Moléculas 2014, 19, 14496-14527; doi: 10.

3390 / molecules190914496
ACCESO ABIERTO

moléculas
ISSN 1420-3049
www.mdpi.com/journal/molecules
revisión

Actividad antioxidante y mecanismos de acción de los compuestos naturales

aislados de líquenes: una revisión sistemática

Pollyanna que blancos 1, *, Rita Oliveira CM 2,3, Aldeidia P. Oliveira 2,3, Mairim R. Serafini 4,
Adriano AS Araújo 5, Daniel P. Gelain 6, José CF Moreira 6, Jackson RGS Almeida 7,
Jullyana SS Quintans 1, Lucindo J. Quintans-Junior 1 y Marcio Santos RV 1, *

1 Departamento de Fisiología de la Universidad Federal de Sergipe, São Cristóvão, Sergipe 49100-000,

Brasil; E-Mails: jullyanaquintans@gmail.com (JSSQ); lucindojr@gmail.com (LJQ-J).

2 Las plantas medicinales Centro de Investigación de la Universidad Federal de Piauí, Teresina, Piauí 64049-550, Brasil;

E-Mail: menesesoliveira@gmail.com
3 Departamento de Biofísica y Fisiología de la Universidad Federal de Piauí, Teresina, Piauí 64049-550,

Brasil; E-Mail: aldeidia@gmail.com

4 Núcleo de Farmacia, Universidad Federal de Sergipe, Lagarto, Sergipe 49100-000, Brasil;

E-Mail: maiserafini@hotmail.com
5 Departamento de Farmacia, Universidad Federal de Sergipe, São Cristóvão, Sergipe 49100-000, Brasil;

E-Mail: adriasa2001@yahoo.com.br
6 Departamento de Bioquímica de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Porto Alegre,

Rio Grande do Sul 90035-003, Brasil; E-Mails: dgelain@yahoo.com.br (DPG); jcfm@ufrgs.br

(JCFM)
7 Centro de Estudios e Investigación de Plantas Medicinales de la Universidad Federal de San Francisco del Valle,

Petrolina, Pernambuco 56304-205, Brasil; E-Mail: jackson.guedes@univasf.edu.br

* Los autores a los que debe dirigirse la correspondencia;

E-Mails: pollyannawhite@gmail.com (PASW); marcio@infonet.com.br (MRVS); Tel./Fax: +
55-79-2105-6842 (PASW); + 55-79-2105-6842. (MRVS).

Recibido: 28 May 2014; en forma revisada: September 2 2.014 / Aceptado: 3 Septiembre 2.014 / Publicado: 12
Septiembre 2.014

Abstracto: Las enfermedades crónicas tales como cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares se

caracterizan por un estado mejorado de estrés oxidativo, que puede resultar de la sobreproducción de especies reactivas y / o

una disminución en las defensas antioxidantes. La búsqueda de nuevas entidades químicas con el perfil antioxidante sigue

siendo por lo tanto un campo emergente de interés en curso. Debido a la falta de comentarios en relación con la actividad

antioxidante de compuestos naturales derivados de liquen, se realizó una revisión del potencial antioxidante y
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mechanisms of action of natural compounds isolated from lichens. The search terms “lichens”, “antioxidants”
and “antioxidant response elements” were used to retrieve articles in LILACS, PubMed and Web of Science
published until February 2014. From a total of 319 articles surveyed, 32 met the established inclusion and
exclusion criteria. It was observed that the most common isolated compound studied was usnic acid, cited in
14 out of the 32 articles. The most often described antioxidant assays for the study of in vitro

antioxidant activity were mainly DPPH, LPO and SOD. The most suggested mechanisms of action were
scavenging of reactive species, enzymatic activation and inhibition of iNOS. Thus, compounds isolated from
lichens are possible candidates for the management of oxidative stress, and may be useful in the treatment of
chronic diseases.

palabras clave: líquenes; antioxidantes; elementos de respuesta antioxidantes; DPPH; cáncer; enfermedad crónica

1. Introducción

El estrés oxidativo se caracteriza como un desequilibrio entre la producción de especies reactivas y la actividad de defensa

antioxidante, y su estado mejorado se ha asociado con muchas de las enfermedades crónicas tales como cáncer, diabetes, enfermedades

neurodegenerativas y cardiovasculares [1]. Basado en esto, muchos grupos de investigación han impulsado los esfuerzos para evaluar las

propiedades antioxidantes de los productos naturales. Estas propiedades han sido investigadas a través de ya sea química ( in vitro) o

biológica ( en vivo)

métodos, o ambos [2]. Los resultados de estas investigaciones han llevado a algunos a sugerir que el consumo a largo plazo de alimentos ricos en

antioxidantes puede retardar o evitar la ocurrencia de tales enfermedades [3,4].

