PROCESOS DE CARCINOGENESIS POR LA FASE EPISOMAL DEL VIRUS

DEL PAPILOMA HUMANO

1. TITULO: Carcinogenesis inducida por el virus del papiloma humano

2. AUTOR: Álvarez Aldana Adalucy, Sepúlveda Arias Juan Carlos, Siller López
Fernando
3. PALABRAS CLAVE: VPH, Genotipos, verrugas, replicación viral, ADN,
carcinogenesis, cáncer cervical
4. RESUMEN.
Se trata de un es estudio de investigación que intenta explicar como el
componente celular de una célula normal se ve alterada por el virus del VPH
originando cáncer
Pues se calcula que aproximadamente un 18% de los canceres humanos tiene
etiología viral, dentro de ellos el cáncer cervical en la que el ADN del VPH se
integra a los cromosomas de las células del cuello uterino. Como se sabe
algunos VPH genitales transmitidos sexualmente han sido asociados a
procesos neoplásicos tanto en mujeres como en hombres existiendo una
relación causal entre infecciones persistentes con genotipos de alto riego (tipos
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y el desarrollo del cáncer
cervical)

Según antecedente, Ellerman y Bang demostraron que la leucemia en pájaros

puede ser transmitida de animal a animal vía extractos de células leucémicas o
de suero de aves enfermas. Sin embargo no se dieron cuenta de que se
trataba de la primera transmisión con éxito de un tumor de origen natural, ya
que la leucemia no había sido aceptada todavía como cáncer posteriormente
se detectaron diversos posibles virus tumorales humanos que incluyen al virus
linfotropico de células T (HTLV-I), el virus de la hepatitis CT (HTLV), el virus
herpes humano 8 (VHH8) también conocido como virus herpes asociado al
sarcoma de Kaposi.

Carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos y estos pasos reflejan las

alteraciones genéticas que conducen ala transformación progresiva del tejido
normal hacia estados malignos. En el cáncer, la regulación del crecimiento y la
madurez de las células están alteradas, Según Harold Varmus, “las células
cancerosas se dividen sin restricción, cruzan las fronteras que estaban
destinadas a respetar, y no muestran las características del linaje de las células
de las que derivan”

La proliferación celular se asocia al evento denominado ciclo de división celular

o ciclo celular (CC), proceso por el cual una célula crece, replica su ADN y se
divide para dar origen a dos células hijas. Este proceso se clasifica en cuatro
fases secuenciales denominadas G1, G2, S y M. Donde S: es la fase de
síntesis del ADN y M: es la fase de división celular. Existe una quinta fase
conocida como quiescencia en la cual al célula se mantiene reversible por fuera
del ciclo celular.

Existen puntos de control en los cuales la célula monitorea el ambiente celular

y determina si hay condiciones apropiadas para progresar a través del ciclo
celular. Los puntos de control son clave para el funcionamiento correcto del CC
y los fallos en su funcionamiento pueden dar lugar a que las células se dividan
sin control.

La proteína p53 actúa en el ciclo celular evitando que la célula entre a fase S
ante daño del ADN, deteniendo el ciclo en G1. Si el daño es producido luego de
la replicación del ADN (fase S), la célula se detiene en la fase G2. Cuando el
daño del ADN es irreparable, p53 lleva a la muerte por apoptosis. Estas
proteínas supresoras de tumores permiten un control preciso del ciclo celular y
bloquean eventos carcinogénicos

Se reporta que el 17,8% (1,9 millones de casos) de todos los casos de cáncer
son debidos a agentes infecciosos, que incluyen virus (12,1), bacterias (5,6%) y
helmintos (0,1%). Los principales mecanismos por los cuales la infección
crónica promueve el cáncer se debe a la interacción que ocurre entre el
huésped y el patógeno. Los agentes infecciosos pueden promover y mantener
la formación de un tumor por mecanismos que pueden ser divididos en tres
categorías: directa, indirecta por inflamación crónica o directa por supresión
inmune crónica
Entre la categoría directa tenemos a través de la integración del genoma viral al
genoma de la célula hospedera como es el caso de VPH que causa cáncer de
cuello uterino. Este proceso de transformación ocurre por la presencia de
proteínas virales que promueven el crecimiento celular y la supervivencia de la
célula al interior del ciclo celular

El virus del papiloma humano induce carcinogenesis, pues el VPH infecta

células epiteliales basales causando lesiones benignas y malignas de la piel y
las mucosas. De los 150 genotipos identificados, 40 son de tipo genital. Entre
estos los genotipos VPH-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 son
considerados de alto riego debido a su relación causal con cáncer cervical y
otros tipos de cáncer anogenital.

