Proses ini disebabkan karena
adanya auto-antibodi yang menyerang sel darah merah (Reaksi Hipersensitivitas Tipe 2)

*Jika penyakit ini terjadi bersama dengan ITP (Idiopathic Thrombocytopenic Purpura) maka
disebut evan's syndrome

Etiologi

Adanya auto-antibodi yang menghemolisis sel darah merah

Pada normalnya secara fisiologis hemolisis sel darah merah dibagi menjadi 2 :
a. Hemolisis extravaskular (dominan) : hemolisis terjadi di sistem RES ( Limpa, Hepar),
dengan enzim Heme oksigenase
b. Hemolisis intravaskular (non dominan) : terjadi di dalam pembuluh darah, dengan bantuan
haptoglobin
*Tidak ada peran antibodi dalam hemolisis sel darah merah secara fisiologis

Secara umum dibagi menjadi 3 tipe AIHA

a. Warm type AIHA (Reaksi antigen-antibody terjadi pada suhu 37 derajat) --> Hemolisis
extravaskular patologis
b. Cold type AIHA (Reaksi antigen-antibody terjadi pada suhu dibawah 31 derajat) *Suhu
maximal terjadi reaksi ini adalah 4 derajat (bukan hanya terjadi pada 4 derajat). Jadi bagian
yang sering kena hemolysis adalah di bagian kuping, jari2 tangan terutama pada musim
dingin. --> Hemolisis intravaskular patologis
c. Mixed type (Warm dan cold type AIHA)

Nb :
*warm type terjadi pada 1 per 80.000 orang / tahun , dan merupakan bentuk AIHA paling
sering (80-90%), dan terjadi pada usia >40 tahun
 Patologi dan patogenesis

Adanya auto antibodi yang menyerang sel darah merah (igG pada warm type dan igM pada
Cold type).
a. Pada warm type : Eritrosit terikat dengan igG , kemudian Fc receptor pada igG berikatan
pada monosit dan makrofag di limpa dan akhirnya eritrosit terfagositosis (Extavascular
hemolysis)
b. Pada cold type : Eritrosit terikat dengan igM , igM mengaktivasi sistem komplemen, dan
terjadilah hemolysis (prosesnya persis seperti bakteri yang dimusnahkan oleh sistem
komplemen)

Tanda dan gejala

, Gejala2 khas pada anemia :

a. Pucat
b. Lelah
c. Kemampuan latihan menurun
d. Penurunan performa di kehidupan sehari-hari
e. Tangan menjadi dingin
f. Nafas pendek
g. Detak jantung menjadi cepat (takikardi)

dan
Splenomegaly (lbh sering pada yang warm) serta jaundice (lbh sering pada yang
warm), Spherocytosis pada eritrosit (lbh sering pada yang warm)

Trias : Hb sampai 4g/dl , Jaundice, Splenomegaly

Diagnosis

a. CBC (Hb menurun)

b. Warm AIHA : Positif igG
c. Cold AIHA : Positif Complement C3d
d. Coombs test positif

 Direct coombs test / Direct agglutination test

 Indirect coombs test / Indirect agglutination test
 Treatment and management

a. Steroid (prednisone 1mg/kg)

b. Rituximab (Anti-CD20)
c. Splenectomy (tidak menyembuhkan penyakit dasar / penyebab dasar , hanya mengurangi
gejala)

Sumber

a. Kuliah hematologi FKUB 2014

b. Schick P. Hemolytic Anemia. 2015. [Online] Diakses 5 Januari 2016 [Dari :
http://emedicine.medscape.com/article/201066]
c. Bakta, I.M. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. Denpasar : EGC
d. Hoffbrad, A.V., Pettit, J.E., Moss, P.A.H. 2001. Essential Hematology. Oxford : Blackwell
science
e. Hesdofer CS. Longo DL. Drug-Induced Megaloblastic Anemia. N Engl J Med 2015;
373:1649-1658

