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Departamento de Dermatología
Curso Clínicas Integradas
Módulo Acné
Hiperandrogenismo:
Clínica y estudio
Junio 2013
I. Introducción
Los andrógenos corresponden a hormonas esteroideas producidas por las glándulas suprarrenales,
gónadas y otros tejidos periféricos. Están involucrados en la regulación de muchos procesos sistémicos y
juegan un importante rol en la piel siendo una de las clases de hormonas más implicadas en la
fisiopatología del acné. El hiperandrogenismo, definido como un estado de aumento de la producción
androgénica o de la actividad androgénica en la mujer, constituye uno de los trastornos endocrinológicos
más frecuentes, sobre todo durante el inicio de la etapa reproductiva. Este síndrome puede exteriorizarse
a través de cambios cosméticos (hirsutismo, acné, seborrea y alopecia), alteraciones metabólicas (obesidad
e insulinorresistencia), disfunción ovárica (alteraciones del ciclo menstrual, anovulación crónica y
esterilidad) y además, puede desencadenar importantes complicaciones. Por todo lo anterior, es
fundamental hacer un estudio minucioso y realizar un manejo multidisciplinario.
La esteroidogénesis sigue un patrón similar en todos estos niveles, pero sus productos finales se
diferencian por la expresión de enzimas esteroidogénicas, nivel de gonadotropinas y de receptores
gonadotrópicos.
La testosterona puede circular de tres maneras: libre (forma activa), unida a albúmina y unida a SHBG
(Sex Hormone Binding Globulin). Esta última es una proteína ligante sintetizada en el hígado con una alta
afinidad por esteroides. Sus niveles pueden correlacionarse con la fracción libre de testosterona.
Factores que influyen en la concentración de SHBG (11):
Aumentan la SHBG Disminuyen la SHBG
Estrógenos exógenos Hiperandrogenismo* (Ej: Andrógenos exógenos)
Embarazo Esteroides anabólicos
Hipertiroidismo Progestinas sintéticas (tienen propiedades androgénicas)
Hipotiroidismo, hiperinsulinismo, obesidad,
hiperprolactinemia y postmenopausia
*Por esto los hombres poseen menor capacidad de unión a proteínas que las mujeres y por ende, hay
mayor fracción libre de testosterona.
Finalmente los niveles séricos totales de DHEA, DHEAS y androstenediona reflejan su actividad
biológica ya que se unen principalmente a albúmina, que tiene poca afinidad de unión.
Hiperandrogenismo se puede definir como aquella circunstancia en que la acción biológica de los
andrógenos está aumentada y constituye uno de los trastornos endocrinológicos más frecuentes en la
mujer, sobre todo durante el inicio de su etapa reproductiva. Muchas veces este término se utiliza para
describir los signos clínicos más comunes de las mujeres que sufren de hiperandrogenemia: hirsutismo,
acné y alopecia.
Patología ovárica
a) Síndrome de Ovario poliquístico (SOP) (5-10)
Es la principal causa de hiperandrogenismo en la mujer, alcanzando hasta un 85% de los casos. Su
prevalencia es de 5 – 10% de mujeres en edad reproductiva. Aproximadamente el 60% de las mujeres con
SOP son hirsutas y alrededor del 70% presenta insulino resistencia. Su cuadro clínico es muy polimorfo,
pero por lo general las manifestaciones se inician en el período perimenárquico con la aparición de
alteraciones menstruales principalmente oligomenorrea alternadas con períodos de amenorrea secundaria
(5).
Los elementos fisiopatológicos base son la hipersecreción de LH e hipersecreción de insulina como
consecuencia de la insulinorresistencia (Anexo 3)
El aumento de la biosíntesis de andrógenos ováricos en el SOP resulta de alteraciones en todos los
niveles del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El favorecimiento de la producción de LH por sobre la FSH en el
SOP, parece ser el resultado de un aumento de la frecuencia de pulsos de GnRH. Cualquiera sea el
mecanismo, el aumento relativo de la secreción por la hipófisis de LH, conduce a un aumento en la
producción de andrógenos por las células de la teca a nivel de ovario, lo cual conduce a una mayor
producción de androstenediona, que luego se convierte en testosterona por acción de la 17-βHSD o a
estrona por acción de la aromatasa. Dentro de las células de la granulosa, la estrona se convierte a
continuación en estradiol por 17βHSD. Numerosos factores autocrinos, paracrinos y endocrinos modulan
los efectos tanto de la LH como de la insulina en la producción de andrógenos en las células de la teca.
