ESTADO DE GOIÁS

UNIVERESIDADE ESTADUAL DE GOIÁS (UEG)

CAMPUS DE CIÊNCIAS EXATAS E TECNOLÓGICAS (CCET)

Farmacogenética
Profa. Cátia Lira do Amaral
Quais aspectos podem resultar em variabilidade
de resposta aos fármacos?

• Doenças
• Alterações farmacocinéticas
• Alterações farmacodinâmicas
• Fatores ambientais
• Fatores genéticos
 Fonte: Silva, Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 37(3), 2004

Anos 1950
Enzima Glicose-6-fosfato
Desidrogenase (G6PD)

Afrodescendentes
(deficientes na enzima)

Primaquina Interrupção do tratamento

(antimalárico)
- Icterícia grave
- Hepatomegalia
Hemólise grave - Esplenomegalia
Sequenciamento do genoma - 2001

Modernização dos
métodos analíticos para
análise da sequência e
expressão de genes
Farmacogenética Individualizar o
tratamento farmacológico
em razão das
características genéticas
de uma pessoa.
 Farmacogenômica

Estuda de que modo os genes e as variações genéticas (envolvendo

DNA e RNA) interferem na base molecular da doença e, dessa
maneira, é possível prever o efeito farmacológico de um fármaco
nesta doença.
 Farmacogenética e Famacogenômica

Enzimas Metabolizadoras Transportadores

De Fármacos Receptores • Canais iônicos
• Sistemas de efluxo

IDENTIFICAR SUBPOPULAÇÕES
 O que são polimorfismos genéticos?

• São variações na sequência de nucleotídeos que constituem o DNA

• Podem ocasionar alterações genéticas
• Ocorrem na população geral de maneira estável com frequência
superior a 1%.
Deleções
Mutações
Substituições de base única (SNPs)
Variações no número de sequências repetidas
Polimorfismos
Podem alterar:
• Expressão gênica
• Atividade de sítios de ligação de fármacos
• Afeta a estabilidade do RNA mensageiro
correspondente
• Modifica estrutura conformacional da
proteína correspondentes
https://curiosoando.com/wp-content/uploads/2014/10/SNP_ADN.png
 Polimorfismos

Atividade da
proteína
codificada

https://curiosoando.com/wp-content/uploads/2014/10/SNP_ADN.png
Polimorfismos genéticos que afetam o
metabolismo de fármacos
 Excreção renal
Principal via de eliminação de fármacos e
metabólitos hidrossolúveis

Oxidação
Redução
Hidrólise
Conjugação
Acetilação
Excreção biliar Glucoronidação
Sulfatação
Metilação
https://mariliaescobar.files.wordpress.com/2010/12/imagem12.png
 Idade
Polimorfismos Gênero
Genéticos

Atividade
Enzimática
Inibição Doenças
Química Hepáticas
Indução
Química
 Estudos clínicos

Dose
(baseada em metabolizadores intermediários)

Metabolizadores Metabolizadores
Lentos Rápidos

 Toxicidade
 eficácia terapêutica
 Quando o polimorfismo tem importância clínica?

 O efeito na concentração do fármaco deve ser maior do que

outros possíveis fatores que ocasionam alteração na
concentração.
 Estreita faixa terapêutica

 Conc. plasmática (ASC) é proporcional a quantidade disponível no

sítio de ação
 Fatores que neutralizam o polimorfismo

 Amplo índice terapêutico

 Metabólito com atividade terapêutica similar ao fármaco
inalterado
 Diferentes vias para eliminação
Polimorfismos CYP2C
Isoformas CYP2C • CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C18
• CYP2C19
30% de todo citocromo P450 presente no fígado
Metabolismo + 100 fármacos

Ex: anticoagulantes cumarínicos

Sulfonilureias
AINES (alguns)
 CYP2C9
Anticoagulante
Varfarina Prevenção de eventos tromboembólicos
Estreita faixa terapêutica

Causas da Variabilidade:
 Adesão terapêutica
 Doenças sistêmicas
 Interações medicamentosas
 Dieta
 Estágio da doença
 Variações genéticas
(+ 50 alelos) Varfarina

CYP2C9 *2 e *3 =  atividade metabolizadora

Metabólito inativo

> Susceptibilidade a hemorragias

 Dose de manutenção
Ronden, Circulation 123:1661-1670, 2011
  CYP2C19 Omeprazol
Lanzoprazol
Inibidores da bomba de prótons Pantoprazol
 Supressão da acidez gástrica Rabeprazol
 Erradicação de H. pylori Esomeprazol
(S-enantiômero)

Inibição da secreção ácida é proporcional a ASC

Eficácia do tratamento é proporcional à dose e
ao intervalo de administrações
 Absorção Intestinal
Omeprazol
Transportador
Metabolizadores
(Glicoproteína P) extensivos têm menor
taxa de cura para
Omeprazol Metabolismo Hépático infecção por H. pylori

Metabolizador Alelos não pH estomacal

Inativo funcionais após adm
Lento 2 4,5
Extensivo 1 3,3
heterozigoto
Inativo Extensivo 0 2,1

Adaptado de: Udaya, J Am Coll Cardiol Intv. 2011;4(4):365-380.

