Halaman 1

Mengulas artikel
Mekanisme kerja aspirin
JR Vane *, RM Botting
William Harvey Research Institute, St. Bartholomew's dan Royal London School of Medicine,
Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, Inggris
Abstrak
Terapi rematik dimulai ribuan tahun yang lalu dengan penggunaan ramuan atau ekstrak
tumbuhan atau tumbuhan seperti kulit pohon willow atau
Daun, yang sebagian besar ternyata mengandung salisilat. Setelah munculnya salicylate sintetis,
Felix Hoffman, bekerja di Bayer
Perusahaan di Jerman, membuat bentuk asetat dari asam salisilat pada tahun 1897. Obat ini
diberi nama '' Aspirin '' dan menjadi yang paling banyak digunakan.
Obat-obatan sepanjang masa Pada tahun 1971, Vane menemukan mekanisme dimana aspirin
menggunakan antiinflamasi, analgesik dan antipiretiknya
Tindakan. Dia membuktikan bahwa aspirin dan obat antiinflamasi non steroid lainnya (NSAIDs)
menghambat aktivitas enzim yang sekarang disebut
Cyclooxygenase (COX) yang mengarah pada pembentukan prostaglandin (PG) yang
menyebabkan radang, pembengkakan, rasa sakit dan demam. Namun, oleh
Menghambat enzim kunci ini dalam sintesis PG, obat sejenis aspirin juga mencegah produksi
PGs penting secara fisiologis.
Lindungi mukosa perut dari kerusakan oleh asam klorida, pertahankan fungsi ginjal dan
trombosit agregat bila diperlukan. Ini
Kesimpulan memberikan penjelasan pemersatu untuk tindakan terapeutik dan efek samping obat
aspirin. Dua puluh tahun kemudian,
Dengan ditemukannya gen COX kedua, menjadi jelas bahwa ada dua isoform enzim
COX. Isoform konstitutif, COX-1,
Mendukung fungsi homeostatik yang menguntungkan, sedangkan isoform inducible, COX-2,
menjadi diatur oleh mediator inflamasi dan
Produknya menyebabkan banyak gejala penyakit inflamasi seperti rheumatoid dan osteoartritis.
D 2003 Diterbitkan oleh Elsevier Ltd.
Kata kunci: Aspirin; Cyclooxygenases; Bayer; Peradangan; Tromboksan; Anafilaksis; Trombosit
Aspirin adalah obat yang paling banyak digunakan di dunia. Sebuah
Aspirin sehari menggandakan kemungkinan umur panjang. Studi memiliki
Menunjukkan bahwa dosis aspirin reguler untuk usia di atas 50 tahun bisa terjadi
Memperpanjang hidup sejak aspirin mengurangi risiko banyak penyakit
Terkait dengan penuaan. Sejarah aspirin kembali
Ribuan tahun untuk penggunaan awal dari decoctions atau
Olahan tanaman yang mengandung salisilat. Maclagan [1]
Digunakan Salicin, prinsip pahit putih yang umum
Willow, berhasil di tahun 1874 untuk mengurangi demam, nyeri dan
Radang demam rematik Juga pada tahun 1874, com-
Sintesis organik asam salisilat diformulasikan
Oleh Kolbe dan rekan - rekannya dan menyebabkan berdirinya
Heyden Chemical Company.
Keberhasilan asam salisilat mendorong pharmaceuti-
Rumah manufaktur dari Frederick Bayer untuk aktif
Cari turunan dari kemanjuran sebanding atau lebih baik
asam salisilat. Arthur Eichengrün, kepala bahan kimia
Laboratorium penelitian di Bayer pada tahun 1895, menugaskan tugas ini
Ke seorang ahli kimia muda bernama Felix Hoffman. Hoffman juga
Memiliki alasan pribadi untuk menginginkan salicylic yang lebih dapat diterima
Turunan asam; Ayahnya telah mengkonsumsi asam salisilat
Bertahun-tahun untuk mengobati radang sendi dan baru saja ditemukan
Bahwa dia tidak bisa lagi minum obat tanpa muntah.
Dorong kemudian dengan kasih sayang berbakti sekaligus dedikasi
Tugasnya, Hoffman mencari-cari melalui literatur ilmiah
Dan menemukan cara untuk mengasetilasi gugus hidroksil pada
Benzen dari asam salisilat untuk membentuk asam asetilsalisilat.