Ambas actúan sinérgicamente para aumentar la producción de andrógenos. La insulina también inhibe la
síntesis hepática de la SHBG, por lo tanto, aumenta la proporción de la testosterona libre, biológicamente
disponible.(6)
Todos los protocolos de criterios diagnósticos a la fecha están basados en “opiniones de expertos”
(Rotterdam, NICHD, AES), que representan el menor nivel de evidencia, y ninguno de ellos se ha basado en
procesos de consensos formales (5, 7).
El diagnóstico debe ser planteado clínicamente y confirmado con parámetros bioquímicos
estableciéndose en base a la combinación de sus diversos hallazgos:
Clínicos: amenorrea u oligomenorrea (≤8 menstruaciones en 1 año) y manifestaciones cutáneas como
el acné, seborrea, acantosis nigricans, hirsutismo y alopecia androgenética
Marcadores bioquímicos:
Aumento de LH y disminución relativa de FSH con un aumento de la relación LH/FSH
Testosterona libre, total e índice de andrógenos libres elevados
Niveles de SHGB disminuidos
Disminución de la sensibilidad periférica a la insulina
Características ultrasonográficas: volumen ovárico > 10 ml y/o >12 folículos menores a 9 mm de
tamaño por lo menos en 1 ovario (Concenso Eshme/ASRM)(10).
Es un elemento complementario pero no diagnóstico
b) Hipertecosis (8)
Es una condición ovárica benigna caracterizada por un aumento en la producción de testosterona
por parte de las células tecales luteinizadas del estroma, las cuales presentan hiperplasia. Se presenta
habitualmente como hirsutismo de inicio gradual, a veces difícil de diferenciar de un SOP que progresa
a intensa virilización. Presentan altos niveles de andrógenos (testosterona total mayor a 200 ng/dl) con
una disminución de LH y FSH circulante.
Patología suprarrenal
a) Hiperplasia suprarrenal congénita (11)
Es una etiología relativamente frecuente de hirsutismo y corresponde a un defecto en la biosíntesis
del cortisol que disminuye sus niveles circulantes, lo que aumenta la secreción de CRH y ACTH con la
consecuente hiperproducción esteroidal. Puede estar producida por un déficit de la 21 hidroxilasa (más
frecuente), 11 β-hidroxilasa y 3 β-oldeshidrogenasa.
Existen 2 formas:
Clásica (HAC-C): se diagnostica habitualmente en el periodo neonatal presentando además bajos
niveles de aldosterona. Puede presentarse como virilización durante o también asociarse a la forma
perdedora de sal. Durante la infancia puede manifestarse como pubertad precoz y virilización.
No clásica (HAC-NC): es de inicio tardío. Se presenta en mujeres después de la pubertad como
cuadros caracterizados por acné, diversos grados de hirsutismo y trastornos menstruales (incluso
amenorrea).
El elemento crítico para el diagnóstico bioquímico del déficit de 21-hidroxilasa es la elevación de la
17-hidroxiprogesterona
Otras patologías
a) Hirsutismo idiopático (Hiperandrogenismo periférico) (4, 8)
Corresponde al 15-30% de las mujeres con hirsutismo y se caracteriza por hirsutismo sin alteración
de la ciclicidad menstrual y sin una causa identificable del trastorno. Las concentraciones de
andrógenos están frecuentemente normales y cuando se las encuentra elevadas son de magnitud
moderada y de origen ovárico.
Su mecanismo patogénico más importante sería una hiperrespuesta de los tejidos periféricos a los
andrógenos provocados por aumento de actividad de la 5-α reductasa, que genera niveles elevados de
DHT. Su marcador es la medición de 3-α androstenediol glucuronido.
V. Manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo
En la edad puberal y postpuberal las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo son:
Hirsutismo
Acné
Alopecia androgénica
Irregularidades menstruales
Infertilidad
Virilización: voz gruesa, atrofia mamaria, aumento de la líbido y aumento de musculatura
a) Hirsutismo (13)
Es una afección propia de la mujer y se define como un exceso de pelo terminal (o sexual), grueso y
pigmentado, distribuido según el patrón masculino adulto. Esta distribución lo distingue de la
hipertricosis, caracterizada por el aumento del vello fino no terminal, distribuido por toda la superficie
corporal. El hirsutismo, junto con el acné y la calvicie, son manifestaciones cutáneas del efecto
aumentado de los andrógenos sobre el folículo piloso. Por el contrario, la hipertricosis no está mediada
por los andrógenos y suele ser familiar o secundaria a tratamientos farmacológicos o a alteraciones
secundarias.
