CITOCINAS

1.1 GENERLIDADES
Las citocinas son polipéptidos o glucoproteínas extracelulares, hidrosolubles,
variando entre 8 y 30 kDa. Se generan por me- dio de diversos tipos de células
en la región de la lesión y por células del sistema inmunológico a través de la
activación de proteinocinasas activadas por nitrógeno. A diferencia de las
hormonas clásicas, las citocinas no se almacenan como moléculas preformadas,
y actúan especialmente por mecanismos paracrino (en células vecinas) y
autocrino (en las propias células productoras). Diferentes tipos de células
segregan la misma citocina, y una única citocina puede actuar en diversos tipos
de células, fenómeno denominado pleiotropía. Las citocinas son redundantes en
sus actividades, o sea, acciones similares pueden ser desencadenadas por
diferentes citocinas. A menudo se forman en cascada, o sea, una citocina
estimula sus células blanco para que produzcan más citocinas. Esas sustancias
están vinculadas a receptores específicos, activan- do mensajeros intracelulares
que regulan la transcripción génica
Así, las citocinas influyen en la actividad, la diferenciación, la proliferación y la
sobrevida de la célula inmunológica, como también regulan la producción y la
actividad de otras citocinas, que pueden aumentar (proinflamatorias) o atenuar
(antiinflamatorias) la respuesta inflamatoria. Algunas citocinas pueden tener
acciones pro- (Th1) o antiinflamatorias (Th2), a tono con el microambiente en
que se encuentran. Entre las consideradas proinflamatorias, tenemos las
interleucinas (IL) 1, 2, 6, 7 y FNT (factor de necrosis tumoral). Las
antiinflamatorias son IL-4, IL- 10, IL-13 y FTC (factor transformador de
crecimiento).
Las citocinas son mediadores necesarios para conducir la respuesta inflamatoria
hacia las regiones de infección y lesión, favoreciendo la cicatrización apropiada
de la herida. Pero la producción exagerada de citocinas proinflamatorias a partir
de la lesión puede manifestarse sistémicamente con una inestabilidad
hemodinámica o con disturbios metabólicos. Después de las lesiones o de las
infecciones graves, la respuesta exacerbada y persistente de citocinas Th1
puede contribuir con las lesiones en el órgano objetivo, conllevando al fracaso
multiorgánico y, por ende, a la muerte. Las citocinas Th2 pueden minimizar
algunos de esos efectos indeseados.
Ya que no se puede clasificar a las citocinas en cuanto a la célula de origen o
en cuanto a la función biológica, se agruparon en interleucinas (IL, numerada
secuencialmente de IL-1 a IL-35), factores de necrosis tumoral (FNT), quimio-
cinas (citocinas quimiotácticas), interferones (IFN) y factores de crecimiento
mesenquimal.
1.2 PROPIEDADES
Las citoquinas son un grupo de proteínas o glucoproteínas secretadas, de bajo
peso molecular (por lo general menos de 30 kDa) Aunque existen muchos tipos
de células productoras de citoquinas, dentro del sistema inmune natural, los
macrófagos son las células más comprometidas en la síntesis de citoquinas,
mientras que en el sistema inmune específico son las células T colaboradoras
(TH) ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta
inmune, una vez activadas por el contacto con las correspondientes CPA (células
presentadoras de antígeno).
Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a
ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal
que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana
producen una determinada respuesta biológica.
La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de
tiempo que dura el estímulo (es decir, el agente extraño) En muchos casos ello
se debe a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media.
Considerando las diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las
siguientes cualidades:
 Pleiotropía: múltiples efectos al actuar sobre diferentes células.

 Redundancia: varias citoquinas pueden ejercer el mismo efecto.

 Sinergismo: dos o más citoquinas producen un efecto que se potencia

mutuamente. Por ejemplo: la acción conjunta de IL-4 e IL-5 induce en
células B el cambio de clase para que produzcan Ig E.

 Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos. Por ejemplo: el

IFN-gamma bloquea el cambio de clase promovido por IL-4.

La afinidad de cada receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser

bastante alta, del orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).
Al igual que con las hormonas, la acción de las citoquinas se puede clasificar en:
 Autocrina

 Paracrina

 Endocrina
1.3 FUNCION DE CITOCINAS
Varias citosinas contribuyen a la diferenciación de los linfocitos T CD8 y el
almacenamiento de los linfocitos efectores y memoria de esta línea.
 La IL – 2 promueve la proliferación y diferenciación de los linfocitos T CD8
en CTL y linfocitos memoria. Los linfocitos CD8 expresan la cadenas B y
del receptor para la IL – 2 y pueden expresar cantidades elevadas de la
cadena alfa después de su activación.
 La IL – 12: Se ha demostrado que la IL – 12 y los IFN del tipo I estimulan
la diferenciación de los linfocitos T CD8 vírgenes en CTL efectores. Estas
citoquinas pueden producirlas diferentes poblaciones de las células
dendríticas durante la respuesta inmunitaria innata a las infecciones
víricas y algunas bacterianas. Recuerde que las mismas citocinas
participan en la diferenciación de los linfocitos T CD4 en linfocitos TH 1.
Esta similitud puede reflejar el hecho de que el desarrollo de ambas
poblaciones efectoras, los linfocitos TH1 y los CTL, depende de los
factores de transcripción similares, como T – bet (para ambos) y la
eomesodermina relacionada para los CTL.
 La IL – 15 es importante para la supervivencia de los linfocitos CD8
memoria. La IL – 15 pueden producirla muchos tipos celulares, como las
células dendríticas. Los ratones que carecen de IL – 15 muestran una
pérdida significativa de linfocitos T CD8 memoria.
 Se ha demostrado que la IL – 21 Producida por los linfocitos T CD4 activos
interviene en la inducción del linfocito T CD8 memoria e impide el
agotamiento del linfocito T CD8.