Setelah tes laboratorium awal, ayah Hoffman diberi
obat; Itu diucapkan efektif dan kemudian dikonfirmasi sebagai
Seperti uji coba klinis yang lebih imparsial.
Nama '' Aspirin '' diberikan pada obat baru oleh
Kepala farmakolog Bayer, Heinrich Dreser [ 2] , Siapa
Ingin sekali menemukan nama yang tak mungkin bisa dibingungkan
Dengan asam salisilat. Setidaknya ada dua akun yang diberikan
Nama pilihan Dreser; Beberapa pihak berwenang berpendapat bahwa
Obat itu dinamai St Aspirinius, Neapolitan awal
Uskup yang merupakan orang suci pelindung terhadap sakit kepala. Lebih
Penjelasan umum adalah bahwa nama itu berasal
Spiraea, yang merupakan nama Linnaeus untuk genus tanaman
Yang milik meadowsweet. Meadowsweet berisi
Salicylaldehyde, yang dapat dioksidasi menjadi asam salisilat.
Menurut penjelasan ini, asam berasal dari SPI
raea menjadi '' Spirsaüre '' dalam bahasa Jerman. Asetilasi Spir-
Saüre menghasilkan '' Acetylspisaüre '', yang segera
Disingkat menjadi Aspirin.
0049-3848 / $ - lihat materi depan D 2003 Diterbitkan oleh Elsevier Ltd.
Doi: 10.1016 / S0049-3848 (03) 00379-7
* Penulis yang sesuai. Tel .: + 44-207-882-6179; Fax: + 44-207-882-
6016.
Penelitian Trombosis 110 (2003) 255-258

Halaman 2
Tentu saja, sangat mungkin Dreser sadar
Kedua derivasi yang mungkin dan nama yang ambigu itu
Alat yang disengaja dan sangat tepat. Bunga,
'' Eûsparin '' disarankan dalam dokumen asli sebagai
nama alternatif.
1. Penjelasan awal untuk tindakan aspirin
Sebelum 1971, sedikit yang diketahui tentang mekanisme sebenarnya
Tindakan obat seperti aspirin. Mereka menghasilkan anti-
Efek inflamasi yang bersifat kualitatif dan kuantitatif
Berbeda dengan steroid antiinflamasi, dan
Tindakan analgesik mereka berbeda dari itu
Diproduksi oleh opiat. Obat seperti aspirin adalah analgesik lemah
Dibandingkan dengan '' kuat '' analgesik narkotika seperti morfin.
Mereka efektif dalam nyeri klinis rendah atau sedang tapi
Tidak intensitas tinggi seperti nyeri postoperatif, osteoarthritis,
Rheumatoid arthritis, ankylosing spondilytis dan beberapa bentuk
sakit kepala [3] . Obat-obatan seperti aspirin efektif dalam pengobatan eksperimental.
Model mental yang melibatkan induksi dari in-
Keadaan yang mudah terbakar dan menghambat respons peregangan yang tertunda
Diinduksi dengan injeksi intraperitoneal fenilbenzo-
Quinone atau encerkan asam asetat pada tikus. Mereka tidak efektif
Terhadap nociception durasi pendek yang disebabkan oleh pinching atau
Merangsang ekor atau jari tikus, tikus atau kelinci percobaan.
Guzman dkk. [4] dan Lim et al. [5] disediakan definitif
Bukti aktivitas analgesik perifer seperti aspirin
narkoba. Apa yang dilakukan aspirin di daerah pinggiran?
Nociception atau rasa sakit? Banyak efek biokimia aspirin-
Seperti obat telah didokumentasikan dan teori berdasarkan ini
Efek telah ditinggalkan. Hal itu diamati, misalnya,
Bahwa sebagian besar obat ini tidak mengandung fosforilasi oksidatif-
Dan beberapa salisilat menghambat dehidrogenase
Enzim, terutama yang bergantung pada piridin nukleo-
Pasang surut. Beberapa aminotransferase dan dekarboksilase juga
Terhambat, seperti beberapa enzim kunci yang terlibat dalam protein
Dan biosintesis RNA. Semua ini tindakan penghambatan [6]
Pada suatu waktu dipanggil untuk menjelaskan tindakan terapeutik
Aspirin. Masalah dengan sebagian besar teori ini adalah bahwa
Konsentrasi obat yang dibutuhkan untuk penghambatan enzim tersebut
Berlebih (terkadang sangat berlebihan) dari konsentrasi
Biasanya ditemukan di plasma setelah terapi, dan ada
Selalu kurangnya korelasi antara kemampuan ini
Obat untuk menghambat enzim tertentu dan aktivitasnya sebagai
Agen anti-inflamasi. Mungkin yang paling serius hambatan-
Imenting dari semua untuk menerima salah satu dari ide-ide di atas adalah bahwa
Pendukung mereka tidak bisa memberikan alasan yang meyakinkan mengapa
Penghambatan salah satu enzim ini harus menghasilkan anti-
Efek peradangan, analgesik dan antipiretik aspirin.