1. Pengertian

Anemia hemolitik adalah anemia yang di sebabkan oleh proses hemolisis, yaitu pemecahahan
eritrosit dalam pembuluh darah sebelum waktunya (normal umur eritrosit 100-120 hari).
Anemia hemolitik adalah anemia karena hemolisis, kerusakan abnormal sel-sel darah merah
(sel darah merah), baik di dalam pembuluh darah (hemolisis intravaskular) atau di tempat lain
dalam tubuh (extravascular). Anemia hemolitik merupakan kondisi dimana jumlah sel darah
merah (HB) berada di bawah nilai normal akibat kerusakan (dekstruksi) pada eritrosit yang
lebih cepat dari pada kemampuan sumsum tulang mengantinya kembali. Jika terjadi
hemolisis (pecahnya sel darah merah) ringan/sedang dan sumsum tulang masih bisa
mengompensasinya, anemia tidak akan terjadi, keadaan ini disebut anemia terkompensasi.
Namun jika terjadi kerusakan berat dan sumsum tulang tidak mampu menganti keadaan inilah
yang disebut anemia hemolitik. Anemia hemolitik sangat berkaitan erat dengan umur
eritrosit. Pada kondisi normal eritrosit akan tetap hidup dan berfungsi baik selama 120 hari,
sedang pada penderita anemia hemolitik umur eritrosit hanya beberapa hari saja.
Autoimmune hemolytic anemia (AIHA) adalah suatu kondisi dimanaimunoglobulin atau
komponen dari sistem komplemen terikat pada antigen permukaan sel darah merah dan
menyebabkan pengrusakan sel darah merah melaluiSistem Retikulo Endotelial (SRE).
Antibodi yang khas pada AIHA antara lain IgG,IgM atau IgA dan bekerja pada suhu yang
berbeda-beda. (Lanfredini, 2007).

Tapi sebenarnya defenisi dari beberapa referensi diatas sama yakni karena terbentuknya
autoantibody oleh eritrosit sendiri dan akhirnya menimbulkan hemolisis. Hemolisis yakni
pemecahan eritrosit dalam pembuluh darah sebelum waktunya. Anemia hemolitik autoimun
memiliki banyak penyebab, tetapi sebagian besar penyebabnya tidak diketahui (idiopatik).
Kadang-kadang tubuh mengalami gangguan fungsi dan menghancurkan selnya sendiri karena
keliru mengenalinya sebagai bahan asing (reaksi autoimun), jika suatu reaksi autoimun
ditujukan kepada sel darah merah, akan terjadi anemia hemolitik autoimun

2. Etiologi
a) Faktor Intrinsik : Yaitu kelainan yang terjadi pada metabolisme dalam eritrosit kelainan
karena faktor ini dibagi menjadi tiga macam yaitu:
1)Gangguan struktur dinding eritrosit
Sferositosis Penyebab hemolisis pada penyakit ini diduga disebabkan oleh kelainan
membran eritrosit. Kadang-kadang penyakit ini berlangsung ringan sehingga sukar dikenal.
Pada anak gejala anemianya lebih menyolok daripada dengan ikterusnya, sedangkan pada
orang dewasa sebaliknya. Suatu infeksi yang ringan saja sudah dapat menimbulkan krisi
aplastik.Kelainan radiologis tulang dapat ditemukan pada anak yang telah lama menderita
kelainan ini. Dalam keadaan normal bentuk eritrosit ini ditemukan kira-kira 15-20% saja.
Penyakit ini diturunkan secara dominan menurut hukum mendel. Hemolisis biasanya tidak
seberat sferositosis. Kadang-kadang ditemukan kelainan radiologis tulang. Splenektomi
biasanya dapat mengurangi proses hemolisis dari penyakit ini. A-beta lipropoteinemia Pada
penyakit ini terdapat kelainan bentuk eritrosit yang menyebabkan umur eritrosit tersebut
menjadi pendek. Diduga kelainan bentuk eritrosit tersebut disebabkan oleh kelainan
komposisi lemak pada dinding sel.
2)Gangguan pembentukan nukleotida Kelainan ini dapat menyebabkan dinding eritrosit
mudah pecah, misalnya pada panmielopatia tipe fanconi. Anemia hemolitik oleh karena
kekurangan enzim sbb:
-Definisi glucose-6- phosphate-Dehydrogenase (G-6PD)
-Defisiensi Glutation reduktase
-Defisiensi Glutation
-Defisiensi Piruvatkinase
-Defisiensi Triose Phosphate-Isomerase (TPI)
-Defisiensi difosfogliserat mutase
-Defisiensi Heksokinase
-Defisiensi gliseraldehid-3-fosfat dehydrogenase 3)