1.4 CITOCINAS QUE REGULAN

1.4.1 Interleucina:
Son proteínas solubles de bajo peso molecular mediadoras de crecimiento
celular, inflamación, inmunidad, diferenciación y reparación, entre otras
actividades. Además de las células del sistema inmune, las citocinas son
producidas por diferentes tipos celulares durante la activación de la inmunidad
innata y adquirida. Son el principal medio de comunicación intracelular ante una
invasión microbiana. Las citocinas sirven para iniciar la respuesta infamatoria, y
para definir la magnitud y naturaleza de la respuesta inmune específica.

A. Interleucina 1: La IL-1 es primariamente producida por macrófagos y

monocitos, como también por células no inmunológicas, tales como
fibroblastos y células endoteliales activadas durante la lesión celular, la
infección, la invasión y la inflamación. Existen dos tipos conocidos: IL-1α
y IL-1β, con 31 a 33 kDa cada uno. Ellos actúan sobre los mismos
receptores, IL-1RI y IL-1RII. El IL-1RI se le considera el receptor activo,
 mientras que el IL-1RII no posee una molécula de transducción y es
funcionalmente inactivo. La IL-1α está estrechamente vinculada con las
membranas celulares y actúa por medio de contactos celulares. Ya la IL-
1β está sintetizada como una proteína precursora (Pro-IL-1β), que no es
segregada en la forma activa hasta ser metabolizada por la enzima
caspasa-1. Recientemente se descubrió que, el IL-1β se expresa en
neuronas nociceptivas del ganglio de la raíz dorsal 1,3,5. La IL-1β produce
una inflamación sistémica por medio de la activación de la ciclooxigenasa-
2, con la formación de PGE2 en el hipotálamo anterior causando fiebre.
También produce la sustancia-P (SP), óxido nítrico (activando la enzima
óxido nítrico sintetasa) y moléculas de adherencia endotelial. Posee una
importante función en el desarrollo y en el mantenimiento del dolor
postoperatorio 3,5,6. La IL-1AR (antagonista de receptor), también es
liberada durante la lesión tisular y no posee un efecto agonista tanto in
vitro como in vivo. Así, ella puede competir con los mismos receptores de
la IL-1, actuando como un autor regulador endógeno 4. Aunque tenga una
vida media plasmática de apenas 6 minutos, recientemente se ha venido
sugiriendo que la IL-1 tiene una importante función en el desarrollo y en
el mantenimiento del dolor postoperatorio.

B. La interleucina 10 (IL-10): Es una citocina de tipo II que forma parte de la

familia que incluye también a IL-19, IL-20, IL-22, IL-26 e IL-29. Estas
citocinas tienen una organización génica similar y se unen a receptores
con una estructura parecida. Sin embargo, llevan a cabo actividades
biológicas muy diferentes. La IL-10 es producida por distintos tipos de
células del sistema inmunitario (ver Figura 1), pero también se observa en
células epiteliales, queratinocitos de la piel y ciertas células tumorales.

IL-10, su receptor y células del sistema inmunitario relacionadas con esta

citosina.

En general, las funciones biológicas principales de la IL-10 son disminuir

y regular la respuesta inflamatoria producida por las células dendríticas y
los macrófagos, así como reducir las respuestas adaptativas de las
células T CD4+. Esta citosina es un potente inhibidor de la presentación
antigénica, ya que reduce la expresión del complejo principal de
histocompatibilidad de tipo II (MHC II) y de las moléculas accesorias de
estimulación CD80 y CD86 en células dendríticas. El efecto global es la
inhibición de la maduración de dichas células.

La inhibición de la maduración de las células dendríticas causa una

reducción de las citocinas pro inflamatorias interferón gamma (IFN-γ), IL-
4 e IL-5 producidas por los linfocitos T.La IL-10 también inhibe la
producción de otros mediadores inflamatorios como la IL-1 y el factor de
necrosis tumoral alfa(TNF-α) producidos por macrófagos. En células T
CD4+ , esta citocina inhibe la señalización por CD28, por lo que les impide
activarse correctamente. La IL-10 también puede promover la activación
 de las células B y estimular la proliferación de células NK, por lo que su
actividad no es siempre inhibitoria.