2. Aspirin dan sistem prostaglandin
Dengan latar belakang pengetahuan inilah
Investigasi tindakan aspirin diambil alih oleh prosta-
Glandin (PG) peneliti. Piper dan Vane [ 7] digunakan terisolasi
Paru perfused dengan larutan Krebs dari guinea sensitif
Babi Tujuannya adalah untuk mendeteksi zat yang dilepaskan selama
Reaksi anafilaksis, termasuk histamin dan SRS-A,
Keduanya telah dikenal selama bertahun-tahun mungkin
Mediator anafilaksis
Mereka menggunakan teknik bioassay kontinu dengan
sistem bioassay kaskade yang dikembangkan oleh Vane [ 8] di
Tengah 1960 untuk digunakan dengan darah atau larutan garam buatan.
Seperti yang diharapkan, Piper dan Vane menemukan pelepasannya selama
Anafilaksis histamin dan SRS-A, tapi juga ditemukan
beberapa zat yang sebelumnya dilaporkan: PG, (terutama PGE 2
tetapi beberapa PGF 2a) dan, zat yang sangat singkat lain
Bahwa mereka memanggil '' aorta kelinci yang mengontrak zat '' (RCS)
Berdasarkan jaringan uji yang mengidentifikasinya. Di paru-paru
PLTU perfusate memiliki waktu paruh sekitar 2 menit; bahkan ketika
Mendingin sampai beberapa derajat di atas titik beku, tetap stabil
Selama tidak lebih dari 20 menit. Ini diidentifikasi pada tahun 1975 sebagai
tromboksan A 2 oleh Hamberg et al. [9] .
RCS inilah yang memberi petunjuk pertama untuk relasi tersebut
Antara aspirin dan PG. Dalam perjalanan lebih jauh
Percobaan yang melibatkan RCS, Piper dan Vane menemukan itu
Dalam beberapa persiapan RCS dilepaskan oleh bradikinin. Ini
Menyarankan agar kemampuan aspirin meminimalkan beberapa efek
Bradikin mungkin karena pemblokiran pelepasan RCS. Ini
Ide dikonfirmasi ketika Piper dan Vane [ 10] disajikan
Bukti eksperimental bahwa pelepasan RCS dari terisolasi
Kelenjar marmot selama anafilaksis diblokir oleh aspirin.
Eksperimen percobaan kelinci percobaan ini juga menunjukkan hal itu
Setiap kali aspirin memblokir rilis RCS, ada yang lebih kecil
Kontraksi jaringan yang menguji PG dan self-
Penurunan hasil PG pasti setelah aspirin.
Hasil alami dari percobaan ini adalah untuk menggerakkan
Fokus perhatian Vane dari RCS terhadap PG. ''Ketika saya
Sedang menulis makalah review selama akhir pekan '', kenangnya,
'' Termasuk hasil dari beberapa percobaan ini, a
Pikiran terpikir olehku bahwa seharusnya memang begitu
Sudah jelas sebelumnya. Dalam semua percobaan ini (dan di antaranya
Dari banyak pekerja lainnya), 'pelepasan' PG pasti terjadi
Jumlah untuk sintesis segar PGs. Artinya, hasil PG di
Percobaan ini, meski sangat rendah, masih jauh lebih tinggi dari
Isi awal jaringan dari hormon. Terbukti, kemudian,
Berbagai rangsangan, mekanik dan kimiawi, yang re-
Leasing PGs, sebenarnya 'menyalakan' sintesis dari ini
Senyawa. Konsekuensi wajarnya adalah aspirin mungkin baik
Menghalangi sintesis PG. ''
Vane segera menguji ide menarik ini di
Berikut Senin pagi Dengan tidak adanya ram mani
Vesikel, dari mana enzim sintetase biasanya
Diperoleh, dia menggunakan supernatan sel yang rusak ho-
Mogenate dari paru-paru kelinci percobaan, jenis prepa-
ransum yang A¨nggård dan Samuelsson [ 11] memiliki
terdeteksi generasi PGE 2 dan PGF 2a pada tahun 1965.
