Lunes, 09 de Enero del 2015.

UNIVERSIDAD AGRARIA DEL ECUADOR

FACULTAD DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

PRIMER AÑO – PRIMER SEMESTRE

Biosíntesis del Colesterol

AUTOR

KARLA ALEJANDRA ALPRETCH

ROBERTO RAFAEL ROSERO TACLE

DANIEL CASTRO PACHECO

PERIODO 2014 – 2015

GUAYAQUIL – ECUADOR
Contenido
COLESTEROL .................................................................................................................................. 2
Estructura química .................................................................................................................... 2
Biosíntesis del colesterol ............................................................................................................... 3
Degradación del colesterol........................................................................................................ 6
Regulación del colesterol .......................................................................................................... 7
Funciones del colesterol............................................................................................................ 9
Transporte del colesterol e hipercolesterolemia ...................................................................... 9

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 COLESTEROL
El colesterol es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma
sanguíneo de los vertebrados. Se presenta en altas concentraciones en el hígado, médula
espinal, páncreas y cerebro. Pese a que las cifras elevadas de colesterol en sangre tienen
consecuencias perjudiciales para la salud, es una sustancia esencial para crear la membrana
plasmática que regula la entrada y salida de sustancias en la célula. El nombre de «colesterol»
procede del griego χολή kolé ‘bilis’ y στερεος stereos ‘sólido’, por haberse identificado por
primera vez en los cálculos de la vesícula biliar por Michel Eugène Chevreul quien le dio el
nombre de «colesterina», término que solamente se conservó en el alemán (Cholesterin).
Abundan en las grasas de origen animal.

Estructura química
La fórmula química del colesterol se representa de dos formas: C27H46O / C27H22OH.

Es un lípido esteroide, molécula de ciclopentanoperhidrofenantreno (o esterano), constituida

por cuatro carboxilos condensados o fundidos, denominados A, B, C y D, que presentan varias
sustituciones:

Dos radicales metilo en las posiciones C-10 y C-13.

Una cadena alifática ramificada de 8 carbonos en la posición C-17.

Un grupo hidroxilo en la posición C-3.

Una insaturación entre los carbonos C-5 y C-6.

En la molécula de colesterol se puede distinguir una cabeza polar constituida por el grupo
hidroxilo y una cola o porción apolar formada por el carbociclo de núcleos condensados y los
sustituyentes alifáticos. Así, el colesterol es una molécula tan hidrófoba que la solubilidad de
colesterol libre en agua es de 10−8 M y, al igual que los otros lípidos, es bastante soluble en
disolventes apolares como el cloroformo (CHCl3).

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 Biosíntesis del colesterol
La biosíntesis del colesterol tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de virtualmente todas
las células de los animales vertebrados. Mediante estudios de marcaje isotópico, D. Rittenberg
y K. Bloch demostraron que todos los átomos de carbono del colesterol proceden, en última
instancia, del acetato, en forma de acetil coenzima A. Se requirieron aproximadamente otros 30
años de investigación para describir las líneas generales de la biosíntesis del colesterol,
desconociéndose, sin embargo, muchos detalles enzimáticos y mecanísticos a la fecha. Los pasos
principales de la síntesis de colesterol son:

Sustrato Producto
Descripción Reacción Enzima
inicial final

Condensación de
Acetoacetil Acetoacetil-
dos moléculas de 2 Acetil-CoA
CoA tiolasa CoA-
acetil CoA

Condensación de
3-hidroxi-3-
una molécula acetoacetil-
HMG-CoA metilglutaril
de acetil-CoA con CoA yacetil-
sintasa CoA(HMG-
una de acetoacetil- CoA
CoA)
CoA

Reducción del HMG HMG-CoA Mevalonato

HMG-CoA
-CoA por el NADPH reductasa y CoA

Fosforilación del me Mevalonat Mevalonato

Mevalonato
valonato o quinasa 5-fosfato

Fosfomeval 5-
Fosforilación del me Mevalonato
onato pirofosfomev
valonato 5-fosfato 5-fosfato
quinasa alonato