1.4.2 Quimiocina:
Las quimiocinas son una familia de citocinas (pequeñas proteínas, secretadas
por células, que modulan el sistema inmunitario) quimioatrayentes, que juegan
un papel vital en la migración celular a través de las vénulas de la sangre hacia
los tejidos y viceversa, y en la inducción del movimientos celular en respuesta a
un gradiente químico (quimiocina) por un proceso denominado quimiotaxis
(Figura 1). También regulan el desarrollo de órganos linfoides, diferenciación de
linfocitos T, intervienen en metástasis celular, y recientemente se ha demostrado
que tienen una función neuromoduladora.
Para que las células respondan a una quimiocina, deben expresar el receptor de
quimiocinacomplementario. Los receptores de quimiocinas pertenecen a la
familia de receptores acoplados a proteína G (GPCRs): receptores de 7 dominios
transmembrana que se unen a ligandos extracelulares e inician por consiguiente
la señal intracelular. Cuando una quimiocina se une a su receptor se crea una
cascada de señal de calcio, que resulta en una activación de GTPasas
pequeñas. Esto provoca una señal intracelular con efectos tales como activación
de integrinas (moléculas implicadas en la adhesión celular) y polimerización de
actina, resultando la formación de pseudópodos (proyección celular),
polarización de la morfología celular y finalmente movimiento de la célula.
Las quimiocinas están agrupadas y se nombran de acuerdo a su composición de
aminoácidos, en concreto a los 2 primeros residuos de cisteínas que aparecen
en el motivo tetra-cisteína conservado. Las CC y CXCconstituyen los 2 grupos
más grandes. Las moléculas CX3CL1, XCL1 y XCL2 son también consideradas
quimiocinas. Hay 47 quimiocinas conocidas y 19 receptores de quimiocinas
(Figura 1), dando como resultado un alto grado de especificidad. De hecho, las
moléculas expresadas particularmente en una célula determinan hacia que tejido
debe migrar la célula. Por ejemplo, las células que expresen el receptor de
quimiocinas CCR7 migran a los ganglios linfáticos, donde se expresa su ligando,
CCL19 y CCL21.
Figura 1.Quimiocinas: interacción con el receptor. Las líneas solidas representan interacción con
el receptor agonista y las líneas punteadas interacción con el receptor antagonista.

Las quimiocinas pueden también ser agrupadas de acuerdo a su función, según

sean inflamatorias u homeostáticas. Las primeras son producidas cuando un
tejido libera citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF), y
funcionan reclutando leucocitos. Las homeostáticas son expresadas
constitutivamente y juegan un papel crucial en la migración de linfocitos y en el
desarrollo de órganos linfoides. Incluso, las quimiocinas CXC pueden ser
agrupadas en función de que sean angiogénicas o angioestáticas. Las
quimiocinas CXC con el motivo aminoácido ELR (CXCL1-3, 5-8, 14 y 15) tienden
a ser angiogénicas, mientras que la quimiocinas CXC ELR negativas son
principalmente angioestáticas, siendo CXCL12 posiblemente una excepción.

1.4.3 Interferón:
Los interferones son proteínas o glicoproteínas que distintos tipos celulares
producen como respuesta a estímulos diversos entre los que destacan las
infecciones víricas.
Se Distinguen tres clases de interferones según sus características estructurales
y biológicas:
- Interferón alfa o tipo leucocitario.
- Interferón beta o tipo fibroblasto.
- Interferón Y o tipo inmune.
Producidos por linfocitos T y células NK.
Los interferones alfa de los que se han identificado diversos subtipos son poli
péptidos no glicosilados.
Son producidos por monocitos, leucocitos, linfocitos B en respuesta a virus y
otros estímulos denominados inductores de tipo 1 que comprenden otros
microorganismos. Tienen un importante papel en las respuestas a las
infecciones virales agudas.

1.5 CITOQUINAS QUE MEDIAN

Factor de Necrosis Tumoral
El FNT, también conocido como caquectina, es una citocina pro-inflamatoria
producida principalmente por monocitos, macrófagos y linfocitos -T, que
abundan en el peritoneo y en el tejido espláncnico. También está presente en las
neuronas y células de la glía, desempeñando funciones importantes tanto en la
hiperalgesia inflamatoria como en la neuropática. El FNT se presenta en dos
formas: una transmembrana de 26 kDa y otra segregada de 17 kDa, ambas
biológicamente activas. Está estructuralmente relacionado con la lintotoxina (LT,
también llamada FNT), y posee los mismos receptores, FNTR1 (55 kDa) y
FNTR2 (75 kDa). El FNTR1 se expresa exclusivamente en neuronas y está
asociado a la mayoría de los efectos biológicos del FNT, incluyendo las
respuestas inflamatorias y la apoptosis. Ya el FNTR2 aparece principalmente en
macrófagos y monocitos en el ganglio de la raíz dorsal, estimulando la
proliferación de los linfocitos-T, fibroblastos y células matadoras naturales.
Posteriormente al procedimiento quirúrgico, al trauma o durante las infecciones,
el FNT es uno de los mediadores más precoces y potentes de la respuesta
inflamatoria. Aunque su vida media plasmática sea de apenas 20 minutos, es
suficiente para provocar cambios metabólicos y hemodinámicos importantes, y
activar distalmente otras citocinas. El FNT es un potente inductor de metabolismo
muscular y caquexia, por estimular la lipólisis e inhibir la Lipoproteína lipasa.
Otras acciones del FNT consisten en activar la coagulación, estimular la
expresión o la liberación de moléculas de adhesión, PGE2, factor activador de
plaquetas, glucocorticoides y eicosanoides, e influir en la apoptosis celular 4,5.
El FNT presenta una gran afinidad por los receptores solubles de FNT (sFNTRs),
que se derivan de los dominios extracelulares de los FNTRs. La activación de
sFNTRs produce una respuesta antagonista endógena a la actividad sistémica
excesiva del FNT. Sin embargo, debemos darnos cuenta de que los sFNTRs
pueden causar efectos indeseados porque sirven como transportadores o
reservas bioactivas de FNT en la circulación.
El TNF está relacionado con los glóbulos blancos de la sangre, el endotelio y
otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares, como por ejemplo
las infecciones. Su estimulación está relacionada con otros mediadores celulares
como la interleucina 1 y endotoxinas bacterianas. El TNF ejerce distintas
funciones en diferentes órganos, como la activación de la producción de otros
mediadores como las interleucinas 1 a la 6.
• En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal,
estimulando la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH, del
inglés corticotropin releasing hormone).
• Suprime el apetito; por eso se la llama caquexina, porque la caquexia es
una pérdida importante de peso en las enfermedades graves como el cáncer.
• Fiebre.
• En el hígado estimula la reacción inflamatoria aguda, activando la síntesis
de proteína C reactiva y otros mediadores celulares.
• En otros órganos aumenta la resistencia a la insulina.