El genoma del VPH consiste de una molécula de ADN circular de doble

cadena, que se replica en el núcleo de las células infectadas. El ciclo de vida
del VPH se acopla con el programa de diferenciación de los queranocitos en el
epitelio. Después de la infección, el virus establece y mantiene su genoma
como un elemento extracromosomal en el núcleo de las células infectadas.

La proteína E1 también exhibe actividad helicasa permitiendo la separación de

las cadenas del ADN viral en el complejo de replicación. La proteína E2 es una
proteína de unión al ADN que ayuda a reclutar a E1 al origen de replicación,
pero también juega un papel en la regulación de la transcripción viral. Las
proteínas E6 y E7 de los VPH de alto riego actúan como oncoproteinas virales,
por lo que tienen un papel fundamental en la carcinogenesis mediana por el
VPH.

La integración del ADN viral resulta en la perdida o alteración de algunos

genes, excepto los genes E6 y E7, los cuales se transcriben activamente. E6 y
E7 interfieren activadamente en el ciclo celular, apoptosis y mantenimiento de
la estabilidad cromosomal al interactuar con las proteínas supresoras de
tumores p53. Por lo tanto la degradación de p53 tiene como consecuencia la
evasión del punto de control del ciclo celular dando lugar a la desregulación del
ciclo celular

Con la división de las células basales infectadas por el VPH, los genomas
virales son distribuidos en las células hijas, estas células se separan de la capa
basal, migran hacia el estrato granuloso y sufren diferenciación, se mantienen
activas en el ciclo celular debido a la acción de la proteína E7, corroborando su
papel transformante en las células infectadas

Las oncoproteinas E6 y E7 han sido han sido ampliamente estudiadas y son

importantes en carcinogenesis anogenital por la desregulación del ciclo celular,
pero poco se conoce acerca de la proteína E5. Datos recientes indican que E5
actúa como encogen en el tracto reproductivo de ratones hembra. Estas
proteína se encuentra en el retículo endoplasmatico y de aparato de golgi pero
también en la membrana citoplasmática y nuclear.

E4 incrementa o disminuye la transcripción mediada por E2, dependiendo de

las concentraciones relativas de ambas proteínas. Esta evidencia sugiere que
durante la fase infecciosa productiva de viriones, E4 regula los niveles de la
proteína E2 para facilitar la amplificación del genoma viral y la expresión de
proteínas tempranas

Actualmente, es difícil asignar un papel para las proteínas tempranas como E1,
E2, E4 en el proceso de carcinogenesis mediada por la infección con el VPH.

5. RELACIONES INTERTEXTUALES
¿Qué otros autores tratan sobre este tema?
De la Fuente D., Guzmán S., Barboza O, González R. en su estudio “Biología
del Virus del Papiloma Humano y técnicas de diagnóstico” nos dice que e l virus
del papiloma humano (VPH) pertenece al grupo de virus con tropismo por los
epitelios; infectan predominantemente la piel y las membranas mucosas y
producen proliferaciones benignas o papilomas, que bajo ciertas circunstancias
pueden experimentar transformación maligna. El VPH es considerado el agente
causal más importante del carcinoma del cérvix uterino y el conocimiento de su
biología es fundamental para el entendimiento de la carcinogénesis cervical.
Existe evidencia epidemiológica y molecular sobre la estrecha relación del VPH
en el desarrollo del carcinoma cervical y sus precursores. La infección por el
virus del papiloma humano es un importante problema de salud pública en
nuestro país, para lo cual se ha identificado a la población con claros factores
de riesgo, tales como: inicio temprano de vida sexual activa y múltiples parejas
sexuales, hacia quienes se dirigen todos los esfuerzos de prevención y
diagnóstico temprano, donde ya se incluyen estudios avanzados y cada vez
más sensibles y específicos, con el fin de detectar más oportunamente esta
mortal enfermedad.

Ojeda José en su estudio “Virus papiloma humano: de la biología a la clínica”

no dice que todos los candidatos de virus que estén asociados a cáncer tienen
que cumplir con ciertos postulados. En primer lugar, la epidemiologia del cáncer
debe ser similar a la infección viral, por lo que a mayor prevalencia de infección
viral mayor incidencia en el tipo de cáncer (ejemplo: linfomas y virus Epstein
Barr); por otro lado, la infección viral debe preceder al desarrollo de cáncer y la
seroepidemiología muestra que los pacientes con cáncer poseen niveles
elevados de anticuerpos en comparación con controles. Lo más importante, sin
embargo, es que se pueda detectar material genético (DNA, RNA y/o proteínas
virales) en las células tumorales, y que los virus oncogénicos deben ser
capaces de transformar células normales in vitro e inducir el desarrollo de
tumores en animales.

