eicosanoides sn derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 ó 5 dobles ligaduras.

ACIDOS GRASOS INSATURADOS DE 20 ÁTOMOS DE CARBONOS

precursor más abundante de eicosanoides es el ácido araquidónico, se origina del ácido linoleico de la dieta o es ingerido como tal
formando parte de los alimentos. En cultura esquimal, predomina el ácido eicosapentaenoico, debido a diferencias en la dieta. En
estos grupos, se encontró una incidencia menor de enfermedades tromboembólicas, pero mayor incidencia de ACV hemorrágicos.
diferencias epidemiológicas eran X que el tromboxano A2, derivado del ácido araquidónico, es agregante plaquetario, y el
tromboxano A3, derivado del ácido eicosapentaenoico (AEPE), es antiagregante. Se comenzó a recomendar dietas ricas en AEPE
para la profilaxis de enfermedades trombóticas.

FARMACOLOGÍA DE LA LIBERACIÓN DE ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

El ácido araquidónico se incorpora a los fosfolípidos de membrana por esterificación. biosíntesis de eicosanoides depende de
disponibilidad de ácido araquidónico (AA), aportado por acilhidrolasas que lo liberan de fosfolípidos de membrana. Diversos
estímulos promueven la liberación de AA desde fosfolípidos de membrana. fosfolipasa A2 provoca la hidrólisis de los fosfolípidos
de membrana (fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina) con la liberación de ácido araquidónico, fosfolipasa C promueve formación
del 1,2-diacilglicerol, siendo catalizada la liberación del AA por diglicérido y monoglicérido lipasas.

drogas que modifican la liberación de ácido araquidónico: glucocorticoides e inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina I (IECA):

-Los glucocorticoides inhiben a la fosfolipasa A2 y, su efecto antiinflamatorio es debido a esta acción farmacológica. Inducen la
síntesis de lipocortina, que inhibe a la fosfolipasa A2

-La ECA I antes bradiquininasa II. La IECA (drogas antihipertensivas) inhibe, síntesis de angiotensina II, degradación de
bradiquinina. es estimulante de la fosfolipasa A2 e induce la liberación de AA.

FARMACOLOGÍA DE LA SÍNTESIS DE EICOSANOIDES AA no es sustrato directo de la

actividad de ciclooxigenasa (COX).

EL AA es atacado inicialmente por compuestos de oxígeno altamente reactivo (oxígeno singulete, * radical hidroxilo, etc.) en
reacciones catalizadas por lipooxigenasas. Estas son enzimas solubles que promueven la oxigenación de ácidos grasos poliénicos,
transformándolos en hidroperóxidos (HPETEs).

lipoxigenasas se distinguen entre sí por su especificidad en el lugar molecular que

oxigenan, dando lugar a diversos derivados del AA:

 -La 5-lipoxigenasa origina el 5-HPETE, a partir del cual se forman los leucotrienos.
 -La 11-lipooxigenasa origina el 11-HPETE, a partir del cual se forman los prostanoides
 -La 12-lipoxigenasa sintetiza el 12-HPETE, del que se originan los hepoxilinas.
 -La 15-lipoxigenasa forma el 15-HPETE, que interviene en la síntesis de prostanoides y del que, además, se originan las
lipoxinas.

Todos los HPETEs son productos muy inestables, que rápidamente se reducen a los respectivos HETEs, espontáneamente como
por acción de peroxidasas (enzimas que catalizan la oxigenación de sustratos utilizando peróxidos como dadores de oxígeno).

eicosanoides q tienen interés farmacológico son los prostanoides y los leucotrienos.

FARMACOLOGÍA DE LA SÍNTESIS DE PROSTANOIDES

Prostanoides: conjunto de derivados de la PGH2 (prostaglandinas y tromboxanos). El primer paso de su síntesis es la formación de
la PGG2 .

Síntesis de PGH2
 El primer paso de la síntesis de prostanoides es la formación de PGG2, en las que el AA es el sustrato que se oxidará a PGG2 y
también, cofactor en varias de las reacciones. La enzima clave en la síntesis de PGG2 es la PGG peroxidasa, que tiene 2
actividades:

-actividad de ciclooxigenasa (prostaglandina endoperóxido sintetasa) que cicliza al 11PETE (producto de oxidación del AA) y, al
mismo tiempo, lo peroxida en C15. El resultante (ácido 9,11-endoperóxido-15-peroxi-5,13-eicosadienoico) se reduce a PGG2 por
reacción no enzimática.

-actividad de peroxidasa ( PGH sintetasa).

Como el 11-PETE (sustrato para la actividad de ciclooxigenasa, COX) puede formarse por varias vías alternativas, para inhibir
síntesis de prostanoides es necesario inhibir COX, ya que la inhibición de la 11-lipooxigenasa será menos eficaz.

Velocidad de síntesis de prostanoides (y leucotrienos) depende de disponibilidad de sustrato (AA). inyección de AA produce la
misma reacción inflamatoria que inyección de prostaglandinas; el agregado de AA induce agregación plaquetaria, etc. paso
limitante de la síntesis de eicosanoides es la liberación de AA y no la actividad de lipooxigenasas o COX.

prostanoides tienen 2 dobles enlaces menos que el ácido graso del que derivan, hay 3 series:

 -Serie 1. Derivados del ácido 8,11,14-eicosatrienoico.

 -Serie 2. Derivados de AA (ácido 5,8,11,14-eicosatetraenoico).
 -Serie 3. Derivados del ácido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico.

Los prostanoides de cada serie se distinguen por un subíndice con el número de la serie correspondiente (por ejemplo, PGE1,
PGE2, PGE3). Los carbonos 5,6,17 y 18 no son sustratos de las enzimas que intervienen en la síntesis de prostanoides, las que
catalizan las reacciones de las 3 series, nombres de las enzimas no llevan los subíndices que identifican a las series.

Sustrato de COX es el 11-PETE y no el AA , el AA puede ser oxidado por varias lipooxigenasas, por lo que no necesariamente una
inhibición de COX determinará una mayor síntesis de leucotrienos.

2 tipos isofórmicos de ciclooxigenasa, codificadas en distintos genes, se denominaron:

 -Ciclooxigenasa 1 (COX-1)
 -Ciclooxigenasa 2 (COX-2)

CICLOOXIGENASA 1: isoforma constitutiva establecida en todo tipo de células. Presenta 600 aminoácidos, siendo la serina-530 el
sitio de acetilación de la aspirina. La COX-1 se caracteriza por presentar () pequeñas y estables en las células y su función es la
síntesis de prostaglandinas que cumplen actividades protectivas para el organismo.

CICLOOXIGENASA 2 : isoforma inducible codificada por un gen que presenta sitios regulatorios para citoquinas y glucocorticoides.
Es un sitio para la acetilación de la aspirina sobre un aminoácido serina-516. La actividad de la COX-2 se detecta alrededor del
núcleo de las células, la COX-1 se ubica predominantemente en el retículo endoplásmico. La COX-2 tiene una homología del 60 %
con la COX-1, aunque a nivel de la cantidad de aminoácidos son 90 % idénticas.

El sitio activo de la COX-2 es más grande que el de la COX-1 y, puede aceptar un rango más amplio de sustratos. Ambas
isoenzimas tienen similares Km y Vmáx para el metabolismo del ácido araquidónico. Los estímulos inflamatorios provocan la
liberación de citoquinas (entre ellas interleuquina1), inducen síntesis de COX-2. El incremento de la COX-2 en los tejidos produce la
formación de prostaglandinas, mediadores del proceso inflamatorio, tanto en su etapa aguda como en los fenómenos de
inflamación crónica.

enzima predominante en las células gástricas es la COX-1, llevó al desarrollo de moléculas con alta afinidad por la COX-2 con el fin
de generar menores efectos adversos sobre la mucosa del estómago. resultados clínicos sobre el uso de estos inhibidores
selectivos COX-2, se ha observado que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares, debido a la inhibición de la acción de esta
enzima a nivel endotelial. aspirina actúa sobre ambas isoenzimas, pero es altamente selectiva sobre la COX-1. Se necesitan dosis
muy altas de aspirina para acetilar la serina-516 de la COX-2. No obstante el carácter de ser una enzima inducible por los procesos
inflamatorios, enzima se expresa en algunos órganos como ser en el endotelio (enzima en la producción de prostaglandina I2),
 neuronas de la corteza cerebral, hipocampo, amigdala y predomina sobre la COX-1 en células de islotes pancreáticos y en mucosa
nasal.

