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Pharmacodynamie

Introduction
Pharmacon : remède, poison.
dynamis : force, action.

Branche de la pharmacologie qui étudie les effets sur les


êtres vivants, de toute molécule chimique, quelle qu’en soit
l’origine (naturelle ou synthétique).

La pharmacodynamie représente l’effet des médicaments


sur l’organisme quant à la pharmacocinétique l’effet de
l’organisme sur le médicament
Introduction

La pharmacodynamie étudie:

-Les effets biochimiques et physiologiques des médicaments


-leur mode d’action
Afin:

-d’élucider les interactions physiques et chimiques entre la


molécule et sa cellule cible
-de caractériser la séquence complète d’événements
intracellulaires qui induisent une réponse biologique.
Introduction
La connaissance de ces données permettra :

-d’une part une approche plus rationnelle de l’utilisation


thérapeutique des médicaments et fournira
-d’autre part des bases fiables pour la création de nouvelles
molécules plus efficaces.

La recherche fondamentale en pharmacodynamie permet


également une meilleure compréhension des mécanismes
biochimiques et physiologiques de régulation de l’activité
cellulaire.
Introduction
L’effet du médicament est lié à la liaison du médicament
à une cible moléculaire

Liaison médicament-cible réponse


cellulaire modification d’une fonction de
l’organisme
Actuellement, 1200 à 1300 molécules actives de
médicaments pour 330 cibles

Dans les 330 cibles : 270 codées par le génome humain


et 60 appartenant aux organismes pathogènes (virus,
bactéries, parasites)
Les principales cibles des médicaments
L’activité biologique de la majorité des médicaments résulte
de leur interaction avec des macromolécules.

L’interaction du médicament avec sa cible moléculaire va


déclencher une cascade d’évènements qui aboutira à un effet
pharmacologique qui, pourra être favorable et utilisable en
thérapeutique, soit au contraire sera toxique.

Les principales cibles de l’action d’un médicament sur les


cellules de mammifères peuvent globalement être divisées en
:
Les principales cibles des médicaments
1.Les récepteurs :
macromolécules dont la fonction est de lier un ligand (le
médicament) et de convertir cette interaction en un effet, c’est-à-dire
en une modification du fonctionnement cellulaire.

Ces récepteurs peuvent être couplés avec des enzymes ou des


canaux ioniques. Un des principaux type est représenté par les
récepteurs couplés à une protéine G.

2. Canal ionique :
Ces cibles sont représentées par un canal ionique (cationique ou
anionique). La liaison du médicament sur un site de reconnaissance
du canal modifie sa conformation et donc sa conductance. Ainsi un
canal peut être activé ou inhibé "récepteur-canal"
Les principales cibles des médicaments
3. Les enzymes :
Un certain nombre de médicaments agissent
directement sur des enzymes. Il s’agit le plus
souvent d’inhiber (parfois d'activer) leur activité
catalytique.

Il existe également une catégorie de récepteurs-


enzymes associant dans la même structure un site de
fixation et de reconnaissance du ligand et une activité
enzymatique (récepteurs à activité tyrosine
kinase: insuline, facteurs de croissance, etc.) ;
Les principales cibles des médicaments
4. Les transporteurs de molécules :
Le transport des ions et des petites molécules
organiques à travers les membranes cellulaires
nécessite généralement une protéine de transport.
Selon les cas, ce transport sera passif ou au
contraire actif et nécessitant de l'ATP (ex. Na/K
ATPase, digitaliques).

(Exemple de médicaments qui interférent avec les


système de recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline). L’action stimulatrice ou inhibitrice
dépend du système concerné ;
Les principales cibles des médicaments

5. Les récepteurs régulant la transcription de


l’ADN :

Outre les récepteurs capables de réguler


indirectement la transcription génique, il existe une
catégorie de cibles des médicaments qui permet une
modulation directe de la transcription protéique. Il
s’agit principalement des récepteurs aux stéroïdes et
aux hormones thyroïdiennes.
Les principales cibles des médicaments
•Transduction du message :
La fonction de ces cibles est d’assurer la transmission
du signal véhiculé par le médicament vers l’intérieur
des cellules.

selon leur nature, les cibles des médicaments peuvent


être reliées à une variété de composants cellulaires
(enzymes, canaux ioniques…) ou effecteurs, permettant
d’assurer le relais du message véhiculé initialement par
le médicament : la transduction du message.
Les principales cibles des médicaments
Ces systèmes de transduction du signal initial sont
multiples et permettent ultérieurement de distinguer
différentes sous-catégories de récepteurs.