Es una entidad clínica que se observa frecuentemente en las adolescentes y está presente en el 70-80%
de las pacientes con Hiperandrogenismo. A su vez, el 90% de las pacientes hirsutas tienen
Hiperandrogenismo.
El hirsutismo se debe a alteraciones androgénicas que pueden responder a 2 mecanismos patogénicos:
un exceso de andrógenos libres circulantes (Hiperandrogenismo) y una mayor sensibilidad de los
folículos pilosos a los andrógenos.
Para una mejor comprensión del tema, es necesario tener presente algunos conceptos respecto a la
fisiología de la unidad pilosebácea (UPS)(14):
La UPS es una estructura compleja y dinámica de la piel, formada por el folículo piloso con su pelo o
tallo y la glándula sebácea, que está regulada por numerosos factores hormonales y factores de
crecimiento.
Los folículos pilosos se desarrollan en la vida intrauterina y por lo tanto su número queda definido
ya en esa etapa. Posteriormente sólo hay un mayor o menor desarrollo de ellos, pero no la aparición
de nuevos folículos.
En el momento del nacimiento la piel está cubierta de un vello fino o lanugo, el cual se hace más o
menos evidente en el curso de la vida, cubriendo todo el cuerpo a excepción de las palmas y plantas.
Por acción de los andrógenos, parte del vello fino se transforma en uno grueso y pigmentado, que es
el denominado vello terminal o sexual. Esto ocurre en las zonas sensibles a andrógenos
prolongándose la duración del anágeno en pelos terminales corporales, mientras que se acorta la
fase anágena de los pelos del cuero cabelludo.
Finalmente, en la exploración clínica habrá que valorar el grado de hirsutismo. Para ello se debe
seguir la graduación de Ferriman-Gallwey modificada (Anexo 4), puesto que de las 11 localizaciones
propuestas inicialmente se han eliminado antebrazos y piernas, ya que las mujeres pueden tener en
estas localizaciones mayor pilosidad que el varón, además de no ser pelos dependiente de andrógenos.
Así, solo quedan 9 zonas a graduar: labio superior, mentón, tórax, abdomen superior (línea alba),
abdomen inferior, brazos, muslos, espalda superior y espalda inferior (región sacra y glúteos). La
puntuación de cada parámetro es entre 1 y 4. Siempre que la suma de las puntuaciones esté por
encima de “6” se considera hirsutismo, que puede ser funcional, pero si está por encima de 15 se
considera hirsutismo orgánico por lo cual deben efectuarse investigaciones bioquímicas y diagnósticos
por imagen (4, 15, 16)
b) Acné (3, 17, 18)
Es una enfermedad crónica, frecuente y multifactorial de la UPS. Los andrógenos estimulan la
proliferación de sebocitos, causando hipertrofia glandular e hiperproducción de sebo, lo que es un
requisito para el desarrollo de acné. Durante la adolescencia aumenta el acné por acción de los
andrógenos adrenales durante la adrenarquia y luego por efecto de los andrógenos de origen
gonadal durante la pubertad. La habilidad de la UPS de producir sebo en respuesta a los andrógenos
es un mecanismo común a todos ellos que conduce al acné independiente del origen del andrógeno.
La producción de sebo no sólo depende del nivel de andrógenos sino que también de la actividad
de la 5α-reductasa. Debido a la alta concentración de esta enzima en la glándula sebácea, se presume
que la DHT es el principal andrógeno implicado en este efecto.
En la mujer, el desarrollo de acné en presencia de hirsutismo es atribuible al hiperandrogenismo en
el 80% de los casos. La aparición de acné aislado sin otras manifestaciones cutáneas no constituye un
signo de hiperandrogenismo. No se han demostrado diferencias en el nivel de andrógenos entre las
mujeres que presentan acné e hirsutismo de las que presentan acné exclusivo, ni tampoco entre la
severidad del acné e hiperandrogenemia. Estas observaciones sugieren que frente a un estímulo
androgénico similar, la glándula sebácea y el folículo piloso responden de diferente manera a pesar de
que constituyen una sola unidad.
Como se mencionó previamente la mayoría de los andrógenos circulantes se produce en la zona
reticular de la glándula suprarrenal y de las gónadas, pero estos también pueden generarse en las
glándulas sebáceas a partir del DHEAS (Anexo 5).
Tres isoenzimas predominantes de las enzimas metabolizadoras de esteroides se expresan en las
glándulas sebáceas: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD), 17β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa (7β-HSD) y 5α- reductasa.
Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con acné tienen más activa la 5α-reductasa tipo 1
en el infra infundíbulo y los que no tienen el acné tienen una mayor actividad de la deshidrogenasa
17β-HSD. El aumento de actividad de la 5α-reductasa tipo 1 se asocia con la hiperproliferación anormal
de queratinocitos que conduce a la formación de microcomedones (17).
Finalmente, el mecanismo exacto por el cual los andrógenos aumentan el tamaño y la secreción de
glándulas sebáceas es aún desconocido (17).
Debemos sospechar en hiperandrogenismo al enfrentarnos a un acné: de inicio tardío, severo,
refractario, mandibular, que presenta reactivación premenstrual frecuente y frente a presencia de
otras manifestaciones de hiperandrogenismo.
b) Psicológicas: muchas de las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, como el acné quístico, el
hirsutismo y la alopecia, pueden tener efectos psicológicos para las pacientes, asociándose a ansiedad y
depresión. Además, síntomas del síndrome premenstrual, como la disforia son frecuentes en pacientes
con disfunción ovulatoria, especialmente cuando se asocia a hiperandrogenemia.
c) Neoplasias: se ha visto que mujeres con SOP presentan mayor riesgo de desarrollar neoplasias
endometriales, debiendo controlarse activamente su presencia
d) Infertilidad: La anovulación es la causa predominante de la baja fertilidad en SOP. Las mujeres con
hiperandrogenemia tienen una menarquia normal o retrasada seguida durante la etapa reproductiva
por distintos grados de disfunción ovulatoria, que pueden llevar a trastornos de la fertilidad. Además,
algunas pacientes con SOP presentan alteraciones del desarrollo del ovocito, sobre todo las pacientes
obesas, con altos niveles de andrógenos e hiperinsulinemia. Algunos autores plantean que hasta un
75% de las pacientes con SOP presentan infertilidad principalmente anovulatoria o por pérdidas
tempranas del embarazo.
b) Exámenes de laboratorio
Establecer la causa del hiperandrogenismo puede convertirse en un proceso complejo, ya que
ninguno de los andrógenos circulantes en la mujer tiene un único origen y a menudo el exceso de
producción es mixto e interdependiente.
1. Testosterona plasmática.
Es el principal andrógeno causante de hirsutismo en la mujer y su origen en ellas es
mayoritariamente ovárico. Su valor normal es de 20 – 80 ng/dL. Valores superiores a 200 ng/dL obligan
a descartar una causa tumoral.
El encontrar un valor normal en una paciente hirsuta no descarta la participación de este esteroide
en la patogenia del trastorno. Es sabido que el aumento de testosterona produce una disminución de la
SBHG, lo que se traduce en un aumento de la fracción libre de la hormona, que es biológicamente
activa; en contraste, la fracción de testosterona total, que representa más del 95% puede aparecer
normal debido a que el transportador específico está disminuido. Una forma de obviar este problema
sería medir directamente los niveles de testosterona libre, pero los métodos de laboratorio utilizados
no son suficientemente exactos ni confiables. De esta forma, actualmente se prefiere utilizar el índice
de andrógenos libres que, aunque no es una medición directa de la fracción libre de hormona,
constituye una aproximación adecuada basada en la relación entre testosterona total y la SHBG.
Índice de andrógenos libres (IAL): Testosterona total (nmol/L) x 100
SHBG (nmol/L)
Para su cálculo se debe convertir de ng/dL a nmol/L multiplicándose el valor por 0.03467.
El valor normal del IAL es menor a 4,5.
2. SHBG.
Se debe solicitar junto a la testosterona plasmática. Permite sospechar resistencia insulínica cuando
su concentración es baja y además, calcular el índice de andrógenos libres y la testosterona libre. Su
valor normal es de 9,3-100 nmol/l.
3. 17 hidroxiprogesterona (17-OHP)
Su utilidad radica en el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-
hidroxilasa. Consideraciones sobre la forma de su determinación: se debe realizar entre las 8-9 AM, en
fase folicular del ciclo y tomar en ayunas.
Su valor normal en estas condiciones es inferior a 2 ng/ml. Valores superiores a 6 ng/ml son
indicadores de bloqueo enzimático. Cifras medias entre 2 y 6 no constituyen diagnóstico y hacen
necesario efectuar un test de ACTH: consiste en la toma de una muestra de sangre a las 8 AM para 17-
OHP, seguido de la administración de 0,25 ug de ACTH sintético por vía endovenosa o intramuscular,
tomando una nueva muestra de sangre a la hora después.