COX-2 es la enzima predominante en la producción de prostaglandina I2 (prostaciclina) a nivel endotelial, y que su expresión
podría ser inducida por fenómenos hemodinámicos locales; este hecho ha llevado que con el conocimiento actual se pueda
afirmar que la inhibición de esta enzima, puede favorecerse la aparición de eventos trombóticos.

Ambas isoformas de COX son inhibidas por antiinflamatorios no esteroides (AINE) de 3 maneras:

-Inhibición irreversible. Por acetilación (aspirina) y otros mecanismos (indometacina y algunos compuestos halogenados).

-Inhibición reversible prolongada. Drogas de vida media larga (piroxicam) que, inhiben reversiblemente COX, lo hacen en forma
muy prolongada, sus consecuencias son similares a las de la inhibición irreversible.

-Inhibición reversible de corta duración. Fármacos de vida media corta

SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS

endoperóxidos cíclicos son inestables y pueden transformarse no enzimáticamente, en condiciones biológicas sus
transformaciones son catalizadas (aceleradas) por diversas enzimas:

-Por acción de la prostaciclina sintetasa. la PGH2 se convierte en PGI2 (prostaciclina). La PGI2 se transforma no enzimáticamente a
6-ceto- PGF1x en forma muy rápida (t ½ de PGI2= 3 min). A partir del 6-cetoderivado, se puede formar la 2,3-dinor-6ceto-PGF1x
que se excreta por orina y se utiliza como medición indirecta de la síntesis de PGI2. Los hipertensos respondedores a los
bloqueantes B-adrenérgicos, presentan un marcado aumento de la excreción urinaria de la 2,3-dinor-6-ceto-PGF1 . bloqueo B
induce la síntesis de PGI2 y que, los agonistas deben inhibirla. AINE disminuyen tanto el efecto hipotensor del bloqueante B
como la excreción urinaria de la 6ceto- PGF1 .

-La tromboxano sintetasa. cataliza la formación de TXA2 a partir de PGH2. El TXA2 tiene una t ½ de 3 min, por reducción no
enzimática a TXB2. El dazoxibeno y otras drogas, inhiben a la tromboxano sintetasa, pero se produce un incremento en los niveles
de PGH2, que es agonista de los receptores para tromboxano, no han resultado eficaces como preventivos de la agregación
plaquetaria .

-La PGE2 se forma por tres vías alternativas:

 Por PGE isomerasa: la PGG2 se transforma en un 15hidroperóxido intermedio que, por acción de la PGG sintetasa se reduce a
PGE2.
 Por el camino inverso: PGG2 se reduce a PGH2 y, luego, PGE isomerasa cataliza formación de PGE2.
 A partir de la PGF2alfa
-Por acción de la PGD isomerasa (fig.4, ENZ-4), la PGH2 se convierte en PGD2.
-La PGF2 se forma por 2 vías diferentes:
 A partir de la PGE2, por acción de la PGE-9-ceto-reductasa, vía más importante y es bidireccional, por lo que puede formarse PGE2
a partir de la PGF2x.
 A partir de la PGH2, por reacción no enzimática o por acción de una prostaglandina endoperóxido F reductasa.

FARMACOLOGÍA DE LA SÍNTESIS DE LEUCOTRIENOS

5-HPETE promueve la biosíntesis de leucotrienos, destacándose pulmón, hígado, corazón, neuronas, neutrófilos, monocitos,
macrófagos, células cebadas y queratinocitos. se emplea el benoxaprofeno como inhibidor de 5-lipooxigenasa, no es una droga +
selectiva y fue retirada del uso clínico por su toxicidad.

El 5-HPETE puede transformarse en 5-HETE por reducción o por catálisis por peroxidasas. Una vía alternativa es la que comienza
por acción de la LTA sintetasa y da origen a leucotrienos. El LTA4, puede ser transformado por LTA hidrolasa en LTB4, compuesto
potente que aumenta la permeabilidad capilar y es inductor de quimiotaxis de leucocitos y es inactivado por oxidación omega.
glutation-S-transferasa une C6 del LTA4 al grupo sulfihidrilo de cisteína del glutatión, da origen al LTC4. gammaglutamil-
transpeptidasa separa el ácido glutámico, da origen al LTD4 y, dipeptidasa separa glicina dando origen a un ácido mercaptúrico: el
LTE4 (inactivo).

In vitro, la gamma-glutamil-transpeptidasa cataliza la formación del gamma-glutamil- LTE4 (LTF4), no hay evidencias de que ello
ocurra in vivo.

Los 3 leucotrienos conforman sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRL-A o SRS-A), importante en reacciones de
hipersensibilidad (asma, rinitis, dermopatías alérgicas). Cuando AINE inhiben COX, puede aumentar formación de leucotrienos y,
en individuos susceptibles, desencadenar crisis asmáticas o un cuadro de rinitis o un rash, sin que medie exposición a un antígeno.
Algunos AINE pueden inhibir a la LTA sintetasa, no tiene consecuencias prácticas, se elevan niveles de HPETE y HETE que tienen
mismos efectos que leucotrienos. diferencias de susceptibilidad individual a los leucotrienos, las variaciones en la velocidad de
inactivación de éstos y múltiples vías metabólicas del AA, explican que solamente algunos pacientes presenten síntomas por
aumento de los niveles de leucotrienos cuando se inhibe la COX con AINE.

leucotrienos actúan a través de receptores específicos, que en los últimos tiempos se han desarrollado antagonistas competitivos
específicos del receptor para LTD4 como el montelukast y zafirlukast utilizados en el tratamiento del asma

En la parte superior de la figura 6, se representan curvas dosisrespuesta a agonistas que caracterizan a receptores.cdr: cuando
hay sólo una curva para más de un agonista, ello indica escasa diferencia de
potencia entre ellos.

FARMACOLOGÍA DE LOS PROSTANOIDES

La PGE1 y sus derivados (misoprostol), derivados de PGE2 (enprostil), la PGI2

y sus derivados (carbaciclina, iloprost)se utilizan con objetivos terapéuticos.
PGE1 y la PGI2 han recibido los nombres de alprostadil y epoprostenol,
respectivamente.

FARMACODINAMIA : Mecanismos de acción

Los prostanoides se unen a receptores de membrana asociados a proteínas G y se los denomina con la letra de la prostaglandina
respectiva seguida de la letra P (ex: receptor para PGI2 : IP, al receptor para tromboxano se lo denomina TP, etc.) se distinguen 2
grupos:

Es importante remarcar el efecto agonista de PGH2 sobre el receptor TP, explica por qué la inhibición de la tromboxano sintetasa
no resulta en una eficaz antiagregación plaquetaria.

----El subíndice de los receptores para PGE identifica subtipos de receptores, no series de prostaglandinas. CDR: cuando hay una
sola curva para varios agonistas, indica escasa diferencia de potencia entre ellos----

ACCIONES FARMACOLÓGICAS

Músculo liso vascular : La PGI2 y las PGE son potentes vasodilatadores*. para mantener abierto el conducto arterioso, (en
malformaciones cardíacas). este efecto de PGs endógenas constituye uso de indometacina para provocar cierre del conducto
arterioso permeable en el prematuro. Estos efectos permiten, explicar por qué los antiinflamatorios no esteroides:

 -administrados al final del embarazo, pueden provocar el cierre precoz del conducto arterioso.
 -pueden inducir insuficiencia renal aguda en neonatos, deshidratados y situaciones en las que el flujo glomerular depende de las
PGs vasodilatadoras.