Las infecciones por VPH son extraordinariamente frecuentes, la mayor parte de

ellas asintomáticas, y sólo un pequeño grupo de estas infecciones logra
producir una manifestación clínica. La mayoría de la infecciones tras un periodo
de tiempo prolongado se resuelven de forma natural, pero algunas pequeñas
persisten, y sólo un grupo pequeño, después de 12 meses, logra progresar
hacia lesiones clínicas. Por lo tanto, aquellas infecciones que persisten por 12
meses o más pueden evolucionar hacia una presentación clínica.

Si junto con los datos anteriores, se estudia la epidemiologia de las infecciones

por VPH, es posible observar algunas condiciones particulares. Se aprecia
entonces que en mujeres sanas menores de 20 años las infecciones genitales
por VPH son extraordinariamente frecuentes en una proporción del 25 a 30%,
las cuales se resolverán en un periodo de seis meses; en aquellas mujeres
entre 20 a 24 años, las infecciones disminuyen a alrededor de 18%; entre los
25 a 49 años disminuyen aún más, pero nunca hasta el valor nulo. No obstante,
a partir de los 50 años, vuelven a aumentar las infecciones lo que coincide con
la menopausia y con los cambios del switch hormonal; cuya explicación reside
en que los VPH tienen dentro de su genoma una secuencia que no codifica
para proteínas virales, pero sí es una secuencia blanco para receptores de
estrógeno, por lo tanto, el estrógeno condiciona la infección viral y, sumado al
rol que tiene la inmunidad en el tracto genital, aparece una reactivación de
infecciones en el periodo de la post menopausia

6.- COMENTARIO
Entre sus aportes esta el intentar explicar el ciclo celular del VPH sin embargo
deja varias interrogantes sueltas acerca del papel de algunas oncoproteinas
durante el ciclo celular los cuales retardan o aceleran la división celular
produciéndose el cáncer por VPS.

También intenta demostrar el virus del papiloma humano es causante del

cáncer de cerviz pues reporta que el 17,8% (1,9 millones de casos) de todos
los casos de cáncer son debidos a agentes infecciosos, que incluyen virus
(12,1), bacterias (5,6%) y helmintos (0,1%).

7. CONCLUSIONES:
¿Qué nos enseña este texto? ¿Que aporta al conocimiento del tema escogido?

Nos enseña que algunos VPH genitales transmitidos sexualmente han sido
asociados a procesos neoplásicos tanto en mujeres como en hombres
existiendo una relación causal entre infecciones persistentes con genotipos de
alto riego (tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y el desarrollo
del cáncer cervical)
También nos dice que la Carcinogénesis es un proceso de múltiples pasos y
estos pasos reflejan las alteraciones genéticas que conducen a la
transformación progresiva del tejido normal hacia estados malignos. En el
cáncer, la regulación del crecimiento y la madurez de las células están
alteradas. La proliferación celular se asocia al evento denominado ciclo de
división celular o ciclo celular (CC), proceso por el cual una célula crece, replica
su ADN y se divide para dar origen a dos células hijas. Este proceso se
clasifica en cuatro fases secuenciales denominadas G1, G2, S y M. Donde S:
es la fase de síntesis del ADN y M: es la fase de división celular. Existe una
quinta fase conocida como quiescencia en la cual la célula se mantiene
reversible por fuera del ciclo celular.

8. CITA BIBLIOGRÁFICA:
 Álvarez A., Sepúlveda J., Siller F. Carcinogenesis inducida por el virus
del papiloma humano, Investigación andina, Set. 2012, vol 14 (24), pp.
438-456

 De la Fuente D., Guzmán S., Barboza O, González R.

Biología del Virus del Papiloma Humano y técnicas de diagnóstico
http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-universitaria-304-articulo-
biologia-del-virus-del-papiloma-X1665579610901659

 Ojeda J.,
Virus papiloma humano: de la biología a la clínica
https://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/Reuniones/4619

9. ¿QUÉ VALORACIÓN LE DAS A ESTE TEXTO?

De acuerdo a la coherencia, solidez de los argumentos, análisis de autor y
aporte de conocimiento del tema le doy una valoración de 8.

10. ¿QUÉ PREGUNTAS TE HA SUSCITADO ESTA LECTURA EN RELACIÓN

CON LOS PROCESOS DE CARCINOGENESIS POR LA FASE EPISOMAL
DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO?
 ¿Cual es el papel de las proteínas tempranas E1, E2, E4 en el proceso
de carcinogenesis mediada por la infección con el VPH
 ¿Cual es el papel exacto de la proteína E5 en el Ciclo Celular del VPH?
 Si la proteína supresora p53 lleva a la muerte por apoptosis a una célula
infectada ¿Cómo se ve afectada su papel en el ciclo regular del VPH?