3
 Pirofosfom 3-
Fosforilación del 5- 5-
evalonato fosfomevalo
pirofosfomevalonat pirofosfomev
descarboxil nato 5-
o alonato
asa pirofosfato

3- Pirofosfom
Descarboxilación de
fosfomevalon evalonato Δ3-isopentil
l 3-fosfomevalonato
ato 5- descarboxil pirofosfato
5-pirofosfato
pirofosfato asa

Isopentil 3,3-
Isomerización del is Isopentil
pirofosfato dimetilalil
opentil pirofosfato pirofosfato
isomerasa pirofosfato

Condensación de 3,
3,3-dimetilalil
3-dimetilalil Geranil
pirofosfato ei Geranil
pirofosfato(5C) pirofosfato(1
sopentil transferasa
e isopentil 0C)
pirofosfato
pirofosfato (5C)

Condensación de ge
Geranil
ranil Farnesil
pirofosfato ei Geranil
pirofosfato (10C) pirofosfato(1
sopentil transferasa
eisopentil 5C)
pirofosfato
pirofosfato (5C)

Condensación de

dos moléculas 2 Farnesil Ecualeno Escualeno (3

de farnesil pirofosfato sintasa 0 C)

pirofosfato (15C)

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Reducción

del escualeno por

el NADPH, que gana

Escualeno Escualeno
un oxígeno que Escualeno
epoxidasa 2,3-epóxido
proviene

deloxígeno

molecular (O2)

Ciclación del escual Escualeno Lanosterol

Lanosterol
eno 2,3-epoóxido 2,3-epóxido ciclasa

19 reacciones

consecutivas, no

aclaradas

totalmente que

implican otros

tantos enzimas, en

que se transforma

el lanosterolen Lanosterol Colesterol

colesterol, a través

de diversos

intermediarios,

entre los que

destacan

elzimosterol y el 7-

deshidrocolesterol

Resumidamente, estas reacciones pueden agruparse de la siguiente manera:

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Tres moléculas de acetil-CoA se combinan entre sí formando mevalonato, el cual es fosforilado
a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.

El 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato es descarboxilado y desfosforilado a 3-isopentil pirofosfato.

Ensamblaje sucesivo de seis moléculas de isopentil pirofosfato para originar escualeno, vía
geranil pirofosfato y farnesil pirofosfato.

Ciclación del escualeno a lanosterol.

El lanosterol se convierte en colesterol después de numerosas reacciones sucesivas,

enzimáticamente catalizadas, que implican la eliminación de tres grupos metilo (–CH3), el
desplazamiento de un doble enlace y reducción del doble enlace de la cadena lateral.

Degradación del colesterol

El ser humano no puede metabolizar la estructura del colesterol hasta CO2 y H2O. El núcleo
intacto de esterol se elimina del cuerpo convirtiéndose en ácidos y sales biliares las cuales son
secretadas en la bilis hacia el intestino para desecharse por heces fecales. Parte de colesterol
intacto es secretado en la bilis hacia el intestino el cual es convertido por las bacterias en
esteroides neutros como coprostanol y colestanol.

En ciertas bacterias sí se produce la degradación total del colesterol y sus derivados; sin
embargo, la ruta metabólica es aún desconocida.