La liberación de TNF produce activación local del endotelio vascular, liberación

de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular, que
conduce al reclutamiento de las células inflamatorias, inmunoglobulinas y
complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B. También aumenta
la activación y adhesión plaquetarias, y probablemente la oclusión vascular sea
la causa de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre. Las funciones del
TNF se deben a su unión a 2 receptores celulares diferentes, TNFR1 y TNFR2,2
que se localizan en diferentes células como neutrófilos, células endoteliales y
fibroblastos. Además, estos receptores se encuentran en forma soluble en el
suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF-α son
beneficiosos, cuando el TNF actúa por todo el organismo tales efectos son
desastrosos, provocando síndromes como el shock séptico y la coagulación
intravascular diseminada.

1.6 CITOCINAS QUE MEDIAN Y REGULAN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

1.6.1 Interleucina 2

La IL-2 es una proteína de 15 kDa producida principalmente por células-T-CD4,

y en una menor cantidad, por células-T-CD8+. Actúa por medio de los receptores
IL-2Rα, IL-2Rβ y IL-2Rγ, usando la vía intracelular JAK/STAT (Familia Janus de
tirosinocinasas / factores de transcripción) para estimular el crecimiento y la
proliferación de linfocitos-T y células-B. También induce a la producción de otras
citocinas, como, por ejemplo, IFNγ y FNTβ, lo que resulta en la activación de los
monocitos, neutrófilos y células matadoras naturales.1

1
Lin E, Calvano SE, Lowry SF – Inflammatory cytokines and cell response in surgery. Surgery,
2013;127:117-126.
La interleucina 2 (IL-2) es un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación
para los linfocitos T que desempeña una función importante en la inducción de
las respuestas de los linfocitos T y en el control de las respuestas inmunitarias.
Debido a su capacidad o para apoyar la proliferación de los linfocitos T
estimulados por el antígeno, la IL-2 se denominó principalmente factor de
crecimiento del linfocito T (TCGF, del inglés T cell growth factor). Actúa en las
mismas células que la producen o en linfocitos T adyacentes (es decir, actúa
como una citocina autocrina o paracrina). La IL-2 la producen sobre todo los
linfocitos T CD4+ poco después del reconocimiento del antígeno y de los
coestimuladores. La activación de los linfocitos T estimula la transcripción del
gen IL2, y la síntesis y secreción de la proteína. La producción de IL-2 es rápida
y transitoria, y comienza de 1 a 2 h después del reconocimiento del antígeno,
con un máximo a las 8 a 1 2 h aproximadamente y una declinación a las 24 h.
Los linfocitos T CD4+ secretan IL-2 en la sinapsis inmunitaria formada entre el
linfocito T y la APC. Los receptores para la IL-2 situados en los linfocitos T
también se pueden localizar la sinapsis, de manera que la citocina y su receptor
alcanzan concentraciones locales suficientemente altas para iniciar las
respuestas celulares. La IL-2 secretada es una glucoproteína globular de 14 a
17 kDa que contiene cuatro hélices a. (Es el prototipo de las citocinas de cuatro
hélices a que interactúan con los receptores del tipo I para citocinas. Los
receptores funcionales para la IL-2 se expresan de forma transitoria en la
activación de los linfocitos T vírgenes y efectores; los linfocitos T reguladores
siempre expresan receptores para la IL-2 de alta afinidad. El receptor para la IL-
2 (LL-2R) consta de tres proteínas asociadas de forma no covalente que son IL-
2Rc< (CD25), IL-2/15R(3 (CD122) y-yc (CD132). 2
Receptores del tipo I para las citocinas

Los receptores del tipo I para citocinas son dímeros o trímeros constan de
cadenas ligadoras de ligando únicas y una o más cadenas transductoras de
señales, que comparten a menudo receptores para diferentes citocinas. Estas
cadenas contienen uno o dos dominios con una pareja conservada de cisternas
y un péptido proximal de membrana que contiene una secuencia triptófano-
serina-X-triptófano-serina (WSXWS), donde X es cualquier aminoácido. Las
secuencias conservadas de los receptores forman estructuras que se unen a
citocinas que tienen cuatro haces de hélices a y se denominan receptores del
tipo I para las citocinas, pero la especificidad frente a cada citocina individual
está determinada por aminoácidos que varían de un receptor a otro. Esta familia
de receptores puede dividirse en subgrupos en función de homologías
estructurales o del uso de polipéptidos de señal compartidos). Un grupo contiene
un componente transmisor de señales llamado cadena y común (CD132); en
este grupo están los receptores para la IL-2, la IL-4, la IL-7, la IL-9, la IL-15 y la