Hemoglobinopatia Pada bayi baru lahir HbF merupakan bagian terbesar dari hemoglobinnya
(95%), kemudian pada perkembangan selanjutnya konsentrasi HbF akan menurun, sehingga
pada umur satu tahun telah mencapai keadaan normal Sebenarnya terdapat 2 golongan besar
gangguan pembentukan hemoglobin ini, yaitu:
-Gangguan struktural pembentukan hemoglobin (hemoglobin abnormal). Misal HbS, HbE
dan lain-lain .
-Gangguan jumblah (salah satu atau beberapa) rantai globin. Misal talasemia b)

Faktor Ekstrinsik :
1)Yaitu kelainan yang terjadi karena hal-hal diluar eritrosit.
2)Akibat reaksi non imunitas : karena bahan kimia / obat.
3)Akibat reaksi imunitas : karena eritrosit yang dibunuh oleh antibodi yang dibentuk oleh
tubuh sendiri.
4)Infeksi, plasmodium, boriella

3.Klasifikasi
a)Tipe Hangat
 Yaitu hemolitik autoimun yang terjadi pada suhu tubuh optimal (37 derajat celcius). Anemia
Hemolitik Antibodi Hangat adalah suatu keadaan dimana tubuh membentuk autoantibodi
yang bereaksi terhadap sel darah merah pada suhu tubuh. Autoantibodi ini melapisi sel darah
merah, yang kemudian dikenalinya sebagai benda asing dan dihancurkan oleh sel perusak
dalam limpa atau kadang dalam hati dan sumsum tulang. Penyakit ini lebih sering terjadi
pada wanita. Sepertiga penderita anemia jenis ini menderita suatu penyakit tertentu
(misalnya limfoma, leukemia atau penyakit jaringan ikat, terutama lupus eritematosus
sistemik) atau telah mendapatkan obat tertentu, terutama metildopa. Gejalanya seringkali
lebih buruk daripada yang diperkirakan, mungkin karena anemianya berkembang sangat
cepat. Limpa biasanya membesar, sehingga bagian perut atas sebelah kiri bisa terasa nyeri
atau tidak nyaman. Pengobatan tergantung dari penyebabnya. Jika penyebabnya tidak
diketahui, diberikan kortikosteroid (misalnya prednison) dosis tinggi, awalnya melalui
intravena, selanjutnya per-oral (ditelan). Sekitar sepertiga penderita memberikan respon yang
baik terhadap pengobatan tersebut. Penderita lainnya mungkin memerlukan pembedahan
untuk mengangkat limpa, agar limpa berhenti menghancurkan sel darah merah yang
terbungkus oleh autoantibodi. Pengangkatan limpa berhasil mengendalikan anemia pada
sekitar 50% penderita. Jika pengobatan ini gagal, diberikan obat yang menekan sistem
kekebalan (misalnya siklosporin dan siklofosfamid). Transfusi darah dapat menyebabkan
masalah pada penderita anemia hemolitik autoimun. Bank darah mengalami kesulitan dalam
menemukan darah yang tidak bereaksi terhadap antibodi, dan transfusinya sendiri dapat
merangsang pembentukan lebih banyak lagi antibodi. Manifestasi klinis: gejala tersamar,
gejala2 anemia, timbul perlahan, menimbulkan demam bahkan ikterik. Jika diperiksa urin
pada umumnya berwarna gelap karena hemoglobinuri. Bisa juga terjadi splenomegali,
hepatomegali dan limfadenopati.

