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L A INFUSIÓN SISTÉMICA C O N T I N U A DE LIDOCAÍNA P R O P O R C I O N AA N A L G E S I A
EN UN MODELO A N I M A L DE DOLOR NEUROPÁTICO 433
con cualquiera de las dosis de lidocaína no exhibieron ningún intratables de dolor neuropático (Boas y cols., 1982).
cambio en las latencias de retirada entre el día 0 y el día 3. Desde entonces, la lidocaína ha sido ampliamente es-
En otro grupo de animales sometidos a ligadura, la infusión tudiada para el tratamiento de diversos síndromes de
de lidocaína (0,67 mg.kg-1.h-1) iniciada 24 horas después de
dolor neuropático, como neuropatía diabética, neu-
la intervención quirúrgica para ligar el nervio ciático suprimió
la hiperalgesia térmica ya presente. Las concentraciones ralgia post-herpética, y neuralgia neoplásica (por
plasmáticas medidas de lidocaína fueron de 0,11, 0,36 y ejemplo, Kastrup y cols., 1987; Bach y cols., 1990;
0,45 µg.ml-1 en los animales que recibieron 0,33, 0,67 y Brose y Cousins, 1991; Rowbotham y cols., 1991;
1,3 mg-1.kg.h-1 de lidocaína, respectivamente. Estos resulta- Marchettini y cols., 1992; Devers y Galer, 2000;
dos sugieren que la infusión sistémica continua de lidocaína Dirks y cols., 2000; y también las recientes revisio-
previene o revierte la aparición de dolor neuropático después nes de A rg o ff, 2000; Kissin, 2000; Mao y Chen,
de una lesión crónica por constricción. Estos resultados se
2000). La administración de lidocaína se ha utilizado
suman a las evidencias cada vez más numerosas del valor te-
rapéutico de la administración preventiva y postoperatoria también en varios modelos animales de dolor neuro-
de lidocaína para el alivio del dolor neuropático. © 2002 pático. Cuando la lidocaína se administra en dosis
Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. Publicado intravenosas altas (10-30 mg.kg -1) durante un corto
por Elsevier Science B.V. Reservados todos los derechos. espacio de tiempo, se ha demostrado que tiene efecto
analgésico (Chaplan y cols., 1995; Abdi y cols.,
Palabras clave: Lesión crónica por constricción. Anesté- 1998; Sinnott y cols., 1999).
sico local. Bomba osmótica. Hiperalgesia térmica. Nervio La finalidad del presente estudio fue examinar el
ciático.
posible efecto analgésico de cuatro dosis de lidocaí-
na administradas por vía subcutánea mediante una
infusión continua a velocidad constante en el modelo
de lesión por constricción crónica del nervio ciático.
Aunque estudios previos habían documentado ya el
efecto analgésico de la lidocaína en el dolor neuropá-
INTRODUCCIÓN tico, nuestro estudio fue novedoso porque adminis-
tramos dosis sistémicas relativamente pequeñas de
El dolor neuropático es un síndrome complejo que lidocaína de forma continua para coincidir con las
puede tener diferentes mecanismos subyacentes primeras fases de la aparición del dolor neuropático.
