DIPLOMADO EN SISTEMAS

DE CALIDAD
MODULO # 9: Validaciones
Facilitador: Mauricio Gómez N.
 OBJETIVOS
Reconocer la importancia y la necesidad de
implementar la Validación como una
herramienta de mejoramiento continuo de la
calidad.
Revisar los fundamentos teóricos de las
validaciones.
Conocer la documentación de un programa
de validaciones.
Conocer las responsabilidades y la forma de
ejecución de un programa de validaciones.
Revisar los conceptos básicos de la
validación.

Jul 2002 M. Gómez 2

¿POR QUE VALIDAR?
La manufactura de medicamentos involucra
personas y las personas pueden cometer
errores.
El análisis de un lote de producto implica un
muestreo que no siempre detecta fallas.
Es mejor prevenir los errores que corregirlos
cuando ocurren.
Cada proceso de manufactura debe ser
controlado para detectar puntos críticos y
posibles errores.

Jul 2002 M. Gómez 3

RESEÑA HISTORICA
1972 – 1978 (Primeros años).
Regulaciones basadas en satisfacer las exigencias
de entes regulatorios.
Defensiva, para proteger la línea de producción.
1978 – 1983 (Adolescencia).
Principalmente defensiva.
Algunos esfuerzos por mejorar procesos.
1983 al Presente (Actualidad).
Enfatiza en la optimización.
Práctica de negocios “saludable”.
Jul 2002 M. Gómez 4
DEFINICIONES DE VALIDACION
DEFINICION INICIAL:
Probar que un proceso cumple con lo que
se espera del mismo.
• Enfatiza en pruebas y análisis.
• validación (procesos validados).

Jul 2002 M. Gómez 5

DEFINICION ACTUAL (BPM)
Evidencia Documentada
que provea un alto grado de certeza
que un proceso específico consistentemente
genere
un producto que alcance una calidad
predeterminada.
Enfatiza, además de las pruebas (análisis), en el
diseño y la operación.
VALIDACION (Procesos Válidos).
Enfoque del Ciclo de Vida (Life-Cycle) o Sistemas.
Jul 2002 M. Gómez 6
DEFINICION ISO 9000-2000
VALIDACION = Realización del Producto (7.0).
2.8.5 ISO 9000: Confirmación y aporte de evidencia
objetiva de que se han cumplido los requisitos
particulares para un uso específico previsto.
7.5.5 ISO 9001: Validación de los Procesos:
“La organización debe validar cualquier proceso en el cual la
salida resultante no pueda ser verificada por medio de una
medición o seguimiento posterior”.
“La validación debe demostrar la capacidad de los procesos
para alcanzar los resultados planificados”.

Jul 2002 M. Gómez 7

Enfoque del Ciclo de Vida

DISEÑO PROCESO

VALIDACION

PRUEBAS

Jul 2002 M. Gómez 8

Enfoque del Ciclo de Vida: Diseño
¿Que se supone que hará el sistema y como lo hará?
Todo proyecto o sistema nace con un problema y la
necesidad de solucionarlo.
Definir el problema.
Considerar varias soluciones.
Seleccionar la mejor solución.
Representar esquemáticamente la idea (diagramas
de flujo, P&ID’s).
Desarrollar los detalles requeridos para cumplir los
objetivos.

Jul 2002 M. Gómez 9

Enfoque del Ciclo de Vida: Pruebas
¿Está el sistema conforme con el diseño y hace lo
que debe hacer?
Se ejecuta de acuerdo a un plan o protocolo.
Pruebas  Validación
Las pruebas por sí solas no son evidencia de aptitud
del sistema.
Diseño + Pruebas = Aseguran la confianza requerida
para poner el sistema en operación.

Jul 2002 M. Gómez 10

Enfoque del Ciclo de Vida:
Mantenimiento (Proceso)
¿Está el sistema desempeñándose de acuerdo a las
expectativas?
¿Se requiere devolver a las otras dos etapas del ciclo
por cambios en las condiciones o necesidades?
La etapa más larga de la validación y al mismo
tiempo la más abandonada.
Los sistemas deben mantenerse en un estado de
control.
El mismo equipo responsable del Diseño y las
pruebas debe participar en el Mantenimiento del
sistema.

Jul 2002 M. Gómez 11

Enfoque del Ciclo de Vida:
Mantenimiento (Proceso)
Los sistemas validados requieren evaluación continua:
Revisión de datos obtenidos en puntos críticos.
Repetición de pruebas (Revalidación).
Sistema de Control de Cambios: evaluar necesidades de:
• Actualizar diseños.
• Realizar pruebas adicionales
• Documentación y comunicación de cambios
Mantenimiento de equipos.
Calibración de instrumentos.

Jul 2002 M. Gómez 12

VALIDACION VS validación
validación VALIDACION
Defensivo Optimización
Orientado a pruebas Control Total del Proceso
Costoso Efectivo en términos de costos
Control de Calidad Aseguramiento de Calidad
Actividad Estado

Jul 2002 M. Gómez 13

BENEFICIOS DE LA VALIDACION
Aumenta productividad.
Reducción en rechazos y reprocesos.
Disminución de quejas de los clientes.
Investigaciones más rápidas y precisas sobre
desviaciones del proceso.
Reducción de pruebas en proceso y producto
terminado.
Facilidad en proceso de escalamiento.
Mantiene actualizada la información de los sistemas.
Más económico validar que las acciones correctivas.