4.Pemeriksaan
Lab: Coomb’s test direk positif.
Prognosis: hanya sedikit yang bisa sembuh total, sebagian besar memiliki perjalanan
penyakit yang kronis namun terkendali. Survival 70%. Komplikasi bisa terjadi, seperti emboli
paru, infark limpa, dan penyakit kardiovaskuler. Angka kematian 15-25%. Terapi:
(1) pemberian kortikosteroid 1-1,5 mg/kgBB/hari, jika membaik dalam 2 minggu dosis
dikurangi tiap minggu 10-20 mg/hari.
(2) splenektomi, jika terapi kortikosteroid tidak adekuat;
(3) imunosupresi: azatioprin 50-200 mg/hari atau siklofosfamid 50-150 mg/hari;
(4) terapi lain: danazol, imunoglobulin;
(5) tansfusi jika kondisinya mengancam jiwa (misal Hb <3mg/dl)

b)Tipe Dingin
Anemia Hemolitik Antibodi Dingin adalah suatu keadaan dimana tubuh membentuk
autoantibodi yang bereaksi terhadap sel darah merah dalam suhu ruangan atau dalam suhu
yang dingin. Anemia jenis ini dapat berbentuk akut atau kronik. Bentuk yang akut sering
terjadi pada penderita infeksi akut, terutama pneumonia tertentu atau mononukleosis
infeksiosa. Bentuk akut biasanya tidak berlangsung lama, relatif ringan dan menghilang
tanpa pengobatan. Bentuk yang kronik lebih sering terjadi pada wanita, terutama penderita
rematik atau artritis yang berusia diatas 40 tahun. Bentuk yang kronik biasanya menetap
sepanjang hidup penderita, tetapi sifatnya ringan dan kalaupun ada, hanya menimbulan
sedikit gejala. Cuaca dingin akan meningkatkan penghancuran sel darah merah,
memperburuk nyeri sendi dan bisa menyebabkan kelelahan dan sianosis
 (tampak kebiruan) pada tangan dan lengan. Penderita yang tinggal di daerah bercuaca dingin
memiliki gejala yang lebih berat dibandingkan dengan penderita yang tinggal di iklim
hangat. Diagnosis ditegakkan jika pada pemeriksaan laboratorium ditemukan
antibodi pada permukaan sel darah merah yang lebih aktif pada suhu yang lebih rendah dari
suhu tubuh. Tidak ada pengobatan khusus, pengobatan ditujukan untuk mengurangi gejala-
gejalanya. Bentuk akut yang berhubungan dengan infeksi akan membaik degnan sendirinya
dan jarang menyebabkan gejala yang serius. Menghindari cuaca dingin bisa mengendalikan
bentuk yang kronik terjadi pada suhu tubuh dibawah normal. Antibodi yang memperantarai
biasanya adalah IgM. Antibodi ini akan langsung berikatan dengan eritrosit dan langsung
memicu fagositosis.Manifestasi klinis: gejala kronis, anemia ringan (biasanya Hb:9-12g/dl),
sering dijumpai akrosianosis dan splenomegali.pemeriksaan lab: anemia ringan, sferositosis,
polikromasia, tes coomb positif, spesifisitas tinggi untuk antigen tertentu seperti anti-I, anti-
Pr, anti-M dan anti-P.Prognosis:baik, cukup stabil. Terapi hindari udara dingin, terapi
prednison, klorambusil 2-4 mg/hari, dan plasmaferesis untuk mengurangi antibodi IgM.