(Mao y Chen, 2000; Ossipov y cols., 2000). Con El estudio fue diseñado para reproducir una situación
independencia de la causa responsable, el dolor neu- clínica potencial en la que tuviera que administrarse
ropático se asocia a dolor espontáneo, hiperalgesia, lidocaína con carácter preventivo, un paciente pudie-
alodinia, suma de dolores y radiación del dolor (Tho- ra necesitar una dosificación constante de lidocaína
mas, 1984). Se han creado varios modelos animales para conseguir analgesia, o se administrara lidocaína
para investigar los mecanismos causantes de la apari- por medio de una formulación de liberación lenta o
ción de dolor neuropático, entre ellos la lesión por como un congénere oral. La hipótesis de trabajo fue
constricción crónica del nervio ciático en la rata de que la lidocaína proporcionaría analgesia cuando se
Bennett y Xie en 1998. Este modelo animal tan estu- administrara de manera continua justo antes y duran-
diado exhibe muchas de las manifestaciones clínicas te las primeras fases de aparición del dolor neuropá-
del dolor neuropático, como hiperalgesia, dolor es- tico. Otra hipótesis fue que la lidocaína no sería tan
pontáneo y alodinia, y ha resultado útil para ampliar eficaz como analgésico cuando se administrara una
nuestros conocimientos sobre los mecanismos que vez establecido plenamente el dolor persistente. Las
contribuyen a la aparición de dolor neuropático, así hipótesis se basaron en las observaciones de que: a)
como los posibles tratamientos analgésicos (Bennett, la lesión por constricción crónica produce descarg a s
1993). ectópicas en las horas siguientes a sufrir una lesión
La aplicación clínica de la lidocaína intravenosa neurológica (Kajander y cols., 1992); b) las descar-
para el tratamiento del dolor postoperatorio agudo en gas ectópicas pueden durar hasta varios días después
el ser humano fue descrita hace ya 40 años (Bartlett de la lesión neurológica (Wall y Gutnick, 1974; De-
y Hutaserani, 1961). Las dosis de lidocaína suficien- v o r, 1991); c) la despolarización constante de un ner-
tes para aliviar el dolor agudo producían en muchos vio aumenta la potencia del bloqueo de la lidocaína
casos efectos secundarios importantes, como mareo, (Hille, 1997); y d) la lidocaína es la más eficaz como
náuseas, hipotensión y convulsiones. Hasta 20 años bloqueante de los canales de sodio de una manera
más tarde no se reconsideró la lidocaína como un “dependiente de la frecuencia” (Butterworth y Stri-
analgésico adyuvante en el tratamiento de síndromes chartz, 1990).
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Dos grupos de ratas sometidas a cirugía ficticia según se explicaba antes para actuar como animales
-1 -1
(n= 8 en cada grupo) recibieron 0,67 mg.kg . h de li- de control con ligadura y con tratamiento de lidocaí-
docaína o solución salina fisiológica para determinar na. Se obtuvieron las latencias basales de retirada ante
si la cirugía ficticia producía cambios en la latencia estímulos térmicos en las seis ratas antes de implantar
de retirada ante estímulos térmicos. la bomba (n= 6) y ligar el nervio ciático (n= 3). En ca-
En otros dos grupos de ratas (n= 8 en cada grupo), da uno de los tres días siguientes se registraron las
se obtuvieron primero las latencias basales de retira- latencias de retirada ante estímulos térmicos y, a
da ante estímulos térmicos (día 0) y, seguidamente, continuación, se les extrajo sangre para determinar
uno de los grupos fue sometido a cirugía de ligadura los niveles plasmáticos de lidocaína bajo una breve
del nervio ciático (según se explicaba antes). Ve i n t i- anestesia con isoflurano.
cuatro horas después de la cirugía en el grupo some-
tido a ligadura (día 1) se obtuvieron de nuevo las la-
tencias de retirada frente a estímulos térmicos en Análisis estadístico
ambos grupos de animales, antes de que se implanta-
ran en todos los animales bombas que contenían lido- Para el análisis de los datos se utilizó el análisis
-1 -1
caína (0,67 mg.kg . h ) o solución salina fisiológica. de la varianza (ANOVA) de medidas reiteradas. Se
Tres días después de operar a los animales asignados hizo especial hincapié en tratar de detectar diferen-
al grupo de ligadura del nervio ciático (día 3) se vol- cias en las latencias de retirada ante estímulos térmi-
vieron a obtener las latencias de retirada ante estímu- cos tanto dentro de un mismo grupo como entre gru-
los térmicos en los dos grupos de animales. pos. Todos los efectos significativos se volvieron a
analizar con la prueba de Scheffe. La significancia se
dedujo con un nivel p< 0,05.