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 Regulación del colesterol
La producción en el humano del colesterol es regulada directamente por la concentración del
colesterol presente en el retículo endoplásmico de las células, habiendo una relación indirecta
con los niveles plasmáticos de colesterol presente en las lipoproteínas de baja densidad (LDL por
su acrónimo inglés). Una alta ingesta de colesterol en los alimentos conduce a una disminución
neta de la producción endógena y viceversa. El principal mecanismo regulador de la homeostasis
de colesterol celular aparentemente reside en un complejo sistema molecular centrado en las
proteínas SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 y 2: proteínas que se unen a
elementos reguladores de esteroles). En presencia de una concentración crítica de colesterol en
la membrana del retículo endoplásmico, las SREBPs establecen complejos con otras dos
importantes proteínas reguladoras: SCAP (SREBP-cleavage activating protein: proteína
activadora a través del clivaje de SREBP) e Insig (insulin induced gene) 1 y 2. Cuando disminuye
la concentración del colesterol en el retículo endoplásmico, las Insigs se disocian del complejo
SREBP-SCAP, permitiendo que el complejo migre al aparato de Golgi, donde SREBP es escindido
secuencialmente por S1P y S2P (site 1 and 2 proteases: proteasas del sitio 1 y 2
respectivamente). El SREBP escindido migra al núcleo celular donde actúa como factor de
transcripción uniéndose al SRE (Sterol Regulatory Element: elemento regulador de esteroles) de
una serie de genes relevantes en la homeostasis celular y corporal de esteroles, regulando su
transcripción. Entre los genes regulados por el sistema Insig-SCAP-SREBP destacan los del
receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y la hidroxi-metil-glutaril CoA-reductasa
(HMG-CoA-reductasa), la enzima limitante en la vía biosintética del colesterol. El siguiente
diagrama muestra de forma gráfica los conceptos anteriores:

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Tras dilucidar los mecanismos celulares de captación endocítica de colesterol lipoproteico,
trabajo por el cual fueron galardonados con el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en el año
1985, Michael S. Brown y Joseph L. Goldstein han participado directamente en el
descubrimiento y caracterización de la vía de los SREBPs de regulación del colesterol corporal.
Éstos avances han sido la base del mejor entendimiento de la fisiopatología de diversas
enfermedades humanas, fundamentalmente la enfermedad vascular aterosclerótica, principal
causa de muerte en el mundo occidental a través del infarto agudo al miocardio y los accidentes
cerebrovasculares y el fundamento de la farmacología de las drogas hipocolesteromiantes más
potentes: las estatinas. Debemos tener presente que el colesterol es esencial para la vida y
reducir la síntesis de colesterol farmacológicamente o mediante dietas puede ocasionar
fisiopatologías más graves que la que deseamos prevenir o curar. No hay ningún estudio tipo
causa-efecto realizado por científicos sin relación o sin haber sido financiados por la grandes
farmacéuticas que demuestre que el colesterol es una causa relacionada con enfermedades
cardiovasculares o aterosclerosis.

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Es importante tener en cuenta que la inhibición de HMG-CoA reductasa por cualquier tipo de
estatina tiene efectos secundarios no deseados. HMG-CoA reductasa es una enzima que forma
parte de la ruta metabólica del ácido mevalónico, la cual es común para la síntesis de la Q10 en
humanos, una conezima imprescindible para la producción de energía en las mitocondrias. Así,
todas las estatinas consiguen inhibir la síntesis de colesterol, que ya de por sí no es
recomendable, además se inhibe la síntesis de coenzima Q10, provocando una disminución de
la energía necesaria para vivir, cuyos síntomas se manifiestan fundamentalmente en los tejidos
con mayores requerimientos energéticos como son el músculo esquelético, el cerebro o los
riñones, de ahí las dolencias, miopatías (dolores musculares de las extremidades) manifestadas
por un porcentaje elevado de pacientes consumidores de estatinas.

Funciones del colesterol

El colesterol es imprescindible para la vida animal por sus numerosas funciones:

Estructural: el colesterol es un componente muy importante de las membranas plasmáticas de

las células animales (en vegetales esa función es análoga a la del Fitoesterol). Aunque el
colesterol se encuentra en pequeña cantidad en las membranas celulares, en la membrana
citoplasmática lo hallamos en una proporción molar 1:1 con relación a los fosfolípidos,
regulando sus propiedades físico-químicas, en particular la fluidez. Sin embargo, el colesterol se
encuentra en muy baja proporción o está prácticamente ausente en las membranas
subcelulares.

Precursor de la vitamina D: esencial en el metabolismo del calcio.

Precursor de las hormonas sexuales: progesterona, estrógenos y testosterona.

Precursor de las hormonas corticoesteroidales: cortisol y aldosterona.