Dans ce processus, certaines molécules sont libérées ou


synthétisées de novo et à leur tour, ces dernières vont
permettre de transmettre le signal à d’autres éléments
cellulaires, amplifiant ainsi le message initial : ce sont les
seconds messagers.

La cible d’un médicament n’est pas unique et que bien


souvent, celui-ci possède plusieurs cibles dans
l’organisme.
Récepteurs couplés aux protéines G
représentation simplifiée d’un récepteur à 7 domaines
transmembranaire

L’association du ligand ou d’un analogue pharmacologique


possédant une activité agoniste, induit un changement de
conformation du récepteur qui lui permet d’entrer en contact avec
une protéine G qui va à son tour moduler l’activité d’une enzyme
ou d’un canal ionique.
Schéma général du fonctionnement des récepteurs
Couplage aux protéines G :
Différents types de protéine G

Famille Effecteur

Gs Adénylate cyclase (+)

Gi Adénylate cyclase (-)


Canaux potassiques (-)
Phospholipase C (-)
Phospholipase A2 (-)

Gq Phospholipase C (+)

Go Courant calcique (-)


•Systèmes mis en jeu par les récepteurs couplés à
une protéine G
Les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine, ceux
de la noradrénaline, l’adrénaline, la dopamine, la
morphine, les prostaglandines, l'angiotensine II , ou les
leucotriènes.

Les effecteurs des protéines G peuvent être des canaux


ioniques directement activés par les protéines G, sans
l’intermédiaire de seconds messagers, ou des enzymes
qui vont permettre la synthèse de seconds messagers:

l’AMPc résultant de l'activation de l’adénylate cyclase


par la protéine Gs (la protéine Gi inhibant l'adénylate
cyclase) ainsi que l’IP3 (inositol triphosphate) et le DAG
(diacylglycérol) résultant de l'activation de la
phophoslipase C par une protéine Gq.
Canaux
Les canaux ioniques sont des protéines membranaires
qui permettent le passage sélectif de la membrane
cellulaire par des ions (Na+, Ca2+, K+, Cl-, …) suivant
les gradients électrochimiques.

Ils jouent un rôle essentiel dans l’excitabilité cellulaire,


le déclenchement et la propagation du potentiel
d’action.

Ils interviennent dans les couplages excitation-


contraction et excitation-sécrétion.

3 grandes familles de canaux ioniques directement


activés par les médicaments:
Canaux
1- Le récepteur protéine-canal :Canaux ioniques dont l’ouverture
est déclenchée par la liaison d’un ligand

récepteur protéine canal


Canaux
Les canaux ioniques ouverts par un ligand sont des
récepteurs pour les neurotransmetteurs rapides
comme l’acétylcholine, le GABA, le glutamate, la
sérotonine, l’adénosine, etc…..

Ils sont nommés en fonction de leur ligand naturel.

Sur ces protéines, les médicaments peuvent être


agonistes (reproduisant l’effet du ligand naturel) ou
antagonistes (empêchant l’effet du ligand naturel).
Les médicaments peuvent moduler l’activité des
canaux en se fixant sur des sites allostériques
différents des sites de liaison en changeant la
conformation du récepteur-canal (par ex. le récepteur
GABA A et benzodiazépines).
Canaux
2- Canaux voltage-dépendants ou «voltage-
operated channels» (VOC) :
Ce sont des canaux ioniques dont l’ouverture est
activée par le potentiel de membrane

Ces canaux -voltage dépendant sont caractérisés


- par la sélectivité des ions (Ca2+ , Na+, K+, Cl-, …)

- par leur domaine d’activation (dépolarisation


importante à faible)

- par leur cinétique d’inactivation (lent, rapide ou


transitoire)
Canaux

Les canaux calciques de type L (ou lents) sont la cible


des «anticalciques» ou «antagonistes calciques»
:Vérapamil, Diltiazem et Dihydropyridines. Ces
médicaments bloquent l’entrée de Ca2+-du milieu
extracellulaire vers le milieu intracellulaire via les
canaux Ca2+ -VOC.

