MECANISMOS DE ACCION DE LOS XENOBIOTICOS Y RELACION DOSIS Y

RESPUESTA.

La toxicología es la disciplina científica que estudia la detección, los efectos y los

mecanismos de acción de venenos y sustancias químicas tóxicas. La toxicidad es un
fenómeno relativo, que depende de la estructura y propiedades de un compuesto químico,
así como de su dosis. Las curvas dosis-respuesta se obtienen habitualmente en animales de
experimentación expuestos a concentraciones diferentes de un producto químico. A pesar
de las limitaciones inherentes al estudio de la toxicidad en animales de experimentación, se
han establecido varios principios toxicológicos importantes mediante este enfoque
experimental. Las sustancias químicas exógenas se absorben tras su ingestión, inhalación o
contacto con la piel, y después se distribuyen hacia diferentes órganos. Las sustancias
químicas se metabolizan con frecuencia, a menudo a través de vías múltiples, dando lugar a
productos que pueden ser mas o menos tóxicos que la sustancia química original. Más
tarde, uno o más de estos productos pueden interactuar con la macromolécula diana, dando
lugar a un efecto tóxico. El punto de toxicidad suele ser el órgano en el que se produce el
metabolismo o la excreción de los metabolitos tóxicos. La dosis administrada (dosis
externa) puede no ser la misma que la dosis biológica efectiva que alcanza el órgano y la
macromolécula diana.

Los principios básicos del metabolismo xenobiótico son los siguientes:

La mayor parte de las sustancias xenobióticas son lipófilas, facilitando su

transporte sanguíneo mediante lipoproteínas y su capacidad para atravesar las
membranas lipídicas.
Los tóxicos lipófilos son metabolizados a metabolitos hidrófilos en dos pasos. En
las reacciones de fase I, se añade un grupo funcional polar al compuesto original.
Suelen ser reacciones de oxidación y dan lugar a productos intermedios reactivos
y electrófilos como metabolitos primarios. Estos metabolitos pueden ser
eliminados o bien pueden participar en las reacciones de fase II. Las de Fase II
dan lugar a la conjugación de los productos con sustratos endógenos que presentan
una mayor hidrosolubilidad y son más fácilmente excretados.
Existen variaciones genéticas en el nivel de actividad de las enzimas que
participan en el metabolismo de las sustancias xenobióticas. Asi el sistema de
oxidasa de función mixta, o sistema de la monooxigenasa dependiente del
citocromo (P-450), presenta múltiples isoenzimas.
En el metabolismo de una sustancia química tóxica pueden estar implicadas
múltiples vías. El predominio de una vía sobre las demás puede explicar las
diferencias en la toxicidad y potencial carcinógeno observadas entre las distintas
especies, sexos y grupos de edad.
 Los factores endógenos como los nutricionales y hormonales alteran las
actividades enzimáticas implicadas en el metabolismo de las sustancias
xenobióticas.
Los factores exógenos (sustancias químicas, fármacos, drogas, alcohol y estrés)
pueden inducir o inhibir diversas actividades de las enzimas que metabolizan las
sustancias xenobióticas.
Otras vías de reparación pueden modificar la interacción entre el metabolito final
y la macromolécula diana, dando lugar a un incremento o disminución de la
sensibilidad frente a los efectos tóxicos y carcinógenos de las sustancias
xenobióticas.

Las principales vías bioquímicas implicadas en el procesamiento de los productos químicos

tóxicos son bien conocidas y las reacciones más importantes de la fase I son:

1. Sistema de la monooxigenasa dependiente del citocromo P-450. Se localiza en el

retículo endoplásmico lisoy esta constituido por:
una proteína hem (citocromo P-450); la NADPH-P-450 reductasa, que
transfiere electrones desde la forma reducida de la nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADPH) hasta el citocromo-P450
fosfatidilcolina.
La actividad de este sistema es mayor en el hígado, seguido de la piel, el pulmón
y la mucosa gastrointestinal. Un ejemplo de la activación de una sustancia
xenobiótica por el citocromo P-450 es el metabolismo del benzo[a]pireno con la
formación de un metabolito secundario que se une de manera covalente al DNA y
da lugar a tumores en el pulmón y la piel. El benzo[a]pireno es uno de los
diversos carcinógenos químicos presentes en el humo de los cigarrillos.
2. Sistema de la monooxigenasa con fiavina. Este sistema también se localiza en el
retículo endoplásmico liso de los hepatocitos. Induce la oxidación de la nicotina y
de otras aminas contenidas en el humo de los cigarrillos.
3. Cooxidación dependiente de la peroxidasa. Esta reacción está catalizada por la
prostaglandina-H sintasa, una enzima implicada en el metabolismo del ácido
araquidónico. Se localiza en el retículo endoplásmico liso y muestra una elevada
actividad en las vesículas seminales, los riñones y la vejiga urinaria. Aparece
implicada en el metabolismo de la 2-naftilamina, un producto químico que se
encuentra en los compuestos sintéticos y que está asociado a un incremento en el
riesgo de cáncer vesical.
Cada una de esas reacciones oxidativas pueden generar radicales libres del oxígeno como
productos intemiedios. Algunos de los metabolitos primarios son también radicales
fuertemente reactivos con electrones no emparejados (radicales centrados por nitrógeno y
carbono derivados de la 2-naftilamina. Nuestras células poseen múltiples mecanismos de
defensa frente a los radicales libres, como las superóxido dismutasas, la catalasa y la
glutatión reductasa. Las vitaminas C y E, así como los betacarotenos, también actúan como
antioxidantes endógenos. El glutatión reducido es un mecanismo de defensa importante
frente a los radicales libres del oxígeno y los metabolitos tóxicos de las sustancias
xenobióticas. El metabolismo de los xenobióticos puede dar lugar al agotamiento del
glutatión celular reducido debido a:

déficit de cisteína o selenio, necesarios para la glutatión sintetasa

excesivos ciclos redox de productos químicos como el herbicida paraquat. Este
compuesto sufre una oxidación y reducción cíclicas en los pulmones, dando lugar
a la generación de cantidades excesivas de especies reactivas del oxígeno, que
causan lesión pulmonar aguda y edema pulmonar. El estrés oxidante se produce
cuando quedan superados los mecanismos de defensa endógenos frente a los
radicales libres.

Los productos de las reacciones de fase I se conjugan habitualmente con sustra-

tos endógenos para dar lugar a productos tenninales hidrosolubles que pueden ser
eliminados del cuerpo. Son las reacciones de fase II de las cuales las más importantes son:

1. Glucuronidación. Una vía altemativa para el metabolismo de la naftilaminas es la

oxidación mediante el citocromo P-450 seguida de la glucuronidación en el
hígado. El metabolito glucurónido secundario se elimina con la orina. En
condiciones de acidez en la orina, da lugar a un producto final carcinogeno, la N-
hidroxi-2-naftilamina. La incidencia de cáncer de la vejiga urinaria es mayor en
los trabajadores expuestos a colorantes sintéticos.
2. Biometilación. El mercurio inorgánico (HgCL2), da lugar a necrosis de los
túbulos contorneados proximales del riñón. La exposición laboral se produce en
industrias en las que se manufacturan germicidas, fungicidas, material de
electrónica y plásticos. El mercurio puede ser metilado por microorganismos
acuáticos que son posteriormente ingeridos por peces herbívoros. Este pescado es
ingerido por peces carnívoros que, a su vez, pueden ser utilizados como alimento
por el ser humano. El metilmercurio se absorbe con mayor facilidad en el sistema
gastrointestinal que el mercurio inorgánico, y atraviesa fácilmente la barrera
hematoencefálica y la placenta. El feto es especialmente susceptible al
metilmercurio; las consecuencias de la exposicion de la madre son:
 lesión cerebral fetal
retraso mental
muerte.
El dimetilmercurio es aún más tóxico; se absorbe a través de la piel o por
inhalación y puede dar lugar a neurotoxicidad grave con muerte.
3. Conjugación con glutatión. Una vía frecuente para la destoxificación de los
metabolitos primarios es su conjugación con glutatión reducido; estos metabolitos
hidrosolubles son fácilmente eliminados por la bilis y en la orina. El monómero
cloruro de vinilo se utiliza con mucha frecuencia en la fabricación de plásticos y
da lugar a angiosarcoma hepático en los trabajadores expuestos. El cloruro de
vinilo es activado hasta un producto intermedioreactivo por acción del citocromo
P-450 en el hígado. Este producto intermedio se pueden unir de manera covalente
a macromoléculas celulares, o bien puede ser metabolizado a cloroacetaldehído y
conjugado para formarglutatión reducido, siendo fácilmente eliminado de esta
manera.