Según Brewer [5], la eficacia de un gran número de agentes antioxidantes es generalmente proporcional al número de hidroxilo

(OH) grupos presentes en su anillo (s) aromático. Sobre la base de que, los compuestos naturales parecen tener mejor actividad

antioxidante que los antioxidantes sintéticos utilizados en la actualidad, por lo que un ingrediente particularmente atractivo para los

alimentos comerciales [5].

A pesar del gran número de productos naturales que se consumen actualmente como agentes antioxidantes, la búsqueda de nuevas

entidades químicas con actividad antioxidante sigue siendo un floreciente campo. En este contexto, los líquenes han jugado un papel

importante como fuente de nuevos agentes antioxidantes.

Los líquenes son organismos simbióticos que consisten de un hongo y una o más fotosintéticos socios, este último suele ser o bien

un alga verde o una cianobacteria [6,7]. Se encuentran en una amplia variedad de hábitats naturales o en lugares con bajas

temperaturas, la sequía prolongada oscuridad, y la luz continua [8]. Los líquenes producen metabolitos secundarios característicos y

únicos, y la mayoría de ellos se producen exclusivamente en estos organismos simbióticos [9]. Los compuestos de líquenes más

comunes son los poliquétidos aromáticos, particularmente depsides, depsidones, depsones, dibenzofuranos, y cromonas [10].

Los líquenes se han usado en la medicina popular para numerosos propósitos, entre ellos como astringentes, laxantes, anticonvulsivos,

antieméticos, antiasmáticos, antiinflamatorios, antibióticos, y también para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, respiratorias y

trastornos gástricos [11]. Además, los estudios farmacológicos y biotecnológicos han llevado a cabo con el fin de probar y para desarrollar

biomateriales que contiene compuestos naturales líquenes aislado para los seres humanos utilizan [12,13].
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Por lo tanto, en base a eso, y también debido a la falta de comentarios en relación con la actividad antioxidante de los compuestos naturales de

líquenes aislado, hemos llevado a cabo, por primera vez, una revisión sistemática de la literatura que proporciona una visión general de las

propiedades y los mecanismos antioxidantes de acción de los compuestos naturales aislados a partir de líquenes.

2. Resultados y Discusión

A total of 319 abstracts/citations was identified for preliminary review from electronic and manual searches. The primary
search identified 319 articles, with 214 from PubMed, 24 from LILACS, 71 from Web of Science and 10 from manual
selection. After the removal of duplicates and screening for relevant titles and abstracts, a total of 89 articles was submitted for
a full-text review. Thirty two articles met the inclusion and exclusion criteria established. A flow chart illustrating the progress of
study selection and number of articles at each stage were performed as described in Barreto et al. [ 14] (Figure 1). The
characteristics of included studies were summarized in the Table 1.

Figure 1. Flowchart of included studies. Studies were excluded according to the following exclusion criteria:
studies in humans, studies of mixtures of substances or extracts from lichens, review articles, meta-analyses,
abstracts, conference proceedings, editorials/letters, case reports.

Identified studies from the databases using keywords and bibliographies of relevant articles (n=319):

PUBMED (n=214), WEB OF SCIENCE (n=71), LILACS (n=24), manual selection (n=10)

Duplicates (n=40)

abstracts (n=279)

Excluded (n=190)

Full paper for further reading (n=89)

Excluded (n=56)

Finalselection
Final Selection(n(n=23)
= 32) Reading titles and
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Se desarrollaron los 32 estudios entre 2000 y 2014, en 15 países diferentes, siendo ocho de Asia, diecisiete de Europa
y seis de América del Sur. Entre ellos, Serbia fue el país con el mayor número de estudios, representado por seis estudios,
seguido por Brasil con cinco. Entre estos artículos, se observó que el compuesto aislado más común estudiado era ácido
úsnico, que se citó en 14 de los 32 Total de artículos. Además del ácido úsnico, otros nueve compuestos se refieren con
frecuencia: atranorin, ácido diffractaic, ácido lecanoric, ácido lobaric, ácido stictic, ácido salazinic, ácido fumarprotocetraric,
ácido físódico y los orsellinates.

