Greffes :
les cellules antirejet
Neuf équipes internationales viennent de lancer simultanément des tests
d'immunothérapie cellulaire afin d'éviter les rejets lors des greffes de rein. Objectif de cette
technique révolutionnaire : cesser la prise de médicaments à vie pour les transplantés.
Elles sont neuf dans les starting-
BLOCKS. Neuf équipes internationales
de spécialistes des transplantations
d'organes qui lancent simultanément
neuf essais cliniques. Leur objectif
commun : diminuer voire faire cesser
l'administration de médicaments
antirejet qui se pratique aujourd'hui lors
des transplantations. Et ce, à la longue,
peut se révéler délétère. Oui,
mais comment réaliser pareil
exploit? En apprenant au corps
humain la tolérance. C'est-à-
dire à accepter l'organe étranger
transplanté comme si c'était le
sien. Et ce, grâce à une
technique nouvelle dite
d'immunothérapie cellulaire, qui
met enjeu l'utilisation de cellules parti­
culières du système immunitaire. En
Allemagne, en Grande-Bretagne, en
Italie, aux États-Unis et en France, les
neuf équipes, coordonnées par
l'université de Ratisbonne (Allemagne)
s'apprêtent à mettre en œuvre le même
protocole, avec le même nombre de
patients, les mêmes profils, le même
matériel et un centre commun d'analyse
des résultats. En France, c'est l'Institut
de transplantation urologie-néphrologie,
ltun (lnserm UMR 1064) de Nantes qui
officie. Tous ces essais seront
parfaitement identiques à une différence
près : le type de cellules humaines
utilisé. Dans une quinzaine de mois,
après dépouillement des résultats, on
saura si la sécurité d'un tel procédé est
avérée, et quel type cellulaire aura le
mieux fonctionné. Ce vaste programme,
financé par l'Union européenne à la
hauteur de 11millions d'euros, s'adresse
à des patients recevant pour la première
fois une greffe rénale d'un donneur
vivant. Un projet qui ouvre la voie aux
greffes du futur. Nom de code: One Study
(A unified approach to evaluating cellular
immunotherapy in solid organ
transplantation).
Rappelons que lors d'une greffe, quand
un patient a la chance de recevoir
l'organe d'un donneur, il se produit
dans son organisme en l'absence
de traitement une réaction
immunitaire rapide qui peut
aboutir au rejet du greffon. Sur
chaque cellule de nos organes, se
trou­ vent en effet des marqueurs
de notre identité: des molécules,
appartenant au système dit
Le projet One Study,
financé par l'Europe, d'histocompatibilité (en anglais HLA), qui
étudie différents types permettent de nous différencier les uns
celullaires (ici l'équipe
de l'Unité de thérapie des autres. Dans le cas d'une greffe
cellulaire et génique du
CHU de Nantes).
d'organe, le donneur est donc choisi de
telle sorte que son système HLA soit le
plus proche possible de celui du
receveur. Mais il demeure toujours des
différences qui provoquent la réaction
immunitaire. En clair, les cellules du
receveur reconnaissent rapidement
comme étrangers les antigènes HLA de
l'organe du donneur et mettent en place
un processus de défense visant à son
élimination. Dans les heures suivant la
transplantation, les anticorps non
spécifiques lancent les premières
attaques, pouvant provoquer un rejet
«suraigu » du greffon par nécrose des
vaisseaux qui l'irriguent. Quelques
heures ou quelques jours après, la
réaction s'amplifie quand des cellules du
 Différenciation de cellules dendritiques tolérogènes
En France, l'Unité de thérapie cellulaire et génique, associée à l'ltun et au CHU de après six jours de mise en culture de monocytes.
Nantes,cultive les cellules dendritiques tolérogènes censées calmer le système
immunitaire et le rendre plus tolérant au greffon.
Study à l'Itun. 20 % des greffons
receveur dites présentatrices de
survivaient la première année dans les
l'antigène captent les antigènes HLA de
années 1970, 40 % dans les années 1980
l'intrus puis vont les présenter aux
et quasi 100 % actuellement. Néanmoins,
organes lymphoïdes secondaires (rate,
avec le temps, cette courbe de survie finit
ganglions...) pour les stimuler. Ceux-ci se
toujours par décroître. »
mettent alors à produire en masse des
En effet, si les immunosuppresseurs
cellules tueuses spécifiques, les
contrôlent le rejet aigu dans les
lymphocytes T, qui se ruent à l'assaut du
greffon, provoquant le rejet aigu. 11
Millions d'euros
premières années, tout n'est pas gagné
pour autant. Ignacio Anegon, directeur
de l'Inserm UMR 1064, expose la réalité
Les limites du traitement C'est le montant
financé par l'Union des faits : «L'immunosuppression
immunosuppresseur européenne pour One provoquée par les médicaments entraîne
Pour contrecarrer cette réponse Study.
une faiblesse générale de l'immunité, qui
immunitaire bru­ tale, le receveur reçoit
3044 patients ont peut favoriser des infections ou des
d'emblée, avant même l'intervention, un reçu une greffe de rein cancers liés à un virus, notamment les
traitement immunosuppresseur. Ces en France,en 2012.
