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Propriedades Gerais das Respostas Imunes

O termo imunidade deriva do latim “immunitas”. Historicamente, imunidade significava proteção contra
doenças, mais especificamente, doenças infecciosas.

As células e moléculas responsáveis pela imunidade constituem o sistema imunológico, e a sua resposta a
substâncias estranhas é a resposta imunológica. A função fisiológica do sistema imunológico é a defesa contra
agentes estranhos.

Em alguns casos, moléculas próprias podem desencadear respostas imunológicas (respostas autoimunes).

1) Imunidade Inata e Adaptativa

A defesa contra microorganismos é mediada por reações iniciais da imunidade inata e por respostas
tardias da imunidade adaptativa.

Imunidade Inata Imunidade Adaptativa

Especificidade Para moléculas compartilhadas por grupos de Para antígenos microbianos e não
microorganismos e para moléculas produzidas por microbianos
células lesionadas do hospedeiro

Diversidade Limitada, codificada pela linhagem germinativa Muito grande, são produzidos
receptores por recombinação
somática de segmentos de genes

Memória Não Sim

Não-reatividade ao Sim Sim


próprio

Componentes Barreiras físicas e químicas (epitélios e Linfócitos B e T e anticorpos


substâncias microbicidas produzidas nas
superfícies epiteliais), fagócitos, células
dendríticas e natural killers, proteínas do sistema
complemento e citocinas

Imunidade Inata (Natural ou Nativa)

É a linha de defesa inicial contra microorganismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e


bioquímicos que já existem antes da infecção e que estão prontos para responder à mesma. Seus principais
componentes são: barreiras físicas e químicas, como os epitélios e as substâncias químicas antimicrobianas
produzidas nas superfícies epiteliais; células fagocitárias (neutrófilos, macrófagos); células dendríticas e natural
killers; proteínas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da inflamação; e
proteínas citocinas.

OBS.: Os mecanismos da imunidade natural não distinguem diferenças discretas entre microorganismos.

Imunidade Adaptativa (Adquirida)

É a forma de imunidade que se desenvolve em resposta à infecção e cuja magnitude e capacidade de


defesa aumentam a cada exposição a determinado microorganismo. Os mecanismos adquiridos têm resposta mais
lenta, mas são mais específicos e apresentam “memória”. Seus principais componentes são: linfócitos B e T e seus
produtos secretados (anticorpos).

Atenção! As substâncias estranhas que induzem respostas imunológicas específicas ou que são
reconhecidas por linfócitos e/ou por anticorpos são chamadas de antígenos.
2) Imunidade Adaptativa

Tipos de Resposta Imune Adquirida:

Imunidade Humoral: Mediada por anticorpos (produzidos por linfócitos B), que estão presentes no sangue
e nas secreções das mucosas e que reconhecem, neutralizam e eliminam microorganismos extracelulares.

Imunidade Celular: Mediada por linfócitos T. Elimina microorganismos intracelulares. Os linfócitos T


auxiliares ativam macrófagos para destruir bactérias intracelulares (fagocitadas), enquanto os linfócitos T
citotóxicos destroem as células infectadas por vírus, eliminando os reservatórios de infecção.

Imunidade Ativa: Imunidade induzida pela exposição a um antígeno. É específica e gera memória
imunológica. Exemplos: vacina e exposição ao antígeno.

Imunidade Passiva: Ocorre quando um indivíduo recebe soro ou linfócitos T específicos de um indivíduo
especificamente imunizado, tornando-se imune ao antígeno específico sem nunca ter sido exposto a ele. A
imunidade passiva é um método útil para se conferir resistência rapidamente, sem necessidade de esperar o
desenvolvimento da resposta imunológica ativa. A imunidade passiva é específica, mas não gera memória
imunológica.

OBS.: As transferências de células (linfócitos T específicos) só podem ser realizadas entre


indivíduos geneticamente idênticos para evitar rejeição das células transferidas.

Principais Características da Resposta Imune Adaptativa

- Especificidade: Os linfócitos expressam receptores de membrana capazes de distinguir diferenças


sutis na estrutura de diferentes epítopos (partes dos antígenos que são reconhecidas especificamente pelos
linfócitos, também chamadas de determinantes antigênicos).

- Diversidade: O número total de especificidades antigênicas (repertório linfocitário) é muito grande, ou


seja, o sistema imune responde a uma grande variedade de antígenos. Isso ocorre devido à variabilidade das
estruturas dos sítios de ligação de antígenos nos receptores dos linfócitos.

- Memória: A exposição do sistema imune a um antígeno aumenta a sua capacidade de responder


novamente ao mesmo antígeno, sendo que as respostas secundárias são mais rápidas e mais intensas. A memória
existe porque a exposição a um antígeno leva à geração de células de memória de vida longa específicas para tal
antígeno. Essas células são mais eficientes e rápidas na resposta ao antígeno e na eliminação do mesmo.

- Expansão Clonal: Os linfócitos específicos para determinado antígeno sofrem considerável proliferação
após a exposição ao mesmo.

- Especialização: O sistema imune responde de maneira diferente e especial a diferentes


microorganismos.

- Contração e Homeostasia: As respostas imunológicas normais diminuem com o passar do tempo após a
estimulação antigênica, de forma que o sistema imunológico retorna ao seu estado basal (denominado homeostasia).
Isso ocorre porque a resposta imunológica é induzida pelo antígeno e trabalha para eliminá-lo. Com o controle da
infecção e eliminação dos antígenos, a resposta é diminuída e cessada.

- Não-reatividade ao próprio: O sistema imune tolera antígenos próprios (autotolerância), o que é


importante para evitar reações prejudiciais contra células e tecidos próprios.

Componentes Celulares do Sistema Imunológico Adaptativo

Linfócitos: São as células que reconhecem os antígenos e respondem especificamente a eles.


Linfócitos B: São as únicas células capazes de produzir anticorpos. Reconhecem antígenos
extracelulares e diferenciam-se em plasmócitos secretores de anticorpos. São mediadores da imunidade
humoral.

Linfócitos T: São mediadores da imunidade celular. Reconhecem antígenos de microorganismos


intracelulares e ajudam os fagócitos e destruí-los ou matam as células infectadas. Os T auxiliares
secretam citocinas, que ativam os fagócitos para destruir as bactérias fagocitadas, provocam inflamação e
ativam outros linfócitos T e B. Os T citotóxicos destroem as células que apresentam antígenos
intracelulares (principalmente vírus). Os T reguladores inibem as respostas imunológicas.

Citocinas

Citocinas são um grupo de proteínas solúveis que têm ação autócrina (na mesma célula em que foram
produzidas) e/ou parácrina (em células adjacentes). Quando sintetizadas em grandes quantidades podem ganhar a
circulação e ter ação endócrina (à distância). Algumas citocinas, produzidas por células da imunidade natural, são
mediadoras e reguladoras da imunidade inata. As citocinas secretadas por linfócitos T auxiliares estimulam a
proliferação e a diferenciação das próprias células T e ativam outras células, como os linfócitos B e os macrófagos.

3) Visão Geral das Respostas Imunes aos Microorganismos

Imunidade Inata

A pele e os tratos gastrointestinal, respiratório e urogenital são revestidos por epitélio contínuo, que
funciona como uma barreira para impedir a entrada de microorganismos. Se estes conseguem romper a barreira
epitelial, deparam-se com as células da imunidade natural. A resposta imune natural contra os microorganismos
consiste em dois tipos principais de reações:

Inflamação: Processo de recrutamento de leucócitos e de proteínas plasmáticas, seu acúmulo nos tecidos
e sua ativação para destruir os microorganismos. Os principais leucócitos recrutados são neutrófilos e monócitos,
que fagocitam os antígenos e, ativados, destroem-nos.

Defesa antiviral: Consiste em uma reação mediada pelas citocinas, em que as células adquirem resistência
à infecção viral, e na destruição pelas células natural killers das células infectadas por vírus.

Os microorganismos que resistem a essas reações podem entrar no sangue, onde são reconhecidos pelas
proteínas circulantes da imunidade natural (sistema complemento). Quando a via do sistema complemento é ativada,
são gerados produtos que medeiam as respostas inflamatórias, revestem os microorganismos, facilitando a
fagocitose, e lisam diretamente os microorganismos.

Imunidade Adaptativa

1ª Fase - Reconhecimento: As células dendríticas (células apresentadoras de antígenos – APC) capturam


os microorganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a
moléculas MHC (moléculas especializadas na apresentação de peptídeos ao sistema imune adaptativo). As células
dendríticas vão aos órgãos linfóides, onde apresentam os peptídeos aos linfócitos T CD4 + e T CD8+ virgens (naive),
iniciando a resposta imunológica adquirida.

2ª Fase - Ativação: Os linfócitos que reconhecem os antígenos a eles apresentados são ativados,
sofrendo proliferação (expansão clonal) e diferenciação.

3ª Fase - Efetora: A fase efetora refere-se à eliminação dos antígenos. Alguns linfócitos T ativados
diferenciam-se em células efetoras, que deixam os órgãos linfóides e migram para os locais de infecção. As células
efetoras T auxiliares (CD4+) secretam citocinas que recrutam leucócitos e estimulam a produção de substâncias
microbicidas nos fagócitos. Outras T efetoras CD4+ secretam citocinas que estimulam a produção de IgE e ativam
eosinófilos (capazes de matar microorganismos que são muito grandes para serem fagocitados). As células T CD8 +
ativadas diferenciam-se em citotóxicas e destroem as células que contêm microorganismos intracelulares. Os
linfócitos B ativados proliferam-se e diferenciam-se em plasmócitos, que secretam anticorpos. Estes ligam-se aos
microorganismos e os impedem de infectar as células, neutralizando-os. As IgG revestem os microorganismos e
facilitam a sua fagocitose (fagócitos têm receptores para as caudas de IgG). IgG e IgM ativam o Sistema
Complemento, levando à geração de produtos que promovem fagocitose os destruição direta dos microorganismos.

OBS.: As respostas das células B a antígenos protéicos exigem sinais ativadores das células T CD4 +.

4ª Fase - Declínio: Refere-se à contração e a homeostasia, em que a diminuição dos níveis de antígenos
ou sua eliminação faz com que haja diminuição da resposta imunológica (apoptose de células da resposta
imunológica), a qual retorna ao seu nível basal.

5ª Fase - Memória: A ativação dos linfócitos leva à geração de células de memória de vida longa, que são
mais eficientes e rápidas no combate aos microorganismos. Assim, as respostas secundárias a um antígeno são mais
rápidas e mais intensas.

Células e Tecidos do Sistema Imune

As células do sistema imune inato são: fagócitos (neutrófilos, monócitos e macrófagos) e outras células
(eosinófilos, basófilos, mastócitos, células dendríticas e células natural killers). As células do sistema imune
adaptativo são: linfócitos T (reguladores, auxiliares e citotóxicos) e linfócitos B.

Células do Sistema Imune Inato

1) Fagócitos

Os fagócitos recrutam células para o local da infecção, reconhecem os microorganismos, ativam-se,


ingerem os microorganismos por fagocitose e os destroem. Além disso, por contato direto e/ou por secreção de
proteínas, comunicam-se com outras células, promovendo ou regulando as respostas imunológicas.

Neutrófilos

Os neutrófilos são os leucócitos circulantes mais abundantes. São células esféricas com núcleo
segmentado em 3 a 5 lóbulos conectados e, por isso, são chamados leucócitos polimorfonucleares. Seu citoplasma
tem dois tipos de grânulos: específicos, que apresentam enzimas (lisozima, colagenase, elastase) e que não se coram
com eosina e nem com hematoxilina; e azurófilos, que são lisossomos que contêm enzimas e outras substâncias
microbicidas. Os neutrófilos têm vida curta (cerca de 6h).