Determinación de las concentraciones plasmáticas
de lidocaína
RESULTADOS
Tras la determinación de las latencias basales de
retirada ante estímulos térmicos (día 0), pero antes El efecto analgésico de la lidocaína es
de cualquier intervención quirúrgica, las ratas fueron p ro p o rcional a la dosis
anestesiadas brevemente con isoflurano y se les extra-
jo entre 0,2 y 0,5 ml de sangre de la arteria ventral de No se observaron diferencias significativas en las
la cola para determinar la concentración sistémica de latencias de retirada ante estímulos térmicos en nin-
lidocaína. Al final de nuestros experimentos (día 3 guno de los grupos estudiados al inicio del estudio
después de la cirugía en los animales sometidos a liga- (día 0). Tampoco se encontraron diferencias en las
dura), todos los animales fueron sacrificados con una latencias de retirada entre los animales de control y
sobredosis de isoflurano, seguida de una inyección in- los animales sometidos a cirugía ficticia que recibie-
-1 -1
tracardiaca de KCl saturado. A continuación, se extra- ron solución salina fisiológica o 0,67 mg.kg . h d e
jo cerca de 1 ml de sangre del corazón de algunos ani- lidocaína los días 0 ó 3 después de la cirugía ficticia.
males para determinar la concentración de lidocaína. Así pues, decidimos realizar los restantes experimen-
Resumiendo, la sangre se centrifugó a 3.000 x g du- tos sólo en las ratas de control o sometidas a ligadura
rante 5 minutos, y el plasma se recogió y congeló a para reducir al mínimo el uso de animales.
–70 ºC hasta su análisis. El contenido de lidocaína se En los animales sometidos a ligadura del nervio
determinó utilizando la tecnología de inmunoanálisis ciático y tratados con solución salina fisiológica, las
con polarización fluorescente (Abbott TDX), con una latencias de retirada se acortaron significativamente
sensibilidad intra-análisis de 0,1 µg.ml -1. entre los días 0 y 3 después de la cirugía: 9,9 ± 0,5
En otro experimento, se implantaron en seis ratas frente a 4,7 ± 0,4 segundos (media ± EEM), respecti-
bombas cargadas de lidocaína según se explicaba an- vamente, p< 0,001 (Fig. 1). Esto indica que, tal como
-1 -1
tes (con una dosis de 0,67 mg.kg . h ) después de ex- se esperaba, apareció hiperalgesia térmica después
traer sangre de la arteria ventral de la cola o de la ve- de la ligadura floja del nervio ciático en esos anima-
na yugular para determinar las concentraciones les. Por el contrario, y también tal como se esperaba,
plasmáticas basales de lidocaína. En este experimen- no se produjo ningún cambio en las latencias de reti-
to, tres ratas actuaron como animales de control sin rada ante estímulos térmicos entre los días 0 y 3 en
ligadura pero con tratamiento de lidocaína, y tres ra- los animales de control sin ninguna lesión que tam-
tas se sometieron a una ligadura del nervio ciático bién recibieron solución salina fisiológica: 7,7 ± 0,4
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7
6
6 a,b a,b,c a,b,c
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2 2
1
1
Día 0 Día 3
Día 0 Día 3
Solución salina fisiológica/sin ligadura
1,3 mg.kg-1 .hora-1
Solución salina fisiológica/con ligadura
0,67 mg.kg-1 .hora-1
0,39 mg.kg-1 .hora-1
Fig. 1—La ligadura floja del nervio ciático se acompa- 0,16 mg.kg-1 .hora-1
ña de hiperalgesia térmica el día 3 después de la inter-
vención quirúrgica. Los animales tratados con solución Fig. 2—La lidocaína previene la aparición de hiperalge-
salina fisiológica exhibieron unas latencias de retirada sia térmica después de la ligadura floja del nervio ciáti-
ante estímulos térmicos significativamente más cortas co. Las ratas sometidas a ligadura y a una infusión cons-
-1 -1
3 días después de la implantación de la bomba y la liga- tante de lidocaína de 0,67 ó 1,3 mg.kg . h no exhibieron
dura del nervio ciático. Por el contrario, los animales cambios significativos en las latencias de retirada 3 días
de control no exhibieron ningún cambio significativo después de la implantación de la bomba y la ligadura del
en las latencias de retirada ante estímulos térmicos nervio ciático. Por el contrario, los animales sometidos
3 días después de la implantación de la bomba (a, signi- a ligadura y a una infusión constante de lidocaína en pe-
-1 -1
ficativamente diferente del día 0 en el grupo sometido a queñas dosis (0,33 y 0,16 mg.kg . h ) exhibieron laten-
ligadura; b, significativamente diferente del grupo de cias de retirada significativamente más cortas 3 días
control tratado con solución salina fisiológica el Día 3). después de la implantación de la bomba y la ligadura del
nervio ciático (a, significativamente diferente de los va-
lores basales en los grupos que recibieron dosis más pe-
queñas; b, significativamente diferente del grupo que re-
frente a 9,0 ± 0,5 segundos, respectivamente, p< 0,1 -1 -1
cibió 0,67 mg.kg .h el día 3; significativamente
(Fig. 1). -1 -1
diferente del grupo que recibió 1,3 mg.kg .h el día 3).