2
Abul K. Abbas, Inmunología celular y molecular. Octava Ed. cap. 7, pg. 207
IL-21. Un subgrupo especial de receptores del tipo I comprende receptores que
comparten una cadena fi común (CD131). Este subgrupo comprende los
receptores para la IL-3, la IL-5 y el GM-CSE. Otro subgrupo de receptores usa el
componente transmisor de señales gpl30 y abarca los receptores para la IL-6, la
IL-11 y la IL-27. Todos los receptores del tipo I para las citocinas se conectan
con las vías de transmisión de señales JAK-STAT.3

1.6.2 Interleucina 17

La IL-17 es una citocina excepcional porque su receptor no es homólogo a

ninguna otra pareja citocina-receptor conocida. La familia de la IL -17 comprende
seis proteínas con relación estructural, de las cuales la IL-17A y la IL-17F son las
más parecidas, y las funciones inmunitarias de esta familia de de citocinas
parecen mediadas sobre todo por la IL-17A. La IL-17A y la IL-17F las producen
los linfocitos TH17, mientras que los otros miembros de la familia los producen
tipos celulares diversos. Los receptores para la IL-17 son multiméricos y se
expresan en una amplia variedad de células. Su estructura y mecanismos de
transmisión de señales no están bien definidos. La IL-17 es un nexo importante
entre la inmunidad adaptativa mediada por el linfocito T y la respuesta
inflamatoria aguda. El término inflamación inmunitaria se usa a veces para
indicar la fuerte reacción inflamatoria aguda que puede acompañar a las
respuestas del linfocito T; en muchos casos, estas reacciones son más floridas
que las vistas en la inmunidad innata sola. La IL-17 tiene varias funciones
importantes en la defensa del anfitrión.

• La IL-1 7 induce una inflamación rica en neutrófilos es decir estimula la

producción de quimiocinas y de otras citocinas (como el TNF) que reclutan
neutrófilos y, en menor proporción, monocitos en el lugar de activación del
linfocito T. También potencia la generación de neutrófilos al aumentar la
producción de G-CSF y la expresión de sus receptores. Los neutrófilos
reclutados ingieren y destruyen las bacterias y los hongos.

La IL -1 7 estimula la producción de sustancias antimicrobianas, incluidas las

defensinas, por numerosos tipos de células.

1.6.3 Interferón y

El IFN-y o interferón inmunitario tipo II es una citocina activadora del macrófago,

una de sus funciones que realiza es en la inmunidad contra los microbios
intracelulares.

3
Abul K. Abbas, Inmunología celular y molecular. Octava Ed. cap. 7,pg 163.
El receptor para el IFN- y está compuesto de dos polipéptidos con una estructura
homologa que pertenecen a la familia de receptores para citocinas del tipo II,
llamados IFNy RI e IFNyR2. El IFN- y se une a las dos cadenas del receptor e
induce su dimerización. Esto conduce a la activación de las cinasas JAK1 y JAK2
asociadas y finalmente a la fosforilación y dimerización de STAT1, que estimula
la transcripción de varios genes. Los genes inducidos por el IFN- 7 codifican
muchas moléculas diferentes que median las actividades biológicas de esta
citocina, que se describen a continuación. 4

Receptores del tipo II para las citocinas (familia del receptor para e l
interferón)

Los receptores del tipo II son similares a los receptores del tipo I en la posesión
de dos dominios extracelulares con cisternas conservadas, pero los receptores
del tipo II no contienen la estructura WSXWS. Estos receptores consisten en una
cadena polipeptídica que se une al ligando y una cadena transductora de
señales. Todos los receptores del tipo II para citocinas, como los receptores del
tipo I, se conectan con las vías de transmisión de señales JAK-STAT. Esta familia
abarca receptores para interferones de los tipos I y n y para la IL-10, la IL-20 y la
IL-22.

1.7 CITOQUINAS QUE ESTIMULAN HEMATOPOYESIS

1.7.1 HEMATOPOYESIS
Proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la
sangre a partir de un precursor celular común e indiferenciado conocido:

 Célula madre hematopoyética pluripotenciales

 Unidad Formadora de Clones
 Hemocitoblasto
 Células en tallo
 Células troncales
 Célula totipotencial
 Stem cell.

4
Abul K. Abbas, Inmunología celular y molecular. Octava Ed. cap. 7, pg.2019
1.7.2 LINAJES HEMATOPOYETICOS:
Se generan a partir de dos procesos:
 Mielopoyesis: Proceso de formación de los leucocitos que, en el adulto
normal, se realiza íntegramente en la médula ósea. A partir de células
madre pluripotentes, se producen las células progenitoras que luego de
varios pasos se van comprometiendo con la serie mieloide: CFU-GM
(unidades formadoras de colonias monocitoides y granulocíticas) y luego
las CFU-G (formadoras de colonias granulocitos, eosinófilos y basófilos).

 Linfopoyesis: Linfoide: linfocitos B, linfocitos T y células NK.