Polimorfismos CYP2D
CYP2D  CYP2D6
Metabolismo de 20 a 25% dos fármacos
+ 51 alelos polimórficos
Metabolismos de antidepressivos tricíclicos
• Imipramina
• Nortriptilina
• Maprotilina
Genótipo

Fenótipo Metabolizadores Metabolizadores Metabolizadores Metabolizadores

Ultrarápidos Extensivos Intermediários Lentos

Ajuste de dose
28-60%
140 a 180%

Nortriptilina (mg)
Meyer, 5, 669-676, 2004
 Polimorfismos TPMT
(Tiopurina metiltransferase)
TPMT – principal enzima metabolizadora no tecido hematopoiético

Ex: Azatioprina,
mercaptopurina, tioguanina

 quimioterapia leucemia e
doenças inflamatórias da
bexiga
Ação:
S-metilação

Fonte: Jorquera, Rev Med Chile 2012; 140: 889-895

 Fonte: Jorquera, Rev Med Chile 2012; 140: 889-895

Metabolizadores
lentos

Atividade TPMT

Deficiência de TPMT = acúmulo excessivo de fármacos

= toxicidade
Polimorfismos Transportadores de
Fármacos
 Plasma Hepatócito

Fármaco OATP-C Fármaco

Membrana
Ex: Pravastatina (redutor de colesterol)
Repaglinida (antidiabético)

OATP-C*5  Metabolismo de primeira passagem

Glicoproteína P = transportador de efluxo
gene ABC1 ou MDR1 (multidrug resistance)
Duodeno, placenta, leucócitos periféricos e rins

http://medicinapertutti.altervista.org/farmacologia/farmacologia_cellulare_e_molecolare/img_far_cel_e_mol/glicoproteina_p.jpg
 Exon 21 (G2677T) Expressão e função
Glicoproteína P do transportador
Exon 26 (C3435T)

Altera: 25 a 35% biodisponibilidade de digoxina e depuração renal

Atividade da enzima apresenta

grande variação na população
saudável (linfócitos de
doadores de sangue)

Atividade P-gP Cortada, Medicina (B. Aires), 69(6), 2009

Antiretrovirais = substrato glicoproteína P

Pacientes portadores do genótipo 3435TT

apresentam melhor resposta ao tratamento

 Células CD4

 Carga viral
Polimorfismos Receptores de
Fármacos
 Polimorfismos em íntrons dos canais de sódio
Carbamazepina (antiepiléptico)

Variação na dose: de 200 a 2600 mg

SCN1
rs3812718

Fonte: Tate, PNAS, 102(15:5507-12, 2005

 Polimorfismos em receptores β2-adrenérgicos

Fonte: Liggett, Pharmacology (61):167-173, 2000

Homozigotos para o códon 16Arg:
Apresentam maior dessensibilização dos receptores β2-adrenérgicos
após infusão contínua de isoproterenol.

Agonista β adrenérgico

Fonte: Liggett, Pharmacology (61):167-173, 2000

Homozigotos para o códon 16Arg e 27Glu:
apresentam reduções na vasodilatação após 90 min de infusão do
fármaco.

Homozigotos 16Gli e 27Gln:

não apresentam tais respostas.
Fonte: Liggett, Pharmacology (61):167-173, 2000
 Polimorfismos em receptores β2-adrenérgicos

Polimorfismos podem
influenciar a resposta
regular ao tratamento com
agonistas beta inalados

Salbutamol
β2-agonista

Broncodilatação
Fonte: Israel, Am J Respir Crit Care Med. 162(1):75-80, 2000.
 Peak
Expiratory
Flow

Homozigotos 16Arg em dose padrão (Arg/Arg -

regular) tem menor efeito broncodilatador
 Portanto, necessitam aumentar a dose (Arg/Arg – as need)
Perspectivas Futuras
 Farmacogenética
Seleção de pacientes responsivos / não responsivos

Efeito terapêutico Eventos adversos

$$$$$
Genotipagem / Sequenciamento
( número de informações) SUS?

Como gerenciar? Como interpretar? Como utilizar?