número de ovocitos maduros obtenidos por ciclo iniciado (media ± 2.3 ± 2.4 versus 3.8 ± 3.

6 en
el grupo rLH y uHCG, respectivamente).
Los resultados del embarazo en los dos grupos se comparan en la Tabla 3. No hubo diferencias
significativas en la tasa de implantación, RCP y LBR entre los dos grupos, aunque se inició el
LBR por ciclo en el grupo uHCG (29.2%) fue 3.6 veces mayor que el grupo rLH (8%).
Un total de 20 embriones fueron vitrificados, de los cuales 18 (90%) ya habían sido transferidos
y dos embriones de un paciente en el grupo uHCG todavía estaban almacenados y aún no se
transfirieron debido a las preferencias del paciente en el momento de la preparación de este
manuscrito.
TABLA 1 – CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES.

Rlh uHCG
[n=25] [n = 24]

Edad (años) 37.7 ± 2.7 37.0 ± 3.4

Índice de masa corporal [kg/m2] 21.8 ± 2.8 22.8 ± 3.4
Tipo de infertilidad n (%)
Primario 10 [40.0] 10 [41.7]
Secundario 15 [60.0] 14 [58.3]
Duración de la infertilidad (años) 5.5 ± 3.7 5.5 ± 3.4
Número de intentos previos de fiva 1.0 ± 0.8 0.9 ± 1.0
Número de respuestas ováricas pobres revias 0.5 ± 0.7 0.3 ± 0.6
Día 3 fsh (iu/i)
Día 3 lh (iu/i) 11.3 ± 3.6 10.8 ± 3.8
Día 3 del estradiol (pmol/ l ) 5.3 ± 2.1 5.5 ± 1.9
Conteo de folículos antrales 122.2 ±m48.7 131.8 ± 61.5
Indicación de fiv n(%) 4.1 ± 1.3 4.0 ± 1.5
Endometriosis
Enfermedad tuboperitoneal 10 [40.0] 4 [16.7]
Historial de salpingectompia 9 [36.0] 14 [58.3]
Factor masculino 7 [28] 10[41.6]
Inexplicable 3 3 [12.0] 5[20.8]
3 [12.0] 1 [4.2]
rlh, hormona luteinizante recombinante; uhcg , gonadotropina cariónica humana
urinaria. los valores se expresan como media ± o número (porcentaje) y se analizan
por la prueba t de estudiantes o chi-cuadrado. no hubo diferencias
estadísticamente significativas entre los dos grupos.