Les canaux sodiques sont la cible des anesthésiques


locaux qui empêchent le passage du courant sodique et
la dépolarisation de la membrane cellulaire, bloquant
ainsi la genèse ou la conduction de l’influx nerveux.
Canaux
3- Canaux ioniques dont l’ouverture est déclenchée par une
variation de la concentration intracellulaire de messager
intracellulaire.

Ce sont des canaux potassiques ATP-dépendants (KATP) ou canaux


potassiques Ca2+- dépendants(KCa). L’ouverture des canaux
potassiques provoque une hyperpolarisation membranaire
(lorsqu’on est au potentiel de repos) ou une repolarisation
membranaire (lorsqu’on est en phase de dépolarisation).
L’ouverture de canaux KATP est provoqué par une augmentation de
la concentration intracellulaire en ATP, ce qui induit une
dépolarisation membranaire.

Les canaux KATP sont la cible des médicaments, avec des


sulfonylurées hypoglycémiants comme antagonistes
(glibenclamide, tolbutamide), dans la sécrétion d’insuline des
cellules β du pancréas et le nicorandil comme agoniste ou
«ouvreur des canaux potassiques», dans la relaxation de muscle
lisse vasculaire.
Enzymes
L’ensemble de l’organisme contient une grande variété
d’enzymes qui sont des cibles potentielles pour des médicaments
qui vont, directement ou indirectement, augmenter ou inhiber
l’activité de l’enzyme.

Récepteurs-enzymes :
Les récepteurs-enzymes associent sur une même protéine de la
membrane plasmique les fonctions réceptrice (liaison du
médiateur) et effectrice (activité enzymatique à l’origine de la
transduction intracellulaire du message) : il s’agit de récepteurs
catalytiques. Ainsi le récepteur possède lui-même une activité
enzymatique et la fixation du messager module cette activité qui
peut-être de plusieurs types :

1. tyrosine-kinase:
La stimulation de ces récepteurs provoque la phosphorylation
des résidus tyrosyls appartenant au récepteur lui-même
(autophosphorylation) ou à diverses protéines intracellulaires.
C’est le cas des récepteurs de l'insuline et des facteurs de
croissance.
Enzymes

Illustration du récepteur-enzyme : le récepteur à l ’insuline


Enzymes
Lorsque l’insuline se lie au site de fixation
extracellulaire, l’activité tyrosine kinase se déclenche et
la phosphorylation de protéines intracellulaires est à
l’origine d’une modification des fonctions cellulaires ;

2. tyrosine phosphatase :
Ces enzyme sont responsables de la déphosphorylation
des résidus tyrosine ; elles modulent donc
négativement l'activité des récepteurs à activité
tyrosine kinase et donc la réponse aux ligands tels que
l'insuline. Une des plus importantes est la tyrosine
phosphatase 1B (PTP1B);
•Action directe des médicaments sur les enzymes :
De nombreux médicaments agissent directement sur des enzymes,
sans passer par un système de récepteurs pour en moduler l’activité.
Modulation de l’activité enzymatique par des médicaments

Molécule Enzyme concernée


Acétazolamide Anhydrase carbonique
Allopurinol Xanthine oxidase
Antivitaminiques K Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K

Aspirine Cyclooxygénase
Bensérazide, Carbidopa Dopa-décarboxylase

Cytarabine DNA polymérase


Enoximone Phosphodiestérase III
Entacapone COMT
Inhibiteurs de l’enzyme de Enzyme de conversion de l’angiotensine
conversion
(ex : enalapril)

Iproniazide MAO-A
Sélégiline MAO-B
Statines HMG-CoA réductase
(ex : simvastatine)
L’inhibition peut s’obtenir par un mécanisme
compétitif (néostigmine et acétylcholinestérase) ou
non compétitif. Enfin, l’activité inhibitrice peut se
développer grâce à l’utilisation de faux substrats.