Jul 2002 M. Gómez 14

DOCUMENTACION DE LA
VALIDACION
Plan Maestro de Validaciones
Protocolos de Validación
Hojas de Datos y Registros
Reportes de Validación

Jul 2002 M. Gómez 15

PLAN MAESTRO DE
VALIDACIONES / OBJETIVOS
Familiarización con el proyecto /
entrenamiento.
Introducción gerencial.
Justificación del programa de validación.
Procedimientos básicos.
Criterios de aceptación básicos y desarrollo
de protocolos.
Programación y planificación.

Jul 2002 M. Gómez 16

CONTENIDO DEL PLAN
MAESTRO
Introducción (Alcance).
Descripción de instalaciones.
Descripción de los procesos.
Consideraciones de control de proceso.
Definición de sistemas a validar.
Fundamentos de los protocolos y criterios de
aceptación.
Formatos.
Procedimientos Estándar de Operación.
Programación y Planificación.

Jul 2002 M. Gómez 17

DESCRIPCION DE LAS
INSTALACIONES
Breve descripción de las áreas.
Disposición de los equipos (Lay Out).
Flujos de personal / materiales / productos.
Clasificación de áreas y ambientes
controlados.
Materiales de construcción.
Planos y Diagramas de servicios y tuberías.

Jul 2002 M. Gómez 18

DESCRIPCION DE LOS
PROCESOS
Pasos principales de los procesos.
Diagramas de flujo de proceso.
Descripción de los sistemas de apoyo (breve):
Aire acondicionado y ventilación
Sistemas de agua.
Gases comprimidos.
Descripción de los equipos de proceso.

Jul 2002 M. Gómez 19

CONTROL DE PROCESO
Distribución del sistema de control central
(control de sistemas de apoyo).
Sistemas de control individual de equipos /
PLC’s.
Sistemas de automatización de la planta.
Controles al producto en proceso y
terminado.

Jul 2002 M. Gómez 20

SISTEMAS A VALIDAR
Listado de sistemas, equipos y procesos a
validar.
Criterios de aceptación generales.
Resumen básico de protocolos.
Criterios de aceptación de los ensayos.

Jul 2002 M. Gómez 21

PROCEDIMIENTOS Y FORMATOS
Plantilla de los Protocolos.
Plantillas de Procedimientos Estándar de
Operación.
Plantillas de Formatos y Reportes de
Validación.
Procedimientos básicos del programa:
Validaciones.
Calibraciones.
Control de Cambios.

Jul 2002 M. Gómez 22

PLANIFICACION
Recursos Humanos del Programa.
Programación, orden y fecha de las
actividades.
Responsables de:
Preparación de documentos.
Ejecuciones de campo.
Calibraciones.
Análisis de laboratorio.

Jul 2002 M. Gómez 23

PROTOCOLO DE VALIDACION
Provee un resumen del esfuerzo de
validación.
Define claramente lo que será validado.
Tiene Código y Fecha.
Aprobado por los responsables de las
áreas involucradas en la validación.

Jul 2002 M. Gómez 24

CONTENIDO DEL PROTOCOLO
DE VALIDACION
Introducción
Objetivo del protocolo.
Explicación de la localización del sistema.
Descripción del sistema o proceso
P&ID’s (Process and Instrumentation Drawings).
Listados de componentes y/o piezas.
Responsabilidades
Funciones de cada departamento en el esfuerzo
de validación.
Jul 2002 M. Gómez 25
CONTENIDO DEL PROTOCOLO
DE VALIDACION
Descripción de las pruebas a realizar
Evaluación del equipo (IQ/OQ).
Sistema de muestreo.
Análisis que deben efectuarse.
Criterios de Aceptación
Criterios para evaluar IQ, OQ y PQ.
Control de Cambios
Formatos para registro y reporte de datos
Hojas de Datos.
Listas de Chequeo.
Jul 2002 M. Gómez 26
REPORTE DE VALIDACION
Resultado de la ejecución del protocolo.
Tiene codificación y fecha.
Es revisado y aprobado formalmente por los
responsables de las áreas involucradas.
Hace referencia a los protocolos utilizados en
el ensayo.
Provee una referencia completa para el
entendimiento del sistema para la operación y
mantenimiento.

Jul 2002 M. Gómez 27

CONTENIDO DEL REPORTE DE
VALIDACION
Conclusión Resumen.
Descripción del ensayo realizado.
Tablas de datos y análisis de laboratorio.
Resultados.
Conclusiones.
Referencia del protocolo.
Diagramas y planos del sistema y del diseño
experimental.
Firmas de revisión y aprobación.
Jul 2002 M. Gómez 28
ETAPAS DE LA VALIDACION
Calificación de la Instalación IQ.
Calificación de la Operación OQ.
Calificación del Desempeño PQ.

Jul 2002 M. Gómez 29

CALIFICACION DE LA
INSTALACION (IQ)
Responde las preguntas:
¿Qué es el sistema?
¿Cómo y dónde está documentado?
¿Fue construido e instalado correctamente?
Requiere alta interrelación entre el área
de ingeniería y Validaciones.
En algunas ocasiones puede ser
realizada por contratistas.
Jul 2002 M. Gómez 30
CALIFICACION DE LA
INSTALACION (IQ)
En el IQ se documenta que:
El sistema/equipo está instalado de acuerdo con el
diseño aprobado, las especificaciones y las
exigencias de los entes regulatorios.
Las recomendaciones de instalación del fabricante
del sistema fueron tomadas en cuenta.
Exista toda la documentación requerida para:
• Certificar la correcta instalación del sistema.
• Operar, mantener y limpiar el sistema.
• Certificar la existencia de todas las piezas, controles e
instrumentos requeridos en la operación.
En el IQ son claves los documentos de
Ingeniería, dibujos y especificaciones.

