ANTIBIOTICI I HEMIOTERAPEUTICI,opšte osobine,mehanizam djelovanja na

mikroorganizme.

Supstance koje ubijaju mikroorganizme i sprječavaju njihovo razmnožavanje u živom

organizmu i koji se mogu koristiti za liječenje i sprječavanje zaraznih bolesti ljudi i životinja
nazivaju se jednim imenom hemioterapijska sredstva.
Hemioterapijska sredstva ne oštećuju ćelije i tkiva i ne ometaju funkcije živog organizma ili ih
oštećuje znatno manje nego uzročnici zaraznih bolesti.

Hemioterapijska sredstva dijelimo na:

 HEMIOTERAPEUTIKE-dobijaju se sintetskim putem iz nezivih materija

 ANTIBIOTIKE- produkuju ih zivi organizmi,najcesce bakterijske celije

Osnovna karakteristika antibiotika jeste u njihovoj SELEKTIVNOJ toksicnosti. Pod ovim se

podrazumjeva da je lijek stetan za parazite, a nije za domacina. Selektivna toksicnost je
relativna to znaci da lijek u koncentracijama koju domacin dobro podnosi moze da osteti
parazita

Na osnovu mjesta djelovanja i na osnovu fizioloskih procesa koje remete antibiotici su

podjeljeni u 4 grupe:

1. Antibakterijsko dejstvo zasnovano na inhibiciji celijskog zida ( penicilin, cefalosporini,

bacitracin, vankomicin, cikloserin, ristocetin)

2. Antibakterijsko dejstvo izrazeno kroz inhibiciju funkcije celijske membrane

(polymyxini, nistatin, i amotercin)

3. Antibakterijsko dejstvo izrazeno preko inhibicije siteze proteina ( aminoglikozidi,

tetraciklini, makrolidi )

4. Antibakterijsko dejstvo izrazeno kroz inhbiciju sinteze nukleinskih kiselina (kinoloni,

pirimetamin, rifampin, sulfonamidi, trimetoprim)

Mjesta antimikrobnog dejstva hemioterapijskih sredstava

Glavna mjesta antimikrobne aktivnosti većine hemioterapijskih sredstava su razni enzimi u

bakterijskoj ćeliji. Ta sredstva stupaju u interakcije s bakterijskim enzimima i na razne načine
ih inaktivišu.
Jedne od njih su za ćeliju smrtonosne. Druge sprječavaju razmnožavanje mikroorganizama i
tako ga ubijaju.
Mjesta antimikrobnog dejstva hemioterapijskih sredstava mogu biti i molekule koje nisu
enzimi. Tako neka hemioterapijska sredstva stupaju u interakciju s molekulama
citoplazmatske membrane. Ta interakcija onemogućuje semipermeabilnost te membrane.

Druga hemioterapijska sredstva opet stupaju u interakciju s nukleinskim kiselinama i time

biva spriječena replikacija, DNK ili transkripcija.

Rezultat interakcije mikroorganizam-hemioterapijsko sredstvo

Interakcija mikroorganizma i hemioterapijskog sredstva ne izazove uvijek smrt ćelije

mikroorganizama. Ishod te interakcije može biti jedan od slijedećih:

1. Hemioterapijsko sredstvo ne može prodrijeti u mikroorganizam.

Mikroorganizam ne može destruisati hemioterapijsko sredstvo. I mikroorganizam i
hemioterapijsko sredstvo ostaju nepromjenjeni.

2. Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma ali ne može dospjeti do mjesta

svoje aktivnosti u ćeliji ili ovojnicama mikroorganizma.
Hemioterapijsko sredstvo biva izlučeno iz ćelije nepromenjeno ili destruisano.
Mikroorganizam ostaje neoštećen.

3. Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma, ali ga neki enzim

mikroorganizma destruiše prije nego što stigne do mjesta svoje aktivnosti.

Hemioterapijsko sredstvo biva destruisano. Mikroorganizam ostaje neoštećen.

4. Hemioterapijsko sredstvo prodre u ćeliju mikroorganizma, stigne do mjesta svoje

antimikrobne aktivnosti i ubije mikroorganizam ili onemogući njegovo razmnožavanje.

Mikroorganizam je mrtav ili se ne može razmnožavati

BETA LAKTAMSKI ANTIBIOTICI, vrste i mehanizam djelovanja.