Precursor de las sales biliares: esenciales en la absorción de algunos nutrientes lipídicos y vía
principal para la excreción de colesterol corporal.

Precursor de las balsas de lípidos.

Transporte del colesterol e hipercolesterolemia

La concentración actualmente aceptada como normal de colesterol en el plasma sanguíneo
(colesterolemia) de individuos sanos es de 120 a 200 mg/dL. Sin embargo, debe tenerse presente
que la concentración total de colesterol plasmático tiene un valor predictivo muy limitado
respecto del riesgo cardiovascular global. Cuando esta concentración aumenta se habla de
hipercolesterolemia.

Dado que el colesterol es insoluble en agua, el colesterol plasmático solo existe en la forma de
complejos macromoleculares llamados lipoproteínas, principalmente LDL y VLDL, que tienen la
capacidad de fijar y transportar grandes cantidades de colesterol. La mayor parte de dicho
colesterol se encuentra en forma de ésteres de colesterol, en los que algún ácido graso,
especialmente el ácido linoleico (un ácido graso de la serie omega-6), esterifica al grupo hidroxilo
del colesterol.

Aunque habitualmente se afirma que la existencia sostenida de niveles elevados de colesterol

LDL (popularmente conocido como "colesterol malo") por encima de los valores recomendados,
incrementa el riesgo de sufrir eventos cardiovasculares (principalmente infarto de miocardio
agudo) hasta diez años después de su determinación, según indicaba el estudio de
Framingham[cita requerida] iniciado en 1948, lo cierto es que ningún ensayo clínico

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rigurosamente controlado ha demostrado jamás de forma concluyente que la reducción del
colesterol LDL pueda prevenir enfermedades cardiovasculares. Por tanto, el colesterol tiene un
impacto dual y complejo sobre la fisiopatología de la arteriosclerosis, por lo que la estimación
del riesgo cardiovascular basado solo en los niveles totales de colesterol plasmático es
claramente insuficiente.

Sin embargo, y considerando lo anterior, se ha definido clínicamente que los niveles de

colesterol plasmático total (la suma del colesterol presente en todas las clases de lipoproteínas)
recomendados por la Sociedad Norteamericana de Cardiología (AHA) son:

Colesterolemia por debajo de 200 mg/dL (miligramos por decilitros): es la concentración

deseable para la población general, pues por lo general correlaciona con un bajo riesgo de
enfermedad cardiovascular.

Colesterolemia entre 200 y 239 mg/dL: existe un riesgo intermedio en la población general, pero
es elevado en personas con otros factores de riesgo como la diabetes mellitus.

Colesterolemia mayor de 240 mg/dL: puede determinar un alto riesgo cardiovascular y se

recomienda iniciar un cambio en el estilo de vida, sobre todo en lo concerniente a la dieta y al
ejercicio físico.

En sentido estricto, el nivel deseable de colesterol LDL debe definirse clínicamente para cada
sujeto en función de su riesgo cardiovascular individual, el cual está determinado por la
presencia de diversos factores de riesgo, entre los que destacan:

Edad y sexo.

Antecedentes familiares.

Tabaquismo.

Presencia de hipertensión arterial.

Nivel de colesterol HDL.

En personas con riesgo cardiovascular alto, es decir, aquellas con una probabilidad de más de
un 20 % de sufrir un evento cardiovascular mayor o letal en un periodo de 10 años, tales como
pacientes diabéticos o que previamente hayan tenido uno de estos eventos, la recomendación
actual es mantener un nivel de colesterol LDL menor a 100 mg/dL. Incluso en los pacientes que
se catalogan de muy alto riesgo se recomienda un colesterol LDL igual o menor a 70 mg/dL.

En relación al colesterol total, pueden darse las siguientes cifras orientativas, aunque el riesgo
es muy variable, dependiendo de otros factores asociados, como tabaquismo, diabetes e
hipertensión arterial.

Colesterol por debajo de 200 mg/dL: bajo riesgo.

Colesterol entre 200 y 300 mg/dL: riesgo intermedio.

Colesterol mayor de 300 mg/dL: alto riesgo.

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