Jul 2002 M. Gómez 31

CALIFICACION DE LA
INSTALACION (IQ) – P&ID’s
Process and Instrumentation Drawings.
Incluyen:
Equipos de proceso.
Equipos de Apoyo.
Líneas de Interconexión.
Líneas de sistemas de apoyo.
Instrumentos y funciones.
Demuestra interrelaciones y posición relativa.
No necesariamente debe ser escala.
Se usa para verificar la instalación.

Jul 2002 M. Gómez 32

CALIFICACION DE LA
OPERACIÓN (OQ)
Responde las preguntas:
¿El sistema opera de acuerdo a sus
especificaciones operacionales?
¿Funcionan todas las conexiones requeridas para
la operación del sistema?
Normalmente es realizado por Ingeniería.
Se realiza luego de que el equipo ha sido
puesto en marcha y aprobada su instalación.

Jul 2002 M. Gómez 33

CALIFICACION DE LA
OPERACIÓN (OQ)
En el OQ se documenta que:
El sistema puede operar según su diseño e intención.
Es capaz de operar repetitivamente dentro de todo el
rango de las variables del proceso.
La instrumentación del sistema está calibrada
En la OQ se opera el sistema para compararlo
contra las especificaciones operacionales.
Generalmente no se hace con producto sino con
placebos o agua.
Es la última oportunidad de conocer el sistema
antes de comprometerlo en Producción.
Jul 2002 M. Gómez 34
CALIFICACION DEL
DESEMPEÑO (PQ)
Es la validación del proceso como tal.
Tiene como objetivos:
Determinar las variables críticas a controlar y sus
valores aceptables en cada etapa del proceso.
Demostrar confiabilidad y consistencia del
proceso.
Confirmar el cumplimiento de las especificaciones
del producto terminado en todos los rangos de
operación del sistema.

Jul 2002 M. Gómez 35

TIPOS DE VALIDACION DE
PROCESO (PQ)
Validación del Desarrollo.
Validación Prospectiva.
Validación Concurrente.
Validación Retrospectiva.
El tipo de Validación ideal es la
Prospectiva, pero en algún momento
hay que utilizar una de las otras.
Jul 2002 M. Gómez 36
VALIDACION RETROSPECTIVA
Estudio estadístico de resultados
históricos.
De gran utilidad para procesos antiguos
realizados dentro de especificaciones
por largo tiempo.

Jul 2002 M. Gómez 37

VALIDACION RETROSPECTIVA -
VENTAJAS
No requiere muestreos ni pruebas
adicionales.
No se interrumpe la producción.
Los procesos se validan rápidamente.
Acceso a mucha información en
literatura para los análisis estadísticos.

Jul 2002 M. Gómez 38

VALIDACION RETROSPECTIVA -
DESVENTAJAS
Sólo se pueden manejar datos numéricos.
Se utilizan únicamente datos históricos y no
los datos actuales.
Se pueden presentar problemas en los
análisis estadísticos de los datos.
No siempre se cuenta con la información
suficiente para certificar la ausencia de
cambios en el proceso.
Puede resultar más costoso de los que
parece.
Jul 2002 M. Gómez 39
VALIDACION DEL DESARROLLO
Es el establecimiento de los parámetros
de proceso durante la fase de desarrollo
del producto.
Variables críticas a controlar.
Valores ACEPTABLES de las variables.
Calidad del producto terminado.
Se realiza en la etapa de lotes piloto y
en el proceso de escalamiento.

Jul 2002 M. Gómez 40

VALIDACION PROSPECTIVA
Se realiza antes de fabricar lotes
comerciales del producto.
Consiste en fabricar varios lotes
(normalmente 3) a escala de
producción para demostrar consistencia
y confiabilidad en los resultados.

Jul 2002 M. Gómez 41

VALIDACION CONCURRENTE
Se realiza durante la fabricación de los
lotes comerciales del producto.
Consiste en realizar un muestreo
extenso en lotes normales de
producción (normalmente 3) para
obtener suficientes datos que
demuestren confiabilidad en el proceso.

Jul 2002 M. Gómez 42

REQUERIMIENTOS DE
VALIDACION DE UNA PLANTA DE
FABRICACION
ACTIVIDADES A REALIZAR
ASPECTO
IQ OQ PQ
Instalaciones X
Sistemas de Apoyo Crítico X X X
Equipos X X
Procesos X

Jul 2002 M. Gómez 43

VALIDACION DE INSTALACIONES
(IQ)
Evaluación y Criterios de Aceptación para:
Pisos, paredes, techos.
Puertas.
Ventanas.
Lámparas y niveles de iluminación.
Terminados (uso de medias cañas).
Los Criterios de Aceptación se definen según
el uso que se le dará al área.
Existencia de planos actualizados según lo
construido (as built).
Jul 2002 M. Gómez 44
VALIDACION SISTEMAS DE
APOYO CRITICO
Sistemas de Aire Acondicionado y Ventilación
(HVAC).
Sistemas de Obtención, Almacenamiento y
Distribución de Agua para Fabricación
(Potable, Purificada, WFI).
Sistemas de Obtención de Vapor.
Sistemas de Obtención y Distribución de
Gases Comprimidos.

