Capítulo 6

M odelos animais de psicopatologia:

esquizofrenia
Cilene Rejane Rd/noa Alves *
i/sr
Maria Teresa Araújo Silva*
i/sr

A eaqul/ofronla é caracterizada por dlsfunçôos variadas, simultâneas e de dlvorsos graus de intensidado A motivação, os
estados afetivos, ob procesBos cognitivos, o conteúdo do pensamento e a percepção se apresentam alterados Em
conseqüência dessas alteraçAes, o indivíduo p(xte perder o senso do identidade pessoal, e apreBontar dlflculdado em
estabelecer contato social Devido à variedade de seut sintomas, a esquizofrenia é um transtorno de natureza complexa e
de causas ainda controversas Oa modelos experimentais animais servem de Instrumento para estudar a neuropslcoblologla
da esquizofrenia. Sâo discutidos: (a) modelos baseados em manipulação do sistema nervoso central, como por exemplo
através de lesOes cerebrais, (b) modelos baseados na açâo de drogas e neurutransmissores. como por exemplo drogas
estimulantes, drogas alucinógenas, agonistas dopaminórgicos e agonistas serotonArgicos; e (c) modelos baseados em
manipulação de variáveis ambientais, como o de isolamento social, “resposta de esquiva condicionada - CAR", inibição pré-
pulso e Inibição Intonte. Desses, a maioria sAo modelos de simulação, que visam á mimetlzaçflo de um ou mais sintomas
como parte da slndrome completa
Palavraa-chava: esquizofrenia, modelos animais, modelos de simulação.

ANIMAL MODELS OF PSYCHOPATHOLOGY; SCHIZOPHRENIA

Schizophrenia is a complex disorder involving several disfunctions related to perception, motivation, emotion, cognition and
thought content. As a consequence of alterations in these functions ttie individual may lose (ho sense of personal identity
and show difficulties In establishing social ties The etiology of schizophrenia Is still controversial. Animal experimental
models are an Instrument for studying the neuropsychobiology of this disorder The following models are discussed: (a)
models bused in the manipulation of the central nervous system, through for example cerebral lesions; (b) models basod on
the action of drugs and neucotcansmitters, such as stimulants, hallucinogens, dopaminergic agonists and serotonergic
agonists; and (c) modeliTbased in environmental manipulations, such as social isolation, shock avoidance (CAR), pre-pulse
Inhibition (PPI) and latent inhibition (LI). The majority of these are simulation models, which attempt at mimetizing one or more
symptoms as part of the total syndrome.
Key words: schizophrenia, animal models, simulation models

A esquizofrenia foi melhor definida pelos psiquiatras no final do século XIX.

Caracterizada pelo psiquiatra alemão Emil Kraepelin como uma doença grave que evoluía
de forma crônica e com alteração progressiva da capacidade intelectual durante a juventude,
a esquizofrenia foi denominada, inicialmente, demência precoce. Já na primeira década
do século XX (1911), o psiquiatra sulço Eugen Bleuler observou, principalmente,
fragmentação do pensamento e das emoções durante os surtos agudos da demência
precoce. Essa observação fez com que Bleuler substituísse o nome dessa condição por