RELACION DOSIS Y RESPUESTAS

Independientemente del mecanismo mediante el cual un fármaco ejerza sus efectos, por unión a
receptores o interacción química, el control del efecto depende de la concentración del fármaco en
el sitio de acción. Sin embargo, la relación de los efectos con la concentración puede ser compleja y
no suele ser lineal. Aún más compleja es la relación entre la dosis del fármaco, con independencia
de la vía utilizada para su administración, y la concentración del fármaco a nivel celular (ver
Farmacocinética).

Los datos dosis-respuesta suelen representarse gráficamente con la dosis o una función de ella (p.
ej., log10 de la dosis) sobre el eje x y el efecto medido (respuesta) sobre el eje y. Como el efecto de
un fármaco depende de la dosis y del tiempo, este tipo de gráfico muestra la relación dosis-
respuesta sin tener en cuenta el tiempo. A menudo, los efectos medidos se registran como los
máximos en el momento del efecto pico o en condiciones estacionarias (p. ej., durante una infusión
IV continua). La cuantificación de los efectos de los fármacos puede realizarse a nivel molecular,
celular, tisular, de órgano, de sistema orgánico o del organismo.

Una hipotética curva dosis-respuesta tiene características variables (ver figura Curva dosis-
respuesta hipotética.):

 Potencia (ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis)

  Eficacia máxima o efecto techo (mayor respuesta posible)
 Pendiente (cambio en la respuesta por dosis unitaria)

La dosis suele definirse como la cantidad de un xenobiótico que entra en un organismo (en unidades
como mg/kg de peso corporal). La dosis puede expresarse de diferentes maneras (más o menos
informativas):

 Dosis de exposición, que es la concentración en el aire del contaminante que se inhala

durante un determinado período de tiempo (en el ámbito de la higiene industrial,
normalmente ocho horas).
 Dosis absorbida o retenida (llamada también carga corporal en higiene industrial), que es la
cantidad presente en el cuerpo en un determinado momento durante la exposición o después
de ella.

También existe variabilidad biológica (variación en la magnitud de la respuesta entre individuos de

una misma población y a los que se administra la misma dosis de fármaco). La representación
gráfica de las curvas dosis-respuesta de fármacos estudiados en condiciones idénticas permite
comparar los perfiles farmacológicos de los medicamentos (ver figura Comparación de curvas
dosis-respuesta.). Esta información es útil para determinar la dosis necesaria para lograr el efecto
deseado.

La relación dosis-respuesta, que comprende los principios de farmacocinética y farmacodinámica,

permite determinar la dosis necesaria, su frecuencia y el índice terapéutico de un fármaco para una
población dada. El índice terapéutico (cociente entre la concentración tóxica mínima y la mediana
de la concentración eficaz) sirve para determinar la eficacia y la seguridad de un fármaco. El
incremento de la dosis de un fármaco que posee un índice terapéutico pequeño aumenta la
probabilidad de toxicidad o de ineficacia del fármaco. Sin embargo, estos parámetros son diferentes
en distintas poblaciones y dependen también de factores individuales, como embarazo, edad y
función del órgano (p. ej., IFG estimado).

Curva dosis-respuesta hipotética.

Comparación de curvas dosis-respuesta.

El fármaco X tiene mayor actividad por dosificación equivalente y, por consiguiente, es más potente
que el fármaco Y o Z. Los fármacos X y Z tienen igual eficacia, lo que está indicado por la máxima
respuesta que pueden alcanzar (efecto techo). El fármaco Y es más potente que el fármaco Z, pero
su eficacia máxima es menor.