El TXA2 y la PGF2alfa son vasoconstrictores (efecto que comparten con el LTC4 y el LTD4). TXA2 puede antagonizarse con
bloqueantes de los receptores TP.

Músculo liso bronquial: PGE como la PGI2 provocan broncodilatación, mientras que la PGF2alfa , el TXA2, el LTC4 y el LTD4 son
broncoconstrictores.
 antiinflamatorios no esteroides inhiben actividad de ciclooxigenasa, inhiben síntesis de los prostanoides dilatadores como de
constrictores, si aumentan los niveles de leucotrienos pueden producir broncoconstricción en pacientes asmáticos (asma sensible
a la aspirina).

Músculo liso gastrointestinal: PGF producen contracción tanto de fibras longitudinales como de circulares. PGE provocan
contracción de las fibras longitudinales y relajación de las circulares. Cuando misoprostol o el enprostil se administran por vía oral,
provocan disminución de tránsito intestinal, diarreas y cólicos. diarrea x exceso de prostaglandinas son tratados con
antiinflamatorios no esteroides.

Músculo liso uterino : PGF contraen las fibras musculares lisas del útero humano embarazado o no. Las PGE tienen efectos
diversos:

* La PGI2 y la PGE2 se sintetizan en el endotelio y participan en la modulación local de la microcirculación.

 -Relajan al útero sin embarazo y, si las dosis son altas, cuando hay embarazo.
 -Dosis bajas contraen al útero cuando existe embarazo.

Es importante remarcar que la sensibilidad uterina a las respuestas contráctiles aumentan a medida que progresa el embarazo. El
misoprostol y el enprostil son abortivos, su uso en gastroenterología está contraindicado en embarazadas. En los países en que
el aborto es legal, se pueden utilizar con este fin al principio del embarazo.

Efectos sobre las plaquetas: prostaciclina es potente inhibidor de agregación plaquetaria, mientras que TXA2, producto más
importante del metabolismo del ácido araquidónico, es potente agregante de plaquetas.

Por su efecto sobre plaquetas y efecto vasodilatador, PGI2 puede utilizarse en circulación extracorpórea (incluyendo hemodiálisis)
cuando la heparina está contraindicada o no es suficiente. tiene indicación en pacientes con hipertensión pulmonar primaria y
para la profilaxis de trombosis y/o vasoconstricción en cirugía cardiovascular.

Efectos sobre la mucosa gástrica

PGE y derivados (misoprostol, enprostil ) inhiben secreción ácida del estómago y tienen, un denominado “efecto protector” no
bien caracterizado. X ese efecto se los utiliza en el tratamiento y/o profilaxis de gastritis o de úlceras gastroduodenales; son
efectivos pero no han dado resultados superiores a los de otros tratamientos empleados con el mismo fin.

Sistema nervioso central y periférico

PGE y la PGI2 sensibilizan a nociceptores de terminales nerviosas aferentes a los estímulos químicos (bradiquinina, histamina) o
mecánicos, incrementando la percepción del dolor. Las PGE provocan fiebre por una acción sobre el hipotálamo. Los piretógenos
(ex, interleuquina-1) producirían su efecto estimulando síntesis de PGE2 en hipotálamo. Este es el fundamento de la utilización de
los AINE como antipiréticos.

Las PGE inhiben liberación por estímulo nervioso de noradrenalina y podrían comportarse como moduladores transinápticos. La
importancia clínica de este efecto aún no se ha establecido y no hay evidencias de que el uso de AINE en dosis terapéuticas
incremente la liberación de noradrenalina.

FARMACOCINÉTICA

 misoprostol y el enprostil, por vía oral, se absorben y ejercen efectos sistémicos.

 PGE1 y la PGI2 por vía intravenosa. PGE1 es rápidamente degradada en pulmón y la PGI2 se inactiva no enzimáticamente 1
transformándose en 6ceto- PGF1 . Esta, es sometida a los mismos procesos metabólicos que otras PG y se excreta por orina.

El primer paso en degradación e inactivación de las prostaglandinas es oxidación del 15-OH por la prostaglandina-15-
deshidrogenasa. El grupo cetona es reducido al derivado 13,14-dihidro por la prostaglandina-13-reductasa. Finalmente, sobre este
producto se llevan a cabo reacciones de oxidación beta y omega originándose metabolitos polares que se excretan por orina. El
misoprostol da origen a un metabolito activo y equipotente: el ácido misoprostólico.
 La prostaciclina es el único eicosanoide que no sufre una total degradación presistémica a nivel pulmonar, por lo que algunos la
consideran una hormona.

vida ½ de la PGI2: 3 min ; la de la PGE1: pocos minutos y misoprostol: 30 a 60 min.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

efectos adversos de los AINES clásicos (que actúan fundamentalmente sobre la COX-1). clasificación clásica de los
antiinflamatorios no esteroides en base a su selectividad por la COX. La clasificación actual está basada en la afinidad por la enzima
ciclooxigenasa y estructura química de los mismos como se muestra:

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
INHIBIDORES COX NO SELECTIVOS INHIBIDORES SELECTIVOS COX2
DERIVADOS DE LA ANILINA: Paracetamol DIARYL SUSTITUIDOS PIRAZOLES Celecoxib
ALCANONAS Nabumetona DIARYL SUSTITUIDOS BIPYRIDINAS Etoricoxib
SALICILATOS (ácido acetilsalicílico, diflunisal)
DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRALÍNICO Ácidos mefenámico,
meclofenámico
DERIVADOS DEL ÁCIDO NICOTÍNICO Clonixinato de lisina, Ácido
niflúmico
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO Derivados del ácido
difenilacético (diclofenac)
Derivados indólicos (indometacina)
Otros (sulindac, tolmetina,Ketorolac, etc.)
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO Naproxeno, ibuprofeno,
Ketoprofeno
PIRAZOLONAS (dipirona)
OXICAMOS (piroxicam, meloxicam)

PROPIEDADES COMUNES: FARMACODINAMIA Y REACCIONES ADVERSAS

Inhibición de la actividad de ciclooxigenasa

Concentraciones Inhibitorias50 (CI50). Las CI50 para la inhibición de COX-2 relativa a COX-1 de los antiinflamatorios no esteroides
más relevantes.

Duración de efecto: de diversos AINE depende de dosis administrada, vida media de eliminación y que la inhibición de COX sea o
no competitiva:

- Las dosis usuales analgésicas, antipiréticas o antiinflamatorias de los AINE, producen un efecto cercano al máximo posible para
este grupo terapéutico. Dosis mayores, en general, solamente prolongan el efecto, no aumentan su intensidad.

- Si las vidas medias son similares, las drogas que inhiben irreversiblemente a la COX tienen efectos más prolongados que las que
la inhiben competitivamente.

-Entre los inhibidores reversibles, con dosis que no superen las mínimas para
obtener el efecto máximo, la duración de acción e, proporcional a la vida
media de eliminación.

La duración de acción puede variar entre las distintas indicaciones de un

mismo fármaco y puede, ser menor si la intensidad del proceso que se trata es
mayor. Estos hechos pueden explicarse por las características de la inhibición
de COX, por aspectos propios de cada proceso y fenómenos subjetivos del
paciente, de fundamental importancia en los cuadros dolorosos.

EFECTO ANTIINFLAMATORIO
efectos de las PGs en la inflamación son la vasodilatación arteriolar y potenciación de los efectos (aumento de permeabilidad
capilar, dolor, etc.) de otros intermediarios, como la bradiquinina y la histamina. En los modelos experimentales en los que la
inflamación no es producida por inyección de ácido araquidónico o PGs, éstas parecen no intervenir en las primeras fases de la
inflamación sino que su concentración aumenta una vez desencadenado el proceso, al que mantienen y parecen ser los principales
sostenedores de la fase aguda de la inflamación. Esta secuencia temporal se correlaciona con la llegada de los macrófagos al sitio
de la inflamación y es interesante que la membrana plasmática de estas células es la más rica en ácido araquidónico. El tiempo
transcurrido entre la aplicación del estímulo flogógeno y la llegada de los macrófagos a la zona afectada es relativamente corto y
ello explica por qué el antagonismo o la inhibición de la síntesis de otros intermediarios no ha resultado eficaz en la terapéutica
antiinflamatoria humana.