Jul 2002 M. Gómez 45

VALIDACION SISTEMAS HVAC
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ
Revisión de equipos y sistemas instalados VS el
diseño y las especificaciones:
• Motores, ventiladores.
• Serpentines, condensadores y enfriadores.
• Bancos de filtros.
• Ductos y rejillas de aire.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos de
Operación, Limpieza y Mantenimiento Preventivo.

Jul 2002 M. Gómez 46

VALIDACION SISTEMAS HVAC
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ
Revisión de correcta operación de los
equipos.
• Voltajes y Amperajes.
• Sentidos de giro.
• Nivel de ruido.
Pruebas de integridad de filtros.
Pruebas de hermeticidad de ductos.
Calibración de instrumentos de medición.
Jul 2002 M. Gómez 47
VALIDACION SISTEMAS HVAC
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQ:
Requerimientos en Areas de Fabricación
Diferenciales de Presión.
Número de Cambios de Aire Por Hora (ACH).
Conteo de Partículas (Clasificación de Areas según
Federal Standard 209E).
Patrones de flujo de aire.
Velocidad del Aire en Cabinas de Flujo Laminar.
Temperatura y Humedad Relativa.
Clasificación Microbiológica (Control Microbiológico
Ambiental).
Jul 2002 M. Gómez 48
VALIDACION SISTEMAS HVAC
MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION
Control de taponamiento de filtros
• Caída de presión diferencial.
• Registro de cambio de filtros.
Monitoreo de flujos de aire y presiones
diferenciales críticas.
Repetición de Conteos de partículas
Control Microbiológico Ambiental.
Recalibración de instrumentos.

Jul 2002 M. Gómez 49

VALIDACION SISTEMAS DE
AGUA
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ
Revisión de instalación y especificaciones de equipos
VS diseño:
• Bombas, tanques, lámparas UV, tuberías, válvulas.
• Sistemas de purificación y/o deionización: resinas de
intercambio, osmosis inversa, electrodeionización (CDI) .
Prueba de rugosidad de soldaduras en tuberías.
Ausencia de puntos muertos en tuberías (Regla 6d).
Pasivación de tuberías y tanques.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos de
Operación, Limpieza, Desinfección y Mantenimiento
Preventivo.

Jul 2002 M. Gómez 50

VALIDACION SISTEMAS DE
AGUA
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ
Rata de Producción de Agua (L / min).
Flujo y velocidad del agua.
• Mínimo 5 pies / seg (flujo turbulento)
• Número de Reynolds > 20000
Re =  x v x l / µ
- Densidad v- Velocidad
l-diámetro tubería µ- Viscosidad del fluido
Calibración de instrumentos de medición.
Operación enfriador / calentador.
Operación electroválvulas, alarmas y controles.

Jul 2002 M. Gómez 51

VALIDACION SISTEMAS DE
AGUA
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQ
Muestreo y análisis fisicoquímico y microbiológico en
puntos de uso y después de componentes críticos del
sistema.
• Fase Liberación (15 días): Diario.
• Fase 1 (4 meses): 3 veces por semana.
• Fase 2 (4 meses): 2 veces por semana.
Criterios de Aceptación:
• Puntos de uso: Cumplir Especificaciones Fisicoquímicas y
microbiológicas según el tipo de agua.
• Sistema: correlacionar variaciones y tendencias con frecuencias
de tareas de mantenimiento, limpieza y desinfección.
Jul 2002 M. Gómez 52
VALIDACION SISTEMAS DE
AGUA
MANTENIMIENTO DE LA VALIDACION
Muestreo Fase 3: seleccionar frecuencia y puntos a
monitorear según análisis de datos de fases anteriores.
Bitácora del sistema:
• Registro de condiciones de operación (variables críticas):
presiones, flujos, temperaturas.
• Registro de actividades de aseo, desinfección y mantenimiento.
Correlacionar resultados de análisis con condiciones de
operación y fechas de operaciones de aseo,
desinfección y mantenimiento.

Jul 2002 M. Gómez 53

VALIDACION SISTEMAS DE
VAPOR
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ
Instalación VS diseño de:
• Caldera.
• Redes de vapor y condensado
Materiales de construcción.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos
de Operación, Limpieza y Mantenimiento
Preventivo.
Jul 2002 M. Gómez 54
VALIDACION SISTEMAS DE
VAPOR
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ
Presión de operación en puntos de uso.
Operación de válvulas y trampas de
condensado.
Calibración de instrumentos de medición.
Operación de sistemas de redundancia:
• Alarmas de alta presión.
• Válvulas de seguridad.

Jul 2002 M. Gómez 55

VALIDACION SISTEMAS DE
VAPOR
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO (PQ)
Monitoreo de calidad de vapor
(condensado) en puntos de uso.
Igual frecuencia que sistemas de agua.
Evaluación de niveles de aditivos.