Fagócitos Mononucleares

Monócitos: Os monócitos saem da medula e vão para o sangue ainda incompletamente diferenciados. Seu
citoplasma tem poucos grânulos e seu núcleo tem forma de feijão.

Macrófagos: São monócitos que entram nos tecidos e amadurecem. Têm nomes diferentes em tecidos
diferentes (micróglia no SNC, células de Kupffer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão, osteoclastos nos
ossos). Suas funções são: ingestão e destruição de microorganismos; ingestão de células mortas do hospedeiro,
evitando respostas inflamatórias (reparo tecidual); secreção de citocinas importantes na resposta imune;
apresentação de antígenos aos linfócitos T, ativando-os e influenciando a imunidade adaptativa. Os macrófagos são
de 5 a 10x maiores que os monócitos e apresentam mais grânulos (principalmente lisossomos). Além disso,
respondem aos microorganismos tão rapidamente quanto os neutrófilos, mas sobrevivem por mais tempo nos locais
de infecção.

OBS.: Os monócitos e os neutrófilos estão sempre presentes no sangue, podendo ser rapidamente
transportados para qualquer lugar do corpo.

2) Mastócitos, Basófilos e Eosinófilos

Mastócitos, basófilos e eosinófilos têm grânulos citoplasmáticos com mediadores inflamatórios e


antimicrobianos e estão envolvidos nas respostas imunes contra helmintos e nas respostas autoimunes.

Mastócitos

Os mastócitos têm muitos grânulos citoplasmáticos contendo citocinas e, principalmente, histamina. Os


mastócitos maduros não são encontrados na circulação (esfregaço sangüíneo), mas estão presentes nos tecidos
saudáveis, como na pele e no epitélio das mucosas. Eles estão relacionados às reações de hipersensibilidade
(alergias) e são importantes na defesa contra helmintos, pois o conteúdo de seus grânulos aumenta a motilidade
intestinal, auxiliando a eliminação de parasitas.

Basófilos

Os basófilos são granulócitos semelhantes aos mastócitos. São as células presentes em menor quantidade
no esfregaço sangüíneo (constituem menos de 1% dos leucócitos do sangue). Os basófilos não estão normalmente
presentes nos tecidos, mas podem ser recrutados para sítios inflamatórios. Eles possuem grande quantidade de
histamina e também estão relacionados ao processo alérgico.

Eosinófilos

Os eosinófilos são granulócitos do sangue que apresentam grânulos acastanhados contendo enzimas
danosas às paredes celulares de parasitas. Alguns eosinófilos estão presentes normalmente nos tecidos
periféricos, principalmente no revestimento da mucosa dos tratos gastrointestinal, respiratório e urogenital. Essas
células se aproximam de helmintos e liberam seus grânulos na parede desses vermes, tentando destruí-los de fora
para dentro (não fazem fagocitose).

3) Células Apresentadoras de Antígenos (APC)

As APC são células especializadas em capturar antígenos e apresentá-los aos linfócitos, fornecendo sinais
que estimulem a proliferação e a diferenciação dos mesmos. A principal APC envolvida no início da resposta das
células T é a célula dendrítica.

As APC conectam a imunidade inata à adaptativa!

Células Dendríticas

São as APC mais importantes para a ativação de células T virgens (naive). Estão presentes em grande
quantidade nos tecidos linfóides, no epitélio das mucosas e no parênquima dos órgãos. As células dendríticas
convencionais fagocitam microorganismos, mas não permanecem no tecido periférico, como os macrófagos. Elas
caem na circulação linfática e migram para os gânglios linfáticos, onde apresentam os antígenos aos linfócitos T,
atuando como uma ponte entre imunidade inata e adaptativa.

Células Dendríticas Plasmocitóides: Reconhecem ácidos nucléicos de vírus intracelulares e produzem


proteínas chamadas interferons do tipo I, que têm potente ação antiviral.

Células Dendríticas Foliculares: Apresentam antígenos aos linfócitos B ativados, participando de seu
processo de especialização. Estão presentes nos centros germinativos (áreas ricas em células B ativadas) nos
folículos linfóides dos gânglios linfáticos, do baço e dos tecidos linfóides das mucosas.
As células dendríticas são produzidas na medula óssea e migram automaticamente do sangue para os
tecidos periféricos, diferentemente dos macrófagos, que dependem de estímulos.

OBS.: Os macrófagos apresentam antígenos para linfócitos T auxiliares nos locais de infecção, ativando-
os. Os linfócitos B apresentam antígenos para células T auxiliares nos gânglios linfáticos e no baço.

4) Células Natural Killers (NK)

As células natural killers vêm da mesma linhagem dos linfócitos T e, por isso, são semelhantes a eles. São
pouco presentes no esfregaço sangüíneo. As células NK atacam uma célula-alvo, induzindo sua apoptose por meio da
liberação do conteúdo de seus grânulos. Assim, as NK destroem as próprias células do organismo (células velhas,
tumorais, em estresse ou células que contêm microorganismos – principalmente vírus – em seu interior).

Células do Sistema Imune Adaptativo

1) Linfócitos

Os linfócitos são as únicas células do corpo com receptores de antígenos, cada um com uma especificidade
distinta (cada grupo de linfócitos tem receptores específicos para determinado antígeno e somente para este
antígeno). A partir do momento que o linfócito reconhece um determinado antígeno, ele começa a proliferar
(expansão clonal), o que explica a relativa demora da resposta adaptativa.

OBS.: Os receptores de antígenos no sistema imune adaptativo são distribuídos clonalmente.

Há vários tipos de linfócitos, que diferem em suas funções e em seus produtos protéicos.
Morfologicamente, são todos semelhantes. Assim, linfócitos B e T vêm de uma mesma linhagem e são visualmente
indistinguíveis, mas suas funções são muito diferentes. Para diferenciar populações de linfócitos, proteínas de
membrana são utilizadas como marcadores fenotípicos. Por exemplo, a maioria das células T auxiliares expressa a
proteína CD4 e a maioria das citolíticas (citotóxicas) expressa a CD8.

Os linfócitos, como todas as células do sangue, originam-se de células-tronco na medula óssea. Os


linfócitos B amadurecem na própria medula, enquanto os linfócitos T o fazem no timo. As células B e T maduras e
que nunca entraram em contato com seu antígeno são chamadas linfócitos virgens (naive). Após ativação pelo
antígenos, esses linfócitos sofrem alterações fenotípicas e funcionais.

Os linfócitos naive migram da medula para os órgãos linfóides periféricos, onde são ativados pelos
antígenos e estimulados a proliferar (expansão clonal) e a diferenciar-se em células efetoras (cuja função é
eliminar o antígeno) e de memória. As células de memória têm vida longa e sua função é mediar respostas rápidas e
potentes em uma eventual re-exposição ao antígeno.

OBS.: Os linfócitos e seus precursores são radiossensíveis, portanto são destruídos por altas doses de
radiação gama.

Atenção! As células NKT representam uma pequena população de linfócitos T que é assim chamada por
expressar uma molécula de superfície tipicamente encontrada em células natural killers (CD16, que é um receptor
Fc para IgG). As células NKT são consideradas linfócitos porque também expressam receptores antigêncos. Sua
função é suprimir ou ativar as respostas imunes inatas e adaptativas.

OBS.: Os linfócitos B apresentam as proteínas de membrana CD19 e CD21.


Linfócitos Virgens (Naive)

São células B e T maduras localizadas nos órgãos linfóides periféricos ou na circulação e que nunca
entraram em contato com o antígeno correspondente, sendo, portanto, “imunologicamente inexperientes”. São
considerados linfócitos em repouso, pois não estão em divisão e nem desempenhando funções efetoras.

São pequenos linfócitos com núcleo grande e pouco citoplasma. Os linfócitos ativados são maiores e têm
mais citoplasma e organelas, sendo chamados linfoblastos ou grandes linfócitos.

A sobrevivência dos linfócitos naive depende de sinais gerados por citocinas (principalmente interleucina
7) e por receptores de antígenos. Nas células T, o reconhecimento fraco de antígenos próprios pelos receptores
gera sinais que garantem a sobrevivência. Já os receptores de antígenos das células B geram sinais de
sobrevivência mesmo na ausência do antígeno.

A população de linfócitos naive é mantida em um número aproximadamente constante devido ao equilíbrio


entre morte espontânea e geração de novas células na medula óssea (proliferação homeostática).

OBS.: Os linfócitos B naive expressam IgM e IgD de membrana.

Linfócitos Efetores

Alguns linfoblastos (linfócitos ativados) diferenciam-se em linfócitos efetores, que são capazes de
produzir moléculas que atuam para eliminar o antígeno. Os linfócitos efetores incluem as células T auxiliares, as
células T citotóxicas e os plasmócitos.

As células T auxiliares (geralmente CD4+) secretam citocinas que levam à ativação de macrófagos, ativação
e diferenciação de linfócitos B e estimulação da inflamação. As células T citotóxicas têm grânulos com proteínas
que, quando liberadas, destroem células-alvo (geralmente células tumorais ou infectadas por vírus). As células T
reguladoras são responsáveis por suprimir a função de outras células T, pondo fim à resposta imune quando ela não
é mais necessária e mantendo a autotolerância. A maioria dos linfócitos T efetores diferenciados tem vida curta e
não é autorrenovável.

Os linfócitos B, após ativação, diferenciam-se em células de memória ou plasmócitos, que expressam IgG,
IgE e IgA na membrana. Os plasmócitos são maiores que as células naive e de memória, têm núcleo característico,
citoplasma abundante e denso e são produtores de anticorpos. Eles se desenvolvem nos órgãos linfóides
secundários e nos sítios de resposta imune. Raramente são encontrados no sangue (plasmoblastos).

OBS.: Os linfócitos T ativados tendem a migrar para o tecido agredido, enquanto os linfócitos B tendem a
permanecer no órgão linfóide.

Linfócitos de Memória

As células de memória podem sobreviver por muito tempo após a eliminação do antígeno. As células B de
memória, assim como os linfócitos B efetores, expressam IgG, IgE e IgA na membrana. Além disso, expressam a
proteína de superfície CD27. As células T de memória expressam CD127 (receptor de IL-7).

Os linfócitos de memória são células pequenas.

Anatomia e Funções dos Órgãos Linfóides

Os tecidos linfóides são classificados como órgãos geradores (órgãos linfóides primários ou centrais), em
que os linfócitos são gerados, começam a expressar seus receptores de antígenos e atingem a maturidade
fenotípica e funcional, e como órgãos linfóides periféricos (ou secundários), em que os linfócitos são armazenados
e onde a resposta dos mesmos aos antígenos é iniciada.

Órgãos Linfóides Primários (Centrais): medula (linfócitos B) e timo (linfócitos T)


Órgãos Linfóides Periféricos (Secundários): linfonodos, baço, tecido cutâneo e tecidos associados à
mucosa

1) Medula Óssea

A medula óssea é o principal órgão linfóide primário e sítio de hematopoiese. A célula-tronco


hematopoiética (HSC) é pluripotente, podendo gerar todos os tipos de células sangüíneas maduras, e
autorrenovável (sofre divisão e pelo menos uma célula filha mantém suas propriedades).

A HSC origina dois tipos de células multipotentes: progenitor linfóide comum, que origina as células B, T e
NK, e progenitor mielóide comum, que origina eritrócitos, plaquetas, granulócitos e monócitos.

OBS.: A maior parte das células dendríticas origina-se da linhagem monocítica.

A maioria das etapas de maturação das células B ocorre na medula, mas as etapas finais podem ocorrer nos
órgãos linfóides secundários, principalmente no baço. Já a maturação das células T ocorre totalmente no timo.

A proliferação e a diferenciação das células na medula óssea são estimuladas e direcionadas por citocinas
(fatores solúveis), muitas das quais são chamadas fatores estimuladores de colônias. As citocinas hematopoiéticas
são produzidas por células do estroma e por macrófagos na medula. Também são produzidas por células T
estimuladas por antígenos e por macrófagos ativados por citocinas ou por microorganismos, mecanismo que permite
suprir leucócitos consumidos nas respostas imunes.