1.7.2 CITOQUINAS QUE ESTIMULAN LA HEMATOPOYESIS

El grupo funcional en el que se agrupan las citoquinas, es el conocido como

estimuladoras de la hematopoyesis. Debido al enorme esfuerzo celular que lleva
consigo la respuesta inmune, se requiere de un sistema que le permita reponer
rápidamente el número de células para poder afrontar nuevas infecciones. Las
citoquinas encargadas de este trabajo actúan fundamentalmente sobre células
inmaduras potenciado su maduración y proliferación.
Algunas citoquinas son reguladores de la producción de células
hematopoyéticas Comprende factores de crecimiento, interleuquinas, hormonas,
etc IL7, G-CSF, GM-CSF, SCF, EPO
Cada citoquina tiene múltiples acciones mediada por receptores cuyo dominio
citoplasmático contiene regiones especializadas que inician variables
respuestas. Se regulan a través de la expresión de genes.

Hay 3 de ellas:
• Eritropoyetina (EPO)
• Factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF)
• Factor estimulante de colonias granulocíticasmacrofágicas (GM-CSF)
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO
1.1 GENERALIDADES

El sistema del complemento hace parte de una de las primeras líneas de

defensa contra infecciones.
Está constituido por una serie de proteínas solubles, receptores de
membrana para esas proteínas una vez activadas y moléculas reguladoras
que frenan su activación cuando ha cumplido su función. La mayoría de los
factores solubles son de tipo enzimático y son transportados por la sangre en
forma inactiva hasta que la presencia de patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPs), de uniones Ag-Ac o de proteínas de la fase aguda
inducen la activación secuencial del sistema

El sistema del complemento es un grupo de proteínas plasmáticas y de la

membrana celular que desempeñan un papel importante durante el proceso
de defensa del huésped. Coopera con los sistemas inmunitarios tanto innato
como adaptativo con la finalidad de opsonizar microbios, promover el
reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos,
eliminar directamente a los microbios. Al igual que los componentes del
sistema de coagulación de la sangre, las proteínas del complemento
interactúan entre sí en cascadas catalíticas. Diversos componentes del
complemento se unen a bacterias y las opsonizan, lo que las hace
susceptibles a fagocitosis mediada por receptor por macrófagos, que
expresan receptores de membrana para proteínas del complemento. Otras
proteínas del complemento desencadenan respuestas inflamatorias,
constituyen la interfaz con componentes del sistema inmunitario adaptativo,
eliminan inmunocomplejos del suero, o eliminan células apoptóticas, o
realizan varias de estas funciones.

Como sabemos, este tipo de proteínas para activarse deben sufrir acción
proteolítica o clivaje generando dos segmentos de tamaños diferentes,
designándose al de mayor tamaño, con la denominación del componente
original seguido de la letra "b", y al fragmento de menor tamaño se designa
con una "a" tras el nombre del elemento original; por ejemplo la rotura del C3
genera un fragmento grande, denominado C3b y un fragmento pequeño, el
C3a, aunque por motivos históricos hay excepciones tal como ocurre con los
derivados de C2, donde el fragmento grande se denomina C2a, y el pequeño
C2b. Este clivaje no es al azar, sino tiene una secuencia definida, y una
amplificación en cascada.

1.2 ACTIVACIÓN

El primer paso para activar el sistema de complemento es el reconocimiento

de moléculas que se encuentren en las superficies microbianas, pero no en
las células del anfitrión, y esto sucede de tres maneras, cada una considerada
una vía distinta de activación del complemento. Puede ser activado por 3
vías diferentes: Clásica, Alterna o del Properdin y la de las Lectinas.
La cascada de activación se desarrolla en 3 fases: reconocimiento, activación
y ataque a la membrana (MAC).
Al ser activado el sistema algunos de los factores se fragmentan en dos tipos
de molécula: Una de mayor tamaño y otra de menos tamaño.
Por lo general, las de mayor tamaño de adhieren a la membrana de los
microorganismos o células y actúan como complejos enzimáticos activadores
del siguiente factor en la reacción en cadena. La activación de la cascada
culmina cuando los factores del complemento anclados a las membranas
celulares forman estructuras tubulares que atraviesan la capa lipídica de la
membrana e inducen la lisis del microorganismo o células que debe destruir.
Los fragmentos de menos tamaño que quedan en circulación durante las
primeras etapas de la activación en cascada incrementan los mecanismos de
inflamación al activar a los mastocitos y células endoteliales. Además, actúan
como potentes quimiotácticos y refuerzan los mecanismos de fagocitosis al
actuar como opsoninas que son reconocidas por receptores especiales
presentes en las células fagociticas.

Si la activación del complemento tiene lugar en forma extemporánea o se

prolonga innecesariamente su acción puede ser nociva para el hospedero
generando enfermedades autoinmunes
1.3 COMPONENTES

Las distintas proteínas que integran el sistema (37) se conocen como factores
y representa el 10% de las proteínas presentes en el plasma.
Aproximadamente veinte de ellas pertenecen al circuito de activación,
nueve al sistema de control y ocho sirven de receptoras a las moléculas
originadas durante el proceso de activación.