DISCUSIÓN
A nuestro leal saber y entender, el estudio actual es el primer prospecto, estudio aleatorizado
doble ciego para examinar el efecto del medio folicular, fase LHr versus dosis bajas de
suplementos de uHCG en FIV ciclos en PORs según los criterios de Bolonia. En este estudio, no
se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el resultado de estimulación,
tasas de implantación, RCP y LBR entre dos grupos, aunque el LBR por ciclo, iniciado en el
grupo uHCG fue 3.6 veces mayor que la del grupo rLH. Existen varias controversias con
respecto al papel de la suplementación con LH durante COS, incluidas las indicaciones, la dosis
COS, la dosis de LH o HCG, la suplementación (Behre et al., 2015; De Placido et al., 2004, 2006;
Ferrari et al., 2002; Koichi et al., 2006; Lisi y otros, 2003; van Horne y otros, 2007). Sin
embargo, un meta-análisis anterior mostró que HMG produjo mayor tasas de embarazos
clínicos FSHr (cociente de riesgo [RR] 1.18, 95% intervalo de deceso [IC] 1.02 a 1.36) en
pacientes normogonadotrópicos sometidos a ciclos de IVF o ICSI regulados por agonistas de
GnRH (van Wely et al., 2003). Otro meta-análisis encontró que en el embarazo clínico la tasa
en mujeres que recibieron FSHr más LHr fue mayor que aquellos que recibieron solo FSHr
(siete estudios, n = 902; odds ratio [OR] 1.37; 95% CI 1.03-1.83) en mujeres en edad
reproductiva avanzada (≥35 años), (Hill et al., 2012). Un nuevo meta-análisis encontró que en
mujeres que se sometieron a estimulación ovárica con FSHr, la adición de LHr también produjo
una tasa de embarazo clínico más alta en comparación con aquellos que no recibieron
suplementos de LHr (tres estudios: n = 310; OR 1.85; IC del 95%: 1,10-3,11 Mochtar et al.,
2007). La observación fue confirmada posteriormente en una reciente sistemática y meta
analítica revisión, incluidos 40 controles aleatorios ( en 10 de los 14 estudios que informaron
datos POR, la definición de POR empleado se alineó con la última definición de (ESHRE) que
incluía 6443 mujeres de 18-45 años sometidas a FIV, ICSI o ambos, tratados con análogos de
GnRH y FSHr más LHr versus FSHr solo que encontró que se recuperaron más ovocitos y en
una mayor tasas de embarazos se observaron con FSHr más LHr versus FSHr solo en
respondedores pobres (diferencia de medias ponderadas + 0.75 ovocitos; IC del 95%: 0.14 a
1.36 y RR 1.30; 95% CI 1.01-1.67 respectivamente) (Lehert et al., 2014). La literatura actual
parece apoyar que la suplementación de LH es beneficiosa en PORs.
Es interesante observar que el número de ovocitos recogidos por ciclo iniciado en ambos
grupos excedió el rango de respuesta deficiente (definido como ≤3 ovocitos) (grupo de rLH 3.5
± 3.7; grupo de uHCG 5.0 ± 4.0) y las concentraciones pico de estradiol en cualquier grupo
(grupo rLH 7725.5 ± 6100.2; uHCG grupo 9488.4 ± 6498.0) fueron más altos de lo esperado
para PORs. La observación es consistente con un efecto beneficioso de la suplementación de
LH en la estimulación ovárica de PORs, a pesar de la ausencia de un grupo de control en este
estudio. Si bien no hemos tratado de abordar la cuestión de si la suplementación con LH es
beneficiosa, este estudio se ha centrado en la comparación de dos preparaciones que
contienen actividad LH cuando se usan como suplementación en mujeres con POR sometidas a
estimulación ovárica para FIV. En mujeres consideradas adecuadas para la suplementación con
LH, varias preparaciones están actualmente disponibles, a saber LHr, GCHr, GCHu contenido en
la preparación de HMG. En cuanto a la bioactividad tanto LH como HCG son glicoproteínas
heterodinámicas comprendidas de subunidades α y β. La subunidad α de HCG comprende 92
aminoácidos y es casi idéntica a la de LH (Lapthorn et al., 1994), pero la subunidad β es única
para cada hormona que explica su diferente bioactividad y capacidad de unión al receptor (Le
Cotonnec et al., 1998). HCG es más estable y tiene una vida media más larga, por lo tanto
proporciona una estimulación de LH más sostenida que se cree que es más ideal en el
desarrollo folicular, además de que tiene una mayor afinidad de unión por el receptor y es más
potente (Casarini et al., 2012). Hasta ahora, han sido solo dos estudios prospectivos
aleatorizados que compararon diferentes preparaciones que contienen actividad de LH en
ciclos de tratamiento de FIV. Un estudio comparó el uso de LHr y GCHr en mujeres con 'POR',
que luego se definió como una mujer con menos de 12 folículos antrales; no encontró
diferencias en los resultados clínicos entre los dos grupos (Berkkanoglu et al., 2007). El otro
estudio comparó el uso de uHCG y rLH en mujeres con al menos dos intentos previos de FIV y
encontró que la cantidad de folículos y ovocitos, la implantación y las tasas de embarazo
fueron más altas en las mujeres que recibieron uHCG (Drakakis et al., 2009). Sin embargo,
estos dos estudios se llevaron a cabo antes de que los criterios de Bolonia se introdujeran en la
práctica clínica. Este estudio actual representa el primero de sus tipos para comparar el uso de
HCG y LH en mujeres con POR definido según los criterios de Bolonia (Ferraretti et al., 2011).
En muchos ensayos clínicos que comparan dos protocolos de estimulación ovárica en FIV, el
criterio de valoración principal utilizado fue generalmente RCP o LBR por ciclo de transferencia
de embriones (Berkkanoglu et al., 2007; Matorras et al., 2009; van Wely y otros, 2003). A
menudo, solo los ciclos de transferencia de embriones frescos eran incluido (Behre et al., 2015;
Berkkanoglu et al., 2007). Sin embargo, se cree que la RCP acumulativa o LBR que surgen del
ciclo iniciado es una mejor medida del resultado por varias razones. Primero, una proporción
cada vez mayor de embriones está siendo crioconservada para transferencia posterior, a
menudo porque los embriones sobrantes están disponibles y a veces debido a la concentración
de progesterona sérica alta en el día de la administración de HCG. La inclusión solo de ciclos de
transferencia de embriones frescos en la comparación no toma en consideración el número de
embarazos que surgen de los embriones crioconservados para transferencias posteriores.
En este estudio, hubo un total de 45 ciclos transferencias de embriones, con 31 ciclos de
transferencia de embriones frescos (68.9%) y 14 ciclos vitrificados calentados de transferencia
de embriones (31.1%).
La inclusión solo de ciclos de transferencia de embriones frescos habría proporcionado una
imagen incompleta del número total de embarazos (4 de cada 10 en este estudio) que surgen
del ciclo de tratamiento iniciado. El análisis podría haberse realizado en las primeras
transferencias de embriones, ya sean frescos o criopreservados. Sin embargo, tal enfoque es
aún menos ideal porque no lo hace tomar en consideración la probabilidad de concepción que
surja del segundo o posteriores ciclos de transferencia de embriones. En este estudio, entre un
total de 45 ciclos de transferencia de embriones, 11 (24.4%) representaron segundos o ciclos
de transferencia de embriones posteriores; y entre un total de 10 embarazos logrado, 4 (40%)
surgieron del segundo o posterior embrión ciclos de transferencia, que no se habrían incluido
en el cálculo, solo se tuvieron en cuenta los primeros ciclos de transferencia de embriones. La
segunda razón por la que la tasa acumulativa de embarazo por ciclo iniciado es una mejor
medida de resultado que la tasa de embarazo por transferencia de embriones es porque es
menos probable que esté sesgado por las preferencias individuales de transferencia
embrionaria simple o múltiple Hasta cierto punto. El adicional uso de la tasa de implantación
puede ayudar a corregir el número de embriones transferidos en cada ciclo de transferencia de
embriones, pero todavía lo hace no permitir la comparación directa del número total de
embarazos que surge de una sola (estimulación ovárica y recuperación de ovocitos) ciclo de
tratamiento. A pesar de las ventajas obvias de usar acumulativo tasa de embarazo clínico como
punto final primario en ensayos clínicos, su uso en ciclos de tratamiento que involucran
respondedores normales plantea un problema práctico debido a que una cantidad y
proporción significativa de los embriones se dejan criopreservados después de un embarazo
exitoso, a menudo durante años y, a veces, nunca transferido.
La asignación especial debe estar hecho para estos embriones no utilizados. Sin embargo, en
estudios que involucran POR como este, el número medio de embriones viables producido por
ciclo iniciado es limitado (grupo rLH 1.3 ± 1.5; grupo uHCG 1.8 ± 1.2), con el resultado de que
todos o casi todos los embriones pueden ser transferidos dentro de un corto período de
tiempo, y por lo tanto el uso de CPR acumulativo y LBR es particularmente adecuado.
Otra fortaleza de este estudio fue el uso de FSHr en ambos brazos.