2.1. ácido de Usnic

El ácido úsnico (UA) es uno de los metabolitos de líquenes más comunes y abundantes. Pertenece a la familia de los
dibenzofuranos y se puede aislar a partir Usnea longissima, U. articulado, U. complanata,
meridionalis U., U. barbata y arbuscula Cladonia, entre otras especies [15-20]. Varias propiedades biológicas se han observado a
partir de este compuesto, tal como [18], antimicrobianos [19] [22] y las actividades anticancerígenas, anti-inflamatorios
gastroprotector [15], cardiovascular [17] y citoprotector [15,21], immunoestimulatory [19 , 23-25], sobre todo a través de su Acttion
antioxidante en la reducción de daño oxidativo [17,25-27] (Figura 2).

Figura 2. la estructura del ácido úsnico y actividades biológicas.

OH
antiinflamatorio OH
3 do gastroprotectores
H 3 do
CH 3

Immunoestimulatory antioxidante
HO O

O
cardioprotector
antimicrobiano O
CH 3

anticancerígeno citoprotector
Pro-oxidante

De acuerdo con Odabasoglu et al. [ 15], UA (25, 50, 100, and 200 mg/kg) exerted gastroprotective effects on
indomethacin-induced gastric ulcers in rat, by reducing oxidative damage. UA promoted the increase of superoxide dismutase
activity (SOD), glutathione peroxidase activity (GPx), total glutathione (GSH) and constitutive nitric oxide synthase (cNOS)
activities, and through the reduction of catalase (CAT), glutathione reductase (GR), lipid peroxidation (LPO), inducible nitric oxide
synthase (iNOS) and myeloperoxidase (MPx) activities. Behera, Mahadik, and Morey [16], studying the cardiovascular protective
activity of UA (0.005–0.2 mg/mL), observed moderate to strong antioxidant activity, in a concentration-dependent manner, in the
free radical scavenging assay (FRSA), nitric oxide radical scavenging assay (NOR) and lipid peroxidation assay (LPO). Stronger
scavenging activity was likewise verified by Ranković et al. [ 19] en el DPPH, reducción de la potencia y los ensayos de SAS. En
este mismo estudio, se detectó también una muy fuerte actividad antimicrobiana frente a bacterias y hongos ( B. mycoides,

B. subtilis, E. coli, K. neumonía, S. aureus, A. flavus, A. fumigatus, C. albicans, P. purpurescens,

P. verrucosum) en el ensayo de MIC.

Jin, Li y Él [22], el estudio de los mecanismos moleculares responsables de los efectos anti-inflamatorios de UA (1, 2.5, 5, 10, y 20? M),

mostraron que este compuesto presentó un efecto inhibidor dependiente de la dosis

Moléculas 2014, 19 14500

efecto sobre el lipopolisacárido (LPS) inducida por factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y la producción de óxido nítrico (NO) en
macrófagos RAW 264.7. Este efecto podría estar asociado con la síntesis disminuida de TNF-α mRNA y óxido nítrico sintasa
inducible (iNOS) proteína [22].
acción citotóxica fuerte de UA (25-100 M) se demostró en el 3- [4,5-dimetiltiazol-2-il] -
bromuro (MTT) ensayo de 2,5 difeniltetrazolio, contra varias líneas celulares de cáncer humano como FemX (melanoma), LS174 (carcinoma

de colon) [19], MCF-7 (adenocarcinoma de mama), HeLa (adenocarcinoma cuello uterino), HCT-116 ( carcinoma de colon) [23], U937

(leucemia monocítica), HL-60 (leucemia monocítica) [24], A2780 (carcinoma de ovario), SK-BR-3 (adenocarcinoma de mama), HT-29

(adenocarcinoma de colon), HCT- 116 p53 - / - ( carcinoma de colon sublínea p53-null) y Jurkat (T leucemia células de linfocitos) [25]. Esta

acción puede ser determinada por la actividad pro-apoptótica, apoyado por la supresión de la viabilidad y la proliferación celular, que se

correlaciona más fuertemente con un aumento del número de células flotantes. Por otra parte, la distribución del ciclo celular puede

presentar una variación, revelando una acumulación de células en la fase S [25]. Sin embargo, Ranković et al. [ 19], observado efectos

pro-apoptóticos correlacionados con un aumento en el número de células en el sub-G 1 fase, mientras que el porcentaje de células en la fase

S y G 2 / fase M se mantuvo sin cambios en comparación con los controles, el apoyo a una G 1 fase de la detención mecanismo. Estos

resultados proporcionan datos científicos que apoyan el uso potencial de la UA en el tratamiento de varios tipos de cáncer.