cancers de la peau.» De plus, les
médicaments - à prendre tous les jours
4,1 candidats pour traitements médicamenteux, plus ou
et à vie - affaiblissent le système un greffon de rein moins agressifs, peuvent abîmer le
immunitaire pour le rendre moins réactif. utilisable dans l'année,
en France (Agence de
greffon. «Nous entrons alors en phase de
Dans les premiers temps, cela
biomédecine, 2011). rejet chronique, multifactoriel et bien moins
fonctionne bien. « Grâce aux techniques
connu. L'organe s'abîme, et il faut alors
de greffe - qui se sont considérablement
améliorées - et aux traitements 45% envisager une nouvelle greffe. Voilà
pourquoi nous aimerions pouvoir diminuer
immunosuppresseur, la durée de vie des des Français atteints
d'insuffisance rénale voire nous affranchir des traitements. Notre
greffons a augmenté en quarante ans, chronique ont été souhait est de développer une tolérance
explique Maria-Cristina Cuturi, médecin greffés. 55 % sont en
dialyse, en 2012. spécifique pour le greffon. »
et responsable scientifique du projet One
Rendre l'organisme tolérant au greffon, par un antigène, il se produit deux
telle est la priorité numéro un de l'Itun. phénomènes en balance, explique Maria-
Ignacio Anegon est fier de l'institut de Cristina Cuturi. D'un côté, la réponse
3000 mètres carrés répartis sur trois immunogène qui déclenche le rejet de l'anti­
étages, dont l'activité s'étend de la gène. De l'autre, une réponse régulatrice
recherche la plus fondamentale spécifique qui "calme" le système
jusqu'au département cli­ nique en immunitaire.» Cette dernière est vitale
passant par les essais expérimentaux. dans certaines circonstances.
Le tout adossé au centre de Notamment lors de la grossesse, pour
transplantation du CHU de Nantes où éviter que le système immunitaire de la
ont été réalisées pas moins de 4500 mère n'attaque l'embryon « étranger».
greffes depuis la création de l'institut en «Notre stratégie, lors de la greffe,
1991. Le projet One Study est son fer de consiste donc à faire pencher la balance
lance mais bien d'autres projets de immunitaire du côté régulateur, appelé
greffes futuristes sont en cours (lire ci- aussi tolérogène», poursuit la
contre). chercheuse.
L'injection de cellules particulières Ce sont ces mécanismes tolérogènes
accroît la survie des greffons naturels que les neuf équipes à travers
Comment provoquer cette tolérance le monde vont activer de différentes
pour le greffon ? La voie empruntée par manières (lire l'encadre). Depuis dix ans,
les équipes de One Study vise à l'Itun s'est fait la spécialité d'utiliser des
amplifier une autre des capacités cellules immunitaires particulières: les
naturelles du système immunitaire. Moins cellules dendritiques tolérogènes ou CD-
connue que la réaction de défense Toi. Chez l'animal, ces dernières ont
évoquée plus haut, elle est appelée « pour fonction précieuse et bien précise
régulation de la réponse immune». « de capturer l'antigène HLA de l'intrus.
Lorsque le système immunitaire est stimulé Elles le portent ensuite aux organes
Les autres cellules testées par le consortium international
MACROPHAGES RÉGULATEURS LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS LYMPHOCYTES T RÉGULATEURS
(MREG) (TREG) (TRl)
Utilisés par l'université de Ratisbonne Testés par les universités de Berlin, de Ils intéressent, eux, l'université de
(Allemagne), les Mreg vont présenter Californie, d'Oxford et de Ratisbonne, Milan. Les Trl sont un autre type de
l'antigène du donneur au système le Massachusetts General Hospital et le lymphocytes régulateurs de la
immunitaire pour engendrer une King's College de Londres, les Treg réponse immunitaire. Pour les obtenir
tolérance. Dans cet essai, les Mreg modèrent la réaction immunitaire. in vitro à partir du sang du receveur, il
viennent du donneur. Administrés Selon les groupes, ils seront cultivés in faut cultiver des lymphocytes T
une semaine avant la greffe, ils vitro de manière non spécifique ou bien CD4+ avec des cellules dendritiques
doivent « éduquer » le système avec l'antigène du greffon pour devenir du donneur produites au préalable
immunitaire du patient. spécifiques du donneur. en présence d'interleukine.
lymphoïdes secondaires et leur indiquent
qu'il s'agit d'un antigène non dangereux.
Autrement dit, à ne pas attaque1:Pour
preuve, en 2005, cet article publié dans
l'American Journal of Transplantation par
l'équipe du Dr Cuturi dans lequel il était
démontré que ces CD-Toi, prélevées et
isolées à partir de la moelle osseuse du
rat, prolongeaient la survie de greffes
cardiaques. En 2011, ce sont des
greffons de peau et des îlots
pancréatiques qui ont été tolérés chez la
souris cette fois, à condition que des
CD-Toi du receveur aient été injectées
en même temps que les greffons. En
2009, une expérience chez le pimate
n'a montré aucune toxicité et une
baisse de la réponse immunogène
grâce à une telle injec­ tion. En cette
année 2014, c'est chez l'humain que le
procédé va être tenté.