4. Patofisiologi
Hemolisis adalah acara terakhir dipicu oleh sejumlah besar diperoleh turun-temurun dan
gangguan. etiologi dari penghancuran eritrosit prematur adalah beragam dan dapat
disebabkan oleh kondisi seperti membran intrinsik cacat, abnormal hemoglobin, eritrosit
enzimatik cacat, kekebalan penghancuran eritrosit, mekanis cedera, dan hypersplenism.
Hemolisis dikaitkan dengan pelepasan hemoglobin dan asam laktat dehidrogenase (LDH).
Peningkatan bilirubin tidak langsung dan urobilinogen berasal dari hemoglobin dilepaskan.
Seorang pasien dengan hemolisis ringan mungkin memiliki tingkat hemoglobin normal jika
peningkatan produksi sesuai dengan laju kerusakan eritrosit. Atau, pasien dengan hemolisis
ringan mungkin mengalami anemia ditandai jika sumsum tulang mereka produksi eritrosit
transiently dimatikan oleh virus (Parvovirus B19) atau infeksi lain, mengakibatkan
kehancuran yang tidak dikompensasi eritrosit (aplastic krisis hemolitik, di mana penurunan
eritrosit terjadi di pasien dengan hemolisis berkelanjutan). Kelainan bentuk tulang tengkorak
dan dapat terjadi dengan ditandai kenaikan hematopoiesis, perluasan tulang pada masa bayi,
dan gangguan anak usia dini seperti anemia sel sabit atau talasemia.

1.Mekanisme pemecahan eritrosit ektravaskular Terjadi dalam sel makrofag dan sistem
retikuloendotelial terutama di organ hati, limpa/pankreas dan sumsum tulang. Pemecahan
eritrosit terjadi di dalam sel organ-organ tersebut karena organ-organ tersebut mengandung
enzim heme oxygenase yang berfungsi sebagai enzim pemecah. Eritrosit yang lisis akibat
kerusakan membran, gangguan pembentukan hemoglobin dan gangguan metabolisme ini,
akan dipecah menjadi globin dan heme. Globin akan disimpan sebagai cadangan, sedang
heme akan dipecah lagi menjadi besi dan protoforfirin. Besi disimpan sebagai cadangan.
Protoforpirin akan terurai menjadi gas CO dan bilirubin. Bilirubin dalam darah berikatan
dengan albumin akan membentuk bilirubin indirect (bilirubin I). Bilirubin indirect yang
terkonjugasi di organ hati menjadi bilirubin direct (bilirubin II). Bilirubin direct diekresikan
(disalurkan) ke empedu sehingga meningkatkan sterkobilinogen (mempengaruhi warna feses)
dan urobilinogen (mempengaruhi warna urin/air seni).

2.Mekanisme pemecahan eritrosit intravascular Terjadi dalam sirkulasi darah. Eritrosit yang
lisis melepaskan HB bebas ke dalam plasma. Haptoglobin dan hemopektin mengikat HB
bebas tersebut ke sistem retikuloendotelial untuk dibersihkan. Dalam kondisi hemolisis
berat, jumlah haptoglobin dan hemopektin mengalami penurunan, akibatnya Hemoglobin
bebas beredar dalam darah (hemoglobinemia). Pemecahan eritrosit yang berlebihan akan
membuat hemoglobin dilepaskan ke dalam plasma. Jumlah hemoglobin yang tidak
terakomodasi seluruhnya oleh sistem keseimbangan darah itulah yang menyebabkan
hemoglobinemia. Hemoglobin juga dapat melewati glomelurus ginjal sehingga terjadi
hemoglobinuria. Hemoglobin yang terdapat di tubulus ginjal akan diserap oleh sel-sel epitel,
sedang kandungan besi yang terdapat di dalamnya akan disimpan dalam bentuk hemosiderin.
Jika epitel ini mengalami deskuamasi akan terjadi hemosiderinuria (hemosiderin hanyut
bersama air seni). Hemosiderinuria merupakan tanda hemolisis intravaskular kronis.
Berkurangnya jumlah eritrosit diperifer juga memicu ginjal mengeluarkan eritropoetin untuk
merangsang eritropoesis di sumsum tulang. Hal ini menyebabkan terjadinya peningkatan
retikulosit (sel eritrosit muda di paksa matang) sehingga mengakibatkan polikromasia.