Beta laktani su velika grupa antibiotika ciji najvaznijidio sacinjava BETA LAKTAMSKI prsten.
Na taj prsten se vezu mnogobrojne molekule. Svi B.laktami se mogu podijeliti na 3 skupine:

1. Penicilini

2. Cefalosporini

3. Ostali beta laktami

Beta laktamski prsten ima 2 loše osobine a to su:

 Razgradjuju ga enzimi koji se jednim imenom zovu betalaktamaze. Beta laktamaze

spadaju u grupu hidrolitickih enzima koje produkuju mnogi sojevi znatnog broja
bakterijskih vrsta. Zajednicka osobina svih beta laktamza je hidroliticka razgradnja
amido veze betalaktmaskog prstena. One mogu biti kodirane plazmidom
(penicilinaza Staphylococcus aureusa ) ili hromozomskim genima (mnoge vrste Gram
negativnih bakterija).

 Osjetljiv je na kisele reakcije

Betalaktamski prsten ima jednu osobinu kja mu daje najbolje antibiotske osobine, a to je da
se na njega mogu supstituisati razlicite molekule koje beta laktamima prosiruju i
poboljsavaju antibiotske osobine, te ga mogu zastiti od dejstva betalaktamaza i kiseline.

Svi β-laktamski lijekovi selektivno inhibiraju sintezu ćelijskog zida te djeluju na bakterije u fazi
rasta.

Prvi korak djelovanja penicilina je vezivanje za receptore “PVP-penicilin vezujući proteini“.

Njih ima od 3-6, od kojih su neki enzimi transpeptidizacije. Pomenuti proteini se ne nalaze
samo u ćelijskom zidu, neki su nađeni čak i u citoplazmatskoj membrani.

Kada se β-laktamski lijek veže za jedan ili više receptora reakcija transpeptidizacije je
inhibirana a samim tim i sinteza peptidoglikana blokirana.

Slijedeći korak je uklanjanje ili inaktivacija inhibitora autolitičih enzima ćelijskog zida. Na taj
način se aktiviraju litički enzimi, što ima za rezultat lizu u izotoničnoj sredini

Svi betalaktami djeluju baktericidno na bakterije u fazi njihovog razmnožavanja. Na ostale

djeluju obično bakteriostatski izazivajući u njima morfološke promjene (bubrenje ćelije,
ekstruziju plazme i formiranje protoplasta zbog gubitka čvrstoće ćelijskog zida.

Zbog strukturalne analogije betalaktama i acil-D-alanyl-D-alanina ćelijskog zida bakterije, D-

alanin transpeptidaza ima veći afinitet prema betalaktamu nego prema svom normalnom
supstratu D-alanyl-D-alaninu. Zbog toga se D-alanin transpeptidaza vezuje čvrsto za beta
laktamski antibiotik i tako onemogućuje da se izvrši transpeptidizacija D-alanyl-D-alanina u
D-alanin sljedećeg peptidoglikanskog lanca.Time je onemogućena izgradnja mrežaste
strukture peptidoglikana. Posljedica toga je prestanak razmnožavanja bakterijske ćelije, liza i
njena smrt.

PENICILINI

Penicilini su grupa antibiotika dobivenih iz vrste roda penicilium i Aspergillus. Osnovnu

hemijsku strukturu penicilina sacinjava TIAZOLIDINSKI PRSTEN vezan za BETALAKTMASKI
PRSTEN. Na beta laktamskom prstenu se nalazi jedna slobodna amino grupa na koju se
vezuje kislei radikal, a na mjesto kiselog radiakalmogu se supstituisati razne molekule i tako
se dobijaju polisintetski penicilini raznih svojstava.

Pojedini penicilin dobijeni iz vrste Peniciluma oznacavaju se slovima F, G, K, O V i X. Penicilini

dobiveni iz vrste aspergillusa nazivaju se dihidro-F-penicilin, flavidicin i flavicin.

Najvise se upotrebljavaju penicilin V i G. Penicilin G djeluje antibakterijski na G- koke i na

spirohete narocito na Treponemu pallidum. Penicilin V djeluje na G+ bakterije i na G- koke ali
slabije od penicilina G.

Grupa penicilina jepodijeljena u: naturalne peniciline, depopenicline, oralne peniciline,

peniciline otporne na dejstvo betalaktamaza i penicline sirokog spektra.

Svi penicilini u slabijim koncentracijama djeluje bakteriostatski a u jacim koncetracijama

djeluje baktericidno. Bakterije koje su bile ukontaktu sa penicilinima zbog gubitka celijskog
zida dobijaju razne oblike.