Aliquot supernatan diinkubasi dengan arachi-
Asam donat dan konsentrasi aspirin yang berbeda, indo-
Metakin atau natrium salisilat. PGF generasi 2a adalah
JR Vane, RM Botting / Thrombosis Research 110 (2003) 255-258
256

Halaman 3
Diperkirakan oleh bioassay setelah 30 menit inkubasi pada 37 jC.
Ada penghambatan dosis tergantung pembentukan PG oleh
Ketiga obat tersebut, indometasin menjadi yang paling manjur dan
Natrium salisilat sedikit. Tiga obat lain, morfin (a
Opiat analgesik), hidrokortison (steroid anti-inflamma-
Tory) dan mepyramine (antihistamin), sedikit atau tidak sama sekali
efek.
Vane [12] menerbitkan hasil percobaan ini di
Nature pada tahun 1971. Dua laporan lain dalam edisi yang sama dipinjamkan
Mendukung temuannya dan memperluasnya.
Kedua penelitian tersebut berasal dari departemen yang sama, dan oleh
Kebetulan, salah satunya berasal dari sebuah inde-
Jalur investigasi yang terus-menerus.
Smith dan Willis [13] sedang menyelidiki efek dari
Aspirin pada trombosit. Sampel darah vena itu
Diperoleh dari tiga rekan sebelum dan 1 jam setelah mengambil
600 mg aspirin secara oral. Trombosit diisolasi, dicuci dan
Diinkubasi dengan trombin dan supernatan diuji
Kehadiran berbagai zat termasuk PG. Tidak
Perubahan yang konsisten terlihat dalam pelepasan salah satu dari
Zat kecuali PG, yang secara substansial
Terhambat setelah aspirin. Indometasin juga memblokir PG re-
Sewa bila diambil secara lisan atau bila ditambahkan langsung ke
Trombosit in vitro
Pentingnya penelitian ini terletak pada demonstrasinya
Obat ini aktif tidak hanya di paru-paru kelinci percobaan in vitro
Tetapi juga pada manusia, dalam trombosit dan setelah pemberian oral.
Dengan kata lain, efek aspirin tidak dibatasi oleh
Spesies, jaringan atau rute administrasi. Kesimpulan ini
Memperoleh dukungan dari jenis percobaan terakhir yang dilaporkan
dalam Nature edisi. Ferreira dkk. [14] menunjukkan bahwa
Obat-obatan seperti aspirin memblokir pelepasan PG dari perfusi,
Mengisolasi limpa anjing Di tahun yang sama, Collier dan Flower
[15] dilaporkan dalam Lancet bahwa pemberian aspirin
Menghambat produksi PG mani manusia.
3. Korelasi aktivitas anti-enzim aspirin dengan
Aktivitas terapeutik
Pentingnya temuan ini adalah bahwa mereka
Memberikan penjelasan sederhana tentang cara di mana
Obat seperti aspirin melakukan tindakan terapeutik mereka. Kapan
Laporan diterbitkan pada tahun 1971, sudah ada
bukti yang menunjukkan bahwa PGE 1 adalah sangat ampuh
agen piretik pada beberapa spesies [16] dan bahwa PGE 1 atau PGE 2
Meniru respon inflamasi saat disuntikkan intra-
Dermatitis. PG juga terdeteksi dalam peradangan
eksudat [17] , Jadi ada alasan untuk berspekulasi itu
PG mungkin bertanggung jawab, setidaknya sebagian, untuk asal usul
Demam atau radang dan obat sejenis aspirin
Berutang aktivitas terapeutik mereka untuk kemampuan mereka mencegah PG
Biosintesis. Tentu saja, seperti Flower et al. [18] menunjukkan,
Konsentrasi obat ini dibutuhkan untuk menghambat sintesis
Berada dalam kadar plasma yang ditemukan selama terapi
Saat pengikatan protein diperhitungkan.