En un estudio anterior que comparaba la administración de suplementos de uHCG y rLH

(Revelli et al., 2015) las preparaciones utilizadas fueron HMG (que contenía orina FSH [uFSH] y
uHCG) y rFSH con la adición de rLH, un significante variable de confusión puede ser las
diferentes preparaciones de FSH utilizadas. Observaron que la combinación de rFSH y rLH da
como resultado una mayor tasa de embarazo que HMG cuando los más de ocho ovocitos se
recuperaron, pero los resultados pueden ser atribuibles no solo si se utilizó uHCG o rLH, sino
también si se utilizó uFSH o rFSH. Es casi imposible concluir con certeza si las diferentes
preparaciones de FSH podrían haber afectado los resultados, aunque incluso una revisión
Cochrane en 2011 examinando todos los controlados aleatorios, ensayos (42 ensayos, 9606
parejas) de rFSH versus urinaria derivados gonadotropinas concluyeron que había poca
diferencia en efectividad entre ellos (van Wely et al., 2011). Este estudio usó rFSH en ambos
brazos del estudio y así eliminado una confusión significativa de variable en las preparaciones
de FSH utilizadas. También descubrió que el resultado de la administración de uHCG es
comparable, si no es mejor que el de la suplementación con rLH en POR. Siendo las cosas
iguales, el uso de uHCG tiene varias ventajas sobre otras preparaciones cuando se considera
deseable la suplementación con LH. En primer lugar, cuando se compara con rLH, uHCG es una
preparación menos costosa, siendo una quinta parte del costo de rLH según la adquisición de
nuestra unidad de costo. La misma consideración de costo se aplica al uso de rHCG que es más
caro pero está mucho menos disponible que uHCG. En segundo lugar, cuando se compara con
HMG, la dosis de uHCG puede ser fácilmente ajustada para satisfacer la necesidad individual,
ya que no se fija en relación con la dosis de FSH usado. La proporción fija de uHCG a uFSH
contenida en preparaciones de HMG dificulta el ajuste de la dosis sin afectar la dosis de uFSH
usado. Una ampolla de uHCG generalmente contiene 5,000 unidades, que es mucho más
grande que lo que se requiere (150 unidades) cuando se usa como suplemento LH, pero la
dosis precisa necesaria se puede lograr fácilmente mediante dilución con el uso de solución
salina fisiológica, como en este estudio.