•Promédicaments :
Enfin il ne faut oublier le cas des pro-médicaments : il
s’agit de molécules inactives par elles-mêmes et qui
doivent être biotransformées afin que le médicament
puisse être actif. C’est le cas par exemple
du clopidogrel.
Système de transport et de recapture
•Systèmes de transport :
Le transport des ions et des petites molécules à
travers les membranes cellulaires nécessite
généralement une protéine de transport.

Les transporteurs qui ne nécessitent pas d'énergie


pour leur fonctionnement sont des symporteurs ou
des antiporteurs

Les transporteurs nécessitant de l'énergie pour leur


fonctionnement sont appelés "pompes"
Ces systemes de transport peuvent ainsi être activées
ou inactivées par les médicaments comprenant:

ceux qui sont notamment responsables du transport du


glucose et des acides aminés à l’intérieur des cellules,

le transport des ions et des nombreuses molécules


organiques par le tubule rénal,

le transport des ions sodium et des ions calcium en


dehors des cellules.

Ces systèmes de transport sont la cibles de


médicaments qui les bloquent. Par exemple, les
digitaliques inhibent la Na+/K+ ATPase du
cardiomyocyte.
Interaction des digitaliques avec l’homéostasie calcique
•Systèmes de recapture :
Au cours de la neurotransmission, plusieurs systèmes participent
simultanément à la régulation de la transmission synaptique. Ainsi il existe
un processus de recapture du neurotransmetteur libéré dans la fente
synaptique qui est localisé au niveau présynaptique.

représentation schématique du système de recapture présynaptique


Ces transporteurs permettant la recapture des
neuromédiateurs sont membres d'une famille
importante ayant des motifs de structure communs,
notamment un domaine transmembranaire constitué de
12 hélices.

Dans le cas des catécholamines, ce transporteur ou


"captage-1" se caractérise par une affinité élevée pour
la noradrénaline et sensiblement plus faible pour
l'adrénaline.

Des systèmes similaires ont été identifiés pour la


dopamine, la sérotonine et tout une variété d'acides
aminés.
Ces systèmes de recapture sont la cible de
médicaments spécifiques comme la cocaïne, la
fluoxétine (sérotonine), l'imipramine (noradrénaline) ou
la venlafaxine (noradrénaline, sérotonine)
Inhibiteurs des systèmes de transport et de recapture.

SystèmeS de transport ou de recapture Inhibiteurs

Recapture de la noradrénaline Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine


(imipraminiques), inhibiteurs mixte de recapture de la
noradrénaline et de la sérotonine (venlafaxine)

Recapture de la sérotonine Inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (fluoxétine),


inhibiteurs mixte de recapture de la noradrénaline et de la
sérotonine (venlafaxine)

Transfert rénal des acides faibles Probénécide

H+/K+ ATPase ou "pompe à proton" Oméprazole

+ +
Na /K ATPase Digitaliques
+ +
Echangeur Na /H Amiloride
+ + -
Cotransporteur Na /K /Cl Furosémide
Autres cibles
•Récepteurs nucléaires :
Un certain nombre de ligands (médicaments) ont des
effets nucléaires et modifient la synthèse d’ARN
messager et donc des protéines correspondantes.

Les ligands concernés sont dans leur majorité des


hormones stéroïdes, la testostérone, l'estradiol, la
progestérone, les glucocorticoïdes, l'aldostérone, les
hormones thyroïdiennes, les rétinoïdes et la vitamine D.

Ces molécules hydrophobes sont capables de franchir les


membranes et de se lier à des récepteurs intracellulaires
qui sont nucléaires ou cytoplasmiques dans certains cas.
représentation simplifiée des récepteurs nucléaires
Ce système de transduction permet de fixer le
messager sur un récepteur associé à l'ADN dont il
module l'activité transcriptionnelle.

