QUIMICA FARMACEUTICA

DEFINIÇÃO ............................................................... 1
CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS .................... 1
Origem dos fármacos ........................................ 1
Estrutura química ............................................... 1
Ação farmacológica ........................................... 1
Fontes de Fármacos .......................................... 1
Fontes antigas do medicamento ........................ 1
Fontes modernas de medicamentos ................. 1
Protótipos ........................................................... 2
Propriedade biológicas .... Error! Bookmark not
defined.
Características da interação farmáco-receptor ..... 2
Hidrofobicidade ..................................................... 2

GÊNESE DE FÁRMACO .......................................... 3

MODIFICAÇÃO MOLECULAR .............................. 3
Grupo farmacofórico .......................................... 3
Modificação de fármacos conhecidos................ 3
Processos gerais ............................................... 3
Associação molecular ........................................... 3
Processos especiais .......................................... 4
Fechamento ou abertura de anel .......................... 4
Formação de homólogos mais baixos ou mais
altos ...................................................................... 4
Introdução de grupos metilênicos ......................... 5
Introdução de ligações duplas .............................. 5
Introdução ou retirada de anel .............................. 5
Introdução, retirada ou substituição de grupos
volumosos ............................................................ 6
Substituição isostérica .......................................... 6
Latenciação .......................................................... 7

FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS........................... 8
CLORAFENICOL ................................................... 8
TETRACICLINA ..................................................... 8
MACROLÍDEOS .................................................... 9
SULFAS ................................................................. 9
ANTIBIÓTICOS B-LACTÂMICOS........................ 10
Penicilina .......................................................... 10
Penicilina semi-sintética ..................................... 11
-lactamases................................. 11
Cefalosporina ................................................... 11
HIPNÓTICO E SEDATIVO ...................................... 13
SONO .................................................................. 13
Benzodiazepinas.............................................. 13
  Animais: hormônios como a insulina, óleos
de fígado de peixe, vitaminas A e E, sais
DEFINIÇÃO biliares como precursores para
Ciência que engloba inovação, descoberta, hemissíntese de esteroides, corticoides,
síntese ou modificação molecular, extração, hormônios sexuais.
isolamento, identificação de substâncias bioativas, 2. Vegetais:
bem como suas respectivas relações entre  Alcaloides, glicosídico cardiotónicos,
estrutura química e atividade biológica. algumas drogas anticancerígenos, taxol.
Desenvolvimento de novos compostos, suas 3. Via sintética:
sínteses e o estudo (no campo molecular) da  Fornece análogos sintéticos, cuja produção
relação entre a estrutura química e a atividade não depende de fornecimento botânico.
biológica, para que se possam entender os 4. Origem intermediária:
diversos mecanismos do fármaco sejam eles  Produto de fermentação: vitaminas,
terapêuticos ou colaterais, assim como entender antibióticos, aminoácidos e resultantes de
seu comportamento farmacocinético e físico- engenharia genética: insulina
químico. recombinante.

Fontes antigas do medicamento

CLASSIFICAÇÃO DOS FÁRMACOS
Antigamente acreditava-se que as doenças eram
Os fármacos podem ser classificados de diversas
causadas por espíritos maus, ou demônios, e que
formas: de acordo com a estrutura química, a
o único meio de eliminá-los era submeter à
ação farmacológica, e a ação sobre os sistemas
habitação do demônio, o corpo do paciente, a
fisiológicos e como fármacos ou pró-fármacos,
muito desconforto e sofrimento; o demônio, não
entre outros.
suportando os maus tratos, abandonaria o corpo
Origem dos fármacos do doente por causa da aparência repugnante,
tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A
Inicialmente os fármacos eram obtidos de fontes base da maioria dos tratamentos consistia em
naturais, principalmente de plantas; hoje há uma drogas de origem vegetal e animal.
prevalência de medicamentos de origem sintética,
o isolamento e identificação de moléculas que Fontes modernas de medicamentos
exerce efeitos biológicos variados.
Após a descoberta acidental da penicilina, os
pesquisadores, começaram uma busca intensiva
Estrutura química
de novos antibióticos. Graças ao grande
Os fármacos são agrupados em função da progresso da química orgânica a partir do fim do
estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das século passado, no arsenal terapêutico
suas classificações químicas (p.ex. esteroides, predominam os fármacos de origem sintética.
penicilinas e peptídeos). Mas, na química
farmacêutica esta classificação apresenta
desvantagens, pois frequentemente os membros
de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de
atividade farmacológica.
Por exemplo, os esteroides possuem atividades
que são muito diferentes: a testosterona é um
hormônio sexual, a espironolactona, é um
diurético e o ácido fusídico é um agente
bactericida.
Ação farmacológica
Os fármacos podem ser classificados de acordo
com a natureza de seu comportamento
farmacodinâmico, por exemplo: diuréticos,
hipnóticos, anestésicos, vasodilatadores. Esta
classificação é particularmente útil para os
médicos e para fins didáticos nas universidades.

Fontes de Fármacos
Essencialmente há três tipos de fontes:
1. Naturais:
 Inorgânicos: enxofre, iodo, fosfato, cálcio,
sódio, magnésio, ferro, sais de bismuto.
1

FORMAS QUIMICAS DO FÁRMACO
Fármacos são ácidos de propriedades físico-
químicas, também são usados na forma de sais.
A modificação de propriedades físico-químicas,
tais como solubilidade, estabilidade,
fotossensibilidade e características organolépticas;
Melhoramento da biodisponibilidade, mediante
alteração da absorção.
Redução da toxicidade.
Protótipos
O composto-prototipo é o primeiro derivado puro,
identicado em uma série congenere de novas
substancias, bioensaiadas em modelo animais
padronizados relacionados a patologia a ser
tratada.
Corresponde aquele composto promissor que
exibe uma atividade farmacológica útil, mas ainda
é portador de efeitos secundários indesejáveis que
não pode ser negligenciados. O protótipo
representa um ponto de partida de onde incidirá
futuros estudos, e experimentos para refinamento
da resposta biológica, com ação terapêutica
desejada.
Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida.
Figura 2: (A) Cloroquina; (B) Ácido nalidíxico. O ácido
nalidíxico é protótipo da série, foi primeiramente obtido como
subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60.
Propriedades biológicas
As propriedades biológicas de um fármaco são
determinadas por sua estrutura química.
Pequenas variações estruturais implicam grandes
alterações nas propriedades físico-químicas e
biológicas de uns determinados compostas
químicas. Para que os fármacos ajam é preciso
que sejam absorvidos, mas para serem
absorvidos é preciso que atravessem as barreiras
biológicas. Para atravessar as barreiras biológicas
é preciso que se solubilizem. Através da corrente
sanguínea os fármacos se distribuem pelos
diversos compartimentos do sistema biológico e,
2
nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores
para desencadear a ação farmacológica.
Características da interação fármaco-
receptor
Depende de forças químicas que se estabelecem
entre as moléculas do fármaco e a biofase. A
intensidade das forças químicas que se ligam o
fármaco ao receptor é proporcional à intensidade
da resposta farmacológica. A polaridade de
grupos substituinte ou funções químicas
desempenham papel preponderante nesta
interação, pode ser medida experimentalmente e
expressa através de parâmetros físico-químicos
específicos.
Figura 3: Receptor hipotético adrenérgico e as interações em
regiões hidrofóbicas, aniônicas e de ligação de hidrogenio
com a epinefrina.
Hidrofobicidade
A atividade dos fármacos está relacionada com
os mecanismos de absorção, distribuição e
atividade intrínseca. Para que os fármacos
atuarem é necessário que se dissolvam,
atravessando a membrana biológica e alcancem
os seus sítios de ação. Os fármacos são, em
geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutras
e ionizadas se mantêm em equilíbrio quando em
solução. A forma neutra, mais lipossolúvel, é
absorvida por difusão através das membranas e
depende do seu coeficiente de partição. A forma
ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua
distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH do
meio
Associação de fármacos
É a combinação de duas ou mais substancias
ativa numa formulação. Com o objetivo de
potencializar os efeitos por sinergismo. Suas
vantagens são mesmo efeito terapêutico com
dose e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do fármaco A
mais 5mg/kg do fármaco B produzem o mesmo
efeito e com menos reação adversas.
Alivio dos sintomas enquanto o fármaco principal
exerce seu efeito. Ex.: nas infecções respiratórias
usa-se quimioterápico para curar e analgésico,
anti-histamínico e descongestionante para aliviar
os sintomas. Suas desvantagens são, que não
permitem a flexibilidade de dosagem, e podem
interferir com a identificação do agente etiológico.
 GÊNESE DE FÁRMACO
Os fármacos são introduzidos na terapêutica
pelos seguintes processos: acaso, triagem
empírica, extração de princípios ativos de fontes
naturais, modificações moleculares do
medicamento conhecidos e planejamento racional.

MODIFICAÇÃO MOLECULAR Figura 4: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As áreas
É o método mais usado, constitui um em destaque são os grupos farmacoforicos.
desenvolvimento natural da química orgânica.
Torna uma substância química bem determinada e
Modificação de fármacos conhecidos
de ação biológica conhecida, como modelo ou
protótipo e daí sintetizar e ensaios novos Fármacos usados podem ser usados como
compostos que sejam congêneres homólogos ou protótipos, a estratégia é baseada na modificação
análogos estruturais dos fármacos matriz. São molecular de fármacos existentes para produzir
dois os objetivos deste método: compostos similares. A modificação molecular
1. Descobrir o grupamento farmacofórico; a dessas moléculas tem por objetivos preparar
característica molecular que dá a ação novas moléculas relacionadas quimicamente, de
farmacológica ao medicamento. forma a melhorar a atividade farmacológica,
2. Obter fármacos que apresentam minimizar a toxicidade e obter a formulação que
propriedades mais desejadas que o sejam manipuladas pelos profissionais da saúde e
protótipo em potência, especificidade, aceitas pelos pacientes.
duração de ação, facilidade de aplicação
ou administração ou manejo, estabilidade e Processos gerais
custo de produção. Há dois processos gerais usados no método da
Efetuada na molécula protótipo, através da modificação:
síntese apropriada de análogos, dependem dos
objetivos da pesquisas, tais objetivos podem Associação molecular
querer atingir, não apenas melhoria da resposta Consiste na associação de análogos mais
biológica, mas também modificações na complexos do protótipo. Esses análogos
farmacocinética, ou então minimização dos efeitos incorporam características do composto. Há três
colaterais indesejados que estão presentes nas tipos de associação:
moléculas protótipos, uma vez que a resposta Adição molecular: associação de grupamentos
biológica depende, não somente da forma como diferentes por forças fracas;
os ligantes interagem com seu receptor, mas da
totalidade das propriedades físico-químicas, como
basicidade, lipofilixidade, distribuição eletrônica e
tamanho molecular, entre outras.

Grupo farmacofórico
É a primeira etapa do processo de otimização da
substância protótipo. Essa identificação é efetuada
através de procedimentos sintéticos, usando
dados espectrométricos e cristalográficos, e Figura 5: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C)
Dimenidrinato. A associação de difenidramina e 8-cloroteofilina
computacionais. Seguindo à identificação e a geram Dimenidrinato um anti-histamínico.
preservação do farmacofórico, põe-se em prática
um processo de modificação molecular nas Replicação molecular: associação de
substâncias protótipos, para valorizar as grupamentos idênticos através de formação de
propriedades farmacocinético-farmacodinâmicas ligação covalente, se a associação for de dois
consideradas importantes para o alcance da grupos, teremos duplicação molecular.
resposta biológica desejada.

3

Figura 6: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina é
uma associação de duas moléculas de Acetilcolina.
Hibridação molecular: associação de
grupamentos, diferentes ou mistos através de
formação de ligação covalente.
Figura 7: (A) ácido salicílico; (B) paracetamol; (C)
acetaminossalol. O Acetaminossalol é a associação do ácido
salicílico e paracetamol.
Dissociação molecular: Consiste na síntese de
análogo cada vez mais simples do composto
modelo. Eles são réplicas parciais ou virtuais do
fármaco protótipo. Este protótipo é geralmente um
produto natural de estrutura química muito
complexa
Figura 8: (A) Cocaína; (B) Benzocaína; (C) Procaína; (D)
Tetracaína; (E) Butetamina.
Figura 9: O processo de disjunção no método da variação
aplicada à molécula do estradiol resultou no trans-
dietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrogênica
que o seu protótipo estradiol e pode ser administrada por via
oral.
4
Processos especiais
O método da modificação molecular usa diversos
processos especiais, que são agrupados em duas
classes:
1. Alterações que aumentam ou diminuem as
dimensões e a flexibilidade de uma
molécula;
2. Alterações das propriedades físicas e
químicas através da introdução de novos
grupos ou substituição de determinados
grupamentos por grupos diferentes.
A primeira classe compreende processos como:
 Fechamento ou abertura de anel;
 Formação de homólogos mais baixos ou
mais altos;
 Introdução de ligações duplas;
 Introdução, retiradas ou substituição de
grupos volumosos;
A segunda classe inclui:
 Substituição isostérico;
 Mudança de posição ou orientação de
determinados grupos;
 Introdução de grupos alquilantes;
 Modificação visando à inibição ou
promoção de estados eletrônicos.
Fechamento ou abertura de anel
São muito exploradas nas sínteses de análogos
quando se visa à intensificação da potência
farmacológica. Há vários exemplos de novos
fármacos planejados, seja por fechamento ou
abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel realça
a atividade anorexígena na fenmetrazina.
Figura 10: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina.
Figura 11: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol.
Formação de homólogos mais baixos ou
mais altos
São facilmente formadas series alcânicas,
polimetilênica e ciclopolimetilênicas de homólogos:
 A atividade aumenta regularmente, até
atingir um valor máximo, sendo os membros
mais altos quase ou totalmente inativos;
 A atividade aumenta irregularmente, atinge
um valor máximo e em seguida diminui
irregularmente;
  A atividade aumenta (ou diminui) atinge um
valor relativamente alto (ou baixo) e,
permanece mais ou menos constante para
alguns ou muitos membros superiores;
 A atividade alterna, sendo os membros que
têm um número par de átomos de carbonos
consistentemente mais ativo que os
membros vizinhos que têm número ímpar de
átomo de carbono, ou vice-versa.
 A atividade se modifica, tendo os membros
mais baixos um tipo e os mais altos e outro
tipo de aço predominante.
Figura 12: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.
Introdução de grupos metilênicos
Em cadeias e sistemas lineares, formando,
homólogos lineares e cíclicos, aumenta a
dimensões, lipofilicidade das substâncias.
Provavelmente a introdução desses grupos
promove a passagem através da membrana
biológica.
Ex.: os efeitos da inserção de grupamentos
metilênicos numa série de derivados 4-alquil-
resorcinóis substituídos de propriedades
antibacterianas. A introdução de um ou dois
grupos –CH2- não conteria a atividade
antibacteriana. Esta atividade apenas é observada
com três grupos –CH2- alcançando um máximo
quando coloca-se seis grupos de –CH2-.
Figura 13: 4-Alquil-resorcinóis
A substituição do átomo de enxofre no agente
antipsicóticos clorpromazina pelo grupo –CH2CH2-
produz clomipramina, substância de propriedade
antidepressiva.
Figura 14: (A) Clorpromazina (antipsicóticos); (B) Clomipramina
(antidepressivo).
Introdução de ligações duplas
Causam dois efeitos principais: modificando a
estereoquimica do fármaco, poderão dar origem
os compostos de atividade diferente da
apresentada pelo composto saturado. Alterando
as propriedades físico-químicas, pode modificar a
atividade biológica. A introdução ou retirada de
duplas ligações, aumenta ou diminui a flexibilidade
de uma molécula, de modo que pode favorecer o
análogo a um melhor ajustamento na interação
com o receptor. Ex.: A introdução da dupla ligação
na prednisolona confere-lhe uma potência
antiinflamatória trinta vezes maiores que a
análoga hidrocortisona (cortisol).
Figura 15: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.
A hidrogenação das ligações duplas planares em
compostos orgânicos confere maiores dimensões.
Se o fármaco insaturado estiver envolvido em
ligações de Van Der Waals com uma superfície
plana de um receptor, incapacitando o análogo de
e aproximar inadequadamente da superfície
receptora, a saturação poderá enfraquecer tal
interação acarretando perda da atividade. Ex.: o
ácido Z-cinâmico, possui atividade reguladora do
crescimento de plantas, enquanto que
correspondente hidrogenado, o ácido β-fenil-
propiônico, é inativo.
Figura 16: (A) ácido β-fenil-propiônico (inativo); (B) ácido Z-
cinâmico (regulador do crescimento de plantas).
Introdução ou retirada de anel
Também modifica as propriedades das
substâncias bioativas. O aumento das dimensões
moleculares pela introdução de um anel pode ser
extremamente útil quando existe uma cavidade
hidrofóbica no sítio receptor passível de ser
ocupada por aquele anel, fortalecendo, a energia
de ligação e a seletividade do ligante.
Ex.: a estrutura cristalina do domínio catalítico da
fosfodiesterase cíclica tipo quatro. Associada a
inibidores específicos, demonstrou que a menor
potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-
butirolactam, em relação ao análogo rolibram.
Figura 17: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram.
5
 Substituição do anel aromático da adrenalina
pelo sistema conjugado naftalênico, como
observado no pronetalol, resulta em fármacos
seletivos aos β-receptores que possuem maior
superfície, capaz de formar mais interações de
Van Der Waals do que os α-receptores.
Figura 18: (A) adrenalina (seletiva aos α e β-receptores); (B)
pronetalol (seletivo aos β-receptores).
Introdução, retirada ou substituição de
grupos volumosos
Esse processo é usado para converter agonista
em antagonista, e vice-versa. A diferença entre
agonista e antagonistas é a presença de grupos
volumosos apolares nos antagonistas.
A estratégia de introduzir grupos substituintes
para formação de análogos de substância
protótipos produz compostos com propriedades
farmacodinâmicas, farmacocinéticas e externa eletrônica é semelhante.
toxicológicas.
A introdução de grupos metilas em uma
substância aumenta a lipofilicidade e reduz a
solubilidade em água. Esse fenômeno melhora a
facilidade de absorção através das membranas
biológicas, mas dificulta sua liberação para a
biofase.
A introdução do –CH3 em posição orto-anti-
histamínico-difenidramina, por causar
impedimento estérico entre o átomo de hidrogênio
metílico e o par eletrônico do oxigênio da cadeia
lateral, restringe a livre rotação em torno da
ligação C-O e provoca perda da atividade. Quando
o –CH3 está em posição para observa-se um
aumento de potencia na ordem 3,7 em relação à
difenidramina.
Figura 19: (A) Difenidramina; (B) Análogo
difenidramina; (C) Análogo p-metil-difenidramina.
A obtenção de análogos pela introdução de
halogênios resulta em aumento do caráter
lipolifilico e diminuição da solubilidade em água,
assim como efetoras sobre a reatividade química,
cuja intensidade depende da posição e natureza
6
do halogênio. Os compostos alifáticos contendo
halogênicos são mais reativos do que os
aromáticos.
Figura 20: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina
(Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina.
Os grupos hidroxilas quando introduzidos em
estruturas análogas, diminuem a lipofilicidade e
aumenta a solubilidade em água, além de
proporcionar a possibilidade de formação das
ligações de hidrogênio com o receptor.
Figura 21: (A) Isoprenalina (agonista); (B) propanolol
(Antagonista).
Substituição isostérica
Isosteros são compostos ou grupos de átomos
que têm o mesmo número e disposição de
elétrons. Ou seja, Isósteros, são átomos, grupos
de átomos, íons ou moléculas cuja camada
Ex.: -SH, -NH2 e –CH3 são Isósteros de –OH, -S-,
-NH- e –CH2- são isosteros de –O-.
Biosósteros são grupos de átomos ou
substituintes que apresentam propriedades
biológicas similares da substância protótipo. O
termo bioisóstero é reservado ao grupo químico
que substitui outro grupo em uma molécula
bioativa, desde que não comprometa a atividade
farmacológica. A substituição biosostérica do
átomo do hidrogênio pelo átomo de flúor é muito
usada na preparação de análogos.
o-metil-
Figura 22: Exemplos de Biosósteros.
Isósteros clássicos
São os abrangidos pela definição de Erlenmeyer,
os representados na lei deslocamento de hidreto,
os elementos de cada um dos grupos da
classificação periódica e equivalentes anelares
como:
-S-, e –CH=CH-
Isósteros não-clássicos
Os que, substituídos numa determinada molécula,
dão origem a um composto com disposição
estérica e configuração eletrônica semelhante às
do composto matriz: exemplo de pares desses
isosteros:
H e F, -CO- e –SO2-, -SO2NH2 e –PO(OH)NH2
Latenciação
A latenciação é a transformação do fármaco de
transporte inativo que, in vivo, mediante reação
química ou enzimática, libera a porção ativa no
local de ação ou próximo dele. As formas obtidas
pelo processo de latenciação são chamadas de
pró-fármacos. Um exemplo de pró-fármaco bem
conhecido é a codeína, derivada da morfina, que,
no organismo, se converte em morfina para
promover seus efeitos narcóticos. O termo pró-
fármaco é usado para descrever compostos que
necessitam de biotransformação prévia para
promover efeito farmacológico.
Figura 23: Representação esquemática do conceito de pró-
fármaco.
Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da
síndrome de Parkinson, é um pró-fármaco dos
neurotransmissores dopamina. Como a dopamina
é muito polar (hidrofílica) precisa atravessar a
barreira hematoencefálica (BHE), mas como nesta
barreira existe um sistema transportador de
aminoácidos, ele transporta a Levodopa. Quando
a Levodopa consegue entrar no cérebro, ela é
descarboxilada, formando a dopamina, fármacos
ativo
Alguns critérios devem ser considerados durante
o planejamento do pró-fármaco:
 Existência de grupos funcionais na
molécula matriz capazes de sofrer
derivatização;
 Existência de mecanismos ou sistemas
nos organismos capazes de bioativar o
pró-fármaco;
 Facilidade e simplicidade de síntese e
purificação do pró-fármaco;
 Estabilidade química de pró-fármaco.
A latenciação permite a reintrodução de fármacos
antes descartados por suas propriedades
indesejáveis e o aprimoramento de novos
fármacos antes que sejam lançados na
terapêutica. Consiste no processo de obtenção de
novos fármacos, a biotransformação ideal é a que
ocorre, nas proximidades do local de ação.
Os métodos mais usados de latenciação são
esterificação e a amidificação. O processo de
latenciação os fármacos ligados diretamente a
transportadores não são hidrolisados por enzimas
lisossômicas, dificultando a liberação da porção
ativa.
Nesse caso é preciso introduzir agente espaçante
(grupo químico intermediário que se liga entre o
fármaco e o transportador). Esses agentes
espaçantes permitem acesso maior e melhor das
enzimas.
Figura 24: No caso dos 17-β-estradiol, a esterificação do
grupo fenólico aumenta em 5 a 7 vezes a sua
biodisponibilidade oral. Estrutura química de 17-β-estradiol
(A) e seu pró-fármaco o (B) O-sacarinilmetil-17-β-estradiol.
A Levodopa, pró-fármaco da dopamina, capaz de
atravessar a barreira hematoencefálica e, no
cérebro, ser enzimaticamente convertido em
dopamina, que atua na doença de Parkinson e
outras afins. Entretanto, sabendo-se que a γ-
glutamiltransferase estava presente em grandes
quantidades nos rins, pesquisadores dos
Laboratórios Abbott, em 1979, desenvolveram o
pró-fármaco γ-glutamildopamina. Estes
convertem-se em dopamina, provocando a
dilatação, preferencialmente, dos vasos
sanguíneos do órgão, efeito desejado no
tratamento de hipotensão aguda, fase inicial do
estado de choque, que compreende a
incapacidade do sistema cardiovascular em suprir
adequadamente oxigênio e nutrientes para as
células do organismo.
Outro exemplo de fármaco de ação renal é o
antibacteriano acetil-L-γ-glutamilsulfametoxazol,
que requer duas etapas para a sua liberação:
inicialmente, deve sofrer a ação da acilase para,
em seguida, por meio da γ-glutamiltranspeptidase,
liberar o sulfametoxazol.
7
 Figura 27: (A) responsável pela atividade antibiótica do
cloranfenicol.
Produtos de biotransformação do clorafenicol
Figura 25: Representação esquemática da ação catalítica da
acilase e γ-glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-γ-
glutamilsulfametoxazol; para a liberação de (B)
sulfametoxazol