Una posible crítica de este estudio es la muestra relativamente pequeña que se había decidido
utilizar en la cantidad de ovocitos maduros como el punto final primario. Por lo tanto, no tiene
suficiente potencia cuando la tasa de embarazo o LBR entre los dos grupos se compararon.
Puede ser una de las razones por las cuales no hubo una diferencia estadísticamente
significativa en LBR entre los dos grupos, aunque el LBR en el grupo de uHCG fue 3.6 veces el
encontrado en el grupo rLH. En este sentido, este estudio puede considerarse como un piloto
para LBR, que sin embargo no es el punto final primario de este estudio y que requiere
confirmación en un ensayo controlado aleatorio con potencia adecuada.

Aunque los criterios de Bolonia se emplearon para definir los POR para reclutamiento en el
estudio, debe reconocerse que existen controversias en curso sobre exactamente qué
constituye un POR, en particular, constituye exactamente uno de los tres criterios esenciales'. .
... u otros factores de riesgo para la respuesta ovárica deficiente '(Ferraretti et al.,2011). El
problema fue discutido más detalladamente por Younis et al. (2015). En este estudio, se
decidió incluir la historia de inexplicables infertilidades, cirugía ovárica, salpingectomía,
quimioterapia o presencia de endometrioma ovárico como factores de riesgo para POR, pero
arbitrariamente excluyendo a aquellos con un solo ovario para su inclusión en el estudio.

Con el beneficio de la retrospectiva, las observaciones en este estudio fue que el uso de uHCG
parece ser consistente, aunque no estadísticamente significativamente mejor que LHr en el
número de embriones obtenidos por ciclo iniciado, la tasa de implantación, el CPR y el LBR no
son totalmente inesperado porque un ensayo multinacional aleatorizado anterior
involucrando a 731 mujeres descubrió que aunque el uso de HMG (que contiene uHCG y uFSH)
produjo una menor cantidad de ovocitos cuando en comparación con rFSH, produjo embriones
de mejor calidad, mejores endometrios, receptividad y mayor implantación y LBR (Smitz et al.,
2007). Tomados en conjunto, este estudio y el de Smitz et al. (2007) sugieren que el uso de
suplementos de uHCG en la fase folicular podría tener efectos importantes no solo en el
número de ovocitos recuperados, sino en varios otros factores que afectan al LBR, que amerita
mayor firma en futuros estudios aleatorizados potenciados.

Sin embargo, este estudio no tuvo un tercer grupo de control que recibió ni uHCG ni rLH, por lo
tanto, no es posible concluir si tanto uHCG como rLH tienen efectos beneficiosos de diferente
magnitud, o si uHCG tiene un efecto positivo pero rLH tiene un efecto negativo en el
nacimiento vivo.

Para concluir, un ensayo controlado aleatorio que compara el uso de uHCG y rLH en ciclos de
IVF en PORs definidos de acuerdo con los criterios de Bolonia (Ferraretti et al., 2011) se ha
llevado a cabo. Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en los resultados
entre los dos grupos, se observó que el LBR acumulativo por ciclo iniciado en el grupo uHCG
fue 3,6 veces mayor que el grupo rLH. El último hallazgo debe considerarse preliminar y
merece una confirmación adicional mediante un ensayo aleatorizado con la potencia
adecuada.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores desean agradecer a la Sra. Mei-Chun Cheung, la Sra. Stella Tang y La Sra. Janet Lau
en la unidad de tecnología de reproducción asistida para su ayuda durante el estudio. Senoro
HK Ltd proporcionó el rLH (Pergoveris o Luveris) para el estudio, pero la empresa no tuvo
ninguna participación en la planificación, ejecución, monitoreo y análisis de datos relacionado
con el estudio.