Por otro lado, los efectos protectores fueron encontrados por De Paz et al. [ 21] contra el daño inducido por peróxido de hidrógeno en células U373

MG (astrocitoma glioblastoma humano). UA mostró una fuerte capacidad antioxidante en el ensayo de oxígeno de la capacidad de absorción de

radicales (ORAC), lo que indica una reducción significativa especies de radicales de oxígeno de producción (ROS). Estos datos indican que la AU

(5-50 g / mL) podría actuar como un agente antioxidante contra los trastornos neurodegenerativos asociados con el daño oxidativo, tales como

enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En un estudio realizado por Santos et al. [ 18], ácido úsnico indujo la mayor liberación de NO

en los macrófagos peritoneales, la promoción de un efecto inmunoestimulador.

Polat et al. [ 26], la evaluación de los efectos genotóxicos y antioxidantes de UA en células sanguíneas humanas, observó que la AU no

indujo efectos mutagénicos en los linfocitos humanos, y el aumento de la capacidad antioxidante total (TAC) a dosis bajas (1 y 5 g / ml) y

en total estado oxidativo (TOS), a una dosis alta (200 mg / ml). Sin embargo, a esta dosis alta, UA disminuyó significativamente los niveles

de TAC.

Por el contrario, ninguna acción antioxidante de la UA fue observada por Dévéhat et al. [ 16] y Thadhani et al. [ 7] en el ensayo de DPPH. El

efecto captador de radicales de antioxidantes en DPPH es un método sencillo y fiable para cuantificar el hidrógeno donación de potencia de los

productos químicos. Desde que se observó actividad de UA en el DPPH, no parecen tener átomos de hidrógeno lábiles. En cuanto a los datos

contradictorios en el ensayo de LPO, las diferentes concentraciones utilizadas podrían haber influido en los resultados de la prueba.

Además, en un estudio realizado por Rabelo et al. [ 27], que probó las propiedades redox UA contra diferentes especies reactivas (RS)

generado in vitro, y evaluado su acción sobre las células neuronales como SH-SY5Y sobre el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2) la exposición, se

observó que UA podría mostrar propiedades antioxidantes significativas en la TRAP / TAR y ensayos de actividad de eliminación de radicales

OH. También induce el desprendimiento de células y la pérdida de viabilidad de las células SH-SY5Y en concentraciones más altas (20 mg /

ml) solo o en presencia de H 2 O 2 o 1% de FBS, relacionado con el aumento intracelular de ROS, que induce un escenario de estrés oxidativo,

potenciada en presencia de H 2 O 2. Las propiedades pro-oxidantes en los sistemas biológicos pueden ser responsables de los posibles efectos

de neurotoxicológicos UA.
Moléculas 2014, 19 14501

La estructura heterocíclica compuesta por dienos conjugados y grupos OH polares de UA sugiere que esta molécula es capaz de actuar

como un agente redox-activo, interactuando así con diferentes RS como se observa en algunos in vitro ensayos por los trabajos descritos

anteriormente. No obstante, los resultados observados en diferentes ensayos biológicos indican que UA puede ejercer ya sea pro-oxidante o

efectos antioxidantes en diferentes tipos de células y tejidos, por lo tanto otros mecanismos tales como la modulación de las enzimas

antioxidantes y sistemas de desintoxicación celular deben investigarse más a fondo para abordar el mecanismo de sus acciones redox.

También, UA puede influir en la polaridad de la membrana interna mitocondrial [20], que puede reflejarse en cambios en la producción RS

basal en diversos grados en diferentes tipos de células. Como el perfil de expresión y la actividad de las mitocondrias varía según el tipo de

célula, el efecto de UA en la integridad y la actividad mitocondrial debe investigarse más en los diferentes modelos celulares estudiadas.

2.2. Atranorin

Atranorin (Figura 3) es un miembro importante del grupo dépsido, que se encuentra en una variedad de especies de líquenes, entre

ellas Cladina kalbii, C. furcata, Lethariella canariensis, revoluta Hypotrachyna y

Usnea articulata [ 8,16,24,28,29]. También posee varias propiedades biológicas tales como antimicrobiano [29], anticancerígeno
[24,25,28], citoprotector [8], antioxidantes [8,28-30] y la actividad pro-oxidante [8].

Figura 3. Atranorin estructura y las actividades biológicas.