Jul 2002 M. Gómez 56

VALIDACION DE SISTEMAS DE
GASES COMPRIMIDOS
CALIFICACION DE LA INSTALACION IQ
Instalación tipo y modelo de compresores.
Material de construcción de la red de
distribución.
Instalación de filtros y secadores.
Revisión de existencia de planos as built.
Revisión de existencia de Procedimientos
de Operación, Limpieza y Mantenimiento
Preventivo.
Jul 2002 M. Gómez 57
VALIDACION DE SISTEMAS DE
GASES COMPRIMIDOS
CALIFICACION DE LA OPERACIÓN OQ
Presión en los puntos de uso.
Ausencia de hidrocarburos (aceite).
Ausencia de agua (operación secadores).
Calibración de instrumentos.
CALIFICACION DEL DESEMPEÑO PQ
Conteo de partículas.
Control microbiológico: soplado de placas.

Jul 2002 M. Gómez 58

VALIDACION DE EQUIPOS
Calificación de la Instalación IQ.
Calificación de la Operación OQ.
Procedimientos estándar de Operación,
Limpieza y Mantenimiento.
Catálogos y registros de mantenimiento
preventivo y correctivo.
Listado de repuestos.
Calibración de instrumentos de medición.

Jul 2002 M. Gómez 59

VALIDACION DE PROCESOS (PQ)
Calificación del Desempeño.
Determinar las variables críticas a controlar y
sus valores aceptables en cada etapa del
proceso.
Demostrar confiabilidad y consistencia del
proceso.
Confirmar el cumplimiento de las
especificaciones del producto terminado en
todos los rangos de operación del sistema.

Jul 2002 M. Gómez 60

ASPECTOS A TENER EN CUENTA
EN VALIDACION DE PROCESOS
Equipos
IQ
OQ
Materiales
Calidad de materias primas.
Proceso
Variables del proceso.

Jul 2002 M. Gómez 61

VARIABLES DEL PROCESO
Tiempo
Temperatura
Presión
Velocidad (r.p.m.)

Jul 2002 M. Gómez 62

FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS
REQUISITOS PREVIOS
Lista de Chequeo de IQ/OQ de equipos
a utilizar.
Lista de Chequeo de Certificación de
Materias Primas a utilizar.
Reportes de Validación de las Técnicas
analíticas a emplear en ensayos.
Lista de chequeo de capacitación de
operarios en POE claves.
Jul 2002 M. Gómez 63
FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS
ACTIVIDADES
Modificar condiciones de operación (variables
críticas) hacia límites aceptables y evaluar efecto
en el producto.
Método del peor caso (worst case).
Hoja de datos de condiciones de operación del
proceso reales VS teóricas.
Muestreo y análisis.
Toma de muestras durante todo el proceso.
Alto número de muestras.
Realizar análisis de la características del producto
afectadas por el proceso.
Jul 2002 M. Gómez 64
VALIDACION DE PROCESOS: METODO
DEL PEOR CASO (Worst Case)
Un conjunto de condiciones o
circunstancias que crean el mayor
riesgo de que un proceso o producto
falle durante la operación. Tales
condiciones no necesariamente inducen
a que el proceso o producto falle.

Jul 2002 M. Gómez 65

VALIDACION DE PROCESOS: METODO
DEL PEOR CASO (Worst Case)
Límite Inferior Límite Superior
Rango Normal Rango Normal
RANGO

Límite NORMAL Límite

Inferior Superior
Aceptable Aceptable
RANGO ACEPTABLE

Extremo
Extremo
Inferior de
Fallo EXTREMO DE FALLO Superior de
Fallo

Jul 2002 M. Gómez 66

VALIDACION DE PROCESOS: METODO
DEL PEOR CASO (Worst Case)
 RANGO NORMAL: Se define en la etapa de
diseño del producto (Validación del
Desarrollo).
 Diseños experimentales modificando el
comportamiento de las variables.
 Diseño factorial.
 Diseño ortogonal factorial reducido.Análisis de los
efectos al modificar variables.
 Efectos de las interrelaciones entre las variables:
 ¿Tiene efectos negativos disminuir el tiempo de
agitación y aumentar la velocidad del mezclador?

Jul 2002 M. Gómez 67

VALIDACION DE PROCESOS: METODO
DEL PEOR CASO (Worst Case)
 RANGO ACEPTABLE:
 Se define en el proceso de escalamiento
por las condiciones reales del proceso.
 Se confirma con la validación utilizando el
método del peor caso.
 EXTREMO DE FALLO
 El valor de la variable donde el proceso se
sale de control.
Jul 2002 M. Gómez 68
FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS
REPORTE
Tabulación de datos de análisis de producto y
comparación VS Criterios de Aceptación.
Lotes fabricados en diferentes días.
Variables críticas del proceso siempre dentro de límites.
Variables del producto terminado siempre dentro de
especificaciones.
Análisis estadístico de datos.
ANOVA.
ANOM.
Mínimo “3” lotes consecutivos satisfactorios...

Jul 2002 M. Gómez 69

FLUJO DE VALIDACION DE PROCESOS
CONCLUSIONES
PROCESO VALIDADO (Bajo Control)
Recopilación de datos y organización de archivo.
Definición de variables críticas a controlar de
rutina.
Control de cambios.
PROCESO NO VALIDADO (Fuera de Control)
Detectar exactamente causa de la falla ANTES de
repetir cualquier ensayo.
Investigar operación de equipos, calidad de
materias primas.
Analizar posibilidad de revisar límites de las
variables críticas del proceso.
Jul 2002 M. Gómez 70
PRIORIDADES EN LA
VALIDACION DE PROCESOS
PROCESOS DE FABRICACION
1. Productos Estériles Inyectables.
2. Otros Productos Estériles (oftálmicos, ungüentos).
3. Productos Sólidos de liberación modificada o baja
dosis.
4. Emulsiones / Suspensiones.
5. Productos Sólidos (Tabletas, cápsulas).
6. Ungüentos.
7. Formas líquidas (soluciones) no estériles.

