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Cours de PHARMACOLOGIE GENERALE : Pharmacocinétique

« Métabolisme des médicaments »

MÉTABOLISME DES MEDICAMENTS

INTRODUCTION
Le métabolisme d’un médicament correspond à la transformation enzymatique d’un
médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être actifs
pharmacologiquement, inactifs pharmacologiquement ou parfois toxiques.

Le métabolisme est une des phases d’élimination d’un médicament : les différentes étapes du
métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus facilement
éliminées par les milieux aqueux tels que l’urine, la bile, la salive, la sueur…etc.

LIEU DE METABOLISATION DES MEDICAMENTS


Le métabolisme des médicaments se fait essentiellement dans le foie (en raison de son Flux
sanguin très important : reçoit 1,5L de sang /min (1,2L par la veine porte, 0,3L par l’artère
hépatique et de la richesse des hépatocytes en enzymes impliqués dans la biotransformation),
mais également dans les reins, poumons, intestins, peau, etc.
Il survient lors de la distribution du médicament dans l’organe responsable du métabolisme
avec possibilité de métabolisme précoce, avant distribution générale.
=> Effet de premier passage.

Les enzymes impliqués dans le métabolisme sont principalement présentes à l’échelle


cellulaire dans :
- la fraction lisse du réticulum endoplasmique (enzymes microsomales)
- le cytoplasme (enzymes cytosoliques).
- Les mitochondries (MAO)

Les enzymes microsomales sont constituées du cytochrome P450, de la majorité des


oxydases, des réductases de composés nitrés et des glucuronyltransférases, époxyde
hydrolase et glutathion S-transférase.

Les enzymes cytosoliques sont constituées des estérases, des réductases de cétone, des
oxydases d'alcool et d'aldéhyde, des N-acétyltransférases, des sulfotransférases et des
méthyltransférases, époxyde hydrolase et glutathion S-transférase.

Principales enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments :

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LES CONSEQUENCES DU METABOLISME

1/ INACTIVATION
Médicament actif Métabolite inactif

2/ DÉTOXIFICATION
Substance toxique Métabolite non toxique

3/ ACTIVATION (PRODROGUES)
Médicament inactif (prodrogue ou promédicament) Métabolite actif

4/ GÉNÉRATION DE MÉTABOLITES TOXIQUES


Médicament non toxique Métabolite toxique

Exemples

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LES VOIES METABOLIQUES


Le métabolisme fait intervenir deux types de réactions :
 Les réactions de phase I.
 Les réactions de phase II.

1- Les réactions de phase I « Fonctionnalisation » :


Modification ou adjonction de groupes fonctionnels : hydroxyles (-OH), amines (-NH2) ou
carboxyles (-COOH) grâce à des réactions :
 Oxydation
 Réduction
 Hydrolyse
Elles impliquent une biotransformation du médicament en un métabolite polaire qui peut être
éliminé directement ou poursuivre les processus de métabolisation par la phase II.
Cette première phase n’est pas obligatoire, certains médicaments peuvent subir
immédiatement la phase II.

1-1- Réactions d’Oxydation :


Catalysées par :
1/ Les mono-oxygénases → greffage d’un atome d’oxygènes sur le substrat
a- Mono-oxygénase à cytochrome P450 (CYP450) :
- Localisés au niveau des microsomes
- Ubiquitaires (surtout au niveau du Foie +++)
- Consomment du NADPH (nicotinamide phosphate réduit) et de l’oxygène moléculaire.

- 481 isoformes répertoriés (+ de 40 chez l’homme)

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Le CYP450 est un complexe multi-enzymatique formé de 3 éléments :


• une hémoprotéine : le cytochrome P450.
• une enzyme réductrice : la NADPH cytochrome P450 oxidoréductase à 2 flavines :
FMN (Flavine Mono nucléotide), FAD (Flavine Adénine Dinucléotide).
• un phospholipide.

Réactions d’oxydations cytochrome P450 dépendantes :

 Hydroxylation aliphatique : R-CH2 → R-CH2-OH (ex : Ibuprofène)


 Hydroxylation aromatique : φ-R → OH-φ-R (ex : propranolol, phénobarbital)

 Désalkylation oxydative (N- désalkylation, O- désalkylation, S- désalkylation) :


R-X-CH2 → R-X-CH2OH → CH2O + R-NH2 (X=N) (ex : caféine, morphine)
R-OH (X=O) (ex : Codéine)
R-SH (X=S) (ex : 6-méthylthiopurine)

 C-oxydation : R-CH3 → R-OH, R-COOH (ex : Ibuprofène)


 N-oxydation : R-NH2 → R-NH-OH (ex : Chlorphéniramine, nicotine)
 S-oxydation :

(ex : Chlorpromazine)

 Epoxydation : R-CH=CH2→R-CH-CH2 φ→
 N-hydroxylation : φ-NH2→φ-NHOH
 Désulfuration :

(ex : Thiopental)
 Désamination :

(ex : Diazépam)
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b- Mono-oxygénase à Flavines
- Localisé dans le réticulum endoplasmique
- 5 isoformes : foie, poumons, reins…etc.
- Substrat :
 oxydation de xénobiotiques sur un hétéroatome : N, S, P
 minéraux

2/ Déshydrogénases
Alcool déshydrogénases (ADH) : alcools.
Aldéhyde déshydrogénases (ALDH) : aldéhydes aliphatiques et aromatiques.