En animales sometidos a ligadura y tratados con li-
docaína, las dos dosis más altas del agente previnieron
la aparición de hiperalgesia térmica 3 días después de
la ligadura del nervio ciático (Fig. 2). En otras pala- lidocaína no mostraron ningún cambio significativo
bras, no se produjo ningún cambio significativo en las en las latencias de retirada ante estímulos térmicos en-
latencias de retirada ante estímulos térmicos entre los tre los días 0 y 3: 8,6 ± 0,3 frente a 7,7 ± 0,5 segun-
días 0 y 3 en las ratas que recibieron 0,67 ó 1,3 dos, respectivamente, p< 0,5; 6,9 ± 0,7 frente a 7,7 ±
-1 -1
m g . k g .h de lidocaína: 8,1 ± 0,5 frente a 7,0 ± 0,9 se- 1,3 segundos, respectivamente, p< 0,5; 8,9 ± 0,6 fren-
gundos, respectivamente, p< 0,5, y 8,3 ± 0,8 frente a te a 8,7 ± 0,6 segundos, respectivamente, p< 0,5; 7,1 ±
7,5 ± 0,6 segundos, respectivamente, p< 0,5. Por el 0,5 frente a 8,0 ± 0,4 segundos, respectivamente, p<
contrario, los animales con ligadura que recibieron 0,5 (Fig. 3). Eso sugiere que la lidocaína, ni siquiera
las dos dosis más pequeñas de lidocaína (0,15 ó 0,33 con la dosis más alta administrada, no bloquea la con-
-1 -1
mg.kg . h ) exhibieron claros signos de hiperalgesia 3 ducción de impulsos en los nervios periféricos ni in-
días después de la intervención quirúrgica, puesto terfiere con la integración sensomotora normal.