Al inhibir la síntesis de PGs, los AINE disminuyen la vasodilatación y la permeabilidad capilar, lleva a la disminución de todo el
proceso inflamatorio y rápido alivio del dolor. Los AINE ácidos son eficaces antiinflamatorios. Varios de ellos, además de inhibir la
COx tienen otros efectos bioquímicos. Entre ellos, merece destacarse la capacidad de disminuir la concentración de radicales libres
derivados del O2 (por ejemplo, salicilatos) y que varias drogas inhiben la síntesis de leucotrienos. Diversas evidencias señalan a la
inhibición de COx como el principal mecanismo antiinflamatorio de estos fármacos.

AINE no antagonizan el efecto de las prostaglandinas*, sino que inhiben su síntesis. Por lo tanto, no antagonizan a las PGs
inyectadas o ya liberadas, pero sí al ácido araquidónico.No son útiles, para revertir efectos adversos de prostaglandinas utilizadas
en gastroenterología (misoprostol, enprostil).

Los derivados de anilina carecen de eficacia clínica como antiinflamatorios y su potencia antiinflamatoria, en los métodos
experimentales, es muy baja, mientras que son eficaces analgésicos y antipiréticos. Esta selectividad puede explicarse por
diferencias de afinidad para las PGG peroxidasas (actividad de ciclooxigenasa) que intervienen en estos procesos o por su baja
unión a proteínas: se ha propuesto que, como en la inflamación hay aumento de permeabilidad capilar y exudación de plasma, la
albúmina actuaría como carrier que transportaría los AINE hacia el sitio de la inflamación, determinando una elevada
concentración de los mismos; algunos hechos experimentales apoyan esta hipótesis pero, otros la contradicen.

EFECTO ANALGÉSICO: AINE ácidos como los básicos son eficaces analgésicos. Si el dolor es un síntoma de un proceso inflamatorio
importante, las drogas ácidas son más eficaces. Pero si el dolor es debido a traumatismos, a procesos degenerativos con escasa
inflamación (ex artrosis) o a otras causas, derivados de la anilina son tan eficaces como las drogas ácidas.

efecto analgésico de los AINE es debido a un efecto a nivel delSNC, se desconocen el mecanismo involucrado como el sitio del SNC
en el que se ejercería ese efecto. Los antiinflamatorios pueden aliviar contracturas musculares secundarias a dolor por inflamación
o traumatismo. No hay evidencias de que en estos casos el agregado de un relajante muscular aumente el efecto.

Como los efectos analgésicos de los AINE y los opiáceos se producen por mecanismos diferentes, se potencian entre sí. Las
asociaciones no fijas de AINE con opiáceos se utilizan para el tratamiento de dolores intensos, observados en cáncer.

EFECTO ANTIPIRÉTICO : x inhibición de síntesis de PGs a nivel hipotalámico. AINE disminuyen la temperatura corporal si ésta ha
aumentado por efecto de sustancias denominadas piretógenos, que inducen la síntesis de PGs hipotalámicas. Las hipertermias
mediadas por otros mecanismos (ex: intoxicación con atropina, intoxicación con salicilatos) no son modificadas por los AINE.
Cuando se administra un AINE a un paciente con fiebre, hay vasodilatación y sudoración, mecanismos que determinan la pérdida
de calor; es importante mantener abrigado al paciente mientras estos efectos se manifiestan. sensación de calor x vasodilatación
puede inducir al paciente a desabrigarse, y enfriamiento. Por acción de los AINE la temperatura corporal desciende hasta su nivel
basal, sin llegar a la hipotermia, hecho que los diferencia de otras drogas (por ejemplo, antipsicóticos).

En síndromes catastróficos, la hipertermia es debida principalmente a la excesiva producción de calor por la hiperactividad
muscular pero, además, la destrucción de tejido muscular puede dar lugar a la producción de piretógenos endógenos. AINE tienen
papel secundario en reducción de temperatura en estos enfermos, el enfriamiento del paciente la medida más adecuada.

EFECTOS A NIVEL DEL TUBO DIGESTIVO

Desde una simple molestia epigástrica hasta hemorragias severas o perforaciones gástricas o intestinales, asociados al uso de los
AINE ácidos. estas reacciones adversas pueden llevar a la muerte del paciente. No se han reportado reacciones adversas digestivas
con los derivados de la anilina (paracetamol) y la incidencia de lesiones de la mucosa gástrica es menor con el uso de los
inhibidores selectivos de la COX-2. Las PGs parecen ejercer varias funciones en la mucosa gástrica (a este nivel la ciclooxigenasa
relevante es la COX-1,):

 -Inhibición de la secreción de hidrogeniones (inducida por diversos estímulos).

 -Estimulación de la secreción de mucus (mucina y bicarbonato).
 -Disminución de la retrodifusión de hidrogeniones (probablemente como consecuencia de las 2 acciones anteriores).

la inhibición de la síntesis de PGs favorezca el desarrollo de lesiones de la mucosa gástrica.

Factores de riesgo para complicaciones gastrointestinales graves : asociadas a los AINE ácidos:

 -Riesgo general. Entre 2 y 3 veces por encima de quienes no toman AINE.

 -Sexo. No hubo diferencias significativas entre los sexos.
- Antecedentes de eventos digestivos previos. Duplica el riesgo de padecer una complicación gastrointestinal seria.
 -Uso concomitante de glucocorticoides. El riesgo fue prácticamente el doble entre quienes recibieron AINE + glucocorticoides
que entre quienes recibieron AINE solamente.

-Tiempo de tratamiento. El riesgo de padecer una complicación gastrointestinal seria fue 8 veces mayor entre quienes recibieron
AINE por menos de 1 mes, que entre los no tratados. Ese riesgo fue menor con tratamientos más prolongados. Este hecho,
paradojal, puede explicarse por 2 motivos:

o Es probable que pacientes más susceptibles, al presentar una complicación grave al comienzo del tratamiento, lo suspendan y,
en consecuencia, no están incluidos entre los evaluados después de los 3 meses.
o Estudios efectuados con indometacina y aspirina arrojaron evidencias de una adaptación de la mucosa gástrica ante la agresión
que significa un tratamiento con AINE. Esta adaptación (disminución de lesiones a pesar de continuar el tratamiento) parece ser
debida a aumento del recambio celular en la mucosa.

-Edad. superior en mayores de 60 años. debido a diversas razones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Además, su organismo
tiene menor capacidad de reparación que el organismo joven, es concebible que el recambio de la mucosa observado en lo
jóvenes no sea tan efectivo en los ancianos. Otro hecho que favorece la gravedad de complicaciones en los mayores de 60 años, es
que muchas veces no les llama la atención síntomas como un dolor no muy intenso o mareos, lo que retarda la consulta.

-Droga utilizada. No todas las drogas tienen igual riesgo. la droga de menor riesgo, éste fue 2,27 veces mayor que entre los no
medicados.