’D^Mrianwnto d• PsJtologMi t ipancnanUil

Sobrf Comportamento c Coflniçüo 49

esquizofrenia de, “esquizo" - cisão e “frenia"- mente (Alves e Silva, 2001; Graeff, 1989;
Louzã Neto, 1996).
O transtorno esquizofrénico se caracteriza por apresentar distorções funcionais
em vários graus e de forma simultânea. A motivação, os estados afetivos, os processos
cognitivos e várias outras funções dos pacientes com essa slndrome se encontram
alterados. O conteúdo do pensamento dos esquizofrênicos apresenta-se fragmentado,
com perda das associações lógicas, expressando-se de forma “incoerente”, vaga,
circunstancial e repetitiva. A percepção, na esquizofrenia, também se encontra alterada.
O principal distúrbio perceptivo são as alucinações auditivas, escuta de vozes quando o
paciente está sozinho ou não tem ninguém por perto. Podem ocorrer, mas não muito
freqüentemente, alucinações visuais (visões irreais), olfativas (odores diferentes) ou táteis
(sensação de ‘'formigamento"). Os indivíduos esquizofrênicos também podem ter ilusões
(percepção de objetos reais de modo distorcido) ou despersonalização (sensação de que
o corpo está sofrendo modificações). Distúrbios motores também são observados, tais
como catatonia (alterações intensas da motricidade caracterizadas por imobilidade e
comportamento indiferente ao ambiente), movimentos estereotipados (repetitivos e sem
propósito), atividades motoras incontroláveis e agitação, sendo as duas últimas as mais
freqüentes. Em conseqüência dessas alterações, o indivíduo perde o senso de identidade
pessoal, tendo extrema dificuldade de estabelecer contato social, ficando isolado em
seus pensamentos e fantasias, ou ouvindo alucinações (Alves e Silva, 2001; Ashton,
1992; Graeff, 1989; Reynolds, 1992).
Os distúrbios no processo de atenção e aprendizagem são considerados básicos
na esquizofrenia: a percepção de estímulos externos e as funções cognitivas encontram-
se alteradas em vários graus. Essas alterações são responsáveis por algumas
anormalidades verbais, como alucinações auditivas com conteúdo verbal, distúrbios de
linguagem e de pensamento. Esses sintomas encontram-se bastante presentes na fase
aguda da doença (Alves e Silva, 2001; Ashton, 1992; Frith, 1979; Graeff, 1989; Gray,
Feldon, Rawlins, Hemsley, e Smith, 1991).
Os sintomas da esquizofrenia são classificados em sintomas positivos
(caracterizados por distorção do funcionamento normal das funções psíquicas) e sintomas
negativos (caracterizados por perda das funções psíquicas). Esses tipos de sintomas
estão condensados na Tabeía 1.
Tabela 1 - Pcincipais sintomas positivos e negativos na esquizofrenia*

Sintomas Positivos Sintomas Negativos

Delírios Deficiências intelectuais e de memória

Alucinações Pobreza de discurso
Pensamento incoerente Embotamento afetivo
Agitação psicomotora Incapacidade de sentir prazer - Anedonia
Afeto incongruente Isolamento social
Falta de motivação

* Esta tabela baseia-se em Graeff, 1989; Ashton, 1992; Louzâ Neto, 1996.

50 Cilene Reianc Ramo* A lv e i t M una Teresa Araújo Silva

 A esquizofrenia ó definida basicamente por sua sintomatologia (Alves e Silva,
2001; Ashton, 1992). Dependendo do predomínio de um ou outro sintoma pode-se subdividir
a esquizofrenia em diferentes tipos clínicos. Os principais subtipos clínicos de esquizofrenia
classificados pelo DSM-IV (Associação Psiquiátrica Americana, 1994) são: paranóide
(predomínio de delírios, freqüentemente de natureza persecutória ou alucinações),
desorganizado (também chamado de hebefrênico, em que predominam os distúrbios afetivos
do tipo incoerente, inapropriado ou pueril), catatônico (sintomas de estupor, rigidez,
negativismo ou agitação psicomotora), indiferenciado (predominam delírios e alucinações
acompanhadas por comportamento incoerente e grosseiramente desorganizado) e residual
(predomínio dos sintomas negativos) (Alves, 1998; Alves e Silva, 2001).
As causas da esquizofrenia, infelizmente, não foram descobertas até hoje. Fatores
genéticos, fatores ambientais, alterações cerebrais e bioquímicas parecem influenciar de
maneira variável o aparecimento e a evolução da doença. De uma forma ou de outra, esses
fatores parecem interagir na produção dos sintomas psicóticos, pois nenhum fator isolado
ó suficiente para o desenvolvimento desses sintomas (Alves, 1998; Alves e Silva, 2001;
Ashton, 1992; Graeff, 1989; Knable, Kleinman, e Weinberger, 1995; Louzã Neto, 1996).

