LA BIOLOGÍA DEL ENVEJECIMIENTO Y LA FRAGILIDAD

PALABRAS CLAVE
 Fragilidad
 Envejecimiento
 Apoptosis
 Senescencia
 Inflamación

Al desarrollar y validar el concepto de fragilidad como un síndrome geriátrico, ha

sido necesario distinguir la expresión clínica de la fragilidad de los cambios normales
relacionados con la edad y otras patologías de la enfermedad relacionadas con la
edad. Fried y colegas han proporcionado un marco para excluir enfermedades
potencialmente confusas y una herramienta clínica de trabajo para diagnosticar la
fragilidad, y han mostrado asociaciones entre la fragilidad y otras fisiopatologías.
Sin embargo, la investigación de las bases biológicas subyacentes para el síndrome
geriátrico de la fragilidad mediante el estudio de las vías y mecanismos
homeostáticos básicos no se ha llevado a cabo a la misma velocidad. El siguiente
artículo proporciona una visión general de las vías homeostáticas enfatizadas en la
investigación sobre el envejecimiento y explica cómo esta ciencia puede ayudar a
estimular la investigación de la fragilidad.

ENVEJECIMIENTO NORMAL
El envejecimiento puede definirse como la disminución y el deterioro de las
propiedades funcionales a nivel celular, tisular y orgánico. Esta pérdida de
propiedades funcionales produce una pérdida de homeostasis y una menor
adaptabilidad al estrés interno y externo, aumentando la vulnerabilidad a las
enfermedades y la mortalidad. El envejecimiento es una falla en el mantenimiento
de estructuras y vías moleculares específicas, una pérdida de la homeostasis y una
falla en la homeodinámica.
La homeodinámica se refiere a los sistemas biológicos que no ordenan activamente
la estasis; en su lugar, reorganizan y restablecen dinámicamente los puntos de
equilibrio en respuesta a los cambios internos y externos para mantener su
capacidad funcional a lo largo del tiempo.
Las personas varían mucho en el inicio del proceso de envejecimiento y la velocidad
y el grado de su progresión. Las diferencias en las manifestaciones del
envejecimiento reflejan diferencias en la capacidad funcional.
 La capacidad funcional es una medida directa de la capacidad de las células, los
tejidos y los órganos de los sistemas para funcionar de manera adecuada / óptima
y está influenciada por los genes y el medio ambiente.
La operación óptima de células, órganos y organismos refleja los mecanismos
homeodinámicos y las vías de mantenimiento. Los mecanismos de mantenimiento
incluyen la reparación , la síntesis y la vigilancia del ADN ; detección y eliminación
de proteínas y lípidos defectuosos; eliminación de organelas y células defectuosas;
y defensa contra patógenos y lesiones. Muchas de las teorías fisiológicas del
envejecimiento son contrapartes directas de estos mecanismos de mantenimiento
(p. Ej., Daño del ADN, errores, radicales libres, daño mitocondrial y teorías de
inmunosenescencia). Estos mecanismos de mantenimiento, a su vez, afectan la
homeodinámica a través de las respuestas celulares de la apoptosis, la senescencia
y la reparación y la respuesta sistémica de la activación / inflamación inmune.
Por ejemplo, cuando el daño del ADN es demasiado grande para ser reparado, las
células sufren apoptosis.
Las células pueden responder al daño de los radicales libres del ADN induciendo
senescencia o iniciando apoptosis. El daño oxidativo y la apoptosis se correlacionan
negativamente con el mecanismo de reparación o autofagia. Las proteínas
modificadas aberrantemente con glicación no enzimática o radicales libres pueden
inducir inflamación. La inflamación y las respuestas inmunes se resuelven, en parte,
a través de la apoptosis específica de las células inmunitarias. Además de la
longitud crítica de los telómeros, la senescencia puede desencadenarse por estrés
oxidativo y glicación / enlaces cruzados de proteínas.
Las hormonas contribuyen a la homeodinámica, en parte, a través de la modulación
de la apoptosis, la senescencia y la inflamación.

