INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

LABORATORIO DE FARMACOLOGÍA

Práctica No. 5
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTAL

INTRODUCCIÓN

Las curvas dosis respuestas cuantales describen el porcentaje de una población de sujetos (animales
experimentales o pacientes) que muestran una respuesta predefinida cuando la dosis o concentración
de un fármaco se aumenta de manera progresiva. El criterio de la respuesta puede ser del tipo todo o
nada; es decir, el sujeto experimental responde o no responde (por ejemplo la ocurrencia de
sedación, hipnosis o muerte, etc.). Este enfoque se utiliza para investigar la sensibilidad tanto de la
respuesta terapéutica como de los efectos tóxicos.

La dosis del fármaco que causa una respuesta terapéutica definida en el 50% de los sujetos se define
como la dosis efectiva 50 (DE50). La dosis que causa un efecto tóxico definido (ejemplo dolor de
cabeza, sangrado, náuseas, etc.) en el 50% de los sujetos se define como la dosis tóxica 50 (DT 50) y
la dosis que causa la muerte en el 50% de los sujetos (usualmente animales de laboratorio) es la
dosis letal 50 (DL50).

Eventualmente, es posible investigar las distintas respuestas que pueden presentar los fármacos
depresores del SNC, como los barbitúricos, benzodiacepinas, anestésicos, morfínicos, alcoholes, etc.
Por lo anterior, es importante describir a los fármacos derivados del ácido barbitúrico (2,4,6-
trioxohexahidropirimidina: este compuesto, carece de actividad depresiva central), cuyas moléculas
sustituidas en la posición 5 le confieren propiedades sedantes – hipnóticas, y anticonvulsivas (p. ej.
pentobarbital)1-3.
De igual modo, el etanol también es una sustancia depresora del SNC, que a dosis moderadas puede
presentar efectos ansiolíticos que causan alguna desinhibición conductual 4. A dosis mayores el etanol
puede causar una intoxicación profunda emulando un estado de anestesia general.

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COMPETENCIA

Interpreta los parámetros cuantales a través de la comparación y análisis de de dos experimentos

independientes de curva dosis-respuesta cuantal; en el primero de ellos se utiliza pentobarbital; y en
el segundo, la combinación de etanol con pentobarbital.

CONOCIMIENTOS PREVIOS

1. Conocer la farmacodinamia de las benzodiazepinas.

2. Conocer la farmacocinética de las benzodiazepinas
2. Interpretar una curva dosis-respuesta cuantal, así como definir los parámetros siguientes: DE 50,
DE99, DL50, margen de seguridad e índice terapéutico.

CUESTIONARIO PREVIO

1. Explique el mecanismo de acción de las benzodiazepinas; y de acuerdo a este mecanismo cuáles

son los efectos farmacológicos.
2. Explique qué es la curva dosis – respuesta cuantal, y defina la DE50, DE99, y DL50.
3. Definir qué es el margen de seguridad (MS) e índice terapéutico (IT).
4. Definir qué es un efecto sinergista.

MATERIALES Y MÉTODOS

MATERIALES

º Balanza para pesar animales

º Caja de acrílico con tapa
º 8 jeringas para insulina
º Número adecuado de ratones
º Par de guantes
º Plumón
º Cronómetro
º Papel periódico
º Franela

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Primera sesión5

1. Tomar el número de ratones asignados y numerarlos de forma consecutiva, en la cola del animal.
2. Pesar a cada ratón y anotar el peso.
3. Administrar una disolución de pentobarbital sódico (1.0 mL/100 g de peso) a la dosis que se
indique, por vía intraperitoneal (i.p.).
4. Observar cuidadosamente la actividad motora y refleja de cada ratón por un período de 30 min
después de la administración del pentobarbital sódico, e identificar el tipo de efecto que tienen
durante dicho período (Tabla 1).
5. Analizar y preparar los resultados como se indica en la Tabla 2.
6. Construir las curvas dosis-respuesta (% Respuesta vs. log Dosis, Probit vs. log Dosis) para
sedación, hipnosis y muerte.

Tabla 1. Características de los efectos cuantales del pentobarbital sódico.