-Influencia de la dosis, la vía de administración y la forma farmacéutica: las características farmacodinámicas de AINE sugieren que
se debe alcanzar el efecto máximo con dosis no demasiado altas y que dosis superiores prolongan el efecto, que también,
contribuye a aumentar el riesgo. La vía parenteral disminuye (no anula) el riesgo y/o la gravedad de las complicaciones digestivas.
Este hecho puede explicarse por el atrapamiento iónico. Siendo drogas ácidas, al distribuirse entre el jugo gástrico y el citosol de
una célula de la mucosa, la concentración intracelular será mucho mayor que la del jugo gástrico. si la distribución se efectúa entre
el plasma (droga libre) y citosol, la concentración de droga será un poco menor en la célula. Si se tiene en cuenta que, además, con
una misma dosis, las concentraciones de droga en jugo gástrico son superiores a las de droga libre en plasma, se comprende que,
si se administra el fármaco por vía oral, las concentraciones en el citosol de las células gástricas serán mucho mayores que si la
misma dosis se administra por vía parenteral y, en consecuencia, es mayor el riesgo de complicaciones digestivas.

el atrapamiento iónico en el citosol respecto al jugo gástrico es de unas 200 veces para la droga de pKa 4,7; de unas 3.000 veces
para la aspirina (pKa 3,5) y es mayor de 9.500 veces para la droga de pKa 2,97; es decir, el atrapamiento iónico en el citosol
respecto al jugo gástrico es mayor cuando disminuye el pKa de la droga o, con otras palabras, si dos drogas tienen igual
concentración en jugo gástrico, la de menor pKa tendrá mayor concentración en las células de la mucosa gástrica (en estado
estacionario). En consecuencia, el pKa del fármaco es otro de los factores que influencian su capacidad de producir lesiones en la
mucosa gástrica. Las formas farmacéuticas de liberación prolongada, bombas osmóticas y preparados con capa entérica, liberan
toda o casi toda la droga en la luz intestinal, disminuye el riesgo de lesiones gástricas, aumenta el riesgo de complicaciones
intestinales.
Efecto a nivel de las plaquetas: AINE ácidos inhiben la agregación plaquetaria, x inhibir la síntesis de tromboxano A2 en las
plaquetas (en estas células se expresa la COX-1). Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregación plaquetaria, debe
suspender cualquier AINE que esté tomando. Este efecto debe distinguirse del efecto profiláctico de cuadros tromboembólicos *
que es particular de la aspirina y será analizado más adelante.

*Lamentablemente, también a este efecto se lo denomina antiagregante plaquetario, lo que crea confusión por utilizarse el mismo
término para dos conceptos distintos (ver más adelante). Por lo menos, para algunos casos (por ejemplo, bloqueantes ), existen
evidencias de que esta interacción sería debida a la inhibición de la síntesis de PGI2.

Efectos a nivel vascular

encargada de la generación de PGI2 a este nivel, sn ambas enzimas (COX-1 y 2) intervienen en este proceso, y COX-2 sería la
principal productora de prostaciclina. Los AINE ácidos y los Coxib inhiben la síntesis de prostaciclina (PGI2) en endotelio vascular.

Efectos adversos a nivel cardiovascular

inhibidores selectivos de la COX-2 (los Coxib) provocan ACV (ej. el Rofecoxib fue retirado del mercado en función de la aparición de
tromboembólicos). Los estudios en los cuales se comparan dichos fármacos con placebo o AINE tradicionales, han puesto de
manifiesto la asociación del uso prolongado de los inhibidores de la COX-2, y de algunos otros AINE, con riesgo de eventos
tromboembólicos cardiovasculares. ambas formas de la COX en la regulación de la homeostasis plaquetaria. Así, una mayor
inhibición de la COX-2 (principal isoforma a nivel endotelial) frente a la COX-1 (principal isoforma a nivel plaquetario) y, por ende,
de la síntesis de PGI2 endotelial, desplazaría el balance TXA2/PGI2 hacia un estado de proagregación plaquetaria y
vasoconstricción.

edad avanzada es un factor de riesgo en hipertensión arterial asociada al uso de AINE, administración de dichos fármacos
incrementa 1.7 veces la posibilidad de instituir una farmacoterapia antihipertensiva. se puede afirmar que: a) en relación a los
Coxib, su uso continuado conlleva un aumento del riesgo cardiovascular (ej.IAM), b) en relación con el Diclofenac, el uso de dosis
de 150 mg/día se asocia a un aumento del riesgo de eventos trombóticos y c) para el resto de los AINE, la evidencia actual parece
mostrar que el riesgo también se observaría con otros AINE, exista un incremento del riesgo cardiovascular, si se usan dosis altas
de forma prolongada.

EFECTOS RENALES : AINE pueden producir insuficiencia renal aguda y la nefropatía por consumo de analgésicos. Otros (ex: ,
necrosis tubular) son particulares en algunas drogas.

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

En diversas situaciones fisiopatológicas (deshidratación) las PGs mantenimiento del flujo glomerular. se produce un aumento de
las concentraciones intrarrenales de angiotensina II, que produce 2 efectos a nivel renal:

-Vasoconstricción. Que determina una importante disminución del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo renal.

-Aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2, PGI2), antagonistas funcionales del efecto anterior (a nivel
renal la ciclooxigenasa más relevante es la COX-1). El balance, es el mantenimiento del filtrado glomerular con una disminución
pequeña a moderada del flujo sanguíneo renal. Probablemente, ambos efectos de la angiotensina II se produzcan a partir de un
mismo mecanismo: los receptores AT1 para el péptido están acoplados: estimulación de fosfolipasa C liberación de (IP3) y de l
(DAG). El IP3 aumenta las () de Ca++ citosólico, con consiguiente vasoconstricción. Del DAG, por acción de la diglicérido lipasa, se
libera ácido araquidónico.

La inhibición de la síntesis de PGs vasodilatadoras por los AINE ácidos, lleva a diversos grados de disminución del filtrado,
pudiendo llegar a la insuficiencia renal aguda. Los ancianos constituyen un grupo de riesgo ppalmente en verano, pues tienden a
no sentir suficiente sed, por lo que restringen la ingesta de agua y pueden presentar diversos grados de deshidratación, que más
de una vez se pone manifiesto, a raíz de la ingesta de AINE, por aparición de la complicación renal.

Efectos a nivel bronquial

Al liberarse ácido araquidónico, este puede ser metabolizado hacia PGs y leucotrienos (LTs), generándose broncodilatadores y
broncoconstrictores. Al inhibirse la actividad de ciclooxigenasa ( a este nivel predomina la COX-1), una mayor fracción de ácido
araquidónico se metaboliza por la vía de la 5-lipooxigenasa.

Los leucotrienos son broncoconstrictores y algunos pacientes asmáticos hacen accesos de asma cuando ingieren AINE ácidos. Este
cuadro se denomina asma sensible a aspirina y solamente lo presentan algunos asmáticos. En estos casos deben obviarse AINE
que, si pueden administrarse a pacientes asmáticos en los que se haya comprobado que no son sensibles a aspirina. Los
glucocorticoides, en cambio, al inhibir la fosfolipasa A2, disminuyen la síntesis tanto de PGs como de LTs (fig. 11, C) y, además,
tienen varias otras acciones que determinan que no tengan efectos adversos a nivel bronquial.

Efecto sobre el útero

En útero grávido, en el último trimestre, tanto la PGF2alfa como la PGE2 estimulan las contracciones uterinas. inhibir la síntesis
de PGs, los AINE pueden producir una disminución de la motilidad uterina y retardo del trabajo de parto. Este efecto puede ser
adverso (si el AINE se administró con otro fin) o terapéutico, pero se los utiliza con este fin, debido al riesgo de cierre precoz del
conducto arterioso.

Riesgo fetal y neonatal: Primer trimestre del embarazo

Ante la falta de evidencias claras a favor o en contra de una potencialidad teratogénica en humanos, es preferible abstenerse de
usarlos durante el primer trimestre. Los derivados de la anilina son considerados drogas de riesgo fetal A (sin evidencia de
trastornos fetales humanos, a pesar de haberse usado extensamente).

Período perinatal

prostaglandinas vasodilatadoras mantienen permeable el conducto arterioso. AINE ácidos, inducen su cierre. El cierre precoz del
conducto arterioso, es el mayor riesgo del uso de los AINE en el último trimestre del embarazo. La indometacina se emplea para el
tratamiento del conducto arterioso persistente en el neonato (el riesgo de insuficiencia renal aguda es elevado en estos casos).

FARMACOCINÉTICA : Los AINE ácidos poseen varias propiedades farmacocinéticas comunes.