Jul 2002 M. Gómez 71

PRIORIDADES EN LA
VALIDACION DE PROCESOS
PROCESOS DE SOPORTE
1. Esterilización y Desinfección en áreas
estériles.
2. Desinfección en áreas no estériles.
3. Métodos analíticos de Control de Calidad.
4. Limpieza de equipos.
5. Pesaje de materias primas.

Jul 2002 M. Gómez 72

INTEGRANTES DEL GRUPO DE
VALIDACIONES
Coordinador de Validaciones
Elabora Plan Maestro de Validaciones.
Elabora Protocolos y Reportes de Validación.
Coordina las actividades de las otras áreas.
Participa en IQ-OQ.
Supervisa proceso de fabricación de lotes de
validación.
Ingeniería y Mantenimiento
IQ – OQ.
Elaboración de procedimientos estándar de
operación y mantenimiento de equipos y sistemas.

Jul 2002 M. Gómez 73

INTEGRANTES DEL GRUPO DE
VALIDACIONES
Producción
Participa en validación de procesos.
Capacitación del personal.
Elaboración de procedimientos estándar de
operación y limpieza de equipos.
Control de Calidad
Análisis de muestras durante la validación del
proceso.
Metrología
Calibración de instrumentos de los equipos y
sistemas y los empleados en los ensayos.
Jul 2002 M. Gómez 74
INTEGRANTES DEL GRUPO DE
VALIDACIONES
Investigación y Desarrollo
Define variables críticas a controlar y los rangos
aceptables (rango normal).
Gerencia
Políticas y lineamientos (alcance).
Asignación de recursos.
Reporte de ahorros generados.
Mantenimiento, Producción, Control de
Calidad, I&D y Gerencia deben revisar y
aprobar:
Plan Maestro.
Protocolos y Reportes.

Jul 2002 M. Gómez 75

MANTENIMIENTO DE LA
VALIDACION
Etapa operacional del ciclo de vida.
Etapa más larga y más importante.
Es la etapa en la que se produce el
producto.
Responsabilidad de TODO el grupo de
validaciones.
Alto énfasis en la calificación y aspectos
del equipo.
Jul 2002 M. Gómez 76
MANTENIMIENTO DE LA
VALIDACION - ACTIVIDADES
Programa de calibraciones.
Programa de Control de Cambios.
Bitácoras y hojas de vida de equipos.
Programa de mantenimiento preventivo.
Revisiones de IQ/OQ.
Revalidaciones.
Control Estadístico de Procesos (CEP).
Jul 2002 M. Gómez 77
PROGRAMA DE CALIBRACIONES
Definir variables críticas del proceso
Efecto en calidad.
Efecto en rendimiento.
Efecto en seguridad de la operación.
Procedimientos de calibración
Normas generales de calibración.
Calibración de cada tipo de instrumentos.
Criterios de aceptación de calibración.
Frecuencia de recalibración.
Reportes de calibración.
Manejo de instrumentos descalibrados.
Trazabilidad
Recalibración de estándares.
Jul 2002 M. Gómez 78
PROGRAMA DE CONTROL DE
CAMBIOS
Programa para evaluar impacto de cambios
sobre el estado de control de un proceso.
Objetivos
Documentar.
Evaluar.
Aprobar cambios.
Realizar ensayos adicionales de validación si son
necesarios.

Jul 2002 M. Gómez 79

PROGRAMA DE CONTROL DE
CAMBIOS
Cambios a evaluar:
Materias primas.
Equipos.
Variables del proceso.
Controles del proceso.
Métodos de análisis.

Tipos de cambios
Planeados
No Planeados
Jul 2002 M. Gómez 80
CONTROL DE CAMBIOS –
CAMBIOS PLANEADOS
Proponer el cambio y documentar razones.
Obtener aprobación del cambio propuesto.
Determinar necesidad de validar el proceso
con el cambio.
Implementar el cambio.
Ejecutar y reportar pruebas de validación.
Actualizar diagramas, Procedimientos
Estándar y registros.

Jul 2002 M. Gómez 81

CONTROL DE CAMBIOS –
CAMBIOS NO PLANEADOS
Sólo para salvar el producto en proceso.
Colocar en cuarentena producto pendiente de
evaluación del cambio.
Documentar el cambio.
Determinar necesidad de validar el cambio.
Realizar pruebas de validación si son necesarias.
Aprobar o rechazar producto en cuarentena.
Actualizar diagramas y procedimientos si es
necesario.

Jul 2002 M. Gómez 82

REVISION DE IQ-OQ /
MANTENIMIENTO / HOJAS DE VIDA
Hoja de vida de equipos críticos.
Listado e inventario de repuestos clave.
Registros de mantenimiento preventivo
y correctivo.
Control de cambios.
Bitácoras de condiciones de operación
del equipo / sistema.
Jul 2002 M. Gómez 83
REVALIDACIONES
Repetición de los ensayos de validación.
Rutinarias
Asegurar mantenimiento bajo control del
proceso.
Normalmente menos extensa que la validación
inicial.
Una sola corrida (lote).