HO CH 3
CH 3
antimicrobiano
O OH antioxidante
O HO

OH O O

anticancerígeno
CH 3 OCH 3 citoprotector

Pro-oxidante

Kosanić et al. [ 28] encontró que atranorin (4 a 0.00181 mg / ml) presentó una muy fuerte actividad antimicrobiana contra

bacterias y hongos ( B. mycoides, B. subtilis, E. coli, K. neumonía, S. aureus, A. flavus,

A. fumigatus, C. albicans, P. purpurescens, P. verrucosum) en el ensayo de MIC. Corroborando con estos datos, Marante et al. [ 24] observó

actividad antibacteriana moderada (en el intervalo de concentración desde 0,25 hasta 512 g / ml), sin embargo, sólo contra S. aureus.

Más fuerte actividad citotóxica fue verificada por atranorin, en el ensayo de MTT, en varias líneas celulares de cáncer
humano, tales como U937, HL-60 [24], FemX, LS174 [28], A2780, MCF-7, SK-BR-3, HT -29, HCT-116 p53 - / -, HCT-116 p53 + / + y
Jurkat [25]. En el estudio realizado por Kosanić et al. [ 28], la actividad antiproliferativa fue acompañado por un aumento más fuerte
en el porcentaje de la sub-G 1
la población y la disminución concomitante en G 2 / M, que conduce a una G 0 / GRAMO 1 bloqueo del ciclo celular y la apoptosis induciendo de

una manera dependiente del ciclo celular. Bačrová et al. [ 25] también identificado mayor actividad pro-apoptótica (excepto en la línea

celular A2780), apoyado por la inhibición de la capacidad clonogénico y la proliferación celular. Por otro lado, Melo et al. [ 8] demostrado

ningún efecto citotóxico sobre las células SH-SY5Y, otorgando atranorin con la capacidad de inducir la citoprotección en presencia de

concentraciones tóxicas de H 2 O 2.
Moléculas 2014, 19 14502

Un efecto de eliminación de radicales peroxilo de atranorin (0,1 a 100 mg / ml) en los ensayos de TRAP / TAR también se observó por

Melo et al. [ 8]. También presenta una actividad superóxido dismutasa-como significativa, lo que demuestra un potencial antioxidante contra

los radicales superóxido. Por el contrario, presenta una capacidad de pro-oxidante en un sistema rico en lípidos, la mejora de la formación

de TBARS inducida por termólisis de dihidrocloruro de 2,20-azo-bis- (2-amidinopropano) incubación (AAPH). En ensayos en los que el

potencial antioxidante contra NO y H 2 O 2 se evaluó, atranorin También se demostró para mejorar la producción de tales especies, actuando

como una molécula pro-oxidante, pero sólo a concentraciones más altas.

El peróxido de hidrógeno se sabe que inducen la muerte celular por necrosis estrés dependiente oxidativo y apoptosis, que resulta de

grave daño oxidativo al ADN, lípidos y proteínas. Es muy probable que el pro-oxidativo observado por Melo et al. [ 8] se relaciona con el

intervalo de concentración ensayado, ya que en el estudio de Marante et al. [ 24] dosis más bajas (100-250 M) actuó reduciendo H 2 O 2 / FeCl 2

y la inhibición de LPO, la protección del daño oxidativo por la inhibición tanto de ROS y los radicales libres [24]. Estos últimos hallazgos

fueron corroborados por Papadopoulou et al. [ 29] y Kosanić et al. [ 28], los cuales también observaron una actividad antioxidante notable

de atranorin luminol de ensayo (0,012 a 0,017 mg / ml) en el Co (II) / EDTA inducida meseta quimioluminiscencia y muy fuerte actividad

antioxidante en el DPPH, SAS y poder reductor ensayos, respectivamente . Estas propiedades antioxidantes podrían estar contribuyendo

a sus efectos farmacológicos, tales como para reducir los efectos de daño en la piel y para modular el proceso de curación de heridas

[30].

Aunque los efectos antioxidantes fueron descritos por Melo et al. [ 8], Marante et al. [ 24], Kosanić et al. [ 28] y Papadopoulou et al. [ 29],

ni Dévéhat et al. [ 16] ni Thadhani et al. [ 7] encontrado ninguna actividad antioxidante de atranorin en SOR y SAS, respectivamente. La

presencia de al menos un grupo OH libre, unido a cualquiera de los anillos A o B, es necesario para la actividad SOR; atranorin tiene un

grupo aldehído desactivación en C-3 del anillo A [7]. La cantidad de OH libre también podría estar involucrado en la depuración de

superóxidos-efecto [5]. Otros compuestos de manera similar sustituidos deben ser probados para determinar si estos sustituyentes están

asociados con la actividad.

2.3. ácido Lecanoric

ácido Lecanoric (Figura 4) pertenece a la familia depsidone y se puede aislar de varias líquenes, incluyendo subvacata
usnea Motyka, stuppuem Parