AC15

U PORTO
FACULDADE DE FARMÁCIA
UNIVERSIDADE DO PORTO

ATENÇÃO, ATENÇÃO: CAMPTOTECINAS EM AÇÃO!

AUTORES: Sofia Gonçalves (micf08150@ff.up.pt), Vânia Santos (micf10238@ff.up.pt)

INTRO. REA [1,2] REA [1,2]

ANEIS A e B (azul)
Isolada pela primeira vez da árvore O Modificações ao sistema quinolínico são eficazes mas as substituições levam
chinesa Camptotheca acuminata, este A B C N à perda de potência. Posições 7, 9, 10 e 11 são as mais substituídas com êxito.

alcalóide tem atividade anticancerígena. N D ANEIS C e D (laranja)

A piridona do anel D é importante para a atividade anticancerigena. Substi-
A sua farmacocinética e elevada E O tuições nestes anéis levam à perda de citotoxicidade, pois a molécula perde
a planaridade
toxicidade impediram a utilização Anel E (verde)
na terapêutica, incentivando o OH
O Conformação do C-20 é essencial para a atividade, o isómero 20(S) é de 10 a
100x mais ativo que o 20(R).Lactona hexagonal ou heptagonal (homocamp-
desenvolvimento de análogos Fig. 1: Estrutura da camptotecina totecinas) fechada, quando o anel é aberto perde a atividade (carboxilato).

TERAPÊUTICA INVESTIGAÇÃO
Camptotheca acuminata

Topotecan [3] Exatecan [4,6]

É um análogo solúvel em água totalmente sintético.

Derivado semissintético hidrossolúvel. Resulta de alterações introduzidas no Anel B.
Utilizado no cancro do ovário e no CPPC. Não requer ação enzimática para se tornar ativo.
Administração intravenosa. É mais potente como inibidor de topoisomerase I do que a Camp-
Tempo de semi-vida muito pequeno. totecina, o topotecan e o SN38 e menos tóxico.
Utilizado em combinação com outros fármacos. Tem atividade no cancro da mama, gástrico, renal, cólon, ovário,
colo uterino e pulmão.
Encontra-se em fase II dos ensaios clínicos.

Irinotecan [3] Gimatecan [4,6]

MECANISMO DE AÇÃO [4]

Atuam durante a fase S do ciclo celular. Topoisomerase I é o único alvo.

Transesterificação entre um resíduo de Tyr da topo-I e a ligação fosfodiés-
ter do DNA formando um complexo covalente enzima-DNA.
As camptotecinas ligam-se ao complexo e impedem a religação do DNA, o
que consequentemente leva à morte apoptótica da célula tumoral. Resulta da adição de um grupo oximinometil na posição 7 do Anel
B.
Pró-fármaco semissintético hidrossolúvel. É um análogo de semissintético, que se encontra na fase I de ensaios
Administração parenteral e intravenosa. clínicos.
Diminuição
Contém uma porção dibásica (dipiperidina) que aumenta a sua Análogo com características lipofílicas, que permitem a administra-
Efluxo mediado dos níveis de ção oral e acumulação celular.
potência .
pela P-gp e pela Topo-I intra-
Lactona mais estável. Apresenta atividade no cancro do ovário, do pulmão, em metástases
MRP celulares do fígado e em tumores do SNC.
Toxicidade: diarreia, neutropenia.
Usado no cancro colorretal avançado.
Mecanismos Apresenta maior eficácia e menor toxicidade do que a camptoteci-
na.
de Resistência Análogo com absorção rápida e eliminação lenta.

Metabolismo Mutações na
Celular Topo-I

As camptotecinas são uma boa aposta no desenvolvimento de anti cancerígenos, estando as atenções inclinadas para o Exatecan e para o Gimatecan, “ possívelmente os
próximos” análogos a serem admitidos na terapêutica.

Agradecimentos: Paulo Machado (Operador de pré-impressão)

Referências Bibliográficas:
[1] Diwaker , A., Gunjan, J. (2012) Plant-Based Anticancer Molecules: A Chemical and Biological Profile of Some Important Leads. IJARPB, 1(1), 16-24.
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[3] Rodriguez-Galindo, C. et al.5 (2000) Clinical Use of Topoisomerase I Inhibitors in Anticancer Treatment, Medical and Pediatric Oncology, 35, 385-402.
[4] Staker, B. et al.5 (2002) The mechanism of topoisomerase I poisoning by a camptothecin analog. Proceedings of the National Academy of Sciences, 99 (24), 15387-15392.
[5] Yang, L.; Legarza, K. (2005) Novel Camptothecin Derivatives. In vivo, 19, 283-292. [6] Balasubramanian, J. et al. 4 (2012) Emerging Polymers and Chemestry of Camptothecin derivatives in Nanoparticle
Drug Delivery System, Discovery Pharmacy, 1(1), 3-14.