 En la fase inicial (reconocimiento) de cada vía participan diferentes

factores:

VIAS DE ACTIVACIÓN PROTEINA

VIA CLASICA C1q
C1r
C1s
C4
C2
VIA DE LAS LECTINAS Ligadora de la manosa (MBL)
Ficolinas
Proteasa de serina MAPS1 y
MAPS2
VIA ALTERNA Factor B
Factor D
Properdin

 La fase de activación es diferente en las tres vías

 Para la fase final (ataque a la membrana) convergen las tres vías con
participación de los factores C5, C6, C7, C8, C9
1.4 FUNCIONES DEL COMPLEMENTO:
El sistema del complemento actúa en tres aspectos biológicos importantes:
A. Defensa del hospedero contra microorganismos patógenos ejercida por
los siguientes mecanismos:
 Opsonizacion
 Liberación de péptidos quimiotácticos que atraen a los
polomorfosnucleares (PMN’s)
 Activación de la fagocitosis
 Amplificación de la inflamación: Actuar como anafilotoxina
reclutando células para la respuesta inflamatoria
 Lisis celular o bacteriana por daño a la membrana
B. Sirve como puente entre la inmunidad innata y adaptativa, aumentando la
activación de los linfocitos B (LsB) para que produzcan más Anticuerpos
(Acs) y promoviendo la diferenciación de los Linfocitos T reguladores
(refuerza la inmunidad humoral)
 C. Favorece el transporte e inactivación de complejos inmunes y la
eliminación de cuerpos apostóticos (Eliminación de los inmunocomplejos
- vía clásica)

FUNCIONES FACTORES QUE PARTICIPAN

Opsonizacion C3b; C3bi
Quimiotaxis y activación de células C5a  C3a  C4a
Lisis de microorganismos C5b; C6; C7; C8; C9
Estímulo a la producción de Acs C3d / CR2
Favorece transporte e inactivación C1q; C4b; CR1; C3b
delos complejos inmunes y la
eliminación de cuerpos apoptoticos

1.4 VIAS DE ACTIVACION DEL SISTEMA

El complemento es un sistema cuyos componentes se activan

secuencialmente, en forma de cascada.
El proceso comienza con una etapa en la que las señales de peligro, tanto
exógenas como endógenas, son identificadas por receptores para el
reconocimiento de patrones moleculares (PRRs), incluyen Acs específicos,
MBL, Ficolinas, Proteína C reactiva y anticuerpos naturales (Ig M) esta etapa
es seguida por la formación de las convertasas C3 Y C5, la liberación de
anafilitoxinas y la formación de un complejo molecular de ataque a la
membrana (MAC).

1.4.1 Vía clásica :

La vía clásica, fue la primera vía de activación descubierta, y bajo
condiciones fisiológicas normales, la activación de esta vía es iniciada por el
complejo antígeno-anticuerpo. Una sola molécula de inmunoglobulina M
(IgM) sobre alguna superficie antigénica, o en todo caso, dos moléculas de
inmunoglobulina G (IgG) de la subclase apropiada, que previamente hayan
reaccionado con el antígeno, pueden unirse y activar el primer componente
de la vía: el complejo C1, el cual está compuesto por tres proteínas
diferentes: C1q, C1r y C1s, que se encuentran mantenidas juntas por iones
calcio. Una vez que C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos, dos serina
proteasas asociadas, llamadas C1r y C1s, se activan e inician una cascada
proteolítica poniendo en marcha todo un sistema de reacciones, hasta C9,
aunque el orden de los números no corresponde a la secuencia de la
reacción. Muchos de los productos de la vía clásica tienen actividades
biológicas importantes que contribuyen a las defensas del organismo. Sin
embargo, algunos de ellos pueden también tener efectos nocivos si se
producen de manera no regulada o en exceso, de la misma manera si no
producen en las cantidades apropiadas sus consecuencias pueden ser
nocivas.
1.4.2 Vía de las Lectinas

1.4.3 vía alterna o del Properdin

1.5 FUNCION DE LAS DIFERENTES MOLECULAS GENERADAS POR LA
ACTIVACION DEL SISTEMA

C4a: Se genera en la vía clásica y en la de las Lectinas. Tiene una acción

quimio táctica, pero de muy baja potencia si se compara al C3a Y AL C5a.

C4b: Puede neutralizar virus. Se une covalentemente a los complejos

inmunes aumentando su solubilidad y su reconocimiento por el CR1
expresado en los eritrocitos. Hace parte de la convertasas del C3 de la vía
clásica y de las Lectinas.

C2 Kininas: La plasmina actúa sobre el C2b para generar moléculas

conocidas como C2 Kininas que inducen la liberación de histaminas por parte
de los Mastocitos; incrementa la permeabilidad capilar en grado casi igual al
de la histamina, pero sin sus otras acciones.

iC3b: Es una importante opsonina para microorganismos, por lo que optimiza

la fagocitosis. Una molécula de este factor reemplaza 100 Acs.

C3d: Actúa sobre los LsB para estimular la producción de Acs.

C3e: Producto del catabolismo del C3b, permite la salida de PMNs de la

medula a la circulación sanguínea.
 C3a y C5a: Son péptidos pequeños, actúan principalmente sobre las células
mieloides, endotelio y musculo liso. Son conocidos como anafilotoxinas por
su capacidad de aumentar la respuesta inflamatoria aguda (anafilaxis). Es
decir, son quimiotácticos para leucocitos, inducen degranulación de
mastocitos en ausencia de Ig E unida a ellos y liberación de aminas vaso
activas como la histamina. Su liberación causa edema y contracción del
musculo liso especialmente en el intestino y en las vías aéreas altas. El C5a
es 10 a 20 veces más activo que el C3a como anafilotoxina. La menos es la
C4a. La C5a es una potente molécula quimiotáctica para PMNs.