Ces récepteurs nucléaires sont normalement liés à une


"protéine du choc thermique" ou protéine chaperonne
(heat shock protein, HSP 90) qui les inactivent. La
formation du complexe récepteur-hormone libère
l'HSP 90 et permet à deux récepteurs de s'associer en
dimère avec leurs ligands. Ce complexe va alors se
lier à l'ADN en reconnaissant des séquences
nucléotidiques spécifiques du promoteur (HRE :
Hormone Responsive Element) aboutissant à
l'activation ou la répression de la transcription d'ADN
en ARN messager. Il s’en suit une modification de la
synthèse protéique.
•Cibles moléculaires non localisées sur les cellules :
Un certain nombre de médicaments ne se lient pas à des
récepteurs, des enzymes ou des canaux ioniques et leur
mécanisme d’action se résume le plus souvent en termes
d’interactions physiques et/ou chimiques :

- certains médicaments, utilisés pour traiter les troubles gastro-


intestinaux, adsorbent des substances dans l’intestin. Ils peuvent
modifier la consistance et le temps de transit du contenu intestinal
;
- les surfactants modifient les propriétés physiques des systèmes
visés (ex : surfactant pulmonaire utilisé dans la maladie des
membranes hyalines)
;
- la cholestyramine est une résine basique échangeuse d’ions qui
est non résorbée et qui fixe les acides biliaires ;

- le mannitol peut être administré afin d’augmenter l’osmolarité


des différents fluides corporels et provoquer ainsi des
modifications de la distribution de l’eau. Il peut être utilisé en cas
d’œdème cérébral ou pour traiter le glaucome à angle fermé.
•Autres cibles des médicaments :

Bactéries, virus, champignons et parasites constituent


des cibles non humaines pour les médicaments.

Dans leur majorité, les médicaments employés agissent


sur des cibles qui sont propres à ces organismes mais
dont les principes de fonctionnement s’apparentent à
ceux des médicaments agissant sur les cellules
humaines.
Quantification de la liaison au récepteur
Aspects cinétiques des interactions ligands/récepteur

La fixation d’un ligand sur son récepteur spécifique va induire l’activation ou le blocage de ce
dernier : agoniste ou antagoniste
Cette fixation répond à des critères

• Saturabilité : (nombre de récepteurs limité)


• Spécificité : induit un effet spécifique
• Affinité
• Sensibilité au pH et à la température : la liaison spécifique varie mais est
généralement optimale au pH physiologique et températures de 25-37°.
• Relation linéaire entre liaison spécifique et concentration tissulaire.
• Pharmacologie : une substance active in vivo ou in vitro doit déplacer la liaison
spécifique avec le ligand et inversement.

▪Sélectivité :
Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique,
son activité peut s’étendre à différents récepteurs mais avec des affinités plus
élevées pour un récepteur donné que pour les autres. On parlera de molécule
sélective pour tel ou tel récepteur.

.
▪ Stéréosélectivité : déceler les capacités de liaison et de déplacement pour des
stéréoisomères biologiquement actifs
Remarque
• Spécificité : molécule spécifiquement active : effet thérapeutique
est la résultante d’un seul mécanisme d’action, interaction avec un
récepteur ou modification des propriétés d’un compartiment ou des
sécrétions (diurétiques salins, laxatifs osmotiques…).
Cette liaison est saturable.

• médicament idéal : celui dont l’action, spécifiquement démontrée,


n’engendre que l’effet thérapeutique.

• Une interaction avec entités cellulaires ou moléculaires diverses est


dite non-spécifique. Les effets thérapeutiques qui en résultent sont
parfois favorables (stabilisation de mb et β-bloquants) mais son
souvent responsables d’effets indésirables (troubles psy, digestifs…).
La liaison est ici insaturable.

• RQ : certains effets indésirables (EI) sont la conséquence


directe de l’action spécifique, ce sont les EI prévisibles.
Les aspects cinétiques des interactions ligands/récepteur
L’analyse de l’interaction d’un ligand sur son récepteur repose sur la loi
d’action de masse

Constante de dissociation à l’equilibre du complexe ligand-recepteur: KD.