CEFALOSPORINI

Cefalosporini su grupa polisintetskih betalaktamskih antibiotika. Cefalosporine je dobiven iz

fuge Cefalosporium acremonium. Taj naturalno proizveden cefalosporin se sastojao iz tri
vrste antibiotika:

1. Cefalosporin P- aktivan prema G+ bakterijama

2. Cefalosporin N-aktivan prema G- bakterijama

3. Cefalosporin C- široki spektar antibiotskog desjstva ali slabe antibiotske aktivnosti

Najefikasniji cefalosporini su: cephalotin, cephaloridin, cephalexin i cephazolin.

Klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam su inhibitori β -laktamaza koji imaju visok
afinitet za neke β-laktamaze i ireverzibilno se vezuju za njih (na primjer, za penicilinazu
Staphylococcus aureusa), ali ih, pri tome β-laktamaze ne hidrolizuju. Ovi inhibitori štite od
destrukcije β -laktamaza osetljive peniciline (ampicilin, amoksicilin i tikarcilin) koji su
istovremeno izloženi dejstvu β -laktamaza. Neki penicilini (na primer, kloksacilin) takođe
imaju veliki afinitet prema β –laktamazama

Postoje još dva mehanizma rezistencije.

Jedan počiva na odsustvu nekih penicilinskih receptora (PVP) i javlja se kao rezultat
hromozomskih mutacija;

Drugi proizilazi iz nemogućnosti β-laktamskog lijeka da aktivira autolitičke enzime u ćelijskom

zidu.
Kao rezultat toga, dolazi do inhibicije rasta bakterija, ali ne i njihove smrti. Takva tolerancija
uočena je kod stafilokoka i nekih streptokoka.
AMINOGLIKOZIDI, vrste i mehanizam djelovanja

Aminoglikozidu su antibiotici cije bakterijsko dejstvo je zasnovano na inhibiciji sinteze

proteina. U ovoj grupi se nalaze: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Paramomycin,
Gentamycin. Svi antibiotici su bakterijski aktivni prem znatnom broju G+ i G- bakterija, neki
su aktivni i prema sojevima Pseudomonas aeroginusa i Mycobacteriama.

Sinteza proteina vrši se na ribozomima. Prije nego što dođe do sinteze proteina šifra
redosljeda aminokiselina mora prvo biti prepisana sa cistrona (segment gena koji određuje
raspored aminokiselina u proteinu) molekule DNK na neku supstancu (informaciona mRNK)
koja će prenijeti tu informaciju iz nuklearne regije ćelije do ribozima u citoplazmi.

Na novosintetizovanom lancu mRNK redaju se baze nukleotida jedna za drugom u dugom

redu. Po tri koje slijede jedna za drugom sačinjavaju trijas baza koji se naziva kodon koji
određuje jednu aminokiselinu.

Raspored takvih trijasa baza ili kodona u mRNK određuje raspored aminokiselina u
peptidnom lancu određenog proteina. Ova se informacija nosi do ribozoma.

Transportna RNK se formira kao antikodon trijasu baza na lancu mRNK. Ona nosi
aminokiseline do aminokiseline koju je donijela prethodna tRNK za koju se veže peptidnim
vezama.

Česti mehanizmi koji dovode do inhibicije sinteze proteina su:

-interferencija sa prenosom aminokiselina sa solubilnog RNK kompleksa do ribozoma,
-prerano otpuštanje peptida sa ribozoma i
-sprječavanje spajanja RNK sa ribozomom.

Mehanizam djelovanja:

Prvi korak je vezivanje aminoglikozida za specifični receptorski protein na 30S subjedinici

bakterijskog ribozoma.
Drugi korak -aminoglikozid blokira normalnu funkciju «inicijalnog kompleksa» u stvaranju
peptidnog lanca.
Treći korak -informacija se pogrešno očitava sa iRNK na «poziciji za prepoznavanje» na
ribozomu.
Kao posljedica toga u lanac se ugrađuje pogrešna aminokiselina što ima za rezulat nastanak
nefunkcionalnog proteina.
Kao četvrto vezivanje aminoglikozida dovodi do razbijanja polizoma i njihovog razdvajanja na
monozome koji ne mogu da obave proces sinteze proteina.

Sveukupni efekat je ireverzibilan-smrt bakterijske ćelije.

Hromozomska rezistencija bakterija na aminoglikozide uglavnom počiva na nepostojanju
specifičnog proteinskog receptora na 30S subjedinici ribozoma. Plazmidska rezistencija na
aminoglikozide zavisi od mikrobne produkcije adenilacionih, fosforilacionih i acetilacionih
enzima koji uništavaju ove lijekove. Treći mehanizam rezistencije sastoji se od »defekta
permeabilnosti«, promjene svojstva spoljašnje membrane koja smanjuje aktivni transport
aminoglikozida u unutrašnjost ćelije tako da lijek ne može da stigne do ribozoma. Ova pojava
je često posredovana plazmidskim genima.