6. Manifestasi Klinis
Kadang – kadang Hemolosis terjadi secara tiba- tiba dan berat, menyebabkan krisis
hemolotik, yang menyebakan krisis hemolitik yang di tandai dengan:
a) Demam
b) Mengigil
c) Nyeri punggung dan lambung
d) Perasaan melayang e)
Penurunan tekana darah yang berarti Secara mikro dapat menunjukan tanda-tanda yang khas
yaitu:
a)Perubahan metabolisme bilirubin dan urobilin yang merupakan hasil pemecahan eritrosit.
Peningkatan zat tersebut akan dapat terlihat pada hasil ekskresi yaitu urin dan feses.2.
b)Hemoglobinemia : adanya hemoglobin dalam plasma yang seharusnya tidak ada karena
hemoglobin terikat pada eritrosit. Pemecahan eritrosit yang berlebihan akan membuat
hemoglobin dilepaskan kedalam plasma. Jumlah hemoglobin yang tidak dapat diakomodasi
seluruhnya oleh sistem keseimbangan darah akan menyebabkan hemoglobinemia.
c)Masa hidup eritrosit memendek karena penghancuran yang berlebih4.
d)Retikulositosis : produksi eritrosit yang meningkat sebagai kompensasi banyaknya eritrosit
yang hancur sehingga sel muda seperti retikulosit banyak ditemukan. Gejala umum pada
anemia adalah nilai kadar HB <7g/dl, sedang gejala hemolisisnya berupa ikterus (kuning)
akibat peningkatan kadar bilirubin indirect dalam darah, pembengkakan limfa
(splenomegali), pembengkakan organ hati (hepatomegali) dan kandung batu empedu
(kholelitiasis). Tanda dan gejala lebih lanjut sangat tergantung pada penyakit yang
menyertai.

7.Pemeriksaan Diagnostik
Gambaran penghancuran eritrosit yang meningkat:
a)Bilirubin serum meningkat
b)Urobilinogen urin meningkat, urin kuning pekat
c)Strekobilinogen feses meningkat, pigmen feses menghitam
Gambaran peningkatan produksi eritrosit :
a)Retikulositosis, mikroskopis pewarnaan supravital
b)hiperplasia eritropoesis sum-sum tulang
Gambaran rusaknya eritrosit:
a)morfologi : mikrosferosit, anisopoikilositosis, burr cell, hipokrom mikrositer, target cell,
sickle cell, sferosit.
b)fragilitas osmosis, otohemolisis
c)umur eritrosit memendek. pemeriksaan terbaik dengan labeling crom. persentasi aktifikas
crom dapat dilihat dan sebanding dengan umur eritrosit. semakin cepat penurunan aktifikas
Cr maka semakin pendek umur eritrosit
8.Penatalaksanaan
Lebih dari 200 jenis anemia hemolitik ada, dan tiap jenis memerlukan perawatan khusus.
a)Terapi transfuse
b)Hindari transfusi kecuali jika benar-benar diperlukan, tetapi mereka mungkin penting bagi
pasien dengan angina atau cardiopulmonary terancam status.
c)Administer dikemas sel darah merah perlahan-lahan untuk menghindari stres jantung.
d)Pada anemia hemolitik autoimun (AIHA), jenis pencocokan dan pencocokan silang
mungkin sulit. Gunakan paling tidak kompatibel transfusi darah jika ditandai. Risiko
hemolisis akut dari transfusi darah tinggi, tetapi derajat hemolisis tergantung pada laju infus..
Perlahan-lahan memindahkan darah oleh pemberian unit setengah dikemas sel darah merah
untuk mencegah kehancuran cepat transfusi darah.
e)Iron overload dari transfusi berulang-ulang untuk anemia kronis (misalnya, talasemia atau
kelainan sel sabit) dapat diobati dengan terapi khelasi. Tinjauan sistematis baru-baru ini
dibandingkan besi lisan chelator deferasirox dengan lisan dan chelator deferiprone parenteral
tradisional agen, deferoxamine.
DAFTAR PUSTAKA
Handayani Wiwik dan Andi Sulistyo. 2008.
Asuhan Keperawatan pada Klien dengan Gangguan Sistem Hematologi.
Jakarta : Salemba Medika Price, Sylvia. 2010
.
Patofisiologis : Konsep Klinis Proses-proses Penyakit
. Jakarta : EGC Smeltzer, Bare. (2002).
Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah Brunner & Suddarth. Edisi 8
. Jakarta, EGC.