Jul 2002 M. Gómez 84

REVALIDACIONES
Repetición de los ensayos de validación.
Por Control de Cambios
Cambio de uno de los componentes críticos de
la formulación.
Cambio o reemplazo de una pieza crítica en un
sistema o equipo.
Cambio en instalaciones.
Cambio en tamaño de lote de fabricación.
Unidades producidas fuera de especificaciones
en lotes consecutivos.

Jul 2002 M. Gómez 85

CONTROL ESTADISTICO DE
PROCESOS
Cartas de control en proceso.
Variables críticas.
Rango NORMAL de operación.
Estudios de capacidad de proceso.

Jul 2002 M. Gómez 86

CAPACIDAD DE PROCESO
Medida de la uniformidad y eficiencia de
un proceso determinada por la
variabilidad.
Mide proporción de unidades que
cumplen especificaciones.
Está dada por 6 desviaciones estándar
del proceso (dispersión del proceso).

Jul 2002 M. Gómez 87

CAPACIDAD DE PROCESO
LES – LIE
Cp =
LCS - LCI
LES – LIE – Límites Superior e Inferior
de Especificación.
LCS – LCI – Límites Superior e Inferior
del Proceso Bajo Control.
Cp > 1,3 se consideran adecuados.
Jul 2002 M. Gómez 88
VALIDACION DE TECNICAS
ANALITICAS
Definición: Proceso por el cual se
establece mediante estudios de
laboratorio que las características de
desempeño del método analítico
cumplen los requerimientos para la
aplicación analítica propuesta.
USP

Jul 2002 M. Gómez 89

VALIDACION DE TECNICAS
ANALITICAS
Piedra angular de la fase de pruebas de
la validación de procesos.
Suministra resultados analíticos
altamente confiables.
Requiere validación de:
Equipos (IQ/OQ).
Método Analítico.

Jul 2002 M. Gómez 90

VALIDACION DEL METODO
ANALITICO - PARAMETROS
Selectividad.
Linealidad.
Precisión.
Exactitud.
Límite de Cuantificación (LOQ).
Límite de Detección (LOD).

Jul 2002 M. Gómez 91

Selectividad
OBJETIVO: Determinar que el método aporta
resultados exactos para todo los analitos de interés.
METODO:
Adición de posibles interferentes a la muestra.
Degradación artificial de la muestra; hidrólisis,
fotólisis, termólisis, oxidación.
CRITERIO DE ACEPTACION:
Detectar el compuesto de interés sin interferencias
en todas las circunstancias.

Jul 2002 M. Gómez 92

Linealidad
OBJETIVO: Determinar la proporcionalidad entre la
concentración de analito y la respuesta instrumental.
METODO:
Curva de calibración con 5 diluciones de una
solución patrón (mínimo duplicado por dilución).
Determinar curva de regresión: y = mx + b.
CRITERIO DE ACEPTACION:
r > 0,99.
Intervalo de confianza del intercepto debe incluir
el cero.

Jul 2002 M. Gómez 93

Precisión
OBJETIVO: Determinar la dispersión de la medida
alrededor del valor central, midiendo la concordancia
entre ensayos individuales aplicados a muestras
separada e idénticas.
METODO:
Repetibilidad: Seis muestras del 100%. Mismas
condiciones de operación y analista.
Reproducibilidad: Seis muestras del 100% por dos
analistas, dos días diferentes.
CRITERIO DE ACEPTACION:
Coeficiente de variación < 2%.

Jul 2002 M. Gómez 94

Límites de Detección y Cuantificación
OBJETIVO:
LOD: mínima cantidad detectable que produce respuesta en el
instrumento. NO necesariamente es cuantificable
LOQ: mínima cantidad cuantificable con aceptable exactitud y
precisión .
METODO:
 Estimación de Respuesta a [ ]0 en curva ensayo linealidad: Ybl
 Estimación n-1 de la respuesta a [ ]0 en la curva n-1 respuesta
VS Concentración (datos ensayo linealidad): Sbl
CRITERIO DE ACEPTACION:
LOD = Ybl + 3 x Sbl x 1 LOQ = Ybl + 3 x Sbl x 1
b n b n

Jul 2002 M. Gómez 95

Exactitud
OBJETIVO: Determinar capacidad del método para
obtener resultados lo más próximos posibles al valor
aceptado como verdadero.
METODO:
Tres concentraciones de analito adicionado a
placebos (80%, 100%, 120%) cada una por
triplicado.
CRITERIO DE ACEPTACION:
Recuperación: 98% - 102%.
Si texp < ttab, no existe diferencia significativa entre
el % R y 100%.

Jul 2002 M. Gómez 96

VALIDACION DE METODOS
DE LIMPIEZA
OBJETIVO: Establecer evidencia
documentada de que un método de
limpieza consistentemente permite
obtener equipos y áreas de fabricación
libres de residuos de los productos
procesados en ellos.