*Alguns plasmócitos podem migrar para a medula, onde podem sobreviver e produzir anticorpos por muitos
anos. Algumas células T de memória também podem se estabelecer na medula.

2) Timo

O timo é o local de maturação das células T. Ele tem duas regiões diferentes: córtex e medula. No córtex,
encontram-se uma densa população de linfócitos T e células epiteliais corticais, que produzem IL-7, citocina
necessária para o início do desenvolvimento da célula T. Na medula, há uma população mais dispersa de linfócitos T,
macrófagos derivados da medula óssea, células dendríticas e células epiteliais medulares tímicas (TMEC), que
apresentam antígenos próprios às células T em desenvolvimento e destroem os linfócitos T autorreativos, a fim de
garantir a autotolerância.

As células comprometidas com a linhagem de células T se desenvolvem na medula óssea a partir de células
progenitoras linfóides comuns, entram na circulação e atingem o córtex tímico. Desse modo, a maturação, no timo,
começa pelo córtex. Conforme os linfócitos amadurecem, migram em direção à medula, de forma que esta contém a
maioria das células T maduras. Somente os linfócitos T maduros saem do timo e entram no sangue e nos tecidos
linfóides periféricos.

OBS.: Cerca de 90% dos linfócitos imaturos não se tornarão maduros.

*O timo aumenta até a puberdade, depois começa a diminuir. Supõe-se que a diminuição do mesmo esteja
relacionada a um decréscimo da função imunológica.

3) Sistema Linfático e Linfonodos

O sistema linfático consiste em vasos especializados que drenam os líquidos dos tecidos (linfa) para os
gânglios linfáticos (linfonodos) e destes para o sangue. Este sistema é essencial para a homeostase dos líquidos
teciduais e das respostas imunológicas.

Células dendríticas que capturam antígenos ou mesmo microorganismos e antígenos solúveis são captados
pelo sistema linfático e transportados até os gânglios linfáticos, onde a resposta imune adaptativa é deflagrada.

Linfonodos
Os gânglios linfáticos são órgãos linfóides secundários encapsulados. São nódulos, pequenos órgãos que
drenam a linfa. Estão situados ao longo dos vasos linfáticos por todo o corpo. São agregados ricos em linfócitos.

No córtex mais externo dos linfonodos, encontram-se folículos primários (sem centro germinativo), onde
há células B naive maduras. Os folículos secundários (com centro germinativo) se desenvolvem no córtex em
resposta à estimulação antigênica e são locais de proliferação e diferenciação de células B. No paracórtex (porção
mais central do córtex), encontram-se os linfócitos T.

Quimiocinas (citocinas) secretadas pelas células do estroma do linfonodo em cada área direcionam a
migração dos linfócitos. Células T virgens e células dendríticas expressam o receptor CCR7, que se liga às
quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas por células do estroma da zona paracortical. As células B virgens expressam
o receptor CXCR5, que reconhece a quimiocina CXCL13, a qual é produzida nos folículos pelas células dendríticas
foliculares. A segregação anatômica dos linfócitos assegura que cada população de linfócitos esteja em estreito
contato com as células apresentadoras de antígenos apropriadas (células T com células dendríticas e células B com
células dendríticas foliculares). Após a estimulação pelos antígenos, as células B e T perdem sua restrição
anatômica e começam a migrar em direção umas às outras.

OBS.: Nos linfonodos, inicia-se a resposta imune adaptativa.

4) Baço

O baço é um órgão altamente vascularizado cujas principais funções são: retirar da circulação células
sangüíneas velhas ou lesionadas e iniciar respostas imunes adaptativas aos antígenos capturados do sangue.

O baço apresenta duas regiões distintas: polpa vermelha e polpa branca. A polpa vermelha é composta
principalmente por sinusóides vasculares preenchidos por sangue e é ela que retira as hemácias velhas da
circulação. A polpa branca é rica em linfócitos. É um órgão linfóide secundário organizado ao redor de uma arteríola
central, sendo que as células T ficam mais próximas da arteríola enquanto as células B ficam mais perifericamente.

Assim como nos linfonodos, a segregação dos linfócitos depende da produção de quimiocinas pelas células
do estroma. Quando ativados, os linfócitos migram em direção uns aos outros.

OBS.: Em caso de esplenectomia, bactérias extracelulares podem causar problemas.

5) Sistema Imunológico Cutâneo

Composto por macrófagos e células dendríticas (sistema imune inato) e também por linfócitos T
intraepidermais (sistema imune adaptativo). Muitos dos linfócitos T do sistema imunológico cutâneo são do tipo γδ.
Tais linfócitos são células da imunidade adaptativa, mas se comportam como células da imunidade inata devido à sua
baixa especificidade.

OBS.: As células de Langerhans epidérmicas são um tipo de células dendríticas, que fagocitam
microorganismos, migram para linfonodos próximos e ativam células T. As células dendríticas nos tecidos são ditas
imaturas, pois têm função apenas de fagocitose. Quando chegam aos órgãos linfóides secundários, passam a ser
maduras, pois exercem a função de apresentação do antígeno.

6) Tecido Linfóide Associado a Mucosas (MALT)

Os tecidos linfóides associados às mucosas são principalmente reguladores, mas também podem provocar
processos inflamatórios. Estão presentes nas mucosas dos tratos gastrointestinal (placas de Peyer), respiratório e
urogenital.
Migração dos Leucócitos para os Tecidos

Existem 3 principais migrações:

- Transporte de leucócitos de linhagem mielóide (principalmente neutrófilos e monócitos) da medula óssea


aos locais de infecção

- Transporte de linfócitos dos locais de maturação aos órgãos linfóides secundários

- Transporte de linfócitos efetores dos órgãos linfóides secundários aos locais de infecção

O recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue para os locais de infecção e de lesão


tecidual é chamado inflamação. Esta é desencadeada pelo reconhecimento de microorganismos e de tecidos mortos
nas respostas imunes inatas, e intensificada e prolongada durante as respostas imunes adaptativas. Esse processo
permite que as células e moléculas de defesa do hospedeiro cheguem aos locais em que os agentes agressores
devem ser combatidos.

O recrutamento dos leucócitos do sangue para os tecidos depende, primeiramente, da adesão dos
leucócitos ao endotélio das vênulas pós-capilares e, depois, do movimento dos leucócitos através do endotélio e da
membrana basal subjacente para dentro do tecido extravascular.

1) Moléculas de Adesão

A migração dos leucócitos para os tecidos envolve a adesão dos mesmos às células endoteliais. Essa adesão
é mediada pelas moléculas de selectina e de integrina e por seus ligantes.

Selectinas e Ligantes de Selectinas

Selectinas são moléculas de adesão que se ligam a carboidratos da membrana plasmática e que garantem a
etapa inicial na adesão de baixa afinidade dos leucócitos com as células endoteliais.

As células endoteliais expressam P-selectina e E-selectina. A P-selectina é armazenada em grânulos


citoplasmáticos e redistribuída para a superfície da célula em resposta a produtos microbianos, citocinas,
histamina dos mastócitos e trombina. A E-selectina é sintetizada e expressa na superfície em resposta a produtos
microbianos e às citocinas IL-1 (interleucina 1) e TNF (fator de necrose tumoral).

Os leucócitos expressam ligantes de selectina, que são grupos de carboidratos complexos que contêm
sialil.

OBS.: A L-selectina é expressa nos leucócitos, mas não nas células endoteliais. Seus ligantes são
sialomucinas encontradas nas vênulas endoteliais altas. A expressão de tais ligantes aumenta com a ativação das
células endoteliais por citocinas. A L-selectina e seu ligante estão relacionados ao direcionamento de linfócitos
para os órgãos linfóides secundários (principalmente para os linfonodos).
Integrinas e Ligantes de Integrinas

As integrinas são proteínas de superfície celular compostas de duas cadeias polipeptídicas ligadas de
forma não-covalente.

No sistema imune, as integrinas mais importantes são expressas nos leucócitos: LFA-1 e VLA-4. Um
importante ligante para o LFA-1 é o ICAM-1, uma glicoproteína de membrana expressa em células endoteliais
ativadas por citocinas. O VLA-4 liga-se ao VCAM-1, uma proteína de superfície também expressa em células
endoteliais ativadas por citocinas.

As integrinas são capazes de responder a sinais intracelulares, aumentando sua afinidade com seus
ligantes (processo chamado de ativação). Essa ativação ocorre em resposta a sinais gerados pela ligação de
quimiocinas a receptores de quimiocinas na superfície celular e, nos linfócitos, pela ligação do antígeno aos
receptores de antígenos.

2) Quimiocinas e Receptores de Quimiocinas

Quimiocinas são citocinas (mediadores solúveis do sistema imune) quimiotáticas, ou seja, citocinas que
estimulam o movimento dos leucócitos e regulam sua migração do sangue para os tecidos. As duas principais
famílias de quimiocinas são chamadas CC (β) e CXC (α). As quimiocinas dessas famílias são produzidas por leucócitos
e por células teciduais, sendo que as CC são produzidas principalmente por neutrófilos e linfócitos, e as CXC por
monócitos e linfócitos. Em muitas dessas células, a secreção de quimiocinas é induzida pelo reconhecimento de
microorganismos por receptores celulares do sistema imune inato.

OBS.: Citocinas inflamatórias, principalmente IL-1 e TNF, também induzem a produção de quimiocinas.

Os receptores de quimiocinas são receptores transmembrana acoplados à proteína G, através da qual


iniciam respostas intracelulares. Tais respostas estimulam alterações no citoesqueleto e levam ao aumento da
motilidade celular. Além disso, aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes.

OBS.: Os receptores de quimiocinas são expressos em todos os leucócitos, sendo que as células T exibem
o maior número e a maior diversidade.

As quimiocinas são essenciais para o recrutamento dos leucócitos circulantes do sangue para os tecidos
extravasculares (as quimiocinas extravasculares estimulam o movimento orientado dos leucócitos porque seguem
um gradiente de concentração). Ademais, elas são necessárias para a migração das células dendríticas do local de
infecção para os linfonodos. Por fim, as quimiocinas estão envolvidas do desenvolvimento dos órgãos linfóides
(segragação de linfócitos).

Atenção! Como diferentes quimiocinas atuam em células distintas, elas também controlam a natureza do
infiltrado inflamatório.

3) Interação dos Leucócitos com as Células Endoteliais

1º) Rolamento dos leucócitos mediado por selectinas sobre o endotélio: Microorganismos e citocinas
provocam aumento da expressão de selectina nas células endoteliais. Assim, os leucócitos circulantes se ligam a
essas selectinas. Porém, como a ligação é fraca, o fluxo sangüíneo causa rolamento (leucócitos se desprendem e se
ligam novamente em selectinas de outras células).
2º) Aumento da afinidade das integrinas mediado pelas quimiocinas: As quimiocinas produzidas no local
de infecção são transportadas à superfície luminal das células endoteliais e se ligam a alguns glicosaminoglicanos.
Então, ligam-se aos receptores de quimiocinas dos leucócitos em rolamento, provocando aumento da afinidade das
integrinas por seus ligantes e agrupamento das integrinas na membrana.

3º) Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediado por integrinas: Como as quimiocinas aumentam
a afinidade das integrinas por seus ligantes e as citocinas aumentam a expressão endotelial de tais ligantes, o
resultado é a fixação firme dos leucócitos ao endotélio, a reorganização do citoesqueleto e a adesão a uma área
maior da superfície endotelial.