Modelos Animais de Esquizofrenia

Antes de falarmos sobre modelos animais de esquizofrenia, faremos uma breve
introdução sobre os modelos animais em neuropsicofarmacologia.
Segundo Willner (1991), os modelos comportamentais em neuropsicofarmacologia
se relacionam às três disciplinas, farmacologia, neurociências e psicologia, e podem ser
classificados, correspondentemente, em testes de triagem, bioensaios comportamentais
e simulações. Os testes de triagem são voltados essencialmente ao estudo de novos
compostos terapêuticos e os bioensaios comportamentais utilizam o comportamento para
compreender os mecanismos responsáveis por mudanças na função cerebral. Já as
simulações de comportamento humano “anormal” em animais se referem à mimetizaçáo
de um ou mais sintomas do distúrbio mental ou, em caso excepcional, de uma síndrome
completa. Assim, são dirigidas essencialmente à compreensão de processos psicológicos
humanos. Quando se fala de modelo animal de ansiedade, ou depressão, ou esquizofrenia,
claramente a referência é a modelos de simulação. A descrição dos modelos de simulação
animal, contida nesta seção, teve como base McKinney e Moran, 1981; Willner, 1991.
Em sentido teórico, um modelo de simulação deve ser capaz de mimetizar quatro
aspectos básicos do comportamento em questão: etiologia, sintomatologia, tratamento e
bases fisiológicas. Porém, na prática, as simulações não podem corresponder a todos
esses aspectos pela simples razão de que as bases fisiológicas e a base etiológica dos
distúrbios psiquiátricos são mal conhecidas.
Os métodos utilizados para construção de modelos comportamentais de simulação
incluem lesões cerebrais, seleção de comportamentos extremos e manipulação de alguns
fatores que podem estar implicados na origem do comportamento, como por exemplo
estresse, isolamento social e outros. Essas manipulações produzem um estado
comportamental que serve de instrumento para estudar a neuropsicobiologia dos distúrbios
mentais. Nesse contexto, a validade de um modelo é de importante consideração. Os
procedimentos utilizados para validar os modelos animais de distúrbios psiquiátricos incluem

Sobre C omportamento c (.'otfniçilo 51

considerações de: validade pneditiva (que se interessa, principalmente, pela correspondência
entre ações de drogas no modelo e na clinica), validade de face (que verifica a similaridade
fenomenológica entre o modelo e o distúrbio) e validade de construto (que examina a
racionaI teórica do modelo).
Dos três procedimentos utilizados para validar um modelo de simulação animal, a
validade de construto é o aspecto mais fundamental para construção de um modelo confiável.
A racional teórica de uma simulação ó um critério de difícil avaliação; porém, ó o mais
relevante.
Segue-se uma descrição de alguns modelos de esquizofrenia relevantes pela
disseminação do seu uso ou pelas suas características de validade.

1. Modelos Animais de Esquizofrenia

Descreveremos alguns modelos animais de esquizofrenia. Não será feita uma
tentativa de classificação em modelos de triagem, bioensaios comportamentais ou
simulações porque muitas vezes esses aspectos se sobrepõem. Será porém analisado
dentro do possível o nivel de validade almejado por esses modelos. Uma sinopse dessa
análise está apresentada na Tabela 6.

1.1 Modelos baseados em manipulações do SNC

Como já mencionado, vários estudos mostram que alterações cerebrais podem
estar presentes na esquizofrenia (Ashton, 1992). Manipulações de algumas estruturas
cerebrais e de alguns sistemas do SNC produzem importantes modelos animais de
simulação dos aspectos biológicos e comportamentais da esquizofrenia.

1.1.1 Lesões Cerebrais

Há demonstrações de que a esquizofrenia pode estar associada a alterações
cerebrais, tais como: a) aumento do terceiro ventrículo na região do hipotálamo; b)
desorganização dos dendritos neuronais no hipocampo; c) aumento do quarto ventrículo e
até d) redução do volume total do cérebro. Muitas dessas alterações se dão em estruturas
ligadas ao sistema dopaminérgico mesolímbico, parte estriatal do sistema nigro-estriatal
e à borda dos ventrículos cerebrais. Lesões ou aplicação de drogas nas vias dopaminérgicas
ou próximo aos ventrículos podem fornecer importantes modelos animais para o estudo da
esquizofrenia (Lyon, 1991).
Há três procedimentos principais de lesão cerebral que são utilizados como modelo
de esquizofrenia (Lyon, 1991). Consistem de lesões eletrollticas no hipocampo, lesões
eletrollticas na área tegmental ventral (VTA) e injeção de neurotoxinas na região
intraventricular. Essas lesões produzem alterações com portam entais como
comportamentos estereotipados, aumento do comportamento exploratório, catatonia e
comportamento agressivo, que correspondem a alguns sintomas da esquizofrenia. Portanto,
os modelos animais de lesões cerebrais têm como fundamento aspectos biológicos da
esquizofrenia humana, e mimetizam alguns aspectos comportamentais.