Jul 2002 M. Gómez 97

VALIDACION DE METODOS DE
LIMPIEZA
Métodos de limpieza validados confirman
que las probabilidades de contaminación
cruzada de los productos sean mínimas
IMPORTANCIA (fundamento de las BPM)
DE LA
VALIDACION Existen sustancias con gran potencia y/o
DE METODOS actividad farmacológica (antibióticos,
DE LIMPIEZA hormonas, antivirales) que deben ser
eliminadas de equipos y áreas hasta
límites permisivos antes de procesar
productos diferentes
Jul 2002 M. Gómez 98
ESQUEMA DE VALIDACION DE
METODOS DE LIMPIEZA
1. Elaboración de Instructivos de Limpieza de Areas/Equipos.
2. Desarrollo Técnica Detección de Trazas.
3. Elaboración Protocolo de Validación.
4. Cálculo de Valores Máximos Permitidos.
5. Validación Técnica Analítica.
6. Ensayo de Recuperación Técnica Analítica / Método de
Muestreo
7. Desafío (Calificación del Desempeño)
8. Entrenamiento del personal
9. Preparación de Reporte de Validación
10. Control del Proceso.
Jul 2002 M. Gómez 99
ELABORACION/REVISION
INSTRUCTIVOS DE LIMPIEZA
Tipo de lavado: manual o automático

Materiales utilizados en el lavado: agua,

jabón, solventes
TENER Materiales de construcción equipos
EN CUENTA:
Solubilidad / desnaturalización de
sustancias a eliminar

Tiempos de lavado / enjuague

Jul 2002 M. Gómez 100

DESARROLLO TECNICA
DETECCION DE TRAZAS
 Evaluar si puede usarse el método de valoración.
 Revisar: 1.  máxima absorción.
2. Técnicas valoración sustancias
de la misma familia.
3. Degradación durante el análisis.
 Selección solvente: según solubilidad sustancia y
disponibilidad del solvente.

Jul 2002 M. Gómez 101

ELABORACION PROTOCOLO DE
VALIDACION
Procedimientos que van a ser retados.
Metodología a emplear y pasos a seguir.
Sustancias a evaluar
Generalmente Principios Activos.
Actividad terapéutica alta aún a bajas
concentraciones.
 Toxicidad alta.
 Solubilidad en los solventes / soluciones
empleados en la limpieza.
 Facilidad de detección / cuantificación.

Jul 2002 M. Gómez 102

ELABORACION PROTOCOLO DE
VALIDACION
Equipos / áreas a evaluar
Todos los equipos utilizados para procesamiento
del producto que entran en contacto directo con este.
 Areas donde el producto está expuesto al
ambiente.
 Métodos de muestreo a utilizar
Frotis
Swab
Placebos
 Criteriosde aceptación: valores máximos
permitidos.
Jul 2002 M. Gómez 103
CALCULO DE VALORES MAXIMOS
PERMITIDOS TD BS SF x x
MAC =
LDD
MAC- Máxima Cantidad del Producto Anterior aceptada en un lote del
siguiente producto
TD- Dosis terapéutica mínima del producto anterior
BS- Tamaño de lote del siguiente producto
SF- Factor de seguridad: 0,01 Areas de Fabricación
0,001 Equipos Pdtos Orales/Tópicos
0,0001 Equipos Pdtos Parenterales
LDD- Dosis máxima diaria del siguiente producto
 Cálculo del valor MAC garantiza que en cada dosis máxima diaria
del siguiente producto se suministra máximo 0,01 veces (SF) la
dosis terapéutica mínima del producto anterior.
Jul 2002 M. Gómez 104
VALIDACION DE LA TECNICA
ANALITICA
Confirmar que la técnica analítica trabaja bien en la
parte inferior de la curva de calibración Respuesta
Instrumental (Area, Absorbancia) VS Concentración

 Linealidad
 Límite de Detección y Límite de Cuantificación
 Exactitud
 Precisión

Jul 2002 M. Gómez 105

ENSAYO DE RECUPERACION
Evalúa la cantidad de sustancia que se puede
recuperar realmente utilizando la combinación método
de muestreo / técnica analítica

 Preparar estándar sustancia a evaluar

 Aplicar cantidad medida estándar sobre coupon de área
conocida
 Muestrear coupon con método seleccionado (frotis/enjuague)
 Analizar y calcular % Recuperación:
% R = Cantidad Sustancia Recuperada x 100
Cantidad Sustancia Aplicada

Jul 2002 M. Gómez 106

DESAFIO PQ
 Contaminación / Lavado y Muestreo de Equipos.
 Realizar desafío por triplicado.

 Realizar primer desafío, hacer cálculos y correcciones si

es necesario antes de seguir con los otros 2 desafíos:
técnica analítica, SOP limpieza, método muestreo.

 Utilizar todos los equipos y áreas involucrados.

 Tomar muestras Antes de Limpieza y Después de Limpieza.

 Participación de operarios que van a lavar equipos.

Jul 2002 M. Gómez 107

ENTRENAMIENTO

 Selección de operarios que van a realizar lavados

“especiales”.
 Divulgar instructivos de limpieza como quedaron
definidos.
 Registros de entrenamiento.

Jul 2002 M. Gómez 108

REPORTE DE VALIDACION
 Reporte de Validación Técnica Analítica
 Listado de SOPs utilizados y validados
 Registros de lavado de equipos
 Tablas de resultados VS Criterios de Aceptación
 Conclusiones

Jul 2002 M. Gómez 109

CONTROL DEL PROCESO
 Definición de límites y técnicas analíticas para ensayos
de rutina
 Monitoreo de resultados de rutina
 Control de Cambios para SOPs de limpieza de equipos
 Entrenamiento personal nuevo

Jul 2002 M. Gómez 110