Valores de 17-OHP superiores a 10 ng/ mL post ACTH son diagnósticos de la enfermedad
5. Otras hormonas
Androstenediona: solo se puede solicitar como marcador complementario de hiperandrogenismo. No
se solicita de forma habitual
Estudio metabólico
1. Resistencia a insulina (8, 19)
En general no se incluye en el estudio habitual de un hirsutismo. Podría solicitarse en caso de
infertilidad o antes de usar un anticonceptivo que pudiera agravarla. Lo más sencillo, pero poco
sensible es la determinación de glicemia e insulina en ayunas. Una forma más adecuada es el test de
tolerancia a glucosa con mediciones de glicemias e insulinas(8). Esto es lo que se pide habitualmente
para estudiar una eventual insulinorresistencia.
Actualmente, el más usado como marcador de resistencia a la insulina en la mayoría de los estudios de
mujeres con SOP son las pruebas sencillas no dinámicas como el HOMA. Este es el indicador clínico
más utilizado para la evaluación inicial de la insulino resistencia en el SOP y su valor normal debe ser
menor a 2.5 (19). Sin embargo, en la práctica solo se pide para screening y no para evaluación de
pacientes con SOP.
HOMA: Glicemia en ayunas mg/dl x insulinemia en ayunas uUI/ml
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2. Perfil lipídico (8):
Las mujeres con hiperandrogenismo presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares, siendo la
dislipidemia un importante factor de riesgo. En mujeres con SOP se debe obtener un perfil lipídico
completo que incluya: colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos.
Evitar uso de anticonceptivos orales combinados, dado que los estrógenos por vía oral estimulan de
forma manifiesta la síntesis hepática de VLDL y triglicéridos, pudiendo agravar el cuadro metabólico
- Exploración morfológica:
Ecotomografía ginecológica transvaginal: permite el estudio de la anatomía de los genitales
internos, y en especial, de los ovarios.
Ecografía pélvica: en alteraciones del ciclo menstrual o cuando la analítica indica que puede
tratarse de un proceso ovárico, aunque su normalidad no permite afirmar la ausencia de anomalías.
TAC y RNM: útiles en el estudio de las glándulas suprarrenales, pero también resultan de utilidad
en el diagnóstico de las afecciones ováricas.
- Laparoscopía:
Puede ser útil para visualizar los ovarios, aunque ante la sospecha de un tumor ovárico no visible
por otros métodos, lo más indicado es practicar una laparotomía exploradora
Si el dermatólogo desea iniciar un estudio por hiperandrogenismo cuando un paciente presente acné
con algunas de las características previamente descritas en este seminario debe solicitar: testosterona
total, SHBG, 17 hidroxiprogesterona, prueba tolerancia glucosa oral y curva de insulina. Además, si se
sospecha tumor suprarrenal solicitar DHEA-S y estudio imagenológico, luego derivar a endocrinología.
De forma habitual no se pide PRL para este estudio.
IX. Conclusiones
Como en todas las patologías endocrinas, el diagnóstico de los cuadros clínicos asociados al
hiperandrogenismo se basan en la realización de una minuciosa historia clínica acompañada de un
examen físico completo y una adecuada selección de las marcadores bioquímicos de laboratorio, las
que deben incluir determinaciones hormonales y estudios por imágenes si corresponde. Una vez
realizada esta exploración, la estrategia de manejo debe ser necesariamente multidisciplinaria, pues
como se vio previamente, existe una multiplicidad de sistemas involucrados en sus manifestaciones
clínicas que pueden llegar a generar complicaciones permanentes. Asimismo, debe realizarse un
continuo seguimiento y educación para así lograr una buena adhesión al tratamiento farmacológico y
no farmacológico.
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XI. Anexos
Anexo n°1: Esteroidogénesis ovárica
Pasos de la esteroidogénesis ovárica:
a) Ingreso del colesterol hacia la membrana
interna de la mitocondria para iniciar el
proceso.
b) Escisión de la cadena lateral del colesterol
y conversión a pregnenolona
c) Luego pueden seguirse 2 posibles vías:
Síntesis directa de 17‐
hidroxipregnenolona y posteriormente
DHEA
Síntesis de progesterona y
posteriormente 17‐hidroxiprogesterona.
d) Ambas vías forman androstenediona, la
cual puede reducirse a testosterona
(conversión bidireccional)
e) Finalmente, androstenediona es
convertida en estrona y testosterona en
estradiol gracias a la acción de las
aromatasas. Estas últimas son las
encargadas de formar los estrógenos y se
encuentran en ovarios, placenta y en
tejido adiposo.
Anexo n°2: Esteroidogénesis suprarrenal