Efecto cuantal Características
Sedación Pérdida de la actividad motora sin pérdida del reflejo de ponerse de
pie
Hipnosis Pérdida de la actividad motora y reflejo de ponerse de pie
Muerte Pérdida de frecuencia respiratoria y cardíaca, así como la
deshidratación y pérdida de vascularización ocular

Tabla 2. Resultados por grupo correspondientes a ratones que presentaron los efectos de sedación (S),
hipnosis (H) y muerte (M).
Proporción % de respuesta Unidades
Probit
Dosis Logaritmo n S H M S H M S H M
(mg/kg) dosis
5 187 112
10 191 141 3
20 205 142 24
40 199 63 99 1
80 207 16 156 18
160 193 2 78 100
220 205 52 152
320 192 33 159

Donde proporción es igual a:

S = Ratones sedados/ratones utilizados
H = Ratones en hipnosis/ ratones utilizados
M= Ratones muertos/ ratones utilizados
3
Corrección para el 0% y 100% de respuesta:

0 % = 0.25 x 100
n

n - 0.25 x
100 % = n 100
Las ecuaciones a utilizar son las siguientes:

Índice terapéutico: Margen de seguridad:

DL50 DL1
IT = MS =
DE50 DE99

AUTOEVALUACIÓN

En un estudio epidemiológico se trataron a 1120 personas por dos semanas con mefloquina, en
contra de la malaria, ajustando las dosis de acuerdo a la edad. Algunos de los pacientes presentaron
efectos adversos leves como: mareo y vómito entre otros, sin embargo, algunos otros requirieron de
hospitalización debido a que presentaron reacciones adversas graves, y lamentablemente
determinados pacientes fallecieron. De una investigación minuciosa de estos eventos se obtuvieron
los siguientes resultados:

Dosis Personas que respondieron Personas con Personas que

(mg/kg) adecuadamente al fármaco efectos adversos fallecieron
(Probits) leves. (Probits) (Probits)
1.0 3.355
2.0 3.825
5.0 4.387
7.5 5.050 3.272
10 5.495 3.718
100 6.880 4.325 3.022
150 8.719 4.657 3.355
200 5.706 3.825
250 7.053 4.158

De acuerdo a la siguiente tabla conteste lo siguiente:

a) ¿Cuál es la dosis a la cual el 50% de la población presentó el efecto deseado?
b) ¿Qué porcentaje de la población presentará efectos adversos leves con la dosis de 160 mg/kg?
c) ¿A qué dosis el 1% de la población pudiera fallecer?
d) ¿Calcule el IT y el MS para el efecto deseado contra la muerte?

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REFERENCIAS

1. Trevor A. J., Way W. L. Cap. 22: Sedantes hipnóticos. En: Katzung B. G.; Trad. Monteón
Batalla I. Farmacología Básica y Clínica. 9ª edición; Edit. El Manual Moderno; México, D.F.;
2005; p.p. 353-355. ISBN: 970-729-232-6.

2. Charney D. S., Mihic S. J., Harris R. A. Cap. 16: Hipnóticos y sedantes. En: Las bases
farmacológicas de la terapéutica; Goodman & Gilman; Trad. Blengio JR; Orizaba J, Pérez-
Tamayo AM; 11ª edición; Edit. McGraw-Hill-Interamericana; México, D.F.; 2007, p.p. 414-416.
ISBN: 978-0071422802.

3. Oates J. A. Chapter 5: The science of drug therapy. In: The Pharmacological Basis of
Therapeutics; Goodman & Gilman; 11st edition; Edit. Mc Graw-Hill; United States of America;
2005; p.p. 117-128. ISBN: 9701057392.

4. Schuckit M. A. Etanol y metanol; Cap. 23. En: Brunton L. L.; Habner B. A.; Knollmann B. C.
Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica; 12ª edición; Edit. McGraw-
Hill; China; 2011, p.p. 629 – 633. ISBN: 978-607-15-0641-2

5. Tallarida R. J., Murray R. B.; “Procedure 9: Quantal Dose – Response: Probits”; Manual of
Pharmacologic Calculations; Edit. Springer-Verlag; New York Inc.; 1981, p.p. 19-21. ISBN: 0-
387-96357-X.