FRAGILIDAD
La fragilidad es un síndrome geriátrico caracterizado por debilidad, pérdida de peso
y baja actividad, y se asocia con resultados adversos para la salud. La fragilidad se
manifiesta como una vulnerabilidad biológica relacionada con la edad a factores
estresantes y reservas fisiológicas disminuidas que producen una capacidad
limitada para mantener la homeostasis.
Los criterios de fragilidad de los ítems validados y ampliamente utilizados para la
detección son: agotamiento autoinformado, disminución del rendimiento (velocidad
al caminar), debilidad (por fuerza de agarre), la pérdida de peso involuntaria (4.5 kg
en el último año) y la baja actividad física, son resultados compuestos de múltiples
sistemas de órganos.
Los marcadores sustitutos del punto final (final de la vida) son: citoquinas y
quimiocinas elevadas; factor de crecimiento insulínico reducido 1 (IGF-I), sulfato de
dehidroepiandrosterona y leptina; la distribución alterada de neutrófilos, monocitos
y glóbulos blancos, indican que multiples sistemas están desregulados en fragilidad.
Esta definición de fragilidad (desregulación multisistémica que reduce las reservas
fisiológicas y aumenta la vulnerabilidad a factores estresantes) tiene características
comunes a la del envejecimiento (pérdida de propiedades funcionales moleculares
/ celulares que producen una menor adaptabilidad al estrés interno / externo y una
mayor vulnerabilidad a enfermedades y mortalidad). Ambos tienen una base en la
pérdida de la homeostasis, aunque con el envejecimiento, la falla en la
homeodinámica es global, mientras que con la fragilidad, la falla en la
homeodinámica gira alrededor del metabolismo energético y los cambios
neuromusculares. Debido a que los investigadores han caracterizado a las
poblaciones ancianas frágiles, los cambios observados en el rendimiento funcional
y la distribución de biomarcadores son distintos de los correspondientes cambios
relacionados con las edades observadas en individuos no frágiles (normales)

RESPUESTAS CELULARES A ESTRESANTES

Para el envejecimiento y la fragilidad, la pérdida de la homeostasis produce una
mayor vulnerabilidad a los factores de estrés. La reacción de un organismo a los
factores de estrés implica las respuestas celulares de la apoptosis, la senescencia
y la reparación. A nivel celular, los factores de estrés (p. Ej., Radicales libres, daño
en el ADN, lesión / ofensa celular) desafían los mecanismos de mantenimiento
(figura 1). La respuesta celular evolucionada: la apoptosis, elimina las células
dañadas / aberrantes a través de la muerte celular controlada; la senescencia
altera su fenotipo y bloquea una mayor proliferación; y la reparación elimina
proteínas, lípidos y orgánulos dañados y recicla las partes constituyentes. El fracaso
en estas respuestas conduce a la transformación células / neoplasmas que pueden
comprometer radicalmente la función y la supervivencia del órgano. La
disregulación de estas respuestas celulares puede contribuir a la patología tisular
cuando, por ejemplo, el aumento de la apoptosis conduce a la atrofia de tejidos /
órganos o cuando la expresión del fenotipo de células senescentes aumenta la
liberación de citoquinas proinflamatorias. Todas estas respuestas celulares han sido
implicadas en el envejecimiento normal y se discuten con mayor detalle en las
siguientes secciones. El equilibrio entre la apoptosis y la senescencia o la
aceleración de cualquiera de ellos bien puede precipitar cambios en multiples
sistemas y, en última instancia, en la fragilidad y la vulnerabilidad relacionada con
la vida tardía (edad avanzada).
FIGURA 1.
Respuestas celulares a los factores de estrés. Los factores de estrés (radicales
libres, daño al ADN, constricción de nutrientes o oxígeno, lesión celular
[representada por el rayo aligerado]) desafían la homeostasis celular. La respuesta
celular puede ser senescencia, apoptosis, reparación o transformación neoplásica
de la célula. La senescencia, una respuesta supresora de tumores se asocia con un
fenotipo de secreción alterado. La muerte celular controlada de la apoptosis también
puede ser supresora de tumores, aunque muchas células, especialmente las
inmunes, normalmente salen por apoptosis. La apoptosis puede, sin embargo,
producir atrofia de tejido / órgano. La reparación permite la recuperación de la
homeostasis. En algunos casos, la apoptosis es un precursor de reparación y
recuperación (línea punteada con flecha). Además, el fenotipo de células
senescentes a veces es un precursor / colaborador de la formación de neoplasmas
y la progresión del cáncer.
APOPTOSIS
La apoptosis es un proceso ordenado de autodestrucción celular, un proceso crucial
para la supervivencia de organismos multicelulares como la división celular. La
apoptosis es importante en la embriogénesis: morfogénesis (eliminando el exceso
de células, tales como las correas entre los dígitos en embriones), la selección
(eliminación de las células no funcionales, como en la poda neuronal), la inmunidad
(eliminación de las células peligrosas, como el auto-reconocimiento de células), y el
tamaño del órgano(eliminando el exceso de células). La apoptosis también es
importante en adultos en la remodelación de tejidos (eliminando células que ya no
se necesitan, como en la involución de las glándulas mamarias después de la
lactancia), mantiene el tamaño y la función del órgano y elimina las células dañadas
/ disfuncionales. La apoptosis puede iniciarse por señales externas que se unen a
receptores fisiológicos en las superficies celulares o por daño intrínseco que
propaga señales citosólicas. Ambas vías convergen con señales mitocondriales,
que conducen a una cascada de escisión de caspasa, que, a su vez, da como
resultado la proteólisis ordenada de las proteínas y el ADN, la reticulación de los
cadáveres celulares y su posterior absorción.
Aunque la muerte por necrosis y oncosis (muerte celular isquémica) invoca
respuestas inflamatorias importantes y daños colaterales, la apoptosis es una
demolición celular controlada sin respuesta inflamatoria. Los principales pasos de
apoptosis (condensación de cromatina, formación de vesículas y actividad de
enzimas hidrolíticas) tienen una gran demanda energética y, por lo tanto, la
apoptosis es un proceso dependiente de adenosina trifosfato (ATP). Por lo tanto, a
niveles insuficientes de ATP, las células cambian de apoptótica a necrótica Según
esto, se encontró una disminución relacionada con la edad en los niveles de ATP
celular para promover la muerte necrótica de las células de fibroblastos sobre la
apoptosis en respuesta al estrés oxidativo. Estos procesos moleculares pueden
estimular la inflamación crónica en adultos mayores, lo que probablemente facilita
la fragilidad y disminución de la vida tardía a través de mecanismos discutidos a
continuación
Como respuesta celular homeodinámica centinela, la apoptosis puede tener
consecuencias fisiopatológicas para el envejecimiento. Por ejemplo, demasiada
apoptosis puede producir degeneración tisular, mientras que muy poca apoptosis
permite que las células disfuncionales se acumulen o que las células inmunitarias
diferenciadas persistan. La evidencia sugiere que la sarcopenia está impulsada por
apoptosis. Por el contrario, las fallas en la apoptosis pueden contribuir al fenotipo
de la célula senescente así como proliferación de células rogue ( dañina) .Se ha
demostrado que la apoptosis es un importante mecanismo de defensa celular para
mantener la estabilidad genética, y los centenarios que han envejecido con éxito
poseen células más propensas a la apoptosis. El marcador proinflamatorio
interleuquina 6 ( IL-6) parece ser protectora contra la apoptosis y se sabe que sus
niveles séricos aumentan con el aumento de la edad y tienen una correlación
inversa con la apoptosis.