4. Penghambatan siklooksigenase
Sebuah siklooksigenase enzimatik, enzimatik aktif
(COX) atau prostaglandin endoperoxide synthase (PGHS) adalah
diisolasi pada tahun 1976 [19] . Hemoprotein terikat membran ini
Dan glikoprotein dengan berat molekul 72 kDa
Ditemukan dalam jumlah terbesar dalam retikulum endoplasma
sel prostanoid pembentuk [20] . Ini menunjukkan aktivitas COX itu
Kedua asam arakhidonat siklik dan menambahkan 15-hydroperoxy
kelompok untuk membentuk PGG 2. Kelompok hydroperoxy dari PGG 2 adalah
dikurangi dengan gugus hidroksi dari PGH 2 oleh peroksidase yang
Menggunakan berbagai macam senyawa untuk memberikan syarat
Sepasang elektron Aktivitas COX dan hydroperoxidase
Terkandung dalam molekul protein dimerik yang sama.
Aspirin secara selektif mengadsorbsi kelompok hidroksil satu
Residu serin (Ser 530) memiliki 70 asam amino dari C
terminus dari enzim [21] . Asetilasi menyebabkan irrevers-
Ible COX inhibition; Dengan demikian, enzim baru harus disinkronkan-
Berukuran sebelum prostanoid diproduksi. Ketika
Enzim yang dimurnikan diasetilasi, hanya COX, bukan hidro-
Peroksidase, aktivitas terhambat. Stoikiometri ini
Reaksi 1: 1, dengan satu kelompok asetil ditransfer per enzim
Monomer protein dimer ini. Pada konsentrasi rendah,
Aspirin asetylates PGHS dengan cepat (dalam beberapa menit) dan selec-
Tively Pada konsentrasi tinggi, selama periode waktu yang lebih lama,
Aspirin juga akan secara non-spesifik mengaduk berbagai macam
protein dan asam nukleat [22] . Asetilasi enzim
Oleh aspirin menempatkan substituen besar pada oksigen Ser 530
yang menghambat pengikatan asam arakidonat [ 23] .
5. Penemuan COX-2 dan COX-3
Pada akhir 1980an, beberapa laporan menunjukkan bahwa
Sintesis PGHS dapat distimulasi oleh faktor pertumbuhan,
promotor tumor, interleukin-1 [24] , Lipopolisakarida
Dan faktor nekrosis tumor. Interleukin-1 memberikan efeknya
Selama transkripsional daripada selama translasi
fase sintesis diinduksi dari PGHS [ 25] . Induksi
Ekspresi gen PGHS oleh faktor serum terjadi setelah
Kira-kira 2 jam pada sel tikus 3T3, di mana PG berada
Penting untuk pembelahan sel. Laporan ini memuncak dengan
Penemuan oleh Dan Simmons [ 26] dari, COX yang berbeda kedua
Gen yang bisa diinduksi dengan mitogens, faktor pertumbuhan,
Promotor tumor dan lipopolisakarida, dan induksi
Yang bisa dihambat dengan glukokortikoid. Gen ini
mengekspresikan COX-2 yang menguraikan PG, sebagian besar PGE 2,
Selama reaksi peradangan kontras dengan COX-1, yang
Menghasilkan PG yang terlibat dalam proses fisiologis seperti
Perlindungan mukosa lambung, agregasi platelet dan
Fungsi ginjal
Ada homologi 60% antara asam amino struc-
Keping COX-1 dan COX-2 dan aspirin berikatan dengan Ser 516 inci
Situs aktif COX-2 dengan cara yang sama seperti mengikat Ser
530 di tempat aktif COX-1. Namun, situs aktif dari
COX-2 sedikit lebih besar dari pada lokasi aktif COX-1
JR Vane, RM Botting / Thrombosis Research 110 (2003) 255-258
257

Halaman 4
Asam arakidonat itu masih bisa 'meremas masa lalu' aspirin
Molekul yang melakukan inaktivasi COX-2 dan diubah menjadi 15-
R -HETE [27] .