Figura 28: (A) sítio de glicuronidação; (B) sítio de redução.

0FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL
Também chamado Levomicetina. É pouco
solúvel em água. A administração oral é contra-
Figura 29: Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição
indicada ou impraticável. Apresenta dois centros bioisostérica.
quirais. A inativação se dá por acetilação das
TETRACICLINA
hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a
substância apresentar a atividade biológica. A Caracteriza-se pelo esqueleto do
amina deve ser sempre secundária, se for terciária octaidronaftaceno, sistema formado de quatro
torna-se inativa. O clorafenicol é usado como anéis condensados, e pelo seu amplo espectro de
antibiótico de amplo espectro. ação. A tetraciclina possui cinco centros quirais.
As características importantes para a atividade
quimioterápica são:
O grupo 2-amida um dos átomos de hidrogênio
pode ser substituído sem a perda da atividade;
A fração 4-metilamino, a remoção deste grupo
Figura 26: (A) a presença da unidade Propanodial é crucial a resulta em perda substancial da atividade;
atividade; (B) os grupos OH não podem ser protegidos,
provavelmente estão relacionados à formação de pontes de A esteroquimica correta da fração acima
hidrogênio o receptor; (C) a dicloroacetamida é importante mencionada, as 4-epitetrociclinas são menos
para a atividade, mas pode ser substituída por outros grupos
eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substituído por
ativas que as tetraciclinas naturais;
outro que entre em ressonância com o anel; (E) a A esteroquimica correta dos substituintes no
estereoquimica R, R é crucial para atividade. carbono 5º, a epimerização ou desidrogenação
causa sensível perda de atividade.
O clorafenicol é usado para infecções graves,
Sistema conjugado formado pelos átomos de
como, H. influenzae resistente a outros fármacos,
carbono 10 e 12, no qual o oxigênio se dispõe nas
meningites em pacientes que não podem usar
posições 10, 11, e 12, parece ser essencial para a
penicilinas, conjuntivite bacteriana.
ocorrência de atividade em compostos de
O clorafenicol age contra bactérias gram-
atividade mínima ou até compostos
positivas e negativas, aeróbias, clamídias e
complementares inativos.
espiroquetas. O clorafenicol inibe a síntese
protéica bloqueando a subunidade de 30S
ribossômica. Abaixo provável mecanismo
molecular de ação do cloranfenicol

8
 A tetraciclina é um derivado obtido por
latenciação são menos tóxicos, portanto efeitos
adversos menores. Os efeitos adversos:
discrasias sanguíneas, deposição (nos dentes)
dos compostos por quelação do cálcio e também
Compromete o crescimento ósseo.
É muito usado contra acne vulgaris, infecções
causadas por Neisseria gonorrhoae,
Streptococcus pneumoniae e conservação de
alimentos, controle biológico de fermentações.
Esse antibiótico inibe a síntese de proteínas
aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao
RNAm. Apresentam certa instabilidade na posição
‘6’.
Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas
ao RNAr e informações de REA
Figura 30: (A) região com liberdade para modificação
molecular; (B) Região limitada quanto a alterações
estruturais.
Formação de Quelatos
Figura 31: (M) metal di ou tetravalente
MACROLÍDEOS
Caracterizam-se pela presença:
 De uma lactona macrocíclica;
 Grupo cetônico;
 Grupo açúcar amino açúcar ou açúcar
neutro
Figura 32: Azitromicina (A) macrolactona; (B) açúcar; (C)
aminoaçúcar.
São substâncias de amplo espectro. Os
macrolídeos também Sofrem latenciação
diminuição de efeitos adversos. Ele inibe a
síntese protéica pela ligação a subunidade 50s
dos ribossomos 70s das bactérias.
Os efeitos adversos são perda da audição,
febre, colite, erupções cutâneas. Estes
compostos destroem a flora microbiana natural,
e tb. desequilibra os componentes desta flora.
São usados em infecções por:
 Bordetella pertusis;
 Corynebacterium diphtheriae;
 legronella pneumophila;
 Mycoplasma pneumoniae
 pneumococcus...
SULFAS
A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi
patenteada em 1909, como possível agente
antibacteriano. O termo sulfonamidas é usado
para referir-se aos derivados do para-amino-
benzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse
composto é essencial e só pode ser substituído
por radicais capazes de serem convertidos in vivo
em grupo amino livre. Essas substituições
possuem efeitos variáveis sobre a atividade
antibacteriana da molécula. As sulfonamidas são
análogos estruturais e antagonistas competitivos
do ácido para-aminobenzoico (PABA) e
impedem o uso pelas bactérias na síntese do
ácido fólico ou vitamina B9. As sulfonamidas são
inibidores competitivos da di-hidropteroato-
sintetase, a enzima bacteriana responsável pela
incorporação do PABA no ácido di-hidropteroico,
precursor imediato do ácido fólico. A imagem
abaixo caracteriza as interações de sulfas e PABA
com a enzima diidropteroato sintase.
Figura 33: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligação de H; (b)
Van Der Waals; (c) ligação iônica.
9
Figura 34: as moléculas de sulfonamidas e as de PABA são
muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Figura 35: Por terem estruturas moleculares muito parecidas