que sus latencias de retirada ante estímulos térmicos No se encontraron evidencias de toxicidad en nin-
se acortaron significativamente comparado con el guna de las ratas que recibieron lidocaína con ningu-
inicio del estudio: 8,3 ± 0,5 frente a 5,1 ± 0,2 segun- na de la dosis estudiada. Todos los animales de con-
dos, respectivamente, p< 0,001, y 7,6 ± 0,6 frente a trol, así como los animales sometidos a ligadura que
4,8 ± 0,3 segundos, respectivamente, p< 0,01. recibieron las dos dosis más altas de lidocaína, se
Los animales de control que recibieron alguna de mantuvieron alertas y activos, se acicalaron normal-
-1 -1
las cuatro dosis (0,15, 0,33, 0,67 ó 1,3 mg.kg .h ) de mente y mostraron signos mínimos de estrés, como
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te. Las ratas de control (sin ligadura) no exhibieron El bloqueo de la lidocaína parece ser selectivo,
cambios en la latencia de retirada ante estímulos tér- puesto que la integración sensomotora normal no se
micos. Tampoco las ratas sometidas a ligadura y tra- ve afectada. Considerando que las neuronas sensoria-
-1 -1
tadas con esta dosis de lidocaína (0,67 mg.kg . h ) les pueden expresarse ocho o más subtipos de cana-
presentaron hiperalgesia durante el experimento. les de sodio dependiendo de las condiciones fisioló-
gicas (Devor y cols., 1993; Dib-Hajj y cols., 1998;
Porecca y cols., 1999; Waxman y cols., 1999a,b), es
DISCUSIÓN muy posible que las pequeñas dosis de lidocaína blo-
queen preferentemente sólo algunos subtipos de ca-
Este estudio demuestra que la aparición de hiperal- nales de sodio. En otras palabras, el efecto analgési-
gesia térmica causada por una lesión por constricción co de la lidocaína en nuestro estudio se debió a su
crónica del nervio ciático en ratas puede prevenirse capacidad de bloquear la despolarización patológica
eficazmente con una infusión continua, constante y inducida por la lesión del nervio ciático sin afectar a
sistémica de lidocaína en pequeñas dosis. El efecto los canales de sodio que participan en la transmisión
analgésico de la lidocaína es proporcional a la dosis fisiológica normal de señales (Chabal y cols., 1989;
de lidocaína administrada, y se necesita una concen- Devor y cols., 1992; Omana-Zapata y cols., 1997;
-1
tración aproximada de 0,5 µg.ml para conseguir di- Abdi y cols., 1998; Koppert y cols., 2000). La plasti-
cho efecto. El presente estudio demuestra también cidad en la expresión de los canales de sodio que
que incluso cuando la administración de lidocaína se contribuye a la hiperexcitabilidad sensorial de las
inicia 24 horas después de la lesión inicial, la hipe- neuronas después de una lesión o inflamación parece
ralgesia ya presente puede revertirse con la misma implicar a los subtipos de canales resistentes y sensi-
dosis que previene la aparición de dolor si la infusión bles a la tetrodotoxina (Porecca y cols., 1999; Wa x-
de lidocaína se inicia con carácter preventivo. man y cols., 1999a,b).
Nuestro estudio está en la misma línea que un es- El efecto analgésico observado en nuestro estudio
tudio retrospectivo de Ferrante y cols. (1996) que con dosis relativamente pequeñas de lidocaína podría
evaluó la relación entre la respuesta a la dosis y las estar también relacionado con la vía de administra-
concentraciones plasmáticas en valoraciones subjeti- ción del fármaco. En ratas, la lidocaína se biotrans-
vas del dolor en personas con dolor neuropático. Los forma en dos metabolitos principales con semividas
autores constataron un efecto significativo con una más largas que su compuesto progenitor (Burney y
concentración media plasmática de lidocaína cercana cols., 1974; Kawai y cols., 1985). La proporción en-
-1
a 0,6 µg.ml . Nuestro estudio confirma también en tre estos dos metabolitos formados in vivo varía se-
general los resultados de otros estudios respecto al gún la vía de administración del compuesto progeni-
efecto analgésico de la administración sistémica de tor (Kawai y cols., 1985). Es posible que la lenta
lidocaína para el alivio del dolor neuropático (revi- administración sistémica de lidocaína en nuestro es-
siones de A rg o ff, 2000; Mao y Chen, 2000). tudio dejara tiempo suficiente para que se acumula-
El mecanismo por el cual la lidocaína produce ran los metabolitos de la lidocaína, y que uno o los
analgesia en este modelo animal de dolor neuropáti- dos metabolitos se unieran selectivamente a un subti-
co sigue sin estar claro. La lesión por constricción po de canales de calcio que se expresan cuando apa-
crónica produce descargas ectópicas unas horas des- rece el dolor neuropático (Strichartz, 1995). Evi-
pués de dañar el nervio (Kajander y cols., 1992). Las dentemente, sería necesario estudiar más a fondo el
d e s c a rgas ectópicas de los nervios dañados son de al- efecto de los metabolitos de la lidocaína en la activi-
ta frecuencia, ocurren en ausencia de estímulos de dad ectópica del neuromata, los ganglios de la raíz
los nociceptores periféricos, y pueden mantenerse dorsal y el asta dorsal para saber si los metabolitos
hasta varios días después de la lesión (Wall y Gut- derivados de la lidocaína contribuyen a la eficacia
nick, 1974; Devor, 1991). La despolarización cons- analgésica del agente en el dolor neuropático.