Perbedaan ukuran kecil antara situs aktif
COX-1 dan COX-2 telah dieksploitasi oleh farmasi
Perusahaan untuk mengembangkan inhibitor COX-2 selektif, seperti
celecoxib [28] , Rofecoxib [29] dan meloxicam [30] , Yang
Mengurangi peradangan tanpa merusak perut muco-
Sa. Salah satu perusahaan juga telah menghasilkan nitroaspirin [31] , Yang
Campurkan aspirin dengan bagian pelepasan oksida nitrat. Itu
Oksida nitrat yang terbebaskan di perut melindungi perut
Mukosa dari kerusakan oleh asam hidroklorida gastrik. Seperti baru
Obat anti-inflamasi dengan efek samping yang lebih sedikit daripada
Obat anti-inflamasi non-selektif non-steroid
(NSAID) dikembangkan, penggunaan aspirin untuk osteoartritis
Dan rheumatoid arthritis akan menurun. Namun, penggunaannya sebagai
Agen anti-trombotik kuat untuk pencegahan kedua
Serangan jantung kemungkinan akan meningkat.
Sebuah laporan terbaru dari Chandrasekharan dkk. [32]
Menggambarkan siklooksigenase ketiga (COX-3) selektif
Terhambat tidak hanya oleh parasetamol tetapi juga oleh concen-
Trasi beberapa obat antiinflamasi non steroid di-
Mengandung aspirin. COX-3 adalah varian dari COX-1 yang dimilikinya
Mempertahankan intron-1 selama terjemahan dan yang ditemukan di
Jaringan manusia dalam bentuk polyadenilasi. Penghambatan selektif
Dari COX-3 akan menemukan obat baru yang potensial dan berharga untuk
Mengendalikan rasa sakit dan demam.
Referensi
[1] Maclagan TJ. Pengobatan rematik akut oleh salicin. Lanset
1876; i: 342 - 83.
[2] Dreser H. Pharmacologisches über Aspirin (Acetylsalicyl-saüre).
Pflugers Arch 1899; 76: 306-18.
[3] Berang-berang WT. Analgesik ringan: review farmakologi klinis mereka.
Am J Med Sci 1965; 250: 577-604.
[4] Guzman F, Braun C, Lim RKS, Potter GD, Rodgers DW. Obat bius
Dan analgesik non-narkotika yang menghalangi rasa sakit viseral yang ditimbulkan oleh
Suntikan intra-artery bradikinin dan agen algesik lainnya. Lengkungan
Int Pharmacodyn 1964; 149: 571-88.
[5] Lim RKS, Guzman F, Rodgers DW, Goto K, Braun C, Dickerson GD,
Et al. Situs tindakan analgesik narkotika dan non-narkotika ditentukan
Dengan cara memblokir rasa sakit viseral yang bradykinin. Arch Int Pharmacodyn
1964; 152: 25 - 58.
[6] Gedung Putih MW. Beberapa sifat biokimia dan farmakologis
Obat anti-inflamasi. Prog Drug Res 1965; 8: 321-429.
[7] Piper PJ, Vane JR. Pelepasan faktor tambahan pada anafilaksis dan
Antagonisme oleh obat anti-inflamasi. Alam 1969; 223: 29-35.
[8] Vane JR. Penggunaan organ terisolasi untuk mendeteksi zat aktif di
Darah yang beredar. Br J Pharmacol Chemother 1964; 23: 360-73.
[9] Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Tromboksan: sebuah kelompok baru
Senyawa aktif biologis yang berasal dari prostaglandin endo-
Peroksida. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 2994-8.
[10] Piper PJ, Vane JR. Pelepasan prostaglandin selama anafilaksis
Di paru-paru terisolasi kelinci percobaan. Di: Mantegazza P, Horton EW, editor.
Prostaglandin, peptida dan amina. London: Academic Press; 1969.
Hal. 15-9.
[11] A ¨nggård E, Samuelsson B. Biosintesis prostaglandin dari
Asam arakidonat pada paru-paru kelinci. J Biol Chem 1965; 240:
3518 - 21.
[12] Vane JR. Penghambatan sintesis prostaglandin sebagai mekanisme
Tindakan untuk obat seperti aspirin. Nat New Biol 1971; 231: 232-5.
[13] Smith JB, Willis AL. Aspirin secara selektif menghambat prostaglandin pro-
Duksi pada trombosit manusia. Alam 1971; 231: 235-7.
[14] Ferreira SH, Moncada S, Vane JR. Indometasin dan Aspirin dihapuskan
Pelepasan prostaglandin dari limpa. Alam 1971; 231: 237-9.
[15] Collier JC, Bunga RJ. Efek Aspirin pada prostatur mani manusia
Kelenjar. Lancet 1971; ii: 852-3.
[16] Milton AS, Wendlandt S. Peran yang mungkin untuk prostaglandin E1 sebagai a
Modulasi regulasi suhu pada sistem saraf pusat
kucing. J Physiol 1970; 207: 76-7.