Absorción y biodisponibilidad

Los AINE ácidos (salvo excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por vía oral. compuestos de
aluminio retardan su absorción. absorción de varios AINE ácidos está retardada si se administran simultáneamente bloqueantes
H2.

Unión a proteínas plasmáticas: AINE ácidos poseen elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus interacciones importantes se
producen a este nivel:

- Anticoagulantes orales: AINE ácidos desplazan a anticoagulantes orales (ACO) de su unión a albúmina. Facilitan salida de los ACO
desde el plasma hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actúan y se eliminan. El resultado de esta interacción es una
disminución de vida media del ACO, con aumento de su efecto anticoagulante.

- Metotrexato. AINE ácidos desplazan a este antineoplásico de su unión a albúmina. Interfieren con su eliminación. Con muchas
drogas (ex: fenitoína, diazepam, sulfonilureas de segunda generación) la disminución de la fracción unida a albúmina producida
por el uso concomitante de AINE ácidos, parece carecer de importancia clínica si la función hepática no está alterada.

Eliminación: El principal mecanismo de eliminación de AINE ácidos es biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se
eliminan en parte por excreción renal. Estas moléculas activas como los metabolitos de todos los AINE ácidos, se secretan por el
mec sodio dependiente de secreción de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes:

-Hiperuricemia. por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Los salicilatos pueden, inhibir la reabsorción del ácido
úrico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas,
uricosúricas a dosis más altas. los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosúricos.
-Metotrexato. Además de aumentar la fracción libre de metotrexato en plasma, AINE ácidos compiten por la eliminación del
antineoplásico. combinación de ambas interacciones puede llevar a una toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del
paciente. metotrexato y AINE ácidos pueden llegar a usarse simultáneamente en pacientes con artritis reumatoidea:

NO CONFIARSE EN LAS BAJAS DOSIS DE METOTREXATO . Si un paciente con cáncer requiere recibir analgésicos mientras está
recibiendo el metotrexato o en los días siguientes, no debe recibir AINE ácidos: el paracetamol, los opiáceos y los glucocorticoides
son alternativas válidas y eficaces (según la indicación del AINE).

-Tiazidas y diuréticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diuréticos necesitan secretarse en el túbulo renal, para llegar por la
luz tubular a su sitio de acción. AINE ácidos, al competir por la secreción tubular, disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo
prolongar la duración del efecto diurético.

Vida media de eliminación: La duración de acción de los AINE que inhiben competitivamente la actividad de ciclooxigenasas, está
relacionada a su vida ½ de eliminación.

ACIDO ACETILSALICILICO

Droga Patrón de los salicilatos y la de los antiinflamatorios no esteroides en las investigaciones clínicas. Ácido acetilsalicílico es la
denominación común internacional, el nombre oficial de USA es aspirina. Para el análisis del efecto preventivo de las
enfermedades tromboembólicas, efecto que distingue a la aspirina de todos los otros AINE.

FARMACOCINÉTICA

ABSORCION ELIMINACIÓN INFLUENCIA DEL PH URINARIO

estómago y en intestino( la mayor parte
en éste, debido a su mayor superficie
absortiva y al t1/2 de vaciado gástrico)
- AAS: poco soluble en agua el agregado
de HCO3 acelera la abs y eliminación.
- up el pH, AAS se disuelve mejor; la
fracción no ionizada disminuye pero, al
aumentar la () total de droga disuelta, la
() absoluta de droga no ionizada aumenta
fracción biodisponible del AAS es 60-70 % orinas ácidas, 2 % del total de salicilatos
rápidamente se desacetila AAS urinarios es AS (no biotransformado). Ese
% up to un 30 % si se alcaliniza la orina.
desacetilación en mucosa intestinal, la alcalinización de la orina reduce un 25 %
sangre portal y el hígado. la vida media del ácido salicílico.
eliminación presistémica del 30-40 % de bicarbonato de sodio acelera la absorción
la aspirina de AAS y acorta la vida media del AS.
La vida ½ del AAS es 15 minutos y dosis
independiente pero su metabolito es
dosis y pH urinario dependiente

Biotransformación del ácido salicílico e influencia de la dosis

A constante el pH urinario, la vida media del ácido salicílico (AS) aumenta al aumentar la dosis de AAS administrada. Con dosis
menores a 500 mg, la vida media del AS es del orden de las 2 horas. Con dosis de AAS de 1-2 g, la vida media del AS es 4 horas.

En intoxicados, vuda ½ de 20 horas. principal vía metabólica del AS es la conjugación con glicina (formación ácido salicilúrico).
Con dosis bajas de AAS y orina ácida, representa casi el 70 % del total de metabolitos urinarios. Esta vía se satura, por lo que, al
aumentar la dosis, el porcentaje de ácido salicilúrico entre los metabolitos urinarios va decreciendo. Esta vía es la que determina
que la eliminación del AS sea dosis dependiente. La segunda vía en importancia, es conjugación con ácido glucurónico formando
ésteres y éteres. Estos metabolitos representan 30 % de los metabolitos urinarios (orina ácida) cualquiera sea la dosis de AAS. Es
decir, esta vía no se satura con () de AS obtenibles in vivo. La oxidación a ácido gentísico y la posterior conjugación de éste con
glicina o con glucurónico no contribuyen a más del 1-2 % del total de metabolitos urinarios.

FARMACODINAMIA : Mecanismo de acción

aspirina es inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa. aspirina actúa sobre ambas isoformas de la enzima, pero es
altamente selectiva sobre la COX-1 acetilando la serina-530. Sobre la COX-2 acetila la serina-516. El AS es un inhibidor reversible y
4 veces menos potente, aunque más selectivo sobre la COX-2 ; algunas evidencias sugieren que, además, podría disminuir la
concentración de radicales libres. () más altas de AS, desacoplan la fosforilación oxidativa. Con dosis de 0,3 a 2 g de AAS, la vida
media de eliminación del AS es unas 8 a 16 veces mayor que la de la droga madre, por lo que casi todos los salicilatos encontrados
en suero durante un intervalo entre dosis, corresponden al metabolito (AS) y no a AAS.
Efecto preventivo de accidentes tromboembólicos

A pesar de que todos los AINE ácidos inhiben la agregación plaquetaria, solamente la aspirina tiene un efecto preventivo de los
accidentes tromboembólicos, es efecto antiagregante plaquetario. Es importante señalar que los ensayos clínicos han evaluado el
efecto preventivo y no la acción antiagregante plaquetaria. Al absorberse, el AAS entra en contacto con las plaquetas ya en la
circulación portal. De esta manera, las plaquetas toman contacto con las () más altas del inhibidor irreversible de la COX-1. Al
llegar la droga al ventrículo derecho, ya parcialmente convertida en ácido salicílico, se diluye con la sangre de todo el organismo
que llega al mismo sitio. En consecuencia, el endotelio (lugar de síntesis de PGI2) está expuesto a menores concentraciones de
AAS que las plaquetas (lugar de síntesis de TXA2). Mientras el AAS se está absorbiendo (1 a 2 horas) es altamente probable que,
prácticamente, todas las plaquetas pasen por la circulación portal, siendo entonces factible que las concentraciones de AAS sean
suficientes como para acetilar toda la enzima de las plaquetas pero no la del endotelio vascular. Este es el mecanismo menos
objetable de todos los propuestos para explicar el efecto preventivo de los accidentes tromboembólicos de la aspirina. Por no
tener núcleo, las plaquetas no pueden sintetizar proteínas; las células endoteliales (nucleadas) si pueden hacerlo. De esta manera,
las células endoteliales pueden reemplazar la enzima irreversiblemente inhibida, mientras que las plaquetas no pueden hacerlo.
indometacina (otro inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa) no resulta útil en la profilaxis de accidentes
tromboembólicos. Sin embargo, combinada con la explicación anterior, da lugar a una hipótesis coherente.

A pesar de que el AAS inhibe en forma irreversible la síntesis del TXA2 plaquetario, se administra una dosis todos los días, pues
cada día se producen un 10 % de nuevas plaquetas, cuya agregación no queda inhibida en los tratamientos intermitentes.