Ba: Inmoviliza a los Monocitos en el sitio al cual fueron atraídos por el C5a

1.6 RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO

Los receptores celulares para componentes del complemento son los

responsables de mediatizar muchas de las propiedades biológicas de dicho
complemento. Están presentes en membranas de células sanguíneas:
eritrocitos y leucocitos.
Receptores derivados de C3
CR1 (CD35): su ligando es sobre todo el componente C3b, y en menor
medida el iC3b, así como C4b. Sus principales funciones son:
 Actuar como receptor opsónico en fagocitos, mediante el cual
reconocen y engullen mejor microorganismos recubiertos con C3b.
 Mediante él, los eritrocitos y plaquetas captan inmunocomplejos
opsonizados, y los llevan a los fagocitos "carroñeros" del sistema
retículo-endotelial.
 En células B y células dendríticas foliculares permite que los
inmunocomplejos permanezcan más tiempo en ganglios y bazo,
mejorando la interacción entre el antígeno y el sistema inmune.
 El CR1 puede actuar como factor que protege a las células propias
del ataque del complemento.
CR2 (CD21): se une a varios productos de degradación derivados del C3b
(como iC3b y C3dg). También puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
 Existe en linfocitos B, en los que al unirse a él productos derivados
de C3b, hace que los inmunocomplejos, mejoren la activación y la
memoria inmunológica de estas células. Como ya vimos (tema 6)
forma parte del complejo correceptor de células B. La unión
entrecruzada de un BCR con un correceptor a través de un complejo
antígeno-C3dg activa 100 veces al linfocito B respecto a la activación
sencilla solo a través de BCR.
 Posee un papel patofisiológico, al ser el receptor celular del virus
de Epstein-Barr (EBV), que de esta manera puede entrar a los
linfocitos B, a las células dendríticas foliculares y a ciertas células
epiteliales (como las de la cérvix del útero).
 CR3 (CD18/11b): es un miembro de la familia de integrinas con cadenas de
tipo 2.
 Mediatiza fagocitosis de partículas opsonizadas por iC3b.
 Funciona también como lectina, uniéndose a carbohidratos de la
superficie de diversos microorganismos (levaduras,
Staphylococcus epidermidis, Histoplasma capsulatum, etc.).

1.7 REGULACION DEL SISTEMA

Además del catabolismo normal de los factores del complemento y su alta

labilidad, existen varias proteínas reguladoras que inhiben su acción

Inactivador del C1: Es una enzima soluble que inhibe la actividad del factor
C1. Se une al C1rs causando la disociación del C1q. Además, inhibe el
sistema de las Kininas para frenar la produccion de bradikinas. Cuando está
ausente por deficiencia genética, se presenta una enfermedad llamada
edema angioneurotico hereditario (hiperproduccion de moléculas con
actividad vasodilatadora que incrementa la permeabilidad capilar).

Proteína que se liga al C4 y al C2: Es una proteína soluble que regula la

actividad del C4 y del C2 al unirse a estos factores. Forma un complejo
molecular con la proteína S (vitronectina) que le permite unirse
indirectamente a la fosfatidilserina expresada en la membrana de las células
que mueren por apoptosis.

Factor H: Importante en regular la vía alterna. Previene la unión del C3b al

factor B, afectando así el ensamblaje de la convertasa C3. La carencia del
factor H se acompaña de hipocomplementemia debido a la activación
ininterrumpida de la vía clásica.

CD46 o cofactor proteico de membrana (MCP): este receptor protege las

células del hospedero del ataque del complemento. Se une al C3b y C4b
depositado en las membranas y favorece la acción enzimática del factor I que
los degrada y evita la formación de la convertasa de C3. Su deficiencia se
asocia con la aparición del síndrome hemolítico urémico.

Proteína S o Vitronectina: Conocida también como Inactivador del C5b.

Impide la unión del C5b a la membrana celular, evitando por lo tanto la
formación del complejo de taque a la membrana.

CD59: Se ancla a la membrana por medio del glucosilfosfatidilinositol (GPI).

Inhibe la formación del complejo de ataque a la membrana al impedir el
anclaje de C9. La ausencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria
paroxística nocturna, entidad en la cual un clon de eritrocito que carece de
GPI sufre la activación del complemento en su membrana y por consiguiente
la lisis celular o hemolisis.
CD 55: Receptor anclado a la membrana también llamado factor acelerador
del catabolismo (DAF). Se expresa en leucocitos y células endoteliales e
interfiere con la función de las convertasas de C3 y C5. Inhibe la asociación
del C4b al C2 por lo que evita la formación de la convertasa C3. Además,
impide que el complejo C5b se fije a la membrana de las células.

Clusterin, SP-40: Inhibe la formación del complejo de ataque a la membrana.

Defensinas -2: Son péptidos antimicrobianos producidos por los PMNs.

Además de su acción lítica, poseen acción reguladora sobre la vía clásica del
complemento. Se une al C1q impidiendo su acción.
BIBLIOGRAFIA

 Abbas, A. (2015). Inmunologia

́ celular y molecular. 8th ed. Elsevier Health

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New York: W.H. Freeman, p.187-190.

 Abul K. Abbas, Inmunología celular y molecular. Octava Ed. cap. 7. (2015)