3/ Monoamine oxydases
2 formes : A et B
→ foie et Système Nerveux : réaction de désamination oxydative
R-CH2-N-R1R2 → R-CHO + HNR1R2 + H2O2

1-2- Réactions de réduction :


- Moins fréquentes.
- Foie, bactéries intestinales et autres tissus (reins, poumons, cœur, cerveau).
- Ex : la cortisone et la prédnisone sont réduites en hydrocortisone et prédnisolone,
leurs métabolites actifs respectifs.
- Mais : CYP450 Fe2+ puissant réducteur →voie de toxification
Ex : Halothane (gaz anesthésiant)

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1-3- Réactions d’hydrolyse :


Voie métabolique banale
- intervient dans le foie, dans différents tissus et même dans le plasma par
l’intermédiaire d’estérases, d’amidases et d’époxyde hydrolase.
- Les enzymes de type des estérases sont le plus souvent non spécifiques
- La réaction d’hydrolyse par clivage d’un ester ou d’un amide, est chez l’homme, très
rapide.
- Amidases peu actives et les amides sont beaucoup plus difficilement hydrolysés que
les esters.

Hydrolyse des esters

Hydrolyse des amides

Hydrolyse des époxydes → voie de détoxification


Fait intervenir les époxydes hydrolases microsomiales (foie, intestin) et cytosoliques (intestin
grêle, côlon).
Donne lieu à un composé plus stable, le transdihydrodiol.

Note :
Certains médicaments sont hydrolysés en milieu acide.
Ex : Péni G : hydrolyse acide gastrique  voie IV.

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2- Les réactions de phase II « Conjugaison » :

Groupement
Groupement Enzyme
fonctionnel Nom de la réaction Exemple
transféré impliquée
conjugué
-OH, -COOH, -NH2 Acide glucuronique UDP- glucuruno- Morphine
-NR2, -SH, C-H (acide uridine glucuronyl- conjugaison paracétamol
diphosphate transférases
glucuronique)
-OH, -NH2 Sulfate (PAPS) Sulfotransférase sulfoconjugaison Méthyl dopa
Paracétamol

-COOH Glycine Glycine N- glyco-conjugaison Acide nicotinique


acyltransférase

-OH, -NH2 Acétyl (acétylCoA) N-Acétyl acétylation Isoniazide


transférase
-OH, -NH2, -SH Méthyl Méthyl- Alcoylation ou 6 mercaptopurine
(S-adénosyl- transférase alcylation
méthionine)
électrophiles Glutathion Glutathion Conjugaison Paracétamol
transférase mercapturique

NB :
L’acétylation et la méthylation ne conduisent pas à des composés polaires mais servent à
diminuer ou éliminer l’activité biologique.
La glutathion conjugaison est une voie de détoxification : Le nucléophile glutathion piège les
métabolites électrophiles avant qu’ils n’endommagent les protéines, l’ARN ou l’ADN.
Ex : métabolisme du paracétamol
Les réactions de phase I et II peuvent conduire à la formation de métabolites dits « réactifs » qui
peuvent présenter une toxicité pour divers organes tel que le foie.
Ces métabolites réactifs sont normalement réduits en présence de glutathion dont la quantité
est limitée au niveau hépatique. L’exemple du paracétamol illustre ce cas : Le paracétamol est
essentiellement métabolisé par le foie en métabolites non toxiques par glucurono et
sulfoconjugaison. En cas d’excès de paracétamol, celui-ci emprunte une deuxième voie de
métabolisation qui produit un métabolite réactif la N acétyl-parabenzoquinone-imine. Si
l’apport en glutathion est réduit on observe alors une accumulation d’un métabolite actif,
hépatotoxique et partiellement létal.

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Métabolisme du paracétamol

NOTE :
Un médicament peut subir plusieurs réactions de biotransformation => Polytransformation.
Ex : métabolisme de l’aspirine

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FACTEURS DE VARIABILITÉ

Facteurs potentiellement responsables :


 d’une diminution de l’efficacité.
 d’un allongement de l’effet thérapeutique.
 d’une augmentation de la toxicité.