Desacople de la fosforilación oxidativa

adquiere importancia en la intoxicación por salicilatos. Al desacoplar la fosforilación oxidativa, los salicilatos aumentan el consumo
de O2 y la producción de CO2. El aumento de la pCO2 estimula al centro respiratorio y, el consiguiente aumento de la ventilación,
puede llevar a una alcalosis respiratoria. al estar desacoplada la fosforilación oxidativa, se incrementa la glucólisis anaeróbica, con
producción de metabolitos ácidos, pudiendo llegar a una acidosis metabólica. La acidosis se observa, con dosis mayores que las
necesarias para producir alcalosis, pero los niños pueden presentar directamente acidosis. Otro efecto relacionado con el
desacople de la fosforilación oxidativa, es la hipertermia (en las intoxicaciones agudas). La hipertermia puede ser un síntoma
precoz de la intoxicación salicílica, debe efectuarse bien el diagnóstico, un error no raro es administrar más aspirina para bajar la
“fiebre”.

Otros efectos

Los salicilatos son estimulantes del SNC , del centro respiratorio. Estimulan la respiración por dos mecanismos: uno indirecto (por
aumento de pCO2) y otro directo. A dosis tóxicas altas, puede inhibir el centro respiratorio, es común una acidosis mixta:
respiratoria y metabólica.

Los salicilatos tienen alta eficacia para tratar los episodios agudos de fiebre reumática. es la indicación que requiere mayor dosis
(ex, 6 g/día de AAS) y niveles séricos superiores a los 350 g/mL. Los salicilatos tienen acción antivitamina K, que no se manifiesta
salvo en las intoxicaciones (salicilemia elevada) o cuando el paciente está tratado con anticoagulantes orales. Es importante
remarcar que los salicilatos tienen 3 niveles de interacción con los anticoagulantes orales (dicumarínicos):

-Disminución de la unión a proteínas del anticoagulante.

-Suma de efectos antivitamina K.
-Suma del efecto anticoagulante de los dicumarínicos con el efecto antiagragante plaquetario de la aspirina.

El resto de los efectos de la aspirina son comunes con los otros AINE ácidos.

REACCIONES ADVERSAS: salicilatos agregan los debidos al desacople de la fosforilación oxidativa y a sus efectos sobre SNC.

intoxicación crónica es salicilismo y se caracteriza por cefaleas, zumbidos, hipoacusia, trastornos de la visión, confusión mental,
sudoración, sed, hiperventilación y trastornos digestivos.
 La intoxicación aguda se caracteriza por los trastornos del SNC ( no es rara la depresión) y trastornos del equilibrio ácido-base
arriba descriptos. En este caso, además de las causas de acidosis mencionadas, hay alta () de iones salicilato, que contribuye a la
acidosis metabólica. La gravedad de la intoxicación depende de los niveles séricos de salicilato:

 -Leve. Se caracteriza por síntomas de irritación gastrointestinal, zumbidos, taquipnea, alcalosis respiratoria, puede haber aumento
moderado de Tºcorporal. En niños, este síntoma es llamativo e inducir a su medicación con AAS y el agravamiento del cuadro.
 -Moderadamente grave. Hipertermia franca, deshidratación, ac metabólica. particularmente grave en niños y ancianos.
 -Grave. Coma, descenso de protrombina, insuficiencia circulatoria.
 -Letal. Insuficiencia respiratoria.

El tratamiento se basa en la corrección de los síntomas (corrección de acidosis y deshidratación, asistencia respiratoria, etc.) y en
acelerar la eliminación de salicilatos, para lo cual la alcalinización de la orina es una medida suficiente en las intoxicaciones no
graves, pero la hemoperfusión es preferible en los casos graves por su mayor rapidez de efecto.

En niños con fiebre de origen viral (se describió inicialmente para varicela), puede producirse el síndrome de Reye, enfermedad
grave que afecta al hígado y al SNC.

INDOMETACINA

inhibidor irreversible de la actividad de ciclooxigenasa (alta selectividad sobre COX-1). Además, por su núcleo indólico, podría
interaccionar con receptores serotonérgicos, hecho que se ofrece como explicación para las cefaleas frontales (a veces, intensas)
que se observan en la cuarta parte de los pacientes. El mismo mecanismo podría explicar la excitación psíquica que, a veces,
puede observarse. Además de este efecto adverso y de comunes a los otros AINE ácidos, puede producir neutropenia o
trombocitopenia. Su vida media de eliminación es de 2 a 6 horas. Es eficaz como antiinflamatorio para el tratamiento del ataque
agudo de gota. Su efecto es más precoz que el de la colchicina, pero puede producir un ligero aumento de la uricemia.

Es una droga de muy alta eficacia terapéutica, uso se limita por la alta frecuencia de reacciones adversas (más DEL 50 %)

OTROS DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO

DICLOFENAC

alta eliminación presistémica, su fracción biodisponible es 50 %. Si bien su vida media es de las más cortas entre los AINE, sus
efectos articulares no son tan breves, pues se concentra en el líquido sinovial. Es un antiinflamatorio de muy alta eficacia clínica,
cn baja afinidad por la COX-1 en comparación con la aspirina, indometacina y piroxicam. Además de las reacciones adversas
comunes a los AINE ácidos, puede producir aumento de las transaminasas séricas, en cuyo caso debe suspenderse el tratamiento.
Las transaminasas deben determinarse en los tratamientos prolongados, especialmente en los primeros 2 meses.

KETOROLAC

derivado del ácido acético con gran potencia analgésica y menor efecto antiinflamatorio. Posee actividad antiinflamatoria por vía
tópica a nivel ocular. biodisponibilidad oral (80%) con una vida media de 4 – 6 horas. Comparte mismos efectos adversos del grupo
pero se han observado mayor incidencia de reacciones graves gastrointestinales (sangrados), insuficiencia renal aguda y anafilaxia
por lo que fue retirado del mercado en algunos países, y se recomienda no utilizarlo por tiempo mayor a 5 días.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

este grupo parece tener menor riesgo de toxicidad digestiva, pero el riesgo de complicaciones digestivas serias es, por lo menos,
el doble que entre quienes no usan AINE. El naproxeno puede producir, efectos adversos comunes a los AINE, cefaleas, mareos,
depresión, ototoxicidad, ictericia. No es necesario modificar las dosis en la insuficiencia renal, pero deben disminuirse en la
insuficiencia hepática. En ancianos deben tomarse mismas precauciones que con aspirina. En relación a sus vidas medias,
ketoprofeno es 90 min, ibuprofeno de 2 horas y naproxeno 14 horas, este último considerado dentro de los AINES de vida
media prolongada por lo que permite menor número de tomas.

PIRAZOLONAS Este es un grupo cuyo empleo ha disminuido a nivel mundial, debido a las complicaciones hematológicas.
DIPIRONA
analgésicos más usados en Argentina. eficaz como analgésico y antipirético. Aparentemente, es menos eficaz que otros AINE como
antiinflamatorio. Presenta 2 Reacciones Adversas importantes: LA AGRANULOCITOSIS Y UN CUADRO DE TIPO SHOCK
ANAFILÁCTICO. La agranulocitosis por dipirona es una reacción adversa grave y que pone en peligro la vida del paciente. reacción
adversa que se observa ppal en razas sajonas. es un AINE muy utilizado en nuestro medio. El mecanismo de producción de la
agranulocitosis no está claro, pero se postula un mecanismo de tipo inmunológico. No están definidos los grupos de riesgo. Si un
paciente presentó agranulocitosis por dipirona, la vuelve a presentar si se vuelve a administrar la droga. El cuadro de tipo shock
anafiláctico. Se observa en adultos (no en niños) y las vías inyectables y las dosis mayores de 1 g son dos factores de riesgo
claramente identificados. Su incidencia se estima en 1 cada 5000 pacientes. Por uno u otro motivo, esta droga está prohibida o
con uso restringido en muchos países. denominación común internacional es metamizol** y en la Farmacopea Argentina figura
como novaminsulfonato sódico

PIROXICAM: no es un inhibidor irreversible de la ciclooxigenasa, su prolongada vida media (48 horas) determina que, su efecto
sea tanto o más prolongado que el de los inhibidores irreversibles. Cn alta afinidad por la COX-1. principal ventaja radica en su vida
media prolongada, que lo hace una droga adecuada para tratamientos crónicos. puede demorar 1-2 semanas hasta alcanzar el
estado estacionario. No es aconsejable utilizar una dosis de ataque para conseguir un efecto más rápido, las dosis de ataque
siempre tienen mayor riesgo de alcanzar niveles supraterapéuticos (x variación interindividual) y en este caso se cuenta con
fármacos de igual eficacia y menor latencia de acción. Dada su larga vida media, AINE que más riesgo presenta de daño de la
mucosa gástrica.