▪Concentration en ligand pour obtenir 50% de l’occupation des récepteurs
▪Utilisé pour caractériser l’affinité du ligand pour le récepteur
▪Plus KD est faible, plus l’affinité du récepteur pour le ligand est importante
▪Comparaison des ligands en fonction de KD (ex : développement de nouveaux
médicaments)
Les méthodes d’étude des interactions ligand – récepteur

La théorie d’occupation fondée sur la loi d’action de masse


et activité
Basée sur la complémentarité entre les courbes concentration-réponse
et les courbes concentration de ligand-occupation des récepteurs.
L’effet pharmacologique serait proportionnel au % de récepteurs
occupées et l’effet maximal serait obtenu pour 100% de récepteurs
occupés

L = ligand, R = récepteur libre, LR = complexe ligand- récepteur


K1 = constance de vitesse d’association, K-1 = constance de vitesse de dissociation
A l’équilibre : selon la loi d’action de masse, les vitesses d’association et de dissociation sont
égales :
K1 (L) (R) = (RL) (K-1 )
Sur la base de cette théorie et selon la loi d’action de masse

(1)

A l’équilibre : K1 [L] [R] = K-1 [RL] KD= k-1/k1 = [L] [R]/ [RL] (2)

[R]totale [R] = [R] libre + [RL] ou [R] libre [R] = [R] totale - [RL] (3)

En combinant (2) et (3), on obtient

[RL] KD =[R]totale [L] – [LR] [L]

[LR]/[R]total = [L]/ [L]+KD Equation de Langmuir


[R]T/2
KD

Relation entre la constante de dissociation à l’équilibre et le taux


d’occupation des récepteurs
Fixation de radioligand ou radioligand binding
assay Différentes étapes expérimentales de la technique d’analyse
par fixation de radioligand

Approche expérimentale en 3 temps:

- Incubation : Récepteur+ ligand radiomarqué

- Séparation du complexe ligand récepteur de l’excés de


radioligand libre par une technique de filtration

- Comptage du mélange scintillant, permettant de conclure sur


la capacité de fixation du ligand sur son récepteur
Détermination de la liaison spécifique d’un radioligand
L’utilisation de concentrations croissantes de ligand radioactif permet
de construire une courbe de saturation

KD
Expériences de saturation:
la représentation de scatchard

Bmax/KD
Intérêt en pharmacodynamie du Bmax :

Traitement médical par les β bloquants ↗ Bmax 3 sem après.


⇨ ↗ densité des R (au niveau des cellules myocardiques) ⇨
hypersensibilité aux catécholamines.

Si arrêt du traitement : les catécholamines activent les R. ⇨


↗ effet catéchol au niveau myocardique ⇨ troubles du
rythme cardiaque (infarctus voire mort subite)
Expériences de saturation:
représentation de Hill
Si n<1, on parle alors de coopérativité négative : toute augmentation de concentration
de ligand sera associée à une diminution de l’affinité de ce dernier pour des sites de
liaison différents du récepteur étudié
Expériences de compétition:
la méthode de déplacement

Le principe de cette méthode repose sur la mesure de la liaison


spécifique à l’équilibre d’une concentration de ligand radiomarqué en
présence d’une concentration de ligand non radioactif (froid) variable et
croissante. Le ligand froid entre ainsi en compétition avec le ligand
marqué pour sa liaison avec le récepteur: on parle de compétition de
liaison à l’équilibre.

Ces expériences permettent de déterminer la CI50 qui est la


concentration inhibant 50% de l’effet observé et la constante
d’inhibition Ki qui représente l’affinité de l’inhibiteur pour les récepteurs
Expériences de compétition:
la méthode de déplacement
Approche expérimentale de la réponse
fonctionnelle

La mise en évidence de la relation dose – réponse d’un principe actif est


Indispensable afin d’obtenir une réponse quantitative sur l’importance
de l’effet pharmacologique et afin de comparer plusieurs molécules entre
elles.

L’effet pharmacologique est mesuré sur des modèles ex vivo (organes


isolés), in vivo (animaux) ou chez l’homme à partir de doses croissantes
de principes actifs
La relation effet –dose ou (effet-concentration) est présentée sous
forme d’une sigmoïde qui permet de définir deux paramètres
essentiels: Emax et la CE50/DE50.

Sigmoïde
La courbe effet-dose

Permet de déterminer deux paramètres importants :

1. la dose seuil : dose à partir de laquelle un effet apparaît.