SENECTUD
La senescencia celular es una respuesta de las células normales a los eventos
potencialmente cancerígenos. El término senescencia replicativa identifica el
subconjunto de células senescentes en el que la detención en la proliferación está
asociada con el alto número de divisiones celulares (el límite de Hayflick y
Moorhead, típicamente entre 40 y 60 divisiones celulares). El mecanismo para la
senescencia replicativa implica cada división que resulta en un acortamiento de la
región telomérica de los cromosomas, de manera que se alcanza una longitud crítica
acumulativa que no admite la maquinaria de replicación del ADN. Las células
senescentes muestran una detención irreversible de la proliferación celular, una
función alterada y, en algunos casos, una resistencia a la apoptosis. Además del
acortamiento de los telómeros, los inductores de la senescencia incluyen daño del
ADN, expresión de oncogenes, señales supermitogénicas y vías independientes de
los telómeros, que incluyen citoesqueleto, relacionado con interferón, relacionado
con IGF, proteína quinasa activada por mitógeno y vías de estrés oxidativo. El
arresto en la proliferación se impone y se mantiene sobre las células mediante la
inducción de los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina p16 y p21 que
implementan la detención del ciclo celular. La senescencia celular está asociada
con cambios fenotípicos típicos, tales como una morfología aumentada, activación
de asociada a la senescencia b-galactosidasa, expresión elevada de proteasas,
inhibidores del ciclo celular y citocinas proinflamatorias.
La contribución de la senescencia celular (replicativa) al envejecimiento del
organismo ha sido controvertida, aunque cada vez más; la evidencia parece vincular
la senescencia celular con el envejecimiento. Las células senescentes se acumulan
con la edad y en los sitios de patología relacionada con la edad. El fenotipo
senescente (p. ej., secreción de IL 6) puede contribuir al estado proinflamatorio
observado en el envejecimiento normal que es exacerbado en fragilidad.