1- Facteurs physiologiques :
1-1- L’âge :
L’activité enzymatique associée aux microsomes du foie de même que la fonction rénale sont
diminuées à la naissance. Les deux systèmes se développent rapidement durant les quatre
premières semaines de la vie.

Chez les personnes âgées le métabolisme hépatique des médicaments peut chuter. Après 65
ans la filtration glomérulaire diminue de 30% et ensuite de 1 à 2% chaque année. Chez ces
personnes-là il faut administrer des doses de médicaments plus faibles que chez les jeunes
individus, surtout en ce qui concerne les médicaments agissant sur le système nerveux central.

1-2- Le sexe :
↓ Oxydation œstrogènes et benzodiazépines chez la femme par rapport à l’homme.

1-3- Grossesse :
Progestérone → stimulation de l’activité microsomale

2- Facteurs génétiques : le polymorphisme génétique


Mutation au niveau du locus régulant la synthèse de l’enzyme, entraine l’existence de
deux ou plusieurs allèles différents qui seront à l’origine d’un polymorphisme dans
l’expression phénotypique du génotype.

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Présence au sein d’une population d’au moins 2 variants stables d’une même isoforme
d’enzyme = capacités métaboliques différentes.

2 phénomènes dans la population:


 Métaboliseurs lents : 2 allèles mutés.
 Métaboliseurs rapides : 1 ou 2 allèles sauvages.

Ex : Polymorphisme d’acétylation des médicaments


« Acétylation de l’isoniazide (antituberculeux) » :
Caractérisation génétique de populations :
 Acétyleurs lents → demi-vie = 3h
 Acétyleurs rapide → demi-vie = 1h

L’acétylation a une vitesse différente chez les acétyleurs lents ou rapides. Une acétylation
lente est due à un gène autosomique récessif associé à une diminution de l’activité de la
N-acétylase hépatique. Elle est susceptible d’induire une accumulation du médicament et
des réactions secondaires.

3- Facteurs pathologiques
 Pathologies cardiaques (insuffisance cardiaque),
 Pathologies hépato-biliaires (insuffisance hépatique, cirrhose, hépatites…)
 Pathologie rénales.

4- Induction enzymatique
Induction : augmentation de l’activité de l’isoenzyme du CYP suite à l’exposition à une
substance inductrice.
Mécanisme : Augmentation de la synthèse des enzymes microsomiales hépatiques (cyp450)
Caractéristiques :
L’effet inducteur se manifeste :
- sur le propre métabolisme de l’inducteur; on parle d’autoinduction
- sur d’autres médicaments en cas de co-administration
Phénomène progressif
- L’effet inducteur maximal = 10-15 jours.
- A l’arrêt du traitement inducteur → ↓ de l’effet inducteur progressive : l’effet persiste
quelques jours après l’arrêt de l’inducteur.
Principales substances inductrices :
Barbituriques (phénobarbital, pentobarbital), rifampicine, tabac, isoniazide, carbamazépine,
viande grillée, phénytoïne, alcool (chronique)…etc.
Conséquences => dépendent des médicaments
Un inducteur entraine :
 une perte ou une diminution de l’activité du médicament en réduisant sa durée de vie
dans l’organisme

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Ex :
Antiépileptiques (phénobarbital) + contraceptifs oraux → risque de grossesse
Rifampicine (antituberculeux) + cortisol → réapparition de crises chez asthmatiques

 une aggravation de certaines Pathologies


Ex : déficiences de certaines étapes de la synthèse de l'hème :
Prise d'un médicament inducteur → ↑ activité acide amino-lévulinique synthétase (enzyme
qui catalyse une étape initiale de la synthèse de l'hème) → accumulation de porphyrines et le
déclenchement de crises de porphyries.

N.B. La tolérance pour des doses croissantes de phénobarbital est liée à l’inductibilité qu’il
exerce sur les cytochromes chargés de son propre métabolisme.