[17] Di Rosa M, Giroud JP, Willoughby DA. Studi tentang mediator
Respon inflamasi akut yang diinduksi pada tikus di tempat yang berbeda
Karagenan dan terpentin. J Physiol 1971; 104: 15-29.
[18] Bunga R, Gryglewski R, Herbaczynska-Cedro K, Vane JR. Ef-
Fects obat anti-inflamasi pada prostaglandin bebas sel synthe-
Sistem tase dari limpa anjing. Alam 1972; 238: 104-6.
[19] Hemler M, WEM Lands, Smith WL. Pemurnian cyclooxyge-
Nase yang membentuk prostaglandin: demonstrasi dua bentuk besi di
Holoenzyme. J Biol Chem 1976; 251: 5575-9.
[20] Smith WL. Biosintesis Prostaglandin dan kompartementenya di Indonesia
Otot polos pembuluh darah dan sel endotel. Annu Rev Physiol
1986; 48: 251 - 62.
[21] Roth GJ, Majerus PW. Mekanisme efek Aspirin pada
Trombosit manusia: 1 Asetilasi protein fraksi partikulat. J Clin
Investasikan 1975; 56: 624-32.
[22] Smith WL. Eicosanoids dan mekanisme biokimia mereka
tindakan. Biochem J 1989; 259: 315-24.
[23] De Witt DL, EA El-Harith, Kraemer SA, Andrews MJ, Yao EF,
Armstrong RL, dkk. Situs pengikatan Aspirin dan heme dari ovine
Dan murine prostaglandin endoperoxide synthases. J Biol Chem
1990; 265: 5192 - 8.
[24] Raz A, Wyche A, Siegel N, Needleman P. Regulasi fibroblas
Sintesis siklooksigenase oleh interleukin-1. J Biol Chem 1988; 263:
3022 - 8.
[25] Raz A, Wyche A, Needleman P. Temporal dan farmakologis divi-
Sion ekspresi siklooksigenase fibroblas menjadi transkripsi dan
Fase translasi Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 1657-61.
[26] Xie W, Chipman JG, Robertson DL, Erikson RL, Simmons DL. Ex-
Penekanan gen mitogen-responsif yang menyandikan prostaglandin syn-
Thase diatur oleh splicing mRNA. Proc Natl Acad Sci USA
1991; 88: 2692 - 6.
[27] Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenase 1 dan 2. Annu
Rev Farmakol Toxicol 1998; 38: 97-120.
[28] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton
A, dkk. Toksisitas gastrointestinal dengan celecoxib vs nonsteroidal anti-
Obat peradangan untuk osteoartritis dan rheumatoid arthritis:
Studi KELAS: uji coba terkontrol secara acak. Celecoxib Jangka panjang
Studi Keselamatan Arthritis. J Am Med Assoc 2000; 284: 1247-55.
[29] Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis
B, dkk. Perbandingan toksisitas gastrointestinal atas rofecoxib
Dan naproxen pada pasien dengan rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2000; 343: 1520 - 8.
[30] Dequeker J, Hawkey C, Kahan A, Steinbrück K, Alegre C, Baumelou
E, dkk. Peningkatan tolerabilitas saluran pencernaan secara selektif
Cyclooxygenase (COX) -2 inhibitor, meloxicam, dibandingkan dengan pirox-
Icam: hasil keamanan dan khasiat evaluasi skala besar COX-
Terapi penghambatan (PILIH) di osteoartritis. Br J Rheumatol
1998; 37: 946 - 51.
[31] Fiorucci S, Santucci L, Gresele P, Faccino RM, Del Soldato P, Morelli
A. Keamanan gastrointestinal NO-aspirin (NCX-4016) pada kesehatan hu-
Relawan pria: bukti konsep studi endoskopi. Gastroenterol-
Ogy 2003; 124: 600-7.
[32] Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton
TS, et al COX-3, varian cyclooxygenase-1 yang dihambat oleh acetamino-
Fen dan obat analgesik / antipiretik lainnya: kloning, struktur dan
Ekspresi Proc Natl Acad Sci USA 99: 13926-31.
JR Vane, RM Botting / Thrombosis Research 110 (2003) 255-258
258
Teks asli Inggris
Thrombosis Research 110 (2003) 255–258

Sarankan terjemahan yang lebih baik