RESPUESTAS CELULARES AL ESTRÉS Y ESTIMULOS NOCIVOS
Las células participan activamente en su entorno, de forma que ajustan
de modo constante su estructura y función para acomodarse a las
demandas cambiantes y a los diversos tipos de estrés extracelular. Las
células tienden a mantener su medio intracelular dentro de una gama más
bien estrecha de parámetros fisiológicos; es decir, mantienen una
homeostasis normal. Cuando las células se encuentran con diversos tipos de
estrés o de estímulos patológicos, pueden sufrir un proceso de adaptación
para alcanzar un nuevo estado de equilibrio, de modo que se preserven su
viabilidad y su función. Las principales respuestas adaptativas son
hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera la capacidad de
adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una
lesión celular. Dentro de ciertos límites, la lesión es reversible, y las células
vuelven a su estado basal estable; sin embargo, un estrés intenso o
persistente da lugar a una lesión irreversible y a la muerte de las células
afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales en
la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se produce
como consecuencia de diversas causas, como son isquemia (ausencia de
flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones inmunitarias. La muerte
celular es también un proceso normal y esencial en la embriogenia, en el
desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la homeostasis.
Que una forma de estrés específica induzca adaptación o cause una
lesión reversible o irreversible depende no solo de la naturaleza e
intensidad del estrés, sino también de otras variables, como son el
metabolismo celular, el flujo sanguíneo y el estado nutricional.
ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRES
Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, el tamaño, el
fenotipo, la actividad metabólica o las funciones de las células en respuesta
a los cambios en su entorno. Las adaptaciones fisiológicas suelen
representar respuestas de las células a la estimulación normal por
hormonas o sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento de tamaño de
la mama y del útero por inducción hormonal durante el embarazo). Las
adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten que las
células puedan modular su estructura y función para evitar, de este modo,
la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.
HIPERTROFIA
La hipertrofia es el aumento del tamaño de las células que provoca un
incremento del tamaño del órgano, acompañado de un aumento de su
capacidad funcional. Este concepto contrasta con la hiperplasia, en la que
se produce un aumento del número de células por proliferación de las
células diferenciadas y sustitución por las células madre del tejido. En otras
palabras, en la hipertrofia pura no aparecen células nuevas, sino que las
células son más grandes y contienen una mayor cantidad de proteínas
estructurales y orgánulos. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las
células con capacidad de replicación, mientras que la hipertrofia ocurre
cuando las células tienen una capacidad de división limitada (p. ej., tejido
nervioso, músculo cardíaco y esquelético). La hipertrofia y la hiperplasia
pueden coexistir, por lo que es evidente que ambas, en conjunto, conducen
también a la aparición de un órgano aumentado de tamaño (hipertrófico).
La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y se debe a un
aumento de las exigencias funcionales (estrés mecánico) o a la
estimulación por factores de crecimiento u hormonas.
• El aumento de tamaño masivo fisiológico que experimenta el útero
durante la gestación es consecuencia de la hipertrofia y de la hiperplasia del
músculo liso, que son estimuladas por los estrógenos y progesterona. Por el
contrario, cuando las células musculares estriadas del músculo esquelético o
el corazón se ven sometidas a un aumento de la demanda. Por tanto, el
trabajado físico culturista se debe, exclusivamente, a la hipertrofia de sus
músculos esqueléticos.
• Un ejemplo de hipertrofia celular patológica sería el aumento de tamaño
del corazón asociado a hipertensión o a una valvulopatía aórtica.
El crecimiento celular es provocado por dos tipos de señales: estímulos
mecánicos (p. ej., estiramiento del miocardio) y estímulos tróficos, que se
corresponden con mediadores solubles (p. ej., factores de crecimiento y
hormonas adrenérgicas). Dichos estímulos ponen en marcha una serie de
vías de transducción celular que culminan en la inducción de una serie de
genes que, a su vez, son responsables de estimular la síntesis de
componentes estructurales, asociado a una actividad acelerada del
metabolismo celular y a la elevación de los niveles de ARN y de los
orgánulos necesarios para la síntesis proteica y la generación de energía
(ATP).