4º) Transmigração dos leucócitos através do endotélio: Geralmente os leucócitos transmigram entre as
células endoteliais (transmigração paracelular). Esse processo depende das integrinas e de seus ligantes e da
ruptura transitória e reversível das proteínas envolvidas nas junções de adesão. Algumas vezes, os leucócitos
podem atravessar as células endoteliais (transmigração transcelular).

OBS.: Existe uma especificidade na migração dos leucócitos com base na expressão de combinações
distintas de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas nos leucócitos.

4) Migração de Neutrófilos e Monócitos para Locais de Infecção

Após maturar na medula óssea, neutrófilos e monócitos circulam no sangue, podendo ser recrutados para
os locais de infecção.

Neutrófilos e monócitos expressam conjuntos distintos de moléculas de adesão e de receptores de


quimiocinas e, por isso, migram para diferentes locais de inflamação ou para o mesmo local em momentos
diferentes.

Os neutrófilos são o primeiro tipo de leucócitos a ser recrutado. Segue-se o recrutamento dos monócitos
dentro de algumas horas, o qual continua, talvez por vários dias, após cessar o recrutamento dos neutrófilos.
OBS.: Neutrófilos desempenham suas funções efetoras nos tecidos e morrem dentro de poucas horas. Os
monócitos, nos tecidos, transformam-se em macrófagos e executam suas funções efetoras por dias (ou até
semanas).

5) Migração e Recirculação de Linfócitos T

Entrada das células T nos órgãos linfóides secundários

Alguns subtipos de linfócitos entram seletivamente em linfonodos ou em determinados tecidos, mas não em
outros (endereçamento). Esse endereçamento garante que os diferentes subtipos de linfócitos sejam recrutados
aos microambientes teciduais em que são necessários.

O endereçamento dos linfócitos T naive para os linfonodos e MALTs ocorre através das vênulas
endoteliais altas (HEV) As células T naive chegam aos órgãos linfóides secundários pela circulação arterial e
deixam a circulação, migrando no estroma dos linfonodos, através das HEV. Esses vasos são revestidos por células
endoteliais arredondadas, que apresentam em sua superfície moléculas de adesão (adressinas) e quimiocinas, o que
garante o endereçamento seletivo de determinadas populações de linfócitos.

O endereçamento das células T naive para os tecidos linfóides associados ao intestino é semelhante ao
endereçamento para os linfonodos, ou seja, também depende de interações com as HEV envolvendo selectinas,
integrinas e quimiocinas.

A migração das células T naive para o baço não é tão regulada. O baço não apresenta HEV e parece que as
células são levadas até a polpa vermelha por mecanismos passivos, que não envolvem selectinas, integrinas e
quimiocinas. Porém, as quimiocinas CCL19 e CCL21, que se ligam ao receptor CCR7, participam do direcionamento
das células T para a polpa branca.

Saída das células T dos órgãos linfóides secundários

A saída de células T naive do timo e dos linfonodos depende de um lipídio quimioatraente chamado
esfingosina-1-fosfato (S1P), que se liga ao receptor 1 de S1P (S1PR1) nas células T. A S1P tem maior concentração
no sangue e na linfa do que nos tecidos, os quais apresentam uma enzima que a degrada. O S1PR1 é acoplado à
proteína G e, quando se liga à SP1, gera sinais que estimulam o movimento direcionado das células T ao longo do
gradiente de concentração da S1P para fora do tecido. Na circulação, devido à grande quantidade de S1P, os
receptores ficam internalizados. Quando as células T chegam no tecido, onde as concentrações são mais baixas,
podem ser necessárias várias horas para a re-expressão do receptor, o que faz com que haja tempo para a
interação das células T com células apresentadoras de antígenos antes do redirecionamento.

OBS.: A S1P e seu receptor também são necessárias para a migração de células T ativadas e de células B
secretoras de anticorpos dos órgãos linfóides secundários.

Quando a célula T é ativada por antígenos, a expressão do S1PR1 fica suprimida por alguns dias devido à
citocina interferon do tipo I, que é expressa durante a resposta imune inata à infecção. Isso ocorre porque os
interferons e/ou a estimulação antigênica aumentam a expressão da proteína da membrana CD29, que se liga ao
S1PR1, bloqueando sua expressão na superfície celular. Assim, as células T ativadas podem permanecer no órgão
linfóide e sofrer expansão clonal e diferenciação em células efetoras, processo que leva vários dias. Quando a
diferenciação se completa, as células efetoras re-expressam o S1PR1 e a expressão do CCR7 fica reduzida, o que
permite que os linfócitos saiam das zonas de células T.

Entrada das células T nos locais de infecção

A resposta imune inata aos microorganismos resulta na expressão de ligantes de E-selectina, ligantes de P-
selectina e integrina nas células endoteliais das vênulas pós-capilares e na produção de várias quimiocinas, o que
leva ao recrutamento de células T. Como as células T naive não expressam ligantes para E e P-selectina e nem
receptores de quimiocinas inflamatórias, não são recrutadas eficientemente para os locais de infecção.

OBS.: Existem diferentes subtipos de células T efetoras, cada qual com funções distintas. A migração de
cada subtipo é diferente, pois o conjunto de receptores de quimiocinas e moléculas de adesão difere, resultando no
recrutamento preferencial de cada subtipo em locais inflamatórios, induzido por diferentes tipos de infecção.

Algumas células efetoras têm propensão a migrar para tipos específicos de tecidos. Essa capacidade de
migração seletiva é adquirida durante a diferenciação das células T efetoras nos órgãos linfóides secundários. Com
a migração seletiva, o sistema imune adaptativo direciona células com funções efetoras especializadas para os
locais em que são mais apropriadas para combater tipos específicos de infecções. Por exemplo, células T efetoras
guiadas para a pele expressam receptores para quimiocinas comumente secretadas na pela inflamada.
Endereçamento das células T de memória

Existem dois subtipos de células T de memória: de memória central, que expressa altos níveis de CCR7 e
de L-selectina e é, portanto, endereçada para órgãos linfóides secundários; e de memória periférica, que expressa
baixos níveis de CCR7 e de L-selectina, mas que expressam receptores para quimiocinas inflamatórias, sendo guiada
para os tecidos periféricos.

6) Migração dos Linfócitos B

Células B imaturas deixam a medula óssea pela circulação e entram na polpa vermelha do baço por
mecanismos passivos. São, então, atraídas para a polpa branca por quimiocinas. Quando completam a maturação na
polpa branca, retornam à circulação e são endereçadas aos linfonodos e aos tecidos linfóides associados às
mucosas. Tal endereçamento depende de interações com as células endoteliais das HEV, envolvendo selectinas,
integrinas e quimiocinas. Nos órgãos linfóides secundários, as células B migram para os folículos. Essa migração
ocorre devido à interação da quimiocina CXCL13, produzida nos folículos, com os receptores CXCR5, presente na
membrana dos linfócitos B. A saída das células B secretoras de anticorpos dos órgãos linfóides secundários, da
mesma forma que a saída das células T, depende da S1P e do receptor S1PR1.

Diferentes populações de células B ativadas secretam diferentes tipos de anticorpos, que desempenham
funções efetoras diferentes. Essas diferentes populações de células migram para tecidos diferentes devido à
expressão de conjuntos diferentes de moléculas de adesão e receptores de quimiocinas. A migração diferenciada é
importante para que os plasmócitos sejam direcionados aos locais de infecção em que seus anticorpos se fazem
mais necessários.

OBS.: Alguns plasmócitos migram para a medula óssea, onde podem sobreviver e secretar anticorpos (em
sua maioria da classe IgG) por longos períodos.

Imunidade Inata

A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra infecções. Suas células e moléculas solúveis são
funcionais antes do encontro com os microorganismos ou então são rapidamente ativadas pelos patógenos antes do
desenvolvimento das respostas adaptativas.

A maioria dos mecanismos da imunidade inata apareceu muito cedo na evolução – por exemplo, as enzimas
de restrição encontradas nas bactérias são consideradas mecanismos de defesa inata – enquanto o sistema imune
adaptativo está presente apenas nos vertebrados.

A imunidade inata é a primeira resposta aos microorganismos e pode, sozinha, controlar a infecção e
eliminar o patógeno. Porém, muitos patógenos desenvolveram estratégias de resistência à imunidade inata. Nesses
casos, a imunidade natural pode manter a doença sob controle até que seja ativada a resposta adaptativa. Esta é
mais potente e especializada, sendo capaz de eliminar microorganismos que resistem à imunidade inata.

OBS.: A inibição ou eliminação dos mecanismos da imunidade inata aumenta a suscetibilidade a infecções,
mesmo quando o sistema imune adaptativo está intacto.

Os mecanismos da imunidade inata reconhecem, além de microorganismos, produtos de células danificadas


e mortas, eliminando-as e iniciando, assim, o reparo tecidual. Além disso, a imunidade inata estimula a imunidade
adaptativa, influenciando o tipo de resposta adquirida a ser desenvolvida, tornando-a, desse modo, mais eficaz
contra diferentes tipos de patógenos.

Os dois principais tipos de resposta do sistema imune inato que nos protegem contra microorganismos são:

Inflamação: Processo pelo qual leucócitos e proteínas plasmáticas são enviados aos locais de infecção e
ativados para eliminar os patógenos
Defesa antiviral: Composta por alterações na célula que impedem a replicação viral e aumentam a
suscetibilidade à morte por linfócitos, levando à eliminação dos reservatórios de infecção viral.

Além dessas defesas, os mecanismos da imunidade inata incluem defesas físicas e químicas através de
barreiras epiteliais e da atividade de células e proteínas circulantes.

1) Reconhecimento de Microorganismos e Estruturas Orgânicas Danificadas

O sistema imune reconhece estruturas moleculares características de patógenos, mas que não estão
presentes em células de mamíferos. As substâncias microbianas que estimulam a imunidade natural são chamadas
Padrões Moleculares Associados aos Patógenos (PAMP).

O sistema imune inato geralmente reconhece produtos microbianos que são essenciais à sobrevivência dos
microorganismos. Isso é importante, pois garante que os alvos da imunidade inata não possam ser perdidos pelos
microorganismos na tentativa de evitar seu reconhecimento pelo hospedeiro. Quando ao sistema imune adaptativo,
os antígenos podem ser perdidos quando os microorganismos sofrem mutação, o que faz com que os patógenos
escapem da defesa do hospedeiro sem comprometer sua sobrevivência.

Imunidade Inata Imunidade Adaptativa


Especificidade Para estruturas Para detalhes estruturais de moléculas
compartilhadas por classes de microbianas (antígenos); pode reconhecer
microorganismos (PAMPs) antígenos não-microbianos
Receptores Distribuição não-clonal; Distribuição clonal; codificados por
codificados por genes na genes produzidos por recombinação de segmentos
configuração germinativa; gênicos; grande diversidade; clones de linfócitos
diversidade limitada; idênticos em com especificidades diferentes expressam
todas as células da mesma receptores diferentes
linhagem
Discriminação Sim, células saudáveis do Sim, baseada na eliminação ou inativação
entre o próprio e o não- hospedeiro não são reconhecidas de linfócitos reativos ao próprio; pode ser
próprio imperfeita
Memória Não Sim

Além dos PAMPs, o sistema imune inato reconhece Padrões Moleculares Associados a Danos (DAMP), que
são moléculas endógenas produzidas ou liberadas por células danificadas ou mortas.

Os receptores do sistema imune inato, chamados Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRR), são
expressos por fagócitos, células dendríticas, células epiteliais e muitos outros tipos celulares. Esses receptores
são expressos na membrana plasmática, em membranas endossômicas e no citoplasma, o que garante que sejam
geradas respostas tanto contra microorganismos extracelulares quanto contra microorganismos em diferentes
compartimentos celulares.