Dans le service du Pr Gilles Blancho,
responsable médical du projet One
Study au CHU de Nantes, on se
prépare à la grande première. Pour
l'heure, on en est encore au
recrutement de neuf patients référents
qui ne recevront pas le traitement.
Suivront 16 patients qui recevront les
CD-Tol. « La première chose à vérifier
est que l'on ne nuit pas au malade,
assure Gilles Blancho. Les premiers
patients à suivre le protocole [voir
l'infographie ci­dessus] sont attendus pour
l'été. Ils recevront conjointement des
traitements immunosuppresseurs pour ne
pas prendre de risque, puis le traitement
sera diminué petit à petit au bout de trois
mois. » Chacun sera ensuite suivi
pendant quinze mois. « Si, au bout de
six mois tout va bien, le patient n'aura plus
qu'un seul médicament, à petites doses
», ajoute Gilles Blancho. Les huit
autres équipes procéderont de même,
mais avec des cellules différentes. Et
tous les résultats d'examens seront
envoyés à un centre d'analyse à Berlin
pour une conclusion attendue en 2016.
Quelle sera la meilleure stratégie
cellulaire ? Le meilleur moment pour
injecter les cellules ? Une seule
injection suffira-t-elle? Toutes ces
questions -et tant d'autres -devront
trouver des réponses. « Au final, si
nous parvenons à arrêter le traitement
médicamenteux après un ou deux mois, ce
sera révolutionnaire, admet Gilles
Blancho. Cela signera une acceptation du
greffon de manière non artificielle avec une
capacité du patient à continuer à se
défendre sa ns le rejeter. » Pour le
consortium international comme pour
les milliers de patients en souffrance,
le futur de la greffe, c'est la tolérance.
Interview
IGNACIO ANEGON
DIRECTEUR DE I:INSEM UMR 1064, À NANTES
«Les donneurs d’organes les plus probables dans le futur sont les cochons »
Que seront les greffes du futur? Les cellules
souches pluripotentes iPs seront sources de
greffes cellulaires ou même d'organes
reconstitués in vitro. À l'Itun, un protocole
clinique avec ces iPs est en cours pour le
traitement de maladies héréditaires du foie.
Nous travaillons aussi sur la
xénotransplantation, c'est-à­dire la greffe
d'organes animaux chez l'homme.
Quels animaux pourraient nous donner
leurs organes ?
Les primates sont porteurs de rétrovirus
pouvant sauter la barrière des espèces. Par
ailleurs, il serait éthiquement peu acceptable
de disposer de fermes de primates comme
réserves de greffons. Les donneurs les plus
probables demeurent donc les cochons. Il y
a déjà des élevages et la taille de leurs
organes est compatible avec celle des
nôtres. Cependant, ils ont aussi des
rétrovirus endogènes (PERV), capables
d'infecter les cellules humaines in vitro. C'est
pourquoi, en janvier 1999, le Conseil de
l'Europe avait voté un moratoire sur la
xénotransplantation. Celui-ci est aujourd'hui
remis en question. Car, lors d'un essai
clinique néo-zélandais mené à la fin des
années 1990, des centaines de patients ont
reçu des cellules pancréatiques sécrétrices
d'insuline porcines comme traitement du
diabète de type 1et, à ce jour, aucun signe
d'infection par les PERV n'a été détecté.
Une greffe d'organes de porc ne
nécessiterait-elle pas des traitements
antirejet colossaux?
En effet, notamment pour des organes très
vascularisés (rein, cœur ou foie). Car les
cellules endothéliales qui en tapissent les
vaisseaux expriment des antigènes contre
lesquels nous possédons des anticorps très
actifs, provoquant un rejet hyperaigu. Nous
avons conçu à l'Itun des porcs
transgéniques qui n'expriment pas quatre de
ces antigènes. Malgré cela, il y a quand
même rejet (car ce ne sont pas les seuls),
mais atténué. En attendant que la recherche
progresse, on peut envisager de greffer des
cellules ou des tissus, non vascularisés. Les
résultats de l'essai en Nouvelle-Zélande sont
très encourageants. La cornée ou les
neurones sont aussi de bons candidats, dans
cinq à dix ans.
Quelle est l'autre greffe d'avenir?
Les chimères interespèces. Chez des
animaux, on inactive des gènes
indispensables à la génération d'un organe
(on dit qu'ils sont knock-out ou KO). Puis,
dans les embryons KO, on injecte des
cellules souches d'une autre espèce qui vont
générer l'organe. L'université de Tokyo a ainsi
obtenu en 2010 des souris dotées d'un
pancréas de rat, et vient de produire des
verrats blancs porteurs de pancréas de
cochons noirs. On peut donc envisager
demain des porcs, générateurs de pancréas
humain. A l'Itun, nous y travaillons.