 HIPERPLASIA
Tal como se ha descrito antes, la hiperplasia tiene lugar si la población
celular es capaz de replicación o si el tejido tiene abundantes células madre;
puede producirse con hipertrofia y, con frecuencia, en respuesta a los
mismos estímulos. La hiperplasia puede ser patológica o fisiológica. En
ambos casos, la proliferación celular se estimula mediante factores de
crecimiento sintetizados por diversos tipos celulares.
• Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son: 1) la hiperplasia hormonal,
ejemplificada por la proliferación del epitelio glandular de la mama
femenina en la pubertad y durante el embarazo, y 2) la hiperplasia
compensadora, es decir, la que se produce cuando una porción del tejido es
eliminada o está enferma. Por ejemplo, cuando se realiza una resección
parcial del hígado, la actividad mitótica en las células restantes comienza ya
a las 12 h, restableciendo a la larga el peso normal del hígado. En este
contexto, los estímulos para la hiperplasia son factores de crecimiento
polipeptídicos producidos por los hepatocitos remanentes, así como por
células no parenquimatosas del hígado. Después de la restauración de la
masa hepática, varios inhibidores del crecimiento «desconectan» la
proliferación celular.
• La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están causadas por
una estimulación excesiva de tipo hormonal o de factores de crecimiento.
Por ejemplo, después de un período menstrual normal hay un brote de
proliferación epitelial uterina que, habitualmente, se halla regulada de
modo muy ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrógenos
ováricos, e inhibida por la progesterona. Sin embargo, si se altera el
equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una hiperplasia
endometrial, causa común de un sangrado menstrual anómalo. La
hiperplasia es también una respuesta importante de las células del tejido
conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en la que los fibroblastos
proliferantes y los vasos sanguíneos ayudan a que tenga lugar la reparación.
En este proceso, los factores de crecimiento son producidos por los
leucocitos en respuesta a la lesión y por las células de la matriz extracelular.
La estimulación por factores de crecimiento se halla también implicada
en la hiperplasia asociada a ciertas infecciones víricas; por ejemplo, los virus
del papiloma causan verrugas cutáneas y lesiones en las mucosas
compuestas de masas de epitelio hiperplásico. En este caso, los factores de
crecimiento pueden ser codificados por los genes víricos o por los de las
células del huésped infectadas.
La hiperplasia puede no ser uniforme en todo el tejido; en tal caso,
aparecen nódulos de crecimiento celular excesivo nódulos hiperplásicos)
entre áreas de tejido normal, lo que se denomina hiperplasia nodular
Ocurre generalmente ante estímulos hormonales tróficos. Es frecuente en
próstata, glándulas tiroides y suprarrenal, y en la mama.
Es importante observar que, en todas estas situaciones, el proceso
hiperplásico permanece controlado; si cede la estimulación hormonal o de
los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta sensibilidad a
los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias
patológicas benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del
crecimiento se vuelven desregulados o inefectivos. No obstante, la
hiperplasia patológica constituye un suelo fértil en el que, a la larga, puede
surgir la proliferación cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del
endometrio tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y
ciertas infecciones por virus del papiloma predisponen a la aparición de
cánceres cervicales.
ATROFIA
Se conoce como atrofia la reducción en el tamaño de la célula por la
pérdida de sustancia celular. Cuando se halla afectado un número
suficiente de células, el tejido o el órgano entero disminuye de tamaño y se
vuelve atrófico. Aunque las células atróficas pueden tener una función
disminuida, no están muertas.
Entre las causas de atrofia están una disminución de la carga de trabajo
(p. ej., inmovilización de un miembro para permitir la curación de una
fractura), la pérdida de inervación, una disminución de la irrigación, una
nutrición inadecuada, la pérdida de la estimulación endocrina y el
envejecimiento (atrofia senil). Aunque algunos de estos estímulos son
fisiológicos (p. ej., pérdida de la estimulación hormonal en la menopausia) y
otros patológicos (p. ej., desnervación), los cambios celulares
fundamentales son idénticos.
Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el que la
supervivencia aún es posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamaño
celular y la disminución de la irrigación, la nutrición o la estimulación trófica.
La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de proteínas y
de un aumento de la degradación de proteínas en las células.
• Disminuye la síntesis de proteínas por una reducción de la actividad
metabólica.
• La degradación de las proteínas celulares se produce, principalmente, por
la vía de la ubcuitina-proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso
pueden activar las ubicuitina-ligasas, que unen múltiples copias de
ubicuitina a las proteínas celulares, con el objetivo final de degradar las
proteínas proteínas en los proteosomas. También se cree que esta vía es
responsable de la proteólisis acelerada que se ha observado en diversos
estados catabólicos, como la caquexia por cáncer.
• En muchas situaciones, la atrofia se acompaña también de un aumento de
la autofagia, lo que da lugar a un incremento del número de vacuolas
autofágicas. La autofagia es el proceso por el cual las células destruyen sus
propios componentes con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir.
En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un
pigmento pardo llamado lipofucsina dentro de las células encogidas. El
pigmento compuesto por material lipídico degenerado en lisosomas
secundarios, se produce por la destrucción de membranas y orgánulos
mediante autofagia. La lipofucsina se acumula especialmente en las fibras
miocárdicas atróficas de los ancianos, lo que da una coloración parduzca
macroscópicamente evidente (atrofia parda)
METAPLASIA
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de célula
adulta (epitelial o mesenquimatosa) es sustituido por otro tipo de célula
adulta. Ciertos estímulos ambientales de larga duración hacen el ambiente
inadecuado para ciertos tipos celulares especializados y, como respuesta
adaptativa, las células que proliferan modifican su patrón de crecimiento y
diferenciación. Estas células pueden adaptarse a un cambio de su entorno,
diferenciándose hacia un nuevo tipo de célula, madura y estable, que está
mejor adaptada para resistir el estrés ambiental.
Se cree que la metaplasia aparece más como consecuencia de la
reprogramación de las células madre, de forma que se diferencian por una
vía distinta, que por un cambio fenotípico (transdiferenciación) de las
células que ya están diferenciadas.
La metaplasia epitelial se ve ejemplificada por el cambio escamoso que
se produce en el epitelio respiratorio en los fumadores habituales. Las
células epiteliales cilíndricas ciliadas normales de la tráquea y de los
bronquios son sustituidas focal o ampliamente por células epiteliales
escamosas estratificadas. El epitelio escamoso estratificado puede ser capaz
de sobrevivir en circunstancias que el epitelio especializado más frágil no
toleraría. Aunque se pierden importantes mecanismos protectores, como la
secreción de moco y la eliminación de materias en forma de partículas por
los cilios. Las influencias que inducen la transformación metaplásica, si son
persistentes, pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio.
En el cuello uterino, el epitelio cilíndrico normal de la porción inferior
del endocérvix se transforma en epitelio escamoso como respuesta a su
exposición al ambiente vaginal acido (metaplasia escamosa).
En la vejiga, el epitelio transicional normal puede transformarse en
epitelio escamoso como respuesta a una irritación crónica por cálculos o
infecciones vesicales.
La metaplasia no siempre implica un cambio de epitelio cilíndrico por
otro escamoso; en el reflujo gástrico crónico, el epitelio escamoso
estratificado normal de la parte distal del esófago puede sufrir una
transformación metaplásica a epitelio cilíndrico de tipo gástrico o intestinal.
Asimismo, la metaplasia puede afectar a las células mesenquimatosas,
pero, en este caso, suele ser una reacción frente a alguna alteración
patológica y no una respuesta adaptativa al estrés. Por ejemplo, en algunas
ocasiones se forma hueso en los tejidos blandos, sobre todo sobre focos de
lesión (metaplasia ósea).
 Las células son adaptables dentro de límites fisiológicos.
 Las células pueden responder a la lesión produciendo proteínas del
estrés celular (PST), que las protegen y favorecen su recuperación.
 El aumento de las demandas se cubre mediante hiperplasia e
hipertrofia.
 La disminución de la demanda provoca atrofia.
 Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de
diferenciación denominado metaplasia.