Por fim, o sistema imune inato conta com moléculas solúveis que reconhecem PAMPs e facilitam a
eliminação de microorganismos

OBS.: O sistema imunológico adaptativo pode diferenciar antígenos de diferentes microorganismos da


mesma classe e/ou diferentes antígenos de um mesmo microorganismo. O inato diferencia apenas classes de
microorganismos e/ou produtos de células danificadas, mas não espécies particulares de microorganismos e/ou
tipos celulares.

2) Receptores de Reconhecimento de Padrões

A maioria dos tipos celulares expressa PRRs, sendo capazes de participar das respostas imunes inatas.
Porém, fagócitos e células dendríticas as maiores quantidades e variedades destes receptores.
Receptores Semelhantes a Toll (TLR)

Os TLRs são uma família evolutivamente conservada de PRRs. São expressos em muitos tipos celulares e
reconhecem produtos de uma ampla variedade de microorganismos.

Em humanos, existem nove tipos funcionais de TLRs: 1, 2, 4, 5 e 6 expressos na membrana plasmática, onde
reconhecem diversos PAMPs de microorganismos extracelulares; e 3, 7, 8 e 9 expressos no interior das células, no
retículo endoplasmático e nas membranas endossômicas, onde detectam diferentes ligantes de ácido nucléico de
microorganismos intracelulares.

Os TLRs não respondem a moléculas expressas por células saudáveis de mamíferos, mas participam da
resposta a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indica dano celular.

Quando há interação entre ligante e TLR, este sinaliza por meio de duas proteínas adaptadoras, que levam
à ativação de diferentes fatores de transcrição, os quais induzem a expressão de genes cujos produtos são
importantes para o desenvolvimento de respostas inflamatórias e antivirais.

Receptores Citosólicos de PAMP e DAMP

Receptores Semelhantes a NOD (NLR)

NLRs são uma família de proteínas citosólicas que percebem PAMP e DAMP citoplasmáticos e recrutam
outras proteínas, formando complexos de sinalização que promovem a inflamação.

Cada proteína NLR tem, pelo menos, três domínios diferentes: um rico em leucina, que reconhece o ligante;
um domínio NACHT (proteína neuronal de inibição de apoptose), que permite que os NLRs se liguem uns aos outros,
formando oligômeros; e um domínio efetor, que recruta outras proteínas, formando complexos de sinalização.

NOD1 e NOD2 são membros de uma subfamília de NLR que utiliza o domínio efetor CARD. Quando os
oligômeros de NOD reconhecem seus ligantes, há uma alteração conformacional que permite que o domínio efetor
CARD recrute várias cópias de cinase RIP2, formando um complexo de sinalização denominado sinalossomo NOD.
As cinases RIP2 deste complexo ativam o fator de transcrição NF-kB, que promove a expressão de genes
inflamatórios.
A subfamília NLRP de NLR contém o domínio efetor Pirina. Quando os NLRP são ativados por produtos
microbianos, eles se ligam a outras proteínas, formando um complexo chamado inflamassomo. Após interação com o
ligante, diversas proteínas NLRP idênticas se unem, formando um oligômero. Cada NLRP do oligômero se liga a uma
proteína adaptadora, chamada ASC. Os adaptadores, então, se ligam à forma precursora inativa da enzima caspase
1. Após o recrutamento do complexo inflamassomo, a caspase 1 se torna ativa e cliva a forma precursora inativa da
interleucina 1β em IL-1β ativa, que desempenha diversas funções pró-inflamatórias.

OBS.: As respostas no NLRP-inflamassomo são induzidas por vários estímulos, como, por exemplo,
produtos microbianos, cristais ambientais ou endógenos, redução nas concentrações citoplasmáticas de íons K + e
fatores de estresse (hipertensão arterial, distúrbios de glicose).

Receptores Semelhantes a RIG (RLR)

São receptores citosólicos que respondem a ácidos nucléicos de vírus. Apresentam o domínio efetor CARD,
que recruta caspases. Ao encontrarem seus ligantes, os RLR iniciam eventos de sinalização que levam à ativação dos
fatores de transcrição IRF3 e IRF7, que induzem a produção de interferon do tipo I. Além disso, a sinalização por
RLR pode ativar NF-kB, provocando inflamação.

Outros Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrões

Receptores de Carboidratos

Estes receptores pertencem à família de lectinas de tipo C. Podem ser encontrados como proteínas de
membrana na superfície celular de macrófagos, células dendríticas e algumas células teciduais; ou então podem ser
encontrados como proteínas solúveis no sangue e em fluidos extracelulares.

Todos contêm um domínio de reconhecimento de carboidrato, que pode se ligar, por exemplo, à manose
(presente principalmente em mycobacterium) ou à β-glucana (presente em fungos). As lectinas reconhecem
carboidratos encontrados nas paredes celulares de microorganismos, mas não de células mamíferas.

Algumas lectinas podem atuar na fagocitose de patógenos, outras desempenham funções de sinalização que
promovem inflamação. Os receptores de manose não têm funções conhecidas de sinalização, mas acredita-se que se
ligam a microorganismos na primeira etapa de sua ingestão por macrófagos e células dendríticas. As dectinas são
receptores de β-glucana (fungos) que promovem a inflamação a estimulam as respostas imunológicas adaptativas.
Células dendríticas estimuladas por dectinas produzem citocinas que promovem a diferenciação de linfócitos T
CD4+ naive em um tipo de linfócito efetor eficaz na defesa contra infecções fúngicas.

Receptores Scavenger

São um grupo de proteínas de membrana celular de estrutura e função diversas. Alguns, como o SR-A e o
CD36, são expressos por macrófagos e medeiam a fagocitose de microorganismos.

Uma ampla gama de estruturas moleculares pode se ligar aos receptores scavenger.

3) Componentes Celulares do Sistema Imune Inato

Barreiras Epiteliais

A pele e as superfícies de mucosas dos tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinário são


revestidas por contínuas camadas de células epiteliais. As células epiteliais são muito próximas umas das outras,
bloqueando a passagem de microorganismos por entre elas e formando, quando intactas, uma barreira física entre
os microorganismos do ambiente externo e os tecidos do hospedeiro. Além disso, na pele, a camada externa de
queratina bloqueia a penetração microbiana e, nos tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinário, o muco
produzido pelas células epiteliais impede fisicamente a invasão microbiana e facilita a remoção de microorganismos.

OBS.: A perda da integridade das camadas epiteliais predispõe a infecções.


Além de servirem como barreira física, as células epiteliais também produzem peptídeos com propriedades
anti-microbianas, como as defensinas e as catelicidinas. As defensinas são pequenos peptídeos, produzidos por
células epiteliais de superfícies de mucosa e por leucócitos contendo grânulos, que têm efeito tóxico direto aos
microorganismos e que ativam células envolvidas nas respostas inflamatórias. As catelicidinas, produzidas por
neutrófilos e por diversas barreiras epiteliais, têm efeitos tóxicos diretos a microorganismos e ativam diversas
respostas em leucócitos.

Por fim, as barreiras epiteliais de epitélios mucosos contêm linfócitos T intraepiteliais, que reconhecem os
microorganismos e respondem a eles. Alguns desses linfócitos T têm o receptor γδ, cuja diversidade é limitada. Os
linfócitos T intrepiteliais atuam na defesa do hospedeiro secretando citocinas, ativando fagócitos e matando
células infectadas.

Fagócitos

São células que apresentam funções fagocíticas, como neutrófilos e macrófagos. São a primeira linha de
defesa contra microorganismos que ultrapassam as barreiras epiteliais. Os fagócitos internalizam e matam
microorganismos e também produzem citocinas que promovem a inflamação e aumentam a função antimicrobiana
das células do hospedeiro nos sítios de infecção.

Células Dendríticas

As células dendríticas são encontradas em epitélios e em muitos tecidos do corpo. Elas expressam mais
tipos diferentes de TLR e de receptores citoplasmáticos de reconhecimento de padrões do que qualquer outra
população celular, sendo os mais versáteis sensores de PAMP e DAMP de todo o corpo.

As células dendríticas internalizam antígenos, transportam-nos aos gânglios linfáticos e apresentam-nos


aos linfócitos T naive. A sinalização por TLR faz com que as células em questão secretem citocinas, que também são
importantes para a ativação e diferenciação dos linfócitos.

Dependendo da natureza do microorganismo que induz a resposta inata, a célula dendrítica direciona a
diferenciação do linfócito T naive, a fim de que as células efetoras geradas sejam mais apropriadas para eliminar o
patógeno.

As células dendríticas plasmocitóides expressam mais TLR endossômicos, que reconhecem ácidos nucléicos
de vírus intracelulares, do que qualquer outro tipo celular. Tais células também são as maiores fontes de citocinas
antivirais (interferon do tipo I).

Células Natural Killers (NK)

São linfócitos que desempenham importantes funções nas respostas inatas. Têm origem de precursores na
medula óssea e parecem grandes linfócitos, com muitos grânulos citoplasmáticos.

As NK têm receptores de ativação, que reconhecem ligantes em células infectadas e danificadas; e


receptores de inibição, que reconhecem ligantes expressos nas células saudáveis.

Muitas células NK expressam receptores inibidores que reconhecem moléculas do complexo principal de
histocompatibilidade (MHC) de classe I, que são proteínas de superfície celular expressas por quase todas as
células saudáveis do corpo. Vírus e outros eventos que estressam as células levam à perda do MHC de classe I e a
ausência dessa molécula é uma indicação de infecção ou dano (reconhecimento da ausência de próprio), que leva à
ativação das células NK.

OBS.: Quando os receptores inibidores encontram seus ligantes, são desencadeadas reações que resultam
no bloqueio das funções de sinalização dos receptores de ativação.

Um importante receptor de ativação das células NK é o CD16, um receptor para região Fc de anticorpos
IgG. Durante uma infecção, o sistema imune adaptativo produz diversos IgG, que se ligam a microorganismos e a
seus antígenos nas células infectadas. Os CD16 se ligam às regiões Fc dessas imunoglobulinas, ativando as células
NK, que matam as células infectadas cobertas pelas moléculas de anticorpo (citotoxidade mediada por célula
dependente de anticorpo).

Quando a NK encontra uma célula, tanto seus receptores de ativação quanto seus receptores de inibição
acoplam-se a ligantes. Se os sinais gerados pelos receptores de ativação suplantarem os sinais do receptores
inibidores, a célula NK é ativada e seus grânulos sofrem exocitose, liberando proteínas (perforinas e granzimas)
nas proximidades das células-alvo. As perforinas facilitam a entrada das granzimas nas células-alvo; e as
granzimas, no citoplasma das células-alvo, iniciam a sinalização que provoca a apoptose. Além disso, ativadas, as
células NK secretam a citocina IFN-γ, que ativa macrófagos para destruição dos microorganismos fagocitados.

OBS.: As citocinas IL-12, IL-15, IL-18 e interferon do tipo I aumentam a atividade citotóxica das células
NK.

Linfócitos B e T com Receptores de Antígeno de Especificidade Limitada

A maioria dos linfócitos B e T são componentes do sistema imune adaptativo e são caracterizados por
grande especificidade e diversidade. Porém, certos subtipos de linfócitos B e T têm diversidade limitada,
reconhecendo estruturas compartilhadas por classes de microorganismos (PAMP). Esses linfócitos são: linfócitos T
assassinos naturais invariantes (iNKT), linfócitos T γδ, linfócitos T intraepiteliais com TCR αβ, linfócitos B-1 e
linfócitos B da zona marginal (linfócitos B que produzem anticorpos de especificidade limitada).

Mastócitos

Apresentam muitos grânulos contendo mediadores inflamatórios, que são liberados quando as células são
ativadas. Os grânulos contêm aminas vasoativas (como a histamina), que provocam vasodilatação e aumento da
permeabilidade capilar, provocando inflamação aguda. Os grânulos também apresentam enzimas proteolíticas que
podem matar bactérias ou inativar toxinas microbianas. Os mastócitos também secretam citocinas.

OBS.: Os mastócitos expressam TLR, cujos ligantes induzem sua desgranulação.