511 C ilcn c R<r).inr Ramos A lve s e M aria rrrcsa A rau io Silva

1.1.2 Assimetria Cerebral
Estudos mostram que desvios de lateralidade cerebral ou talvez a perda da
interação bilateral dos hemisférios é uma importante característica biológica da
esquizofrenia (Lyon, 1991). Embora esse fenômeno tenha causas não muito conhecidas
em seres humanos, observou-se que o cérebro de animais também possui diferenças
entre hem isférios. Essas diferenças são dem onstradas pelo conteúdo de
neurotransmissores nos hemisférios e pela diferença na resposta dos mesmos a tratamentos
com drogas.
Os modelos animais de assimetria cerebral tentam simular as diferenças de
lateralidade cerebral através do comportamento rotatório induzido por estimulantes
dopaminérgicos e pela observação da assimetria do conteúdo de dopamina (DA) sobre os
dois lados do cérebro de ratos. Assim, o aumento da rotação está diretamente relacionado
ao aumento de DA em um dos hemisférios cerebrais. Os modelos de assimetria cerebral
da função DA parecem ser importantes modelos para o estudo da lateralidade hemisférica,
mas a sua relevância para a esquizofrenia ainda não está clara (Lyon, 1991).

1.1.3 Abrasamento ("Kindling")

Outro modelo de manipulação do SNC é o abrasamento. Esse modelo simula
comportamentos estereotipados e convulsões por administração de agonistas
dopaminérgicos (p. ex., metanfetamina) no sistema límbico (amígdala) de animais. A
principal semelhança do modelo de abrasamento com a esquizofrenia está na forma de
tratamento, pois o uso de neurolépticos (p. ex., pimozida) reduz os sintomas de ambos
(Lyon, 1991).
O abrasamento, como os outros modelos baseados em manipulações do SNC,
tem relações significantes com a estrutura mesollmbica e o próprio hipocampo, e se
presta principalmente a estudar o sistema límbico como base biológica da esquizofrenia.
A similaridade com os aspectos biológicos ou comportamentais da esquizofrenia humana
indica que esses modelos têm boa validade de face na simulação da sintomatologia dessa
síndrome em animais.

1.2 Modelos baseados na ação de Drogas e Neurotransmissores

Os sintomas esquizofrênicos também podem ser mimetizados pela ação de drogas
e neurotransmissores. Os modelos animais que manipulam drogas e neurotransmissores
constituem importantes instrumentos de simulação da esquizofrenia. A maior parte das
drogas e neurotransmissores manipulados têm relação com o sistema dopaminérgico,
dada a importância que se atribui a esse neurotransmissor na biologia da esquizofrenia.

1.2.1 Drogas estimulantes

Os modelos animais relacionados a drogas estimulantes como anfetamina,
apomorfina, feniletilamina (PEA) e metilfenidato se baseiam na similaridade com a
sintomatologia da esquizofrenia humana produzida por essas drogas.