tante de un nervio aumenta la capacidad de bloqueo Algunos mecanismos centrales podrían estar tam-
de la lidocaína (Hille, 1997) y la lidocaína es espe- bién implicados en la analgesia de la lidocaína en el
cialmente eficaz en el bloqueo de los canales de so- dolor neuropático. Numerosas evidencias sugieren
dio de una manera “dependiente de la frecuencia” que la lesión o inflamación de un nervio se acompa-
(Butterworth y Strichartz, 1990). Es probable, por ña de cambios plásticos significativos en el procesa-
tanto, que el efecto analgésico de la lidocaína se de- miento sensorial del asta dorsal espinal, hasta posi-
ba, al menos en parte, a un bloqueo de los canales de blemente causar la aparición de dolor crónico
sodio en el nervio ciático afectado. (véase la reciente revisión de Woolf y Costigan,
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Devers A, Galer BS. Topical lidocaine patch relieves a va- a central mode of action. Pain 2000; 85: 217-24.
riety of neuropathic pain conditions: an open-label Mao J, Chen LL. Systemic lidocaine for neuropathic pain
s t u d y. Clin J Pain 2000; 16: 205-8. relief. Pain 2000; 87: 7-17.
Devor M. Neuropathic pain and injured nerve: peripheral Marchettini P, Lacerenza M, Marangoni C, Pellegata G,
mechanisms. Br Med Bull 1991; 47: 619-30. Sotgui ML, Smirne S. Lidocaine test in neuralgia. Pain
Devor M, Wall PP, Catalan N. Systemic lidocaine silences 1992; 48: 377-82.
ectopic neuroma and DRG discharges without blocking Nagy I, Woolf CJ. Lignocaine selectively reduced C fibre-
nerve conduction. Pain 1992; 48: 261-8. evoked neuronal activity in rat spinal cord in vitro by
Devor M, Govrin-Lippmann R, Angelides K. Na + c h a n n e l decreasing N-methyl-D-aspartate and neurokinin im-
immunolocalization in peripheral mammalian axons plications for the development of novel centrally acting
and changes following nerve injury and neuroma for- analgesics. Pain 1996; 64: 59-71.
mation. J Neurosci 1993; 13: 1976-92. Omana-Zapata I, Khabbaz MA, Hunter JC, Bley KR. QX-
Dib-Hajj S, Tyrrell L, Black JA, Waxman SG. NaN, a novel 314 inhibits ectopic nerve activity associated with neu-
voltage-gated Na channel is expressed preferentially in ropathic pain. Brain Res 1997; 771: 228-37.
the peripheral sensory neurons and down-regulated af- Ossipov MH, Lai J, Malan Jr T P, Porreca F. Spinal and su-
ter axotomy. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 8963-9. praspinal mechanisms of neuropathic pain. Ann N Y
Dirks J, Fabricius P, Petersen KL, Rowbotham MC, Dahl Acad Sci 2000; 909: 12-24.
JB. The effects of systemic lidocaine on pain and se- Porecca F, Lai J, Bian D, Wegert S, Ossipov MH, Eglen
condary hyperalgesia associated with the heat/capsai- RM, Kassotakis L, Novakovic S, Rabert DK, Sanga-
cin sehsitization model in healthy volunteers. A n e s t h meswaran L, Hunter JC. A comparison of the poten-
Analg 2000; 91: 967-72. tial role of the tetrodotoxin-insensitive sodium chan-
Draganic P, Miletic G, Miletic V. Changes in post-tetanic nels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of
potentiation of Afiber dorsal horn field potentials para- chronic pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:
llel the development and disappearance of neuropathic 7640-4.
pain after sciatic nerve ligation in rats. Neurosci Lett Rowbotham M, Reisner-Keller LA, Fields HL. Both intra-
2001; 301: 127-130. venous lidocaine and morphine reduced the pain of
Draisci G, Kajander KC, Dubner R, Bennett GJ, Iadarola postherpetic neuralgia. Neurology 1991; 41: 1024-8.