4) Moléculas Solúveis de Reconhecimento e Moléculas Efetoras da Imunidade Inata

As moléculas efetoras solúveis, também chamadas mediadores humorais da imunidade inata, atuam como
opsoninas, ligando-se aos microorganismos e aumentando a capacidade de fagocitose por macrófagos, neutrófilos e
células dendríticas, que expressam receptores de membrana específicos para opsoninas. Além disso, as moléculas
solúveis, depois da ligação com os microorganismos, promovem respostas inflamatórias, que induzem o
recrutamento de mais fagócitos.

Anticorpos Naturais

São anticorpos com especificidade limitada produzidos por linfócitos B que não foram excessivamente
expostos a antígenos. Esses anticorpos já estão presentes antes da infecção e reconhecem PAMP e DAMP. Os
anticorpos naturais são específicos para moléculas de carboidrato ou lipídio, mas não proteínas. A maioria é do
isótipo IgM. Um exemplo são os anticorpos sangüíneos anti-ABO.

O Sistema Complemento

O sistema complemento é composto por várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas na opsonização
de microorganismos, no recrutamento de fagócitos para o sítio de infecção e, em alguns casos, na morte direta de
patógenos. Sua ativação é baseada em cascatas proteolíticas e pode ocorrer através de três vias:

- Via clássica: Proteína plasmática C1q detecta anticorpos ligados à superfície de um microorganismo. A
C1q se liga à porção Fc dos anticorpos, iniciando a cascata proteolítica que ativa o sistema complemento. Anticorpos
naturais IgM são muito eficientes na ligação à C1q.

- Via alternativa: Proteína C3 do sistema complemento reconhece diretamente certas estruturas da


superfície microbiana.
- Via das lectinas: Proteína plasmática chamada lectina ligante de manose (MBL) reconhece resíduos
terminais de manose presentes em glicoproteínas e glicolipídios microbianos.

Em qualquer das vias de sinalização, a C3 convertase cliva C3, proteína central do sistema complemento,
gerando C3a e C3b. O fragmento maior, C3b, liga-se à superfície microbiana e atua como opsonina, promovendo a
fagocitose dos microorganismos. O fragmento menor, C3a, é liberado e estimula a inflamação por agir como
quimiotático para neutrófilos. C3b também se liga a outras proteínas do sistema complemento, formando a
protease C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídeo pequeno (C5a) e um fragmento maior (C5b), que
permanece ligado à membrana microbiana. C5a é quimiotático e induz alterações nos vasos sangüíneos, levando ao
extravasamento de proteínas plasmáticas e fluidos no sítio de infecção. C5b inicia a formação de um complexo
protéico do sistema complemento formado de C6, C7, C8 associados a vários C9, que formam uma estrutura
chamada complexo de ataque à membrana (MAC), o qual provoca lise das células em que o complemento é ativado.

Pentraxinas

Família de proteínas pentaméricas eu reconhecem estruturas microbianas e participam da imunidade inata.


Um exemplo é a CRP (proteína C reativa), que se liga a diversas espécies de bactérias e fungos.

A CRP e outras pentraxinas ativam o sistema complemento por ligação a C1q, iniciando a via clássica.

As concentrações plasmáticas de CRP em indivíduos saudáveis são muito baixas, mas podem aumentar em
até 1.000x durante infecções. Isso ocorre porque, durante a resposta imune natural, os fagócitos produzem
citocinas IL-6 e IL-1, que provocam aumento da síntese hepática de CRP e de diversas outras proteínas. Todas
essas proteínas plasmáticas cujos níveis aumentam em resposta a IL-6 e IL-1 são chamadas proteínas de fase
aguda.

Colectinas e Ficolinas

A proteína lectina ligante de manose (MBL) e as proteínas surfactantes pulmonares SP-A e SP-D
pertencem à família das colectinas. A MBL é um receptor solúvel de reconhecimento de padrão que se liga aos
terminais dos carboidratos ricos em manose e fucose. A MBL também pode atuar como opsonina. SP-A e SP-D são
proteínas encontradas nos alvéolos pulmonares. Elas se ligam a diversos microorganismos e atuam como opsoninas.

As ficolinas são proteínas plasmáticas estruturalmente similares às colectinas. Elas se ligam a diversas
espécies de bactérias, opsonizando-as e ativando o sistema complemento de forma semelhante à MBL.

5) A Resposta Inflamatória

A inflamação é a principal forma pela qual o sistema imune inato lida com infecções. É o processo de
recrutamento de leucócitos e de proteínas plasmáticas, seu acúmulo nos sítios de infecção e sua ativação para
destruir os microorganismos, iniciando o reparo tecidual. O principal leucócito recrutado é o neutrófilo, mas os
monócitos, que se transformam em macrófagos no tecido, se tornam cada vez mais proeminentes com o passar do
tempo.

A ocorrência da inflamação depende de alterações reversíveis nos vasos sangüíneos do tecido infectado,
como aumento do fluxo sangüíneo devido à dilatação arteriolar, adesão dos leucócitos ao endotélio e aumento da
permeabilidade de capilares e vênulas. Todas essas alterações são induzidas por citocinas secretadas por células
teciduais em resposta à estimulação por PAMP e DAMP.

OBS.: A inflamação aguda pode se desenvolver em minutos a horas e perdura por dias. A inflamação
crônica é um processo que ocorre após a inflamação aguda caso a infecção não seja eliminada ou em resposta a
lesão tecidual prolongada.

As principais citocinas pró-inflamatórias

Uma das primeiras respostas do sistema imune inato a infecções e danos teciduais é a secreção de
citocinas por células. Os macrófagos e os mastócitos teciduais são as principais fontes dessas citocinas.
Fator de Necrose Tumoral (TNF): É o mediador das respostas inflamatórias agudas a bactérias e outros
microorganismos infecciosos. É produzido principalmente por macrófagos, células dendríticas e linfócitos T. A
ligação do TNF a alguns receptores leva à ativação do fator de transcrição NF-kB, provocando inflamação. Sua
ligação a outros receptores pode levar à ativação de caspases, provocando apoptose. O TNF também atua no
hipotálamo, gerando febre, e no fígado, aumentando a síntese de proteínas de fase aguda. Sua produção por
macrófagos é estimulada por PAMP e DAMP.

Interleucina 1 (IL-1): É produzida principalmente por fagócitos mononucleares ativados, mas também
pode ser produzida por neutrófilos, células epiteliais e endoteliais. A transcrição gênica de IL-1β é induzida pelas
vias de sinalização TLR e NOD, que ativam NF-kB, enquanto a clivagem da pró-IL-1β é mediada por NLRP3 do
inflamassomo. Ao se ligar ao receptor de IL-1 do tipo I, a IL-1 ativa o NF-kB, gerando inflamação. Além disso, a IL-
1 atua no hipotálamo, gerando febre, e no fígado, aumentando a síntese de proteínas de fase aguda.

Interleucina 6 (IL-6): Citocina importante em respostas inflamatórias agudas. Apresenta efeitos locais e
sistêmicos. É produzida por fagócitos mononucleares e células endoteliais em resposta a PAMP, Il-1 e TNF.
Estimula a síntese hepática de mediadores inflamatórios, a produção de neutrófilos na medula óssea e a
diferenciação de linfócitos T auxiliares produtores de IL-17.

Interleucina 12 (IL-12): Produzida e secretada por células dendríticas e macrófagos em resposta à


sinalização por TLR e outros PRR. Estimula a produção de IFN-γ por células NK e linfócitos T e aumentam a
citotoxidade de células NK e T citolíticas. A IL-12 secretada por células dendríticas durante a apresentação do
antígeno aos linfócitos T CD4+ naive promove sua diferenciação no subtipo TH1, que é importante na defesa contra
infecções intracelulares. Esta é a principal forma pela qual a imunidade inata influencia a adaptativa.

OBS.: O IFN-γ produzido estimula a produção de IL-12, formando uma alça de


amplificação positiva.

Recrutamento de Leucócitos para os Sítios de Infecção

TNF e IL-1 induzem as células endoteliais das vênulas pós-capilares e expressar E-selectina e ligantes de
integrina. A expressão de P-selectinas é também induzida nas células endoteliais, mas pela histamina e pela
trombina. TNF e IL-1 também estimulam a produção de quimiocinas por diversas células. Essas quimiocinas
aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes e estimulam o movimento direcionado dos leucócitos. O
resultado é o aumento da adesão de leucócitos às células endoteliais e sua transmigração através da parede
vascular.

Fagocitose e Morte dos Microorganismos por Fagócitos Ativados

Neutrófilos e macrófagos ingerem microorganismos por fagocitose e destroem-nos. Tais células


expressam receptores que reconhecem microorganismos e se ligam a eles. Com a ligação, a membrana plasmática da
região dos receptores estende uma projeção com formato de taça ao redor do patógeno. Quando o topo da taça se
fecha, forma-se, em seu interior, uma vesícula intracelular (fagossomo), que contém o patógeno. Ocorre então,
fusão do fagossomo com o lisossomo, formando o fagolisossomo. No interior deste, há substâncias microbicidas,
como espécies reativas de oxigênio (ROS), óxido nítrico e enzimas proteolíticas, que destroem os microorganismos.

OBS.: Os fagócitos também apresentam receptores de alta afinidade para opsoninas. O revestimento por
anticorpos é o mais eficiente método de opsonização de microorganismos.

Atenção! Os macrófagos ativados, além de realizar fagocitose, também produzem fatores de crescimento
para fibroblastos e células endoteliais, participando do reparo tecidual após lesões e infecções.

Conseqüências Sistêmicas e Patológicas das Respostas Inflamatórias Agudas

TNF, IL-1 e IL-6 atuam no hipotálamo induzindo o aumento da temperatura corporal (febre) e são,
portanto, chamados pirógenos endógenos. As vantagens da febre não são bem entendidas, mas podem estar
relacionadas ao aumento das funções metabólicas das células imunológicas e à redução das funções metabólicas dos
microorganismos.
TNF, IL-1 e IL-6 levam ao aumento da síntese de proteínas de fase aguda no fígado, incluindo CRP, que
tem papel protetor em infecções, e fibrinogênio, que está envolvido no reparo tecidual.

Em infecções graves, o TNF pode ser produzido em grandes quantidades. Nesse caso pode haver: inibição
da contratilidade do miocárdio e do tônus da musculatura lisa vascular, causando redução na pressão arterial ou
mesmo choque; trombose intravascular (pois o TNF estimula a expressão de fator tecidual, um potente ativador da
coagulação, pelas células endoteliais, e inibe a expressão de trombomodulina, um inibidor da coagulação). Além
disso, a produção prolongada de TNF provoca fadiga de células musculares e adiposas (caquexia). Isso ocorre
devido à supressão do apetite e da redução da síntese de lipoproteína lipase, enzima necessária pra liberação dos
ácidos graxos das lipoproteínas circulantes para que eles possam ser usados pelos tecidos.

OBS.: Uma complicação grave da sepse bacteriana é o choque séptico, provocado pela produção excessiva
de TNF, e caracterizada por colapso vascular, coagulação intravascular disseminada e alterações metabólicas.

A inflamação aguda também pode provocar lesão tecidual, pois os mecanismos efetores utilizados pelos
fagócitos para matar microorganismos também são tóxicos aos tecidos do hospedeiro.

6) A Resposta Antiviral

A principal forma usada pelo sistema imune inato no combate às infecções virais é a indução da expressão
de interferons do tipo I (IFN do tipo I), que inibem a replicação viral.

Os IFNs de tipo I são uma grande família de citocinas. Sua síntese é estimulada por ácidos nucléicos virais
percebidos por receptores semelhantes a RIG no citosol e por TLRs 3, 7, 8 e 9 nas membranas endossômicas. Tais
receptores ativam a família de fatores de transcrição IRF, que induz a expressão gênica de IFNs do tipo I

O IFN de tipo I, ao interagir com seus receptores, ativa a transcrição de genes que conferem à célula
resistência à infecção viral (estado antiviral). Sua ação geralmente é parácrina, mas também pode ser autócrina.