Sobre Comportamento e Coflnlçâo 53

 Estudos mostram que a anfetamina é um composto de efeito psicoestimulante
de ação dopaminérgica capaz de causar psicose em seres humanos (Graeff, 1989). A
capacidade da anfetamina ou da apomorfina em produzir sintomas psicóticos em animais,
em particular uma marcante estereotipia motora, fornece uma alta validade de face para
os modelos relacionados com essas drogas (Lyon, 1991; McKinney e Moran, 1981). As
drogas neurolépticas, caracterizadas por bloquear a ação dopaminérgica, são altamente
eficazes na redução dos sintomas que simulam a esquizofrenia, demonstrando que os
experimentos animais que utilizam estimulantes dopaminérgicos (DA) também possuem
boa validade preditiva para o teste de novos antipsicóticos, isto ó, para triagem (Ahlenius,
1991; Lyon, 1991).
Os modelos relacionados com a PEA utilizam essa substância endógena,
encontrada no cérebro, para produzir comportamentos estereotipados similares aos
produzidos pela anfetamina em animais (Lyon, 1991; McKinney e Moran, 1981). A base
do modelo são evidências que mostram que há aumento da secreção dessa substância
na urina de esquizofrênicos, e talvez o excesso da PEA possa ser a causa desse distúrbio
psiquiátrico (Lyon, 1991). Portanto, os modelos animais de PEA são importantes modelos
de esquizofrenia porque simulam características biológicas e comportamentais dessa
síndrome.
Estudos mostram que o metilfenidato, estimulante catecolaminérgico, produz em
esquizofrênicos aumento de sintomas psicóticos, acompanhado de aumento do batimento
cardíaco e pressão sangüínea (Lyon, 1991). Os modelos animais relacionados com o
metilfenidato utilizam, basicamente, a reprodução dessas medidas fisiológicas (aumento
do batimento cardíaco e pressão arterial) para simular a esquizofrenia humana. Embora
tenha similaridade biológica com a esquizofrenia, este modelo é pouco utilizado.

1.2.2 Drogas alucinógenas: LSD

Como alucinações são um sintoma importante da esquizofrenia, vários modelos
foram criados com base na ação de drogas alucinógenas, em especial o LSD. O LSD é
um agente sintético responsável por produzir alucinações em humanos e animais. Porém,
os sintomas específicos produzidos pelos agentes alucinógenos em sujeitos que não
utilizam droga e em esquizofrênicos não parecem ter semelhanças comportamentais
confiáveis com os sintomas da esquizofrenia humana (Lyon, 1991; McKinney e Moran,
1981). Particularmente, as alucinações esquizofrênicas são predominantemente auditivas,
enquanto que o LSD produz caracteristicamente mudanças visuais. Assim, os experimentos
animais que utilizam agentes alucinógenos proporcionam um bom conhecimento da
farmacologia desses compostos, mas não produzem modelos animais proveitosos para a
simulação da esquizofrenia (McKinney e Moran, 1981).

1.2.3. Opióides
Os modelos animais relacionados com opióides tentam fazer um paralelo com a
esquizofrenia humana por simularem o sintoma catotônico da esquizofrenia. A catatonia
pode ser medida pelo comportamento de imobilidade, falta de reação e redução da atenção
produzido por drogas opiáceas endógenas (p.ex., betaendorfina) e exógenas (p.ex., morfina)

54 Cilcnc Rejanc Rdmo* A lv c * e M aria Tcreta Araujo Silva

em animais (Lyon, 1991). A produção desses sintomas esquizofrênicos específicos parece
resultar da participação de substâncias opiáceas endógenas e da interação destas com o
sistema de regulação da DA. Dessa forma, os modelos animais de drogas opiáceas parecem
estar mais relacionados com a função neuromoduladora do sistema DA na produção desses
sintomas. Esse modelo não replica a extensão dos sintomas presentes na slndrome.

1.2.4 Dopamina (no núcleo accumbens)

Estudos mostram que injeções de dopamina (DA) no núcleo accumbens produzem
hiperatividade em animais, mas esse sintoma sozinho não é um indicador adequado de
esquizofrenia (Lyon, 1991). A falta de replicaçãode medidas comportamentais seguras,
nesse tipo de experimento, não fornece suporte para considerar o modelo de injeções de
DA no núcleo accumbens um método confiável de simulação da esquizofrenia.