as sulfonamidas e os PABAs possuem também nuvens
eletrônicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Os microrganismos sensíveis são os que

precisam sintetizar seu próprio ácido fólico, as
bactérias capazes de usar o folato pré-formado ANTIBIÓTICOS B-LACTÂMICOS
não são afetadas. A semelhança estrutural entre as cefalosporinas
e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-D-
alanuna da porção pentapeptidica destes
glicopeptídeos nascentes faz com que a enzima
se ligue aos antibióticos por ligações covalentes,
impedindo desta maneira a formação da parede
celular bacteriano.
Ao nível molecular, o mecanismo de ação
consiste em ataque nucleofílico do grupo tiólico da
enzima ao carbono carbonílicos do anel B-
lactamico das penicilinas e das cefalosporinas.
Como conseqüência, a alta pressão interna das
bactérias provoca a ruptura da parede celular, o
Figura 36: (A) sulfanilamida, protótipo da classe das
sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) extravasamento do citoplasma e a subseqüente
sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) morte do microrganismo. Estes antibióticos agem
sulfametoxipiridozina. em bactérias em crescimento.
As sulfonamidas apresentam um amplo espectro
de ação: Gram positivo, negativo, e protozoários.
São bacteriostáticos. Podem causar vários efeitos
adversos como, deposição de cristais na urina,
Hipersensibilidade, discrasias sanguíneas Figura 37: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina.
(leucopenia, agranulocitose, anemia hemolítica),
Hepatotoxidade, Náuseas, Vômitos, Dor de Penicilina
cabeça. As sulfonamidas são usadas para As penicilinas fazem parte do grupo dos
infecções como: antibióticos B-lactâmicos-clássicas, caracterizado
 Sistêmicas (ação lenta, intermediária e por três aspectos estruturais em comum:
longa).  Estrutura B-lactâmicos;
 Intestinais  Carboxila livre;
 Urinárias (excreção lenta)  Grupo amino.
 Vaginais Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura
 Oftálmicas (conjuntivites, tracoma) geral B-lactamico com três quirais. Devido ao
 Outros fins. grupo carboxílico ligado ao anel condensado,
todas as penicilinas são ácidos fortes. A maioria
das penicilinas é empregada na forma de sais de
sódio, potássio ou outros todos hidrossolúveis, as
penicilinas livres são poucos solúveis em água.
Devido à tensão à qual se encontram submetidas
à ligação amidica no anel B-lactamico condensado
do núcleo, faz com que as penicilinas sejam
bastante reativas. Elas são suscetíveis a ataques
núcleo e eletrófilicos. São inativadas por hidrolise,
10
especialmente de bases e também por ação
catalítica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a
figura abaixo mostra as características essenciais
para atividade das penicilinas
Figura 38: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilato livre
Penicilina semi-sintética
Inicialmente as penicilinas foram isoladas de
cultura de fungos Penicillium notatum e P.
chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas
pela edição de precursores, como ácidos
carboxílicos ou compostos relacionados, ao meio
de fermentação. Como nenhum desses métodos é
eficaz, foi desenvolvido o isolamento do ácido-6-
aminopenicilâmico (6-APA) nos laboratórios de
pesquisa da Beecham, em 1959.
Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R
conveniente na forma de ácido carboxílico e um
agente condensador e também RCOOR’, RCOCl
(+ aceptor de e como piridina ou mesmo
RCOOCOR).
Figura 39: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldeído; (D)
penicilamina; (E) ácido penilico; (a) amidase; (b) sais de
mercúrio.
Presença de -lactamases
Mecanismo mais importante pelo qual as
bactérias desenvolvem resistência à penicilina.
Figura 40: (A) β-lactamase.
Figura 41: (A) β-lactama; (B) Tiazolidina; (C) núcleo da
penicilina; (D) determina propriedade farmacológica; (E)
essencial para atividade antibiótica.
Cefalosporina
Isolada em 1948, são antibióticos B-lactâmicos
clássicos que apresentam as mesmas
características estruturais das penicilinas. É ativa
contra bactérias Gram-positivas e Gram-
negativas, mais resistente à hidrólise ácida e às b-
lactamases. A cefalosporina é um bactericida de
espectro de ação contra Staphylococos aureus,
staphylococos epidermidis, Klebsiella sp, etc.. os
microrganismos resistentes a cefalosporinas são
os Staphylococos meticilina-resistentes. A
cefalosporina é muito usada em pneumonias,
infecções urinárias, infecções da pele e de tecidos
moles, infecções das vias aéreas superiores e etc.
A interação medicamentosa corre com
aminoglicosídeos, diuréticos de alça e a
vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As
reações adversas são hipersensibilidade, diarréia,
necrose tubular renal e nefrite intersticial.
Cefalosporina clássica:
 Anel β-lactâmicos fundido a um anel di-
hidrotiazinico, levando a menor tensão que as
penicilinas.
 Grupo carboxílico na posição 4.
 Ramificação em C-3, relacionada com as
propriedades farmacocinéticas (R´).
 Ramificação em C-7, relacionada com
espectro antibacteriano (R´´).
 CH3- em C7, aumenta a resistência à β-
lactamse.
 Cadeia lateral amídica adequadamente
substituída.
 Dois centros quirais (quatro formas
opticamente ativas): somente os
estereoisômeros 6R:7R apresenta ativação
biológica.
 Possibilidade de ressonância da enamina no
anel di-hidrotiazínica, se R´ tiver grupo
11
 retirada de elétrons ou grupos
abandonados, aumentando a potência e a
reatividade.