Os IFNs do tipo I induzem a expressão da molécula CD69 na superfície de linfócitos. CD69 se liga ao
S1PR1, reduzindo sua expressão superficial e impedindo a saída dos linfócitos dos órgãos linfóides. Além disso,
aumentam a citotoxidade das células NK e T citolíticas e promovem a diferenciação de linfócitos T naive em células
T auxiliares do subtipo TH1, aumentando a imunidade inata e adaptativa contra infecções intracelulares.

Por fim, o IFN de tipo I aumenta a síntese de moléculas de MHC de classe I pela célula infectada por
vírus. Como as células T citolíticas vírus-específicas reconhecem peptídeos virais ligados a moléculas de MHC de
classe I na superfície das células infectadas, o aumento da quantidade de tais moléculas fará com que as células
que sustentam a replicação viral sejam mortas.

OBS.: A proteção contra vírus é devida, em parte, à ativação de vias intrínsecas de morte por apoptose
em células infectadas e ao aumento da sensibilidade a indutores extrínsecos de apoptose, como o TNF.

7) Estimulação da Imunidade Adaptativa

Hipótese dos dois sinais de ativação dos linfócitos:

Sinal 1: Reconhecimento do antígeno, que garante que a resposta imune seja específica.

Sinal 2: Estímulos desencadeados pela resposta inata aos microorganismos, que garante que as respostas
imunes adaptativas sejam induzidas na presença de uma potencial infecção, e não quando os linfócitos reconhecem
antígenos inofensivos ou mesmo próprios.

As moléculas produzidas durante as reações inatas e que atuam como segundos sinais na ativação de
linfócitos são coestimuladores (para linfócitos T), citocinas (para linfócitos T e B) e produtos da degradação do
sistema complemento (para linfócitos B).

Os segundos sinais gerados durante a resposta inata aumentam a magnitude da resposta adaptativa e
influenciam a sua natureza.

8) Mecanismos de Retroalimentação que Regulam a Imunidade Inata


As respostas inflamatórias são importantes na proteção contra microorganismos, mas podem causar lesão
tecidual e doença. Por isso, mecanismos para interromper a inflamação são importantes.

A IL-10, produzida por macrófagos e células dendríticas, inibe a produção de diversas citocinas
inflamatórias (como IL-1, TNF e IL-12) por essas mesmas células. Como é produzida pelas mesmas células cuja
função inibe, a IL-10 é um exemplo de alça de retroalimentação negativa.

Fagócitos mononucleares produzem uma molécula chamada antagonista do receptor de IL-1 (IL-1RA). Essa
molécula é estruturalmente homóloga a IL-1 e se liga aos mesmos receptores, mas é biologicamente inativa, de
forma que age como um inibidor competitivo.

A secreção de citocinas inflamatórias por diversos tipos celulares parece ser regulada por proteínas
autofágicas.

Por fim, as proteínas supressoras da sinalização por citocinas (SOCS) bloqueiam sinais de ativação gerados
por PRR e citocinas inflamatórias.

Moléculas do MHC e Apresentação do Antígeno aos Linfócitos T

Diferentemente dos receptores dos linfócitos B, os das células T só reconhecem antígenos apresentados
por moléculas de superfície da célula do hospedeiro, e não antígenos presentes nos microorganismos ou livres na
circulação. A tarefa de se ligar a antígenos e apresentá-los aos linfócitos T é desempenhada por proteínas
chamadas moléculas do Complexo Principal de Hitocompatibilidade (MHC).

Enquanto as células B reconhecem peptídeos, proteínas, ácidos nucléicos, carboidratos, lipídios e pequenas
substâncias químicas, a maioria dos linfócitos T reconhece apenas peptídeos curtos. Isso ocorre porque os
receptores de antígenos das células T CD4+ e T CD8+ são específicos para antígenos apresentados por moléculas do
MHC, e estas moléculas podem se ligar apenas a pequenos peptídeos.

As células T reconhecem apenas peptídeos lineares, e não conformacionais. Isso acontece porque apenas
os peptídeos lineares ligam-se a fendas na molécula do MHC. Além disso, ocorre perda da conformação da proteína
durante a geração desses peptídeos.

As células T CD4+ reconhecem preferencialmente antígenos extracelulares, porque se ligam a moléculas do


MHC de classe II, as quais carregam peptídeos de antígenos encontrados no meio extracelular. Já as células T
CD8+ reconhecem preferencialmente antígenos
citosólicos, porque se ligam a moléculas do MHC de
classe I, que carregam peptídeos de antígenos
encontrados no meio intracelular.

OBS.: O receptor da célula T não


reconhece apenas resíduos de aminoácidos do
peptídeo antigênico, mas também resíduos da
própria molécula do MHC.

1) Captura do Antígeno e Funções das APC

Uma etapa essencial na indução de uma resposta das células T é a apresentação do antígeno aos linfócitos
T por células apresentadoras de antígenos (APC). São consideradas APC células especializadas que apresentam
antígenos aos linfócitos T CD4+. Todas as células nucleadas podem apresentar antígenos protéicos aos linfócitos T
CD8+ e não são chamadas APC.

Diferentes tipos de células atuam como APC para ativar células T naive e células T efetoras previamente
ativadas. Células dendríticas são as principais células responsáveis pela ativação de linfócitos T naive. Macrófagos
e linfócitos B atuam como APC para linfócitos T CD4+ auxiliares previamente ativados. Todas essas células (CD,
macrófagos e células B) expressam moléculas do MHC de classe II, sendo capazes de ativar linfócitos T CD4 +.
As APC não apenas apresentam complexos de peptídeo-MHC para reconhecimento pelas células T, mas
também fornecem estímulos adicionais (“segundos sinais”) para ativação de tais linfócitos. As moléculas de
membrana das APC que atuam em conjunto com o antígeno para estimular as células T são chamadas
coestimuladores.

A função de apresentação do antígeno das APC é intensificada pela exposição a produtos microbianos. As
APC têm receptores que respondem à presença de microorganismos aumentando a expressão das moléculas do MHC
e dos coestimuladores. Além disso, células dendríticas ativadas por microorganismos expressam receptores de
quimiocinas que estimulam sua migração até os locais onde se encontram as células T.

As APC que apresentam antígenos às células T recebem sinais desses linfócitos que intensificam sua
função de apresentação de antígenos. As células T CD4+ ativadas pela interação com as APC expressam ligante de
CD40 e secretam a citocina interferon γ (IFN-γ), os quais geram sinais que levam ao aumento da função de
apresentação de antígenos das APC, constituindo uma alça de retroalimentação positiva que maximiza a resposta
imune.

Papel das Células Dendríticas na Captura e Apresentação dos Antígenos

As vias comuns de entrada de antígenos são a pele e os epitélios dos tratos gastrointestinal e respiratório.
Os antígenos presentes no fluido intersticial são drenados, com a linfa, pelos vasos linfáticos até os gânglios
linfáticos, aonde chegam de forma livre ou ligados a APCs, principalmente as células dendríticas. Os antígenos que
entram na corrente sangüínea são coletados pelo baço.

As células dendríticas são APCs que apresentam projeções membranosas semelhantes a espinhos e que são
encontradas nos órgãos linfóides e nos epitélios da pele e dos tratos gastrointestinal e respiratório. As células
dendríticas convencionais se ativam com o encontro de microorganismos, amadurecem e migram para os gânglios
linfáticos, onde apresentam antígenos às células T, iniciando a resposta das mesmas. As células dendríticas
convencionais da pele são chamadas de células de Langerhans. As células dendríticas plasmocitóides assemelham-se
morfologicamente aos plasmócitos e só adquirem morfologia e função de células dendríticas após sua ativação. A
principal função das CD plasmocitóides é a secreção de interferon do tipo I em resposta a infecções virais, porém
elas também apresentam antígenos aos linfócitos T.

As células dendríticas apresentam receptores de membrana que se ligam a microorganismos. Essas células,
então, fagocitam o microorganismo e processam suas proteínas em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do
MHC. Os sinais gerados pela ligação dos receptores ao microorganismo e por citocinas ativam as CD, que, maduras,
perdem sua aderência aos tecidos e passam a expressar o receptor de quimiocinas CCR7, o qual se liga às
quimiocinas CCL19 e CCL21 produzidas nas zonas de células T dos gânglios linfáticos. A maturação também converte
as CD, de células cuja função é capturar o antígeno, em células capazes de apresentar antígenos às células T
virgens, ativando-as. Assim, as CD maduras expressam grande quantidade de moléculas do MHC com peptídeos
ligados e de coestimuladores importantes para a ativação das células T. Desse modo, os linfócitos T que são
específicos para os complexos peptídeo-MHC apresentados são ativados.

As CD possuem várias propriedades que fazem delas as APC mais eficientes para iniciar as respostas de
células T naive. Primeiramente, elas estão localizadas em regiões comuns de entrada de microorganismos e
apresentam receptores que as tornam capazes de capturar microorganismos. Em segundo lugar, elas migram dos
tecidos para as zonas de células T dos linfonodos. Por fim, as CD maduras expressam altos níveis de complexos
peptídeo-MHC, coestimuladores e citocinas, necessários para a ativação das células T.

OBS.: Algumas CD são capazes de ingerir células infectadas por vírus e de apresentar antígenos dessas
células aos linfócitos T CD8+ (apresentação cruzada).

Outras APC
Os macrófagos apresentam antígenos dos microorganismos fagocitados a células T auxiliares, que
respondem ativando os macrófagos a matar os microorganismos. Isso acontece porque as células T fornecem sinais
que aumentam a atividade microbicida dos macrófagos.

Linfócitos B internalizam antígenos protéicos e apresentam peptídeos derivados dessas proteínas às


células T auxiliares, que respondem ativando as células B a produzir anticorpos.

As células endoteliais expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar antígenos às células
T do sangue circulante.

OBS.: Todas as células nucleadas, por apresentar moléculas de MHC de classe I, podem apresentar
peptídeos derivados de antígenos protéicos às células T CD8+.

2) O Complexo Principal de Histocompatibilidade

Genes do MHC

O lócus do MHC contém dois tipos de genes do MHC polimórficos: os genes do MHC de classe I e os genes
do MHC de classe II. Nos seres humanos, o MHC localiza-se no braço curto do cromossomo 6 e ocupa um grande
segmento de DNA. Existem três genes do MHC de classe I e três de classe II: HLA-A, HLA-B e HLA-C; HLA-DP,
HLA-DQ e HLA-DR. O conjunto de alelos do MHC presente em cada cromossomo é chamado haplótipo MHC.

Os genes do MHC são expressos de forma codominante. Assim, para determinado gene do MHC, cada
indivíduo expressa dois alelos, um herdado da mãe e outro do pai.

Os genes do MHC de classes I e II são os genes mais polimórficos presentes no genoma, ou seja, há
múltiplos alelos MHC na população, o que faz com que exista uma grande variação entre indivíduos.

Expressão das Moléculas do MHC

As moléculas de classe I são expressas em praticamente todas as células nucleadas, enquanto as moléculas
de classe II são expressas apenas nas células dendríticas, nos linfócitos B, nos macrófagos e em alguns outros
tipos celulares. Esse padrão de expressão está relacionado às funções das células T.

Os interferons, citocinas produzidas durante o início da resposta imune inata a vírus, aumentam a
expressão de moléculas do MHC de classe I. Sinais de receptores semelhantes a Toll e IFN-γ, produzido por
células NK na resposta inata ou por linfócitos T ativados na adaptativa, aumentam a expressão de moléculas de
classe II.