1.2.5 Outros agonistas dopaminérgicos

O desenvolvimento de novos compostos antipsicóticos tem sido investigado por
alguns modelos animais de esquizofrenia. Esses modelos utilizam agonistas dopaminérgicos
(DA) para produzir alguns sintomas como emese, inibição da prolactina, hipotermia e aumento
da rotação, os quais podem ser tratados com antipsicóticos. Os modelos animais relacionados
com agonistas DA possuem boa validade preditiva para o estudo de novos compostos,
permitindo a comparação com drogas já existentes. Esse tipo de estudo permite a descrição
do perfil farmacológico e do mecanismo de ação de novos agentes terapêuticos utilizados
no tratamento farmacológico da esquizofrenia (Ahlenius, 1991). Muitos modelos animais de
agonistas DA são utilizados no desenvolvimento de novos antipsicóticos, e constituem bons
modelos de triagem (Weiss e Kilts, 1995).

1.2.6 Serotonina (5-HT)

Evidências mostram que o aumento de 5-HT, pela administração de altas doses
de fenfluramina, produz distúrbios psicóticos acompanhados de alucinações em voluntários
humanos. No entanto, o desequilíbrio de 5-HT parece ser ainda duvidoso como principal
aspecto biológico da esquizofrenia humana (Lyon, 1991). Ainda assim, a serotonina é
usada como base de modelo animal de esquizofrenia. Essa substância e algumas outras
produzem, em animais, também com altas doses (>15 mg/kg), sintomas da “síndrome de
5-HT” (tremor, aumento do balançar da cabeça, levantamento da cauda). Alguns desses
sintomas, mas não a maioria, possuem similaridade com a sintomatologia da esquizofrenia
humana. Os modelos relacionados com 5-HT parecem não oferecer, ainda, confiabilidade
para simulação da esquizofrenia em animais.

1.2.7 Ácido gama-aminobutlrico (GABA)

Os modelos animais relacionados ao GABA também não constituem modelos
confiáveis para a simulação da esquizofrenia. Embora estudos demonstrem que os
agonistas GABA (p.ex., muscimol) simulam comportamentos estereotipados (parecidos
com os produzidos por agonistas DA), a complexidade desse sistema, ora exacerbando

Sobre Comportamento e CojjniçJo 55

ora reduzindo a ativação da DA, parece não fornecer validade aos modelos animais
relacionados com esse neurotransmissor.

1.2.8Antagonistas de glutamato
O glutamato (GLU), importante neurotransmissor excitatório, ó encontrado em
várias regiões do cérebro, como córtex pró-frontal medial, parte rostral do corpo estriado,
núcleo accumbens (Lyon, 1991). A relação do GLU com a esquizofrenia parece ter ligação
com seu papel como neurotransmissor ou modulador em neurônios do hipocampo. Estudos
verificaram que alterações nos níveis de GLU em algumas regiões do cérebro, em especial
no hipocampo, são encontradas no cérebro de esquizofrênicos (Lyon, 1991 ). Antagonistas
desse neurotransmissor, como ester-dimetil-ácido-glutâmico (GDEE), produziram em
experimentos animais alterações comportamentais como aumento do catalepsia e
locomoção, que possuem semelhança com os sintomas da esquizofrenia. Dessa forma,
os modelos animais que utilizam antagonistas de GLU parecem reproduzir alterações
biológicas presentes nesse distúrbio psiquiátrico.
Concluindo, os modelos animais descritos acima, que utilizam ações de drogas e
neurotransmissores, são sem dúvida importantes instrumentos para a simulação da
esquizofrenia humana. Desses, os modelos relacionados com a dopamina (DA) constituem
os modelos animais mais completos na simulação dos principais sintomas desse transtorno,
uma vez que o sistema de neurotransmissão dopaminérgica parece funcionar em excesso
na esquizofrenia, como já foi dito. Sintomas do tipo alucinações, desordens motoras,
estereotipias da fala e ações, e alguns outros sintomas específicos dessa síndrome encontram
uma similaridade muito grande com sintomas produzidos por algumas drogas estimulantes
de ação dopaminérgica (Lyon, 1991; McKinneyeMoran, 1981). Além disso, alguns modelos,
como o de agonistas dopaminérgicos, são bastante utilizados em triagem industrial.

1.3 Modelos baseados em variáveis ambientais

Esses modelos animais simulam a esquizofrenia humana através de manipulações
do meio ambiente. Utilizam tratamentos não farmacológicos para mimetizar sintomas
específicos dessa síndrome em animais. Em geral são mais demorados e trabalhosos do
que os expostos acima.