O grupo piridinio é metabolicamente mais

estável.
Bom grupo abandonante.
A cefaloridina é solúvel em água, mas pouco
absorvida por via oral.
Injetada.

Menos potente que a penicilina

A menor tensão do sistema biciclico é

compensada, em termos de reatividade, pela
presença do grupo acetoxi que funciona como um
bom grupo abandonante no mecanismo de
inibição. Mecanismo de inibição da transpeptidase
é o mesmo que para as penicilinas

Relações estrutura-actividade

 O sistema biciclico é importante

 O grupo carboxilato na posição 4 é importante
É possível fazer modificações:
 Na cadeia, lateral 7-acilamino
 Na cadeia lateral 3-acetoximetilo
 Substituição extra no carbono 7

Figura 42: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1ª

geração mais utilizada; (B) Menos ativo, o álcool é pior grupo
abandonante.

12

HIPNÓTICO E SEDATIVO
São depressores gerais ou não-seletivos do
sistema nervoso central; usados para reduzir a
inquietação e tensão emocional e para induzir
sono ou sedação.
Os sedativos são usados em situações de
tensão emocional, hipertensão, potencialização
de analgésico, controle de convulsões,
adjuvantes da anestesia, narcoanálise.
Os hipnóticos são usados para combater casos
de insônia de diversos tipos; em muitos casos, a
insônia provém de problemas não resolvidos. A
diferença entre a ação hipnótica e a sedativa
depende da dose: doses maiores causam
efeitos hipnóticos, ao passo que doses menores
produzem sedação.
As reações adversas mais comuns são:
sonolência, letargia e ressaca. Coma e até a
morte, causadas pela depressão dos centros
medulares vitais do cérebro, resultam de
superdose. O uso prolongado, mesmo em dose
terapêuticas, pode causar dependência física e
psíquica.
SONO
É um estado fisiológico cíclico, caracterizado no
ser humano por estágios, que se diferenciam de
acordo com o padrão do eletroencefalograma e
a presença ou ausência de movimento oculares
rápidos (rapid eye movements REM) um ciclo
noturno de 90 minutos marca a variação entre
os quatro estágios do sono não-REM para o
sono REM, descrevendo uma arquitetura
característica, com proporções definidas de
cada estágio, que variam segundo a faixa etária.
Num individuo normal o sono noturno inicia-se
pelo estágio 1 do sono NREM, após um tempo
de aproximadamente de 10 minutos. Após
poucos minutos em sono 1, há o
aprofundamento para o sono 2, em que se torna
mais difícil despertar do indivíduo. Após 30 a 60
minutos, instala-se o sono de onda lentas,
respectivamente, os estágios 3 e 4, com
interpretação de ambos no decorrer desta etapa
mais profunda do sono NREM. Passados 90
minutos, acontece o primeiro sono REM, que
costuma ter curta duração no inicio da noite 10
a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo
NREM-REM do sono noturno.
O organismo humano apresenta ciclos de
secreções hormonais e neurotransmissores,
bem como, padrões de atividade de
determinados centros encefálico, que se
acoplam aos sincronizadores externos para
permitir uma variação do bio-ritmo do repouso e
atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da
terra. Um centro encefálico importante nesta
sincronização é o núcleo supra-óptico, no
hipotálamo anterior, que recebe impulsos
luminosos carreados pelo nervo óptico, tendo a
luz como um dos elementos que controlam o
funcionamento deste centro.
Os estímulos luminosos também atuam sobre a
glândula pineal, que secreta a melatonina, um
neuro-hormônio implicado na cronobiologia do
ciclo vigilia-sono. A secreção de melatonina
segue um padrão programado com seu pico
máximo nas primeiras horas da noite. Alguns
hormônios e neurotransmissores tem sua
secreção vinculada ao ciclo vigilia-sono,
facilitando o estado de vigília ou estado de
sono.
Nas primeiras horas da manhã, há aumento da
secreção do hormônio tireoidiano, de cortisol e
de insulina. O hormônio do crescimento tem seu
pico de secreção durante o sono NREM, assim
como a testosterona. A maioria dos fármacos
que atuam no CNS diminui o sono REM. O uso
prolongado causa tolerância, e déficit crônico no
sono REM.
Benzodiazepinas
Esta classe tem inúmeros fármacos
introduzidos, entre eles temos: alprazolam,
cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham
ação hipnótica e sedativa, estes fármacos, são
mais usados como ansiolítico. Alguns
mecanismos bioquímicos explicam a ação dos
hipnóticos e sedativos, tais como inibição
especifica de enzimas respiratórias e
desacoplamento da fosforilação oxidativas. Os
hipnóticos e sedativos talvez sejam fármacos
estruturalmente inespecíficos.
Figura 43: (A) anel aromático ou heteroaromático essencial
para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a
13
atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B)
Interação com resíduos de no receptor triazol e imidazol-
benzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreção
facilitada: (C) Grupo acessório relação com planaridade do
anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.
São moduladores alostéricos do receptor, só
produzem efeito se o GABA tiver sido libertado
do neurônio pré-sináptico e se encontrar no
receptor
Figura 44: (A) anel benzênico; (B) anela diazepínico; (C)
substituinte 5-arila.
Figura 45: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.
Os benzodiazepínicos mais consumidos de
forma ilícita são o Lorazepan e o Aloprazolam. O
termo benzodiazepínicos refere-se à porção da
estrutura composta por um anel benzeno fundido
a um anel diazepínico de 7 membros. Todos os
benzodiazepínicos têm um substituintes 5 arilas.