MJ. Up-regulation of opioid gene expression in spinal Sinnott CJ, Garfield JM, Strichartz GR. Differential eff i-
cord evoked by experimental nerve injuries and inflam- cacy of intravenous lidocaine in alleviating ipsilateral
mation. Brain Res 1991; 560: 186-92. versus contralateral neuropathic pain in the rat. Pain
Ferrante FM, Paggiol J, Cherukuri S, Arthur GR. The anal- 1999; 80: 521-31.
gesic response to intravenous lidocaine in the treatment Strichartz GR. Protracted relief of experimental neuropa-
of neuropathic pain. Anesth Analg 1996; 82: 91-7. thic pain by systemic local anesthetics: how, where and
H a rgreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. A n e w when? Anesthesiology 1995; 83: 654-55.
and sensitive method for measuring thermal nocicep-
Sugimoto T, Bennett GJ, Kajander KC. Transsynaptic de-
tion in cutaneous hyperalgesia. Pain 1988; 32: 77-88.
generation in the superficial dorsal horn after sciatic
Hille B. Local anesthetics: hydrophilic and hydrophobic
nerve injury: effects of chronic constrictive injury,
pathways for the drug-recetor reaction. J Gen Physiol
transection, and strychine. Pain 1990; 42: 205-13.
1977; 69: 497-515.
Kajander KC, Sahara Y, ladarola MJ, Bennett GJ. Dynorphin Thomas PK. Clinical features and differential diagnosis of
increases in the dorsal spinal cord in rats with a painful peripheral neuropathy. Dyck PJ, Thomas PK, Lambert
peripheral neuropathy. Peptides 1990; 11: 719-28. EH, Bunge R, editors. Peripheral neuropathy, vol. 2.
Kajander KC, Wakisaka S, Bennett GJ. Spontaneous dis- Philadelphia, PA: WB Saunders, 1984. p. 11 6 9 - 9 0 .
c h a rge originates in the dorsal root ganglion at the on- Wall PD, Gutnick M. Properties of afferent nerve impulses
set of a painful peripheral neuropathy in the rat. Neu- originating from a neuroma. Nature 1974; 248: 740-3.
rosci Lett 1992; 138: 225-8. Waxman SG, Cummins TR, Dib-Hajj S, Fjell J, Black JA.
Kastrup J, Peterson P, Dejgard A, Angelo HR, Hilsted J. In- Sodium channels, excitability of primary sensory neu-
travenous lidocaine infusion-a new treatment of chronic rons, and the molecular basis of pain. Muscle Nerve
painful diabetic neuropathy. Pain 1987; 28: 69-75. 1999a; 22: 11 7 7 - 8 7 .
Kawai R, Fujita S, Suzuki T. Simultaneous quantitation of Waxman SG, Dib-Hajj S, Cummins TR, Black JA. Sodium
lidocaine and its four metabolites by high-performance channels and pain. Proc Natl Acad Sci USA 1999b; 96:
liquid chromatography: application to studies on in vi- 7635-9.
tro and in vivo metabolism of lidocaine in rats. J Pharm Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranslatio-
Sci 1985; 74: 1219-24. nal plasticity and the generation of inñammatory pain.
Kissin I. Preemptive analgesia. Anesthesiology 2000; 93: Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7723-30.
11 3 8 - 4 3 . Zimmermann M. Ethical guidelines for investigations of
Koppert W, Ostermeier N, Sittl R, Weidner C, Schmelz M. experimental pain in conscious animals. Pain 1983; 16:
Low-doselidocaine reduces secondary hyperalgesia by 109-10.
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