MELOXICAM

El meloxicam es un derivado oxicamo se caracteriza por presentar mayor afinidad sobre la COX-2 en relación a la COX-1. Estas
propiedades le otorgan una significativa menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales, renales, hemorrágicos y
pulmonares cuando se lo compara con los restantes AINE, fundamentalmente aspirina, piroxicam e indometacina. Post
administración oral de meloxicam se detecta una biodisponibilidad del 89 % y una lenta absorción digestiva, alcanzando la
concentración plasmática pico a las 5-6 horas. X vía intramuscular la absorción es rápida y biodisponibilidad del 100 %. El
meloxicam se metaboliza en el hígado por oxidación; su vida ½ 20 horas y se excreta por orina y bilis. niveles plasmáticos estables
se alcanzan, luego de administración de dosis diarias de meloxicam, en 3 a 4 días. El meloxicam ha demostrado efectividad en el
tratamiento de artritis reumatoidea y osteoartritis (artrosis).

** No confundir con metimazol: metilmercaptoimidazol (antitiroideo).

DERIVADOS DEL ÁCIDO ANTRANÍLICO

conocidos, como fenamatos. menor eficacia como antiinflamatorios. El ácido meclofenámico es inhibidor irreversible de la
actividad de ciclooxigenasa, las otras drogas del grupo son inhibidores competitivos. El ácido mefenámico para el tratamiento del
síndrome de tensión premenstrual. Las vidas medias de los ácidos mefenámico y meclofenámico son del orden de las 3 horas.

CLONIXINATO DE LISINA

derivado del ácido nicotínico en arg y España. presenta una marcada acción analgésica y antiinflamatoria en patologías de dolor
agudo (traumatismos, episiotomía, extracción dental, dismenorrea, etc.) y baja incidencia de efectos adversos gastrointestinales,
renales, hemorrágicos y pulmonares. baja afinidad por la COX-1 en comparación con la aspirina, la indometacina y piroxicam, y un
cociente de potencia para la inhibición de COX-2 relativa a COX-1 (COX-2/COX1) similar a los observados con ibuprofeno y
diclofenac. Farmacocinéticamente: rápida y total absorción gastrointestinal luego de su administración oral. Alcanza niveles
sanguíneos picos antes de 30 minutos y vida media plasmática es 90 minutos. Sufre una amplia metabolización hepática por
oxidación y sus metabolitos hidroxilados e hidroximetilados se excretan por orina y, una pequeña proporción por bilis.

PARACETAMOL: FARMACODINAMIA

analgésico y antipirético es similar a la de los AINE ácidos. ineficaz como antiinflamatorio y, escasos efectos periféricos
relacionados con la inhibición de la actividad de ciclooxigenasa salvo, quizás, la toxicidad a nivel medular renal.

FARMACOCINÉTICA
alta biodisponibilidad por vía oral. Su vida media es de 2 horas y se elimina por biotransformación. Sus metabolitos más
importantes son los conjugados con glucurónico y sulfato. Una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína, resultado de la
reacción con glutatión.

REACCIONES ADVERSAS

Algunos metabolitos del paracetamol pueden producir metahemoglobinemia.

Intoxicación aguda : El sistema microsomal puede hidroxilar el paracetamol a N-acetilbenzoquinoneimina (NABQ), un compuesto
reactivo. Este compuesto se conjuga con glutatión, pero si la disponibilidad de glutatión disminuye, la NABQ reacciona con
componentes celulares, llevando a la necrosis tisular. Esto ocurre en hígado (frecuentemente) y en riñón. La necrosis hepática (y la
tubular renal) son el resultado de un desequilibrio entre la producción de NABQ y la disponibilidad del glutatión. Con
disponibilidad normal de glutatión, dosis tóxicas están en el orden de los 10 a 15 g y la dosis letal es el doble. causas que pueden
disminuir esa dosis (aumentar la potencia tóxica):

 -Tratamiento con inductores enzimáticos (aceleran la formación de NABQ).

 -Uso concomitante de otras drogas que consuman glutatión (por ejemplo, doxorrubicina, un antineoplásico).
 -Alcoholismo (se han reportado casos de muerte con solamente 4 g de paracetamol).

Tratamiento

El tratamiento trata de aportar grupos sulfhidrilos para facilitar la síntesis de glutatión. Se emplea la N-acetilcisteína por vía
intravenosa. El tratamiento en el individuo intoxicado, sin esperar que aparezcan síntomas, necrosis es irreversible. La dosis
máxima diaria debe reducirse en alcoholistas y en pacientes tratados con drogas que consumen glutatión (por ejemplo,
doxorrubicina). No se requiere modificar la dosis en la insuficiencia renal, pero debe evitarse su uso en la insuficiencia hepática.

INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2 (COXIB)

uso en el tratamiento de la inflamación y el dolor. compuestos con actividad selectiva sobre la COX-2; la mayor experiencia con el
uso de los mismos sumado a la aparición de estudios clínicos a largo plazo o en pacientes con patología cardiovascular, demostró
que la utilización de los mismos, en particular en pacientes con alto riesgo vascular o en tratamientos a largo plazo, aumentaba la
aparición de eventos trombóticos (IAM , ACV isquémico). Estos hallazgos llevaron a que el laboratorio productor del Rofexocib lo
discontinuara del mercado, y a que se comenzara a cuestionar seguridad del uso de los “Coxib” en tratamiento de la inflamación y
el dolor.

CELECOXIB : antiinflamatorio no esteroideo derivado del grupo químico 1,5diarypirazoles. utilidad para la osteoartrosis, artritis
reumatoidea y dolor agudo. primera droga del grupo de los inhibidores altamente selectivos de la enzima COX2.

El Celecoxib se une en un 97 % a las proteínas plasmáticas, se biotransforma en hígado a tres metabolitos inactivos, se excreta por
riñón (27 % y sólo un 3 % como molécula entera) y por heces ( 57 % ). vida media de 9 a 10 horas. Los efectos adversos incluyen
dispepsia, diarrea y dolor abdominal. El riesgo para inducir úlceras y otros efectos adversos gastrointestinales graves es menor que
con el empleo de los AINE clásicos, aunque no nulo y comparten las mismas interacciones. Estudios recientes que utilizaron
celecoxib a largo plazo (para la prevención de pólipos colónicos) mostraron aumento significativo en aparición de eventos
trombóticos en los pacientes tratados con celecoxib.

ETORICOXIB : inhibidores selectivos COX2, las principales diferencias con el celecoxib estan en las características farmacocinéticas
(vida media más prolongada) lo que permite menor frecuencia de dosificación. Comparte las mismas indicaciones y los efectos
adversos que el celecoxib. La gran diferencia con los AINES clásicos ( clasificación de inhibidores de la COX no selectivos) radica en
la menor incidencia de efectos adversos sobre la mucosa gástrica, no habiendo demostrado ventajas en relación a la eficacia
terapéutica. varios estudios han demostrado el efecto de los mismos (los Coxib) sobre el endotelio observándose un aumento de
los efectos protrombóticos en pacientes de alto riesgo, y mayor riesgo de aumento de la presión arterial.