GENTAMYCIN

Po hemijskom sastavo je kompleksan aminoglikozid, ima sirok spektar djelovanja. Pposebno

je znacajan po tome sto djeluje na stafilokoke koje su rezistentne na druge hemioterapijska
sredstva. U malim količinama djeluje bakteriostatski, a u velikim baktericidno. Koristi se za
liječenje teskih infekcija urinarnog respiratonog tratka i opekotina.

STREPTOMYCIN

Sastavljen je od streptidina i streptobiozamina. Djeluje uglavnom baktericidnona G-

bakterije. Prema G+ baktrijama je slabo efikasan, djeluje samonaneke stafilokoke, na
B.anthracis. efikasan je prema mnogim vrstama roda Mycobacterium. Vecina streptokoka je
rezistentna prema streptomycinu. Streptomicin se koristi uglavnom za liječenje tuberkoloze.

Najveca mu je vrijednost u tome sto djeluje na sve ili vecinu bakterija koje su rezistentne
prema penicilinu.
TETRACIKLINI, vrste i mehanizam djelovanja

Tetraciklini su inhibitori ribosomskih 30 s podjedinica. Djeluju bakteriostatski tako sto se

nagomilavaju na i u osjetljivim bakterijama i inhibisu sintezu proteina onemogucivanjem
veze aminoacyl-t-RNK na 30 S podjedinise ribosoma bakterije. Ova grupa antibiotika spada u
antibiotike širokog spektra.

Djeluju mikrobiostatski na G+ i G- bakterije, na rikecije, hlamidiji i na Mycoplasma

pneumoniae. Vecina sojeva Pseudomonas aeruginosae, proteusa i enterokoka, mnogi sojevi
stafilokoka su rezistentni na tetracikline.

Svi tetraciklini se poslije orale aplikacije brzo resorbuju. Prilično brzo difunduju u sve jelesne
tečnosti tkiva i supljine, u malim količinama stižu i do CNS-a. Mogu se davati intravenski,
intramuskularno i peroralno.

Mehanizam rezistencije se sastoji sa jedne strane u nedovoljnoj propustljivosti bakterija za

tetracikline i nemogucnosti da se kolicine koje su unesene prenesu do mjesta aktivnosti
tetraciklina. Ta rezistencija je plazmidska, prenošljiva.

Kombinovani sa betalaktamskim antibioticima daju antagonisticki efekat.

REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE, vrste rezistencije ( hromozomska, ekstrahromozomska)

Rezistencija je otpornost mikroorganizama narocito patogenih na dejstvo hemioterapeutika.

Ona je posebno ucestala poslije masovne upotrebe i nekotrolisane potrosnje raznih
antibiotika i hemioterapeutika. Postoji vise raznih mehanizama otpornosti mikroorganizma
na hemioterapijska sredstva. Najvazniji i najcesci su:

1. Izmjena mjesta antimikrobne aktivnosti hemioterapijskog sredstva

Razne molekule (enzimi) koje su mjesta antimikrobne aktivnosti hemioterapijskih sredstava

mogu se izmjeniti mutacijom. Tako izmjenjeni enzimi zadrže aktivnost prema svom
supstratu, ali postanu neosjetljivi na antimikrobno dejstvo hemioterapijskog sredstva.
Hromozomska rezistencija na aminoglikozide je povezana sa gubitkom ili promjenom
specifičnog proteina na 30S subjedinici bakterijskog ribozoma koje predstavlja vezno mjesto.

2. Obezbjedje alternativnog sistema metabolizma kojim mikroorganizam zamjenjuje ili

dopunjuje onaj dio sistema na koji su djelovali antibiotici i hemioterapeutici

Enzim kojeg je inaktivisalo neko hemioterapijsko sredstvo, ćelija zamjeni nekim drugim
enzimom ili enzimskim sistemom koji katališe produkciju istog onog što i inhibisani enzim, ali
je na dato hemioterapijsko sredstvo neosjetljiv. Taj alternativni enzim bakterijska ćelija
dobiva od plazmida.

3. Nepropustljivost celijskih ovojnica

Ćelijske ovojnice mogu biti ili mogu postati nepropustljive za neko hemioterapijsko sredstvo.
Neke bakterije raspolažu urođenom rezistencijom na određena hemioterapijska sredstva .
Streptokoke imaju prirodnu barijeru za prolaz aminoglikozida. Ovo se može djelimično
prevazići istovremenim prisustvom lijeka koji djeluje na ćelijski zid, kao što je penicilin.
Rezistencija na amikacin i neke druge aminoglikozide može biti posljedica nepropustljivosti
spoljne membrane za ove lijekove nastale promjenom koja zaustavlja aktivni transport u
unutrašnjost ćelije.

4. Redukcija potrebe mikroorganizma za produktima ciju je produkciju inhibisalo

hemiterapijsko sredstvo

Neki sojevi pojedinih mikroorganizama nogu iz spoljne sredine nadoknaditi metabolit ciju je
produkciju katalisao enzim.

5. Destrukcija hemioterapijskog sredstva, prije nego sto stignu do mjesta svoje

aktivnosti.

Najcesci i najefikasniji mehanizam rezistencije. Postoje dva tipa, prvi tip je ona
destrukcijakoja potpuno razgradi hemioterapijsko sredstvo u nove molekule koje nemaju
antimikrobno svojstvo. Drugi tip je destrukcija pri kojoj dolazi do supstitucije NH3,-NH3OH3
ili –OH grupe na odredjeno mjesto hemioterrapijskog sredstva. Takva supstitucija dovodi do
destrukcije hemioterapisjkog srredstva. Bakterijska rezistencija moze biti PRIRODNA I
STECENA.

PRIRODNA REZISTENCIJA To je rezistencija koja je urodjena, nije stecena u toku zivota

bakterije, naziva se jos i unutrasnja rezistencija. Vezana je za hromosom i prenosi se
vertikalno na potomostvo.

STECENA REZISTENCIJA

Varira od soja do soja unutar različite vrste. Cesto je vezana za pokretnu formu DNA u formi
plazmida ili transposoma. Horizontalno se prenosi izmedju jedinki iste vrste, a ponekad i
izmedju razlicitih vrsta. Postoje 2 vrste stecene rezistencije:

1. NEGENETSKA

Aktivna replikacija bakterija je obično neophodna za djelovanje većine antibakterijskih

lijekova. Kao posljedica toga mikroorganizmi koji su metabolički neaktivni mogu biti
fenotipski rezistentni na lijekove.Mikobakterije-rezistentne na terapiju ako su u fazi
perzistencije. Mikroorganizmi mogu takođe izgubiti specifičnu ciljnu stukturu za lijek tokom
nekoliko generacija i tako postati rezistentni.

2. GENETSKA

Hromosomska rezistencija-Nastaje kao rezultat spontanih mutacija na lokusu koji kontroliše

osjetljivost na određeni antibakterijski lijek. Spontane mutacije odigravaju se sa vjerovatnoćom od
10-12 do 10-7, što znači da predstavljaju rijedak uzrok pojave kliničke antibiotske rezistencije kod
određenog pacijenta. Hromozomski mutanti su najčešće rezistentni zbog promjene strukture
receptora za lijek. Tako P12 protein na 3OS subjedinici predstavlja receptor za vezivanje
streptomicina. Mutacija gena koji kontroliše ovaj stukturni protein, rezultira rezistencijom na
streptomicin. Mali region hromozoma bakterija sadrži strukturne gene koji kodiraju brojne receptore,
uključujući i receptore za, eritromicin, linkomicin i aminoglikozide. Mutacije takođe mogu rezultirali
gubitkom PVP, čineći takve mutante rezistentnim na β-laktamske lijekove

Ekstr hromosomska rezistencija- pomocu R plazmida. Ti plazmidi su nosioci rezistencije

prema mnogim antibioticima i prenosi se vrse pomocu nekoliko lsijedeceih proces. U
konjugaciji, donorska ćelija obezbjeđuje energiju i gradivni materijal za sintezu novog lanca
DNK, koji se fizički prenosi u recipijentnu ćeliju. Recipijent kompletira strukturu dvolančane
DNK sintezom lanca koji je komplementaran sa prenijetim donorskim lancem DNK. U
transdukciji, donorska DNK se prenosi u proteinskom omotaču faga, a mehanizam prenosa
je infekcija recipijentne ćelije fagom. Transformacija, direktno prihvatanje donorske DNK od
strane recipijentne ćelije, može biti prirodan ili prisilni proces. Relativno mali broj
bakterijskih vrsta je prirodno kompetentan za transformaciju. Kompetentna bakterijska ćelija
unosi DNK u linearnoj formi. Mogućnost prisile bakterija da putem transformacije
inkorporiraju ekstracelularne plazmide je od fundamentalnog značaja za genetski inžinjering