REPARAR
La respuesta celular de reparación implica la eliminación de proteínas / lípidos y
órganos dañados y el reciclaje de componentes constituyentes a través de la
maquinaria catabólica / degradativa de las células proteasomas, lisosomas y
autofagosomas. Proteasomas son complejos de proteínas celulares grandes que
degradan proteínas innecesarias o dañadas marcadas con ubiquitina. Los
lisosomas son orgánulos celulares que se fusionan con vacuolas y dispensan
enzimas que degradan proteínas, polisacáridos, ácidos nucleicos y lípidos
presentes en las vacuolas. Los autofagosomas están involucrados en el secuestro
de componentes / orgánulos citosólicos a través de la formación de fagopóreos,
fusionando el autofágoma formado con lisosomas y degradando el material
mediante la maquinaria lisosómica (es decir, autofagia). El ciclo (flujo) normal de
estas vacuolas catabólicas celulares evita la acumulación de componentes
moleculares y celulares dañados / aberrantes.
Las fases de reparación de eliminación y reciclaje han ganado considerable interés
en la investigación sobre el envejecimiento. Las condiciones que modulan las
mutaciones de vida en el sistema de señalización de insulina / IGF-I, tratamientos
que reducen la expresión / actividad del objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR)
y la restricción calórica aumentan la autofagia. Las células envejecidas muestran un
aumento de mutaciones en el ADN mitocondrial y disminución de la función
mitocondrial. Además, aumenta la generación de radicales libres por mitocondrias
dañadas. La autofagia normalmente mantiene la homeostasis a través del recambio
mitocondrial. La desregulación de la autofagia, proteosomas, y lisosoma se han
observado con el aumento de la edad. Por lo tanto, la capacidad funcional para
eliminar proteínas oxidadas, entrecruzadas y / o desplegadas, ácidos nucleicos,
lípidos y polisacáridos se ve afectada, y estos productos aumentan con la edad. La
lipofuscina ("pigmento de envejecimiento") surge en los lisosomas a través de la
oxidación de ácidos grasos insaturados a través de radicales libres generados por
el hierro. La lipofuscina es insoluble y refráctil a la eliminación y el reciclado celular,
se acumula con la edad y puede comprometer la capacidad funcional de los
orgánulos al "sobrealimentar" los orgánulos o desviar las hidrolasas y las lipasas de
sus sustratos normales

RESPUESTAS SISTÉMICAS A ESTRESANTES: INFLAMACIÓN

La inflamación es una respuesta sistémica centinela a los factores estresantes que
desempeñan un papel central en el proceso de envejecimiento en individuos
normales y sanos. La definición clásica de inflamación se refiere a 5 signos
cardinales: calor (calor), dolor (dolor), rubor (enrojecimiento) , tumor (hinchazón) y
función laesa (pérdida de la función). La inflamación modula las respuestas
celulares a los factores estresantes, y las respuestas celulares pueden regular los
componentes de la respuesta inflamatoria. La inmunosenescencia es la disminución
de la función del sistema inmune adaptativo que se produce durante el
envejecimiento que se asocia con la involución tímica, las alteraciones en los
subconjuntos de células T y la reducción en la producción de anticuerpos. A medida
que disminuye la inmunidad adaptativa, los sistemas de inmunidad innata muestran
una activación crónica pero de bajo nivel que, junto con el estrés oxidativo, conduce
a un fenotipo proinflamatorio de bajo nivel pero crónico. Un estado proinflamatorio
puede ser la base de varias patologías, que incluyen cáncer, enfermedades
cardiovasculares, diabetes mellitus, osteoporosis, artritis reumatoide y trastornos
cognitivos, como el Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se cree que estas
citoquinas alteradas, en el microambiente local del tejido, perturban la capacidad
funcional celular facilitando la progresión de la enfermedad. "Inflamación" es el
término utilizado para describir este estado proinflamatorio asociado con el
envejecimiento, que también se ha denominado inflamación molecular.
Varios estudios han demostrado una asociación significativa de los niveles elevados
de IL-6 con la fragilidad en adultos mayores. El estado inflamatorio alterado
observado en la fragilidad puede contribuir a varias patologías asociadas a la
fragilidad. Por ejemplo, las citocinas proinflamatorias afectan al eje de la hormona
de crecimiento / IGF-I. El "comportamiento de enfermedad" (fatiga, malestar,
pérdida de interés en actividades sociales, dificultad para concentrarse y cambios
en los patrones de sueño) se desencadena por la producción de citoquinas
proinflamatorias por los macrófagos y otras células del sistema inmune innato en
respuesta al desafío inmunitario.
La hipótesis de la citoquina de la depresión sugiere que las citoquinas
proinflamatorias pueden actuar como neuromoduladores, factores clave en la
mediación (central) de las características conductuales, neuroendocrinas y
neuroquímicas de los trastornos depresivos. La acción central de las citoquinas
también puede explicar la hiperactividad axial hipotalámica-pituitaria-suprarrenal
(HPA) que se observa con frecuencia en varios trastornos relacionados con la edad,
porque las citoquinas proinflamatorias alteran la inhibición de retroalimentación
negativa de los corticosteroides circulantes en el eje HPA.