2. la dose à partir de laquelle l’effet maximal est atteint.
En pharmacologie clinique, elle peut également servir à établir la
relation entre posologie et effet thérapeutique ou entre posologie et
effets indésirables (s’ils sont dose-dépendants).
L’analyse quantitative de l’effet d’un agoniste
Un agoniste est une molécule, qui, après liaison sur un récepteur
spécifique, provoque un effet comparable à celui du médiateur
physiologique.

Emax : - varie d’un agoniste à un autre


- dépend de l’activité intrinsèque α de l’agoniste
- renseigne sur son efficacité.
CE50/DE50 permet de quantifier l’effet de cet agoniste en
évaluant sa sensibilité caractérisé par la valeur (pD2=-
logCE50):
plus les valeurs de CE50/DE50 sont faibles, plus l’agoniste est
sensible (et inversement).
plus les valeurs de pD2 sont importantes, plus l’agoniste est
sensible
L'effet maximum de la molécule la plus active étant
ramené à 100, la valeur a permet de définir trois type
de ligands :

α = 1 : agoniste entier.
0 < α <1 : agoniste partiel.
α= 0 : antagoniste.
La CE50 permet de comparer les médicaments
agonistes d'un même type de récepteur.
Puissance d’un agoniste
Notions de synergie et d’antagonisme

Ces 2 notions permettent d’expliquer de nombreuses interactions


médicamenteuses d’ordre pharmacodynamiques

Si l’on considère 2 molécules A et B, leur administration simultanée va


modifier quantitativement l’effet observé en terme de durée et ou
d’intensité.

Effet global = somme des effets A et B : synergie additive


Effet superieur à la somme des effets A et B :potentialisation
Effet global inferieur : antagonisme
Antagoniste compétitif

Antagonistes compétitifs Lorsque l’antagoniste se lie au niveau du


récepteur sur le même site que l’agoniste, il y a compétition entre
l’agoniste et l’antagoniste vis à vis du même site d’action. En présence
de l’antagoniste, il est nécessaire d’augmenter la dose d’agoniste pour
obtenir la même réponse qu’en son absence : les courbes dose-
réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations
d’agoniste plus élevées. L’effet maximal est toujours obtenu mais avec
une concentration d’agoniste plus élevée : l’antagonisme est dit
surmontable ou réversible.
Le paramètre qui permet de quantifier l’effet d’un antagoniste
compétitif est le pA2, logarithme négatif de la concentration de
l’antagoniste qui nécessite le doublement de la concentration de
l’agoniste pour maintenir le même effet. Plus le pA2 est élevé
plus l’antagoniste est puissant
Antagonistes non compétitifs

L’antagoniste se lie au niveau du récepteur sur un site distinct du site de liaison de


l’agoniste (site allostérique) et entraîne des modifications conformationnelles du
récepteur avec diminution de l’affinité du récepteur pour son agoniste. L’association
de l’antagoniste au récepteur est pratiquement irréversible. Dans ce cas on observe
une diminution de l’efficacité de l’agoniste : l’antagonisme est insurmontable.
Les courbes dose-réponse sont déplacées (vers la droite) vers des concentrations
d’agoniste plus élevées et l’effet maximal n’est pas toujours obtenu même avec une
concentration d’agoniste plus élevée
Sélectivité

Comparer les affinités des médicaments permet d’évaluer leur sélectivité


Sélectivité : Intérêt thérapeutique

Sélectivité d’action évite certains effets indésirables


Exemple : les agonistes non sélectifs des récepteurs sympathiques
sont bronchodilatateurs et tachycardisants
Antagonistes
Définition
Antagoniste = Substance qui bloque le récepteur en se fixant soit au
niveau du site d'action de la substance endogène (compétitif), soit au
niveau d'un site différent (non compétitif)
Elle déplace vers la droite la relation dose effet d'un agoniste (effet d'un
antagoniste)..
Exemples : beta-bloquants, alpha-bloquants...
B/Antagoniste irréversible
Evaluation d’un antagoniste CI50
Relations dose –effets
Variabilité des réponses
Relations dose –effets
Marge thérapeutique
Index thérapeutique
Intérêts de la pharmacodynamie

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