5- Inhibition enzymatique
Inhibition : diminution de de l’activité de l’isoenzyme du CYP suite à l’exposition à une
substance inhibitrice.
Mécanisme :
Inactivation de l’enzyme (CYP) par compétition entre 2 médicaments pour le site catalytique
d’une même isoenzyme : Des substances administrées simultanément, métabolisées par le
même cytochrome rentrent en compétition au niveau de ce même CYP. La substance ayant le
moins d’affinité pour ce CYP, voit son métabolisme ralenti et sa concentration plasmatique
augmentée.
 Inhibition réversible => fixation réversible (La fonction du cytochrome est restaurée
après élimination par l’organisme de l’inhibiteur)
 Inhibition irréversible → substrat suicide
inhibiteur métabolisé → son métabolite inhibe le cytochrome → liaison avec le fer ou
le N des noyaux pyrroles ou l’apoprotéine → complexe stable = substrat suicide ⇒
altération réversible de l’isoforme (La synthèse de nouvelles enzymes est alors
nécessaire pour restaurer l’activité).
Caractéristiques :
Processus rapide : l’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur (1ère exposition) et il
disparaît lorsque celui-ci est éliminé de l’organisme, ce qui dépend de la demi-vie de
l’inhibiteur.
Principales substances inductrices :
Cimétidine, antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, miconazole),
antirétroviraux (indinavir, ritonavir…), chloramphénicol, jus de pamplemousse, alcool
(aigu)..…etc.
Conséquences
 ↑ Cp et de la demi-vie du médicament dont le métabolisme a été inhibé.
=> ↑ durée de l’effet thérapeutique avec un risque de toxicité (si la formation de métabolites
inactifs est ralentie par l’inhibition enzymatique).
Ex :
Statines (atorvastatine, rosuvastatine) + jus de pamplemousse (furanocoumarines)
 ↑ concentrations sériques de statines et Risque majeur de rhabdomyolyse
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 ↓ effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une diminution de la formation de


métabolites actifs.

 ↓ posologie d'un médicament coûteux en inhibant son catabolisme


Ex :
Lévodopa (Antiparkinsonien) + Bensérazide (inhibiteur dopa décarboxylase périphérique).
- ↓ des quantités ingérées.
- ↓ effets secondaires périphériques de la dopamine (nausées, HTA)

CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES

Le métabolisme :

 Influence la durée et l’intensité d’action du médicament (selon les métabolites


formés).
 Conditionne la voie d’administration (nature du médicament et effet de 1er passage).
 Conditionne le rythme d’administration (temps de demi-vie).
 Conditionne la dose à administrer (dosage, constitution génétique, atteintes
hépatiques).
 Permet d’éviter ou de mettre à profit des interactions entre des médicaments pris
simultanément.
 Permet de comprendre certains effets indésirables.

QUANTIFICATION DU MÉTABOLISME

1- Notion de clairance métabolique


La clairance (Cl) représente la capacité globale de l’organisme à épurer une molécule ayant
atteint la circulation générale.
Elle est définie comme le volume de plasma (ou du sang) totalement épuré par unité de temps
et est ainsi habituellement exprimée comme un débit en ml/min.
La Clairance d’un organe : la quantité de sang qui traverse cet organe et qui va être
totalement débarrassée du médicament par unité de temps.
Elle traduit sa capacité d’épuration vis-à-vis d’une substance donnée c.à.d sa capacité à
extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps.

E : coefficient d’extraction

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Coefficient d’extraction
Fraction du médicament extraite par un organe à chaque passage et soustraite à la circulation
générale → Fraction du flux sanguin traversant un organe qui est complètement épurée du
médicament par unité de temps.

Les médicaments peuvent être divisés selon leur comportement au niveau de l’organe en :
 fortement extraits si 0,7 < E < 1 => Cl dépendante du débit
 moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7
 faiblement extraits quand E < 0,3 => Cl indépendante du débit

Classification de différents médicaments selon leur coefficient d’extraction


hépatique

faiblement extrait moyennement extrait Fortement extrait


0 < E < 0,3 0,3 < E < 0,7 0,7 < E < 1

Extraction phénytoïne codéine morphine


hépatique diazépam aspirine propranolol

La clairance hépatique :
Volume de sang hépatique totalement débarrassée d’un médicament par unité de temps.

Cl H = Cl métabolique + Cl biliaire

La clairance métabolique : capacité du foie à transformer un médicament en métabolites.

Dépend de :
 la clairance intrinsèque = Capacité du ou des système(s) enzymatique(s) hépatique(s)
à métaboliser un médicament indépendamment des autres facteurs (débit hépatique).
 La fraction libre du médicament (fixation protéique)
 Débit sanguin
 Coefficient d’extraction

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On distingue alors 2 cas :

 Le médicament à E hépatique élevé (E ≥ 0,7) : la clairance hépatique est proche du


débit sanguin qui devient le facteur limitant l’extraction hépatique du médicament. La
clairance est alors dite débit-dépendante. Dans ce cas, la fixation aux protéines
intervient peu. Pour ces médicaments, la biodisponibilité peut être influencée par un
premier passage hépatique.

 Le médicament à E hépatique faible (E ≤ 0,3) : la clairance hépatique est fonction du


taux de fixation aux protéines plasmatiques et pratiquement indépendante du débit
sanguin. Pour ces médicaments, un effet de premier passage hépatique n’est pas
susceptible d’être important ; par contre, étant faiblement extraits, ils sont plus
sensibles aux phénomènes d’induction ou d’inhibition des enzymes hépatiques
impliquées (ex CYP 450).

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