CROSS TALK (comunicación) ENTRE RESPUESTAS CELULARES E

INFLAMACIÓN
Los supresores tumorales de la proteína retinoblastoma (pRb), p53 y el factor de
transcripción forkhead (FOXO) son moduladores clave de la apoptosis, la
senescencia y las respuestas de reparación. El factor de transcripción central en las
respuestas inflamatorias es el factor nuclear kappaB (NF-kB). NF-kB también
modula la apoptosis, la senescencia y las respuestas de reparación. Las proteínas
p53, pRb, FOXO y NF-kB están controladas por vías complejas que implican
reguladores en sentido ascendente, efectores en sentido descendente e inhibidores
citosólicos (para NF-kB) que regulan la expresión de otros genes, modulan la
progresión del ciclo celular y son cruciales para permitir que las células normales
detecten y respondan a las señales de apoptosis y senescencia. Estos factores de
transcripción tienen efectos directos sobre el aumento o la disminución de las
respuestas celulares (Tabla 1).
tabla 1
Regulación de respuesta celular y sistémica por factores clave de transcripción
Factor de transcripcion
RESPUESTA p53 Rb NF-kB FOXO
Apoptosis ↑72 ↓73 ↓74 ↑75
Senectud ↑76 ↑45 ↑77 ↑78
Reparación / ↓79 ↓80 ↓81 ↑82
autofagia
Inflamación ↓83 ↓84 ↑85 ↓86
La inducción (↑) o la represión (↓) de las respuestas celulares y sistémicas por
factores clave de transcripción y las referencias que respaldan esa evaluación se
dan entre paréntesis.
La interacción entre p53 y pRb es bien conocida en su papel para determinar si el
daño del ADN puede repararse o si debe producirse una apoptosis. También se
produce una conversación cruzada entre p53 y FOXO88 y pRb y NF-kB. La
comunicación entre reguladores de respuesta puede ser de varios niveles. Por
ejemplo, p53 actúa en al menos 2 etapas de inflamación, como un inhibidor general
de la transcripción dependiente de NF-kB y, a través de un mecanismo desconocido,
como un regulador positivo del aclaramiento de neutrófilos por los macrófagos.

RESUMEN
Las respuestas celulares de la apoptosis, la senescencia y la reparación y la
respuesta sistémica de la activación / inflamación inmune tienen roles en evolución
que contribuyen al envejecimiento del fenotipo.
Los mecanismos homeostáticos afectan el cambio a través de estas respuestas; por
lo tanto, es probable que sean candidatos para las vías que pueden contribuir a la
falla en la homeodinámica que se ve en la fragilidad. La disregulación de la
apoptosis puede contribuir a los rasgos de fragilidad de la sarcopenia y la debilidad.
De manera similar, el fenotipo senescente celular, que secreta citocinas
proinflamatorias, puede contribuir al estado inflamatorio desregulado que se
observa en la fragilidad. También se puede especular que los déficits en la
reparación de tejidos específicos (p. Ej., Músculos, nervios, huesos) contribuyen a
la fragilidad. Las facetas de la senescencia, la apoptosis y la respuesta de
reparación aún no se han estudiado cuidadosamente en el contexto de la fragilidad.
Se puede esperar que los patrones observados en el envejecimiento normal entre
estas diferentes respuestas celulares y sistémicas se alteren o aceleren aún más
en el síndrome de fragilidad. Las futuras investigaciones dirigidas a estas áreas
proporcionarán los datos necesarios para probar estas hipótesis relacionadas con
la biología del envejecimiento.