Os benzodiazepínicos aumentam a duração do
sono estágio 3 e 4 NREM, supressão do sono
REM, diminuem a latência do sono. Eles são
indicados para pessoas com ansiedade,
transtorno de ansiedade, convulsões, síndrome do
pânico, abstinência alcoólica, depressão, etc.
Os benzodiazepínicos têm rápida redistribuição do
SNC para outros tecidos, rápida eliminação por
biotransformação e presença de metabólitos
ativos.
Este fármaco tem ação curta seu tempo de meia
vida é mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos
colaterais são sonolência, confusão, amnésia,
euforia, alucinações, ansiedade, taquicardia e
efeitos aditivos com outros depressores do SNC.
O uso prolongado da abstinência é inversamente
os benzodiazepínicos prolongam a ação do
GABA.
14
Figura 46: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a
variação da posição dos átomos de nitrogênio (1,4)só
conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas
. (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel
fusionado em d (cetazolan e oxazolam) são pró-fármacos que
se transformam após ativação em benzodiazepinas clássicos.
Barbitúricos
Até hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitúricos,
mas comercializamos apenas cerca de 30. Os
barbitúricos têm ação sobre o SNC e o músculo
esquelético, liso e cardíaco. Dependendo da dose
e via de administração, os barbitúricos produzem
diferentes graus de depressão do SNC . eram
usados como sedativos e hipnóticos, hoje em dia
sua aplicação é como anestésico e
anticonvulsivante. Os barbitúricos podem
potenciar a ação GABAérgica inibitória de um
modo parecido aos benzodiazepinas, porque
levam a um aumento de abertura do canal de
cloro também reduzem a transmissão
glutaminérgica.
Apenas os ácidos barbitúricos 5,5-di-substituido
ou os 5,5-tiobarbitúricos possuem propriedades
hipnóticas, anticonvulsivos ou anestésicos
aceitáveis. A natureza do substituinte em C5
influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia
vida é curto ou muito curto são obtidos com
substituintes insaturados ou halogenados.
Substituintes alifáticos saturados ou aromáticos
dão aos barbitúricos com tempo de meia vida
longas.
Figura 47: (A) o aumento do número de carbono aumenta a
lipofilicidade: ramificação, insaturação, substituição de
aromáticos e ciclos por alifáticos, aumenta a atividade e
encurta a ação. Halogênio em R1 e R2= alquila aumenta a
potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ação, alquilas nos dois
nitrogênios, inativa a molécula (não-ácido). (C) enxofre (S)
encurta ação.
 Ação longa- grupo fenila insaturado em 5;
 Ação curta- cadeia longa em 5;
 Ação intermediária- cadeias menores e menor
ramificadas em 5;
 Ação-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em
5.
 Tricíclicos
São relativamente não-seletivo em suas ações,
sendo caracterizado como inibidores da
recaptação de NE e 5-HT. Os fármacos
tricíclicos atuam como inibidores do mecanismo
de recaptação neuronal estão associados às
suas similaridades conformacionais com a NE.
Estruturalmente os tricíclicos não muitos
seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel
Figura 48: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; (C)
pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital. tricíclico, cadeia com três carbonos e amina
terciária.
ANTIDEPRESSIVOS
Os transtornos do humor são desordens
psiquiátricas em que há predomínio de
alterações de humor e sintomas vegetativos
associados de alterações no apetite, libido,
sono, peso, etc. que perduram por semanas a
meses.
A teoria monoaminérgica da depressão propõe
que a depressão é conseqüência de uma menor
disponibilidade de aminas biogênica cerebrais, Figura 50: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina;
(D) doxepina; (E) trimipramina.
em particular de serotonina, noradrenalina e
dopamina.
O mecanismo de ação dos antidepressivos
baseia-se no aumento da disponibilidade
desses neurotransmissores na fenda sináptica,
seja pela inibição de suas recaptação, pela
inibição da enzima responsável pela
degradação. Figura 51: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina.
Os primeiros antidepressivos foram descobertos Os tricíclicos mais seletivos para inibição de recaptura de
NOR apresenta anel tricíclico, cadeia com 3 carbonos e amina
por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais secundária.
tarde se determinou que a ação desses agentes
se fizesse pela inibição da enzima
monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da Inibidores da recaptação de serotonina
recaptação de noradrenalina ou serotonina. A fluoxetina é um antidepressivo seletivo para
inibição da recaptação de 5-HT, apresenta
Inibidores MAO
pouca toxicidade. Eles estão envolvidos no
Foram uns dos primeiros fármacos usados no aumento da neurotransmissão serotoninérgica
tratamento da depressão. A MAO é uma enzima em algumas áreas de cérebro, pelo aumento da
portadora de flavina, localizada na membrana liberação de 5-HT somatodendríticos e
externa das mitocôndrias e encontradas nos terminais, os quais, normalmente, exercem
terminais nervosos, no fígado e em outros efeito negativo sobre os neurônios
órgãos. Esta enzima oxidativas inativa as serotonérgicos.
aminas biogênicas, tais como NE, DA e 5-HT.
Os inibidores de MAO ligam-se de forma
irreversível e não-seletiva às enzimas MAO-A e
MAO-B.

Figura 49: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida;

(D) moclobemida inibidor reversível MAO-A 3ª geração.

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