As citocinas ativam fatores de transcrição, que se ligam aos genes do MHC, aumentando sua transcrição e,
conseqüentemente, a expressão de moléculas do MHC. O IFN-γ leva à síntese da proteína CIITA (ativador da
transcrição de classe II), que medeia a ligação de vários fatores de transcrição ao gene do MHC de classe II,
promovendo a transcrição do mesmo.

Propriedades Gerais das Moléculas do MHC

Todas as moléculas de MHC compartilham algumas características estruturais. As moléculas de MHC


consistem em uma fenda ou sulco de ligação de peptídeo extracelular, domínios semelhantes à Ig e domínios
transmembrana e citoplasmático. Os resíduos de aminoácidos polimórficos das moléculas do MHC estão localizados
na fenda e ao redor dela.

OBS.: Os resíduos polimórficos correspondem a aminoácidos que variam entre os diferentes alelos do
MHC.
Os receptores de antígenos das células interagem não só com resíduos do peptídeo apresentado, mas
também com resíduos polimórficos da molécula de MHC. Devido à variabilidade de tais resíduos, diferentes
moléculas de MHC ligam-se e apresentam peptídeos a diferentes células T.

Os domínios não polimórficos semelhantes à Ig das moléculas do MHC contêm sítios de ligação para as
moléculas CD4+ e CD8+ das células T. CD4+ liga-se a moléculas do MHC de classe II, enquanto CD8 + liga-se a
moléculas de classe I.

Moléculas do MHC de classe I

As moléculas do MHC de classe I são


formadas por duas cadeias polipeptídicas ligadas
de forma não covalente: cadeia α e cadeia β2-
microglobulina. Os segmentos α1 e α2
aminoterminais da cadeia α formam a fenda de
ligação dos peptídeos, que é grande o suficiente
para ligar peptídeos de 8 a 11 aminoácidos em
conformação estendida.

Os domínios polimórficos estão restritos


aos domínios α1 e α2. O domínio α3 se dobra,
formando um domínio de Ig cuja seqüência de
aminoácidos é conservada e que contém o sítio de
ligação para a molécula CD8+.

A β2-microglobulina, constante em todas


as moléculas de classe I, é codificada por um gene
fora dos loci MHC e interage de forma não
covalente com o domínio α3.

A ligação de peptídeos antigênicos é necessária para estabilizar a molécula de MHC (estabiliza a ligação
entre β2-microglobulina e cadeia α). Assim, apenas moléculas de MHC carregadas de peptídeos potencialmente
úteis são expressas na superfície da célula. Estável, o complexo peptídeo-MHC tem meia vida longa.

Moléculas do MHC de classe II

As moléculas do MHC de classe II são formadas


por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não
covalente: cadeia α e cadeia β. Os genes que codificam
ambas as cadeias são polimórficos e estão presentes no
lócus do MHC II. Os segmentos α1 e β1 aminoterminais
interagem para formar a fenda de ligação de peptídeos. Os
resíduos polimórficos estão localizados nos segmentos α1 e
β1, dentro e ao redor da fenda. Nos humanos, a maior parte
do polimorfismo está na cadeia β.

Os segmentos α2 e β2, não polimórficos, enovelam-


se em domínios de Ig e contêm o sítio de ligação da
molécula de CD4+.

Assim como nas moléculas do MHC de classe I, a


ligação de peptídeos antigênicos é necessária para a
estabilização da molécula. Assim, apenas moléculas de MHC carregadas de peptídeos potencialmente úteis são
expressas na superfície da célula. Estável, o complexo peptídeo-MHC tem meia vida longa.
Ligação dos Peptídeos às moléculas do MHC

Cada molécula do MHC de classe I ou II possui uma única fenda de ligação de peptídeo, que se liga a um
peptídeo de cada vez. Porém, cada molécula do MHC pode se ligar a muitos peptídeos diferentes (ampla
especificidade).

Os peptídeos que se ligam às moléculas do MHC compartilham características estruturais que promovem
essa interação. Um exemplo de característica compartilhada é o tamanho: peptídeos de 8 a 11 resíduos para
moléculas de classe I, e peptídeos de 10 a 30 resíduos para a classe II.

OBS.: Os resíduos dos peptídeos que se ligam às moléculas do MHC são diferentes daqueles que são
reconhecidos pelas células T.

Um número muito pequeno de complexos peptídeo-MHC é capaz de ativar linfócitos T. Isso porque as APC
apresentam peptídeos de todas as proteínas que elas encontram. As moléculas de MHC não discriminam entre
peptídeos estranhos e peptídeos derivados de proteínas próprias, assim, apresentam peptídeos tanto próprios
quanto estranhos. Não há desenvolvimento de resposta imune contra os peptídeos próprios porque as células T que
respondem a complexos peptídeo próprio-MHC são eliminadas ou inativadas.

A ligação de peptídeos às moléculas do MHC é feita por interações não-covalentes (interações


eletrostáticas, ligação de hidrogênio, interação de van der Waals). Os resíduos do peptídeo responsável por tais
interações são chamados resíduos âncora. Como muitos dos resíduos dentro e ao redor da fenda de ligação de
peptídeos são polimórficos, diferentes alelos favorecem a ligação de diferentes peptídeos.

Como as moléculas do MHC podem ligar apenas peptídeos e a maioria dos antígenos são grandes proteínas,
é necessário o processamento do antígeno, através do qual os antígenos protéicos são convertidos em peptídeos,
que são ligados às moléculas do MHC. As moléculas do MHC adquirem sua carga de peptídeos durante sua
biossíntese e montagem no interior das células. Antígenos protéicos presentes no citosol geram peptídeos
associados à classe I e são reconhecidos por células T CD8 +. Antígenos extracelulares internalizados em vesículas
geram peptídeos apresentados por moléculas do MHC de classe II e reconhecidos por células T CD4+.

Biossiíntese e Montagem das Moléculas do MHC de classe I

Os antígenos protéicos citosólicos são sintetizados, em sua maioria, dentro das células, e alguns são
fagocitados e transportados para o citosol. Os antígenos estranhos no citosol podem ser produtos de
microorganismos intracelulares, como vírus, ou produtos de genes mutados em células tumorais. As proteínas
citosólicas sofrem proteólise (digestão proteolítica) pelo proteassoma, um grande complexo enzimático
multiproteico de atividade proteolítica encontrado no citoplasma e no núcleo da maioria das células. Os peptídeos
gerados no citosol são transportados ativamente para o RE, onde moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas
estão disponíveis para a ligação dos peptídeos. O transporte dos peptídeos ao RE é feito por uma proteína chamada
transportador associado ao processamento de antígeno (TAP), localizada na membrana do RE. O TAP transporta
melhor peptídeos cujas características permitem que se liguem às moléculas de MHC de classe I. No lado luminal
da membrana do RE, a proteína TAP associa-se à proteína tapasina, que se liga a moléculas do MHC de classe I
recém-sintetizadas e não ocupadas. Assim, os peptídeos transportados para dentro do RE, após reduzidos ao
tamanho apropriado pelas aminopeptidases PARE, ligam-se a às moléculas do MHC de classe I associadas ao TAP. O
complexo peptídeo-MHC perde a afinidade pela tapasina, sai do RE, move-se através do complexo de Golgi e é
transportado por vesículas exocíticas até a superfície da célula, onde pode ser reconhecido por células T CD8 +.

OBS.: As cadeias α e β2-microglobulina são sintetizadas no RE e enoveladas apropriadamente por


proteínas chaperonas. Os dímeros de classe I não ocupados permanecem ligados ao complexo TAP. Na
ausência de peptídeo ligado, os dímeros formados são instáveis e não podem ser transportados
eficientemente do RE para o Golgi.
Biossiíntese e Montagem das Moléculas do MHC de classe II

Antígenos protéicos capturados do meio extracelular são internalizados em endossomos (vesículas


intracelulares, ou fagossomos). Os fagossomos se fundem aos lisossomos, formando vesículas denominadas
fagolisossomos, onde as proteínas internalizadas sofrem degradação enzimática por proteases, gerando peptídeos.
As cadeias α e β das moléculas do MHC de classe II são sintetizadas e associadas no RE. Uma proteína chamada
cadeia invariante (Ii), que se liga à fenda de ligação de peptídeos, promove o enovelamento e a montagem das
moléculas de classe II e dirige tais moléculas aos endossomos tardios ou lisossomos (fagolisossomos), onde
proteínas internalizadas foram degradadas em peptídeos. A Ii se liga à fenda de ligação de peptídeos, bloqueando-a
e impedindo que a molécula do MHC de classe II aceite qualquer peptídeo. Isso impede que peptídeos no RE, que
devem se ligar às moléculas de classe I, se liguem às de classe II. Nas vesículas endossômicas, enzimas
proteolíticas atuam sobre a Ii, degradando-a e deixando apenas um remanescente chamado cadeia peptídica
invariante associada à classe II (CLIP). Então, a molécula chamada HLA-DM, que tem estrutura semelhante a das
moléculas do MHC de classe II, atua como trocador de peptídeo, facilitando a remoção do CLIP e a adição de
outros peptídeos. Grandes peptídeos podem se ligar às moléculas do MHC de classe II, sendo, em seguida,
reduzidos por enzimas proteolíticas ao tamanho apropriado para seu reconhecimento pelas células T. As moléculas
do MHC de classe II são estabilizadas pelos peptídeos ligados, e os complexos peptídeo-MHC são transportados
até a superfície celular, onde são apresentados para seu reconhecimento pelas células T CD4 +.

OBS.: Na autofagia, proteínas citoplasmáticas são capturadas dentro de vesículas chamadas


autofagossomos, que se fundem aos lisossomos. Assim, os peptídeos formados pela proteólise podem se
ligar a moléculas do MHC de classe II.

Apresentação Cruzada

Algumas células dendríticas são capazes de capturar e ingerir células infectadas por vírus ou células
tumorais. Os antígenos ingeridos são transportados das vesículas para o RE e, daí, para o citosol, pelo qual os
peptídeos entram na via de classe I. Esse processo é chamado de apresentação cruzada para indicar que um tipo
celular pode apresentar antígenos de outra célula, ativando células T.

OBS.: Apenas as células dendríticas permitem que proteínas de vesículas endossômicas sejam
transportadas para o citoplasma.

Importância Fisiológica da Apresentação de Antígenos Associada ao MHC

Os antígenos com síntese endógena são reconhecidos por células T citotóxicas CD8 + restritas à classe I,
que eliminam as células que produzem os antígenos intracelulares. Os antígenos extracelulares ativam as células T
CD4+ auxiliares, as quais estimulam as células B a produzir anticorpos e os macrófagos a destruir os
microorganismos fagocitados. Assim, as moléculas do MHC orientam os subtipos de células T CD4 + e CD8+ a
responder aos microorganismos que podem ser mais bem atacados por cada um desses subtipos.

Os epítopos de proteínas complexas que induzem as melhores respostas das células são os peptídeos
gerados por proteólise nas APC e que se ligam com maior afinidade às moléculas do MHC. As proteases que
processam antígenos produzem diversos peptídeos, mas apenas alguns possuem as características que permitem a
sua ligação às moléculas do MHC. Tais peptídeos são chamados epítopos imunodominantes ou determinantes.

A expressão de determinados alelos do MHC de classe II em um indivíduo determina sua capacidade de


responder a antígenos específicos. Isso ocorre porque moléculas alélicas do MHC de classe II diferem na sua
capacidade de ligar-se a diferentes peptídeos antigênicos.
3) Apresentação de antígenos não protéicos a subtipos de células T

Algumas populações menores de células T são capazes de reconhecer antígenos não protéicos sem a
participação de moléculas do MHC de classe I ou II. Exemplos são as células NKT e as células T γδ. As células NKT
reconhecem lipídios e glicolipídios apresentados pela molécula do MHC “não clássica” semelhante à classe I,
chamada CD1.