1.3.1 Isolamento social

Muitos estudos que focalizam o isolamento social sugerem que o desequilíbrio
na comunicação social e a falta de contato social são sintomas principais da esquizofrenia
(Lyon, 1991; McKinney e Moran, 1981). Os modelos animais que utilizam o isolamento
social como um fator causador de psicoses se preocupam, principalmente, em verificar a
conseqüência futura da falta de contato social durante o início de vida. Os resultados
desses experimentos mostram estados depressivos acompanhados de severas alterações
comportamentais no animal adulto (Lyon, 1991; McKinney e Moran, 1981). Esses sintomas
se assemelham aos sintomas depressivos apresentados por pacientes esquizofrênicos.
Outra semelhança das conseqüências do isolamento social com os sintomas
esquizofrênicos é que em ambos ocorre aumento da atividade de DA na região do estriado.

56 Cilenc R rjant Ramo* A lv c * e M aria Tcr«d Araújo Silva

Portanto, os modelos de isolamento social, por terem boa validade de face, se constituem
em modelos animais confiáveis.

1.3.2 “Resposta de esquiva condicionada" (CAR)

O modelo animal que utiliza a exposição a choque elétrico no paradigma de
resposta de esquiva condicionada (CAR) ó considerado um bom modelo para avaliar a
eficácia de novos compostos antipsicóticos (teste de triagem). Nesse tipo de procedimento
o animal ó treinado a evitar um choque elétrico sobre as grades que compõem o chào de
uma caixa de dois compartimentos (shuttle-box). Os bloqueadores dopaminórgicos (p.ex.,
clorpromazina) caracterizam-se por suprimir o comportamento de esquiva em doses que
não afetam a fuga ao estimulo aversivo. Assim, o modelo animal de CAR fornece boa
validade preditiva para a avaliação de novos compostos terapêuticos no tratamento da
esquizofrenia e é bastante utilizado como teste de triagem (Ahlenius, 1991).

1.3.3 Campo Aberto

Outro modelo animal baseado na manipulação de variáveis ambientais utiliza a
observação do comportamento exploratório no campo aberto. Esse modelo se vale da atividade
locomotora espontânea do animal para verificar a eficácia dos novos antipsicóticos. Os
compostos antipsicóticos são caracterizados por suprimir o comportamento exploratório do
animal nesse modelo experimental (Ahlenius, 1991) e, assim, novos compostos podem ser
testados para se verificar se também produziram esse efeito. O modelo de campo aberto
tem, portanto, boa validade preditiva para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos.

1.3.4 Inibição pré-pulso (PPI)

O modelo de resposta ao alarme acústico ou inibição pré-pulso (PPI) se refere ao
efeito inibitório do reflexo de alarme pela apresentação de um estimulo auditivo de intensidade
mais fraca, imediatamente antes do estimulo que produz o alarme (Varty e Higgins, 1995).
Estudos demonstraram que esquizofrênicos apresentam uma resposta de alarme mais
intensa que sujeitos normais, nesse modelo experimental (Lyon, 1991). Essa diferença
parece estar relacionada a alterações de atenção apresentadas pelos indivíduos psicóticos,
com sua diferenç»no controle por estímulos ambientais salientes (Varty e Higgins, 1995).
A abolição da PPI pode ser verificada em animais através de injeções sistêmicas de
agonistas dopaminérgicos (p.ex., anfetamina), enquanto os antipsicóticos, por exemplo,
a risperidona, caracterizam-se por reverter esse efeito (Lyon, 1991; Varty e Higgins, 1995).
Portanto, o modelo de PPI parece ser um bom método para simulação da esquizofrenia
em animais, por possuir boa validade de face.

1.3.5 Inibição latente (LI)

Outro modelo animal que utiliza a manipulação de variáveis ambientais é o modelo
de prô-exposição ao CS ou inibição latente (LI). Conceituado como modelo de
aprendizagem de irrelevância, o modelo de LI tem como fundamento básico o fato de que
a pré-exposição a um estímulo sem conseqüência dificulta um condicionamento posterior

Sobre Comportamento e Cogniçdo 57

Tabela 2. A lg u n s modelos animais tlc esquizofrenia *

M u n lp iila ^ V * Medida« l'iiiid » m c n to * ripo

(p rin c ip a l)

NT I COMP | DKOCA
S lM cm * Nervim» ('e n lm l
(SNC):
1.esiVs cerebrais Istereotipias, compt" 1) Si mu lav Ao
exploratório, posiura, ngresnio

Assimetria cerebral KotaçAo DA 1) Simulação

Abrasamento Convulsflo c cstereotipia* DA C SimulavAo

Drogav c
N curotram m issorcs:

Drogas estimulantes:

-Aníctamina.apomorfina Kwcrcofipta* DA C, li X Siinulavilo,

e PI-.A Triagem
-M ctillenidato l*res.sAo snnguinca c batimento ('A C SimulavAo
cardíaco

Alucinógemw: LS I) Alucinares cm animais Indolamihas C SimulagAo

(excesso dc investigacAo.
compl’ Parecidos com
disputa, aumento dc
chicoteada*. tal la dc limpc/.a)

<>pióides ( iilatonia Opióides C Simulai; Ao

Dopumina (no núcleo llípctalividadc. Iimpc/Ji c DA C SimulaçAo

aivtinihfHs) compl“ exploratório

Outros agonistas 1 mesc. prolactin«, DA X Triagem

dopaminérgicos lem|KTaiina, convulsAo,
catclcpsia c rota^Ao

Serotonina (5-H T) Sindrome <tc 5-111 (tremor, Indolaminas C SimulaçAo

Uilanvur da cahcca.
levantamento ila cauda )

C AMA lístereoíipias ( iA H A /D A C Simula^Ao

Antagof)Ml;w gJuiumuto (. iiinlcpsifl, locomovAo íiJ .I J 1) SimuluvAo

V ariávvi« Am bientais.

Isolamento social Contato social DA c SimulavAo

líxposiçáo a cIuk |iic elétrico Isqinva DA X Triagem

(C AR )

Campo iibcrto UtcomovAo exploratória DA X Triagem

Cré-cxposiçAo a um estímulo Alarme DA C SimulagAo

auditivo (1*1*1)

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N T, a lterado na ncurotransmissAo. C O M I*, curactcristicu da csqiu/olrcm u, H, biológica, ( ' cim ipixiuincnlal l)R (
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* I'.sta tuhclu baseia-sc cm M c K in n cyc M oran.1981; Lyon, 1991 c Ahlenius 1991

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em que esse estímulo tenha funçáo de estímulo condicionado (CS). A inibição latente (LI)
da resposta condicionada parece ser um bom mótodo animal para o estudo da atenção
seletiva (Lubow, Weiner, e Feldon, 1982). O fenômeno de LI parece simulara deficiência
na atenção, apresentada na esquizofrenia, que ó expressa no uso de estratégias não
eficientes e inflexíveis para “filtragem de estímulos", e que pode ser entendida numa análise
comportamental como uma alteração no controle do comportamento pelo contexto. Estudos
experimentais com seres humanos deram forte suporte para o fenômeno de LI como
modelo animal de sintomas da esquizofrenia com validade de construto (Alves, Guerra, e
Silva, 1999; Weiss e Kilts, 1995).
Portanto, os modelos que utilizam variáveis ambientais fornecem subsídios im­
portantes para o entendimento dos aspectos comportamentais envolvidos na
esquizofrenia. Desses, são especialmente interessantes os modelos de PPI e de LI, pois
se baseiam em uma deficiência crítica da esquizofrenia de ordem cognitiva, envolvendo a
atenção. Procedimentos que avaliassem perturbações na atenção possibilitariam um teste
direto do potencial de neurolépticos putativos (Alves, 1998).
Em resumo, a utilidade de um modelo animal de esquizofrenia é evidente, pois
permite testar novos compostos e pesquisar seu mecanismo de ação. Porém, a simulação
da esquizofrenia de modo válido, sensível e fidedigno não é tarefa fácil, pois a síndrome,
como já mencionado, ó complexa e se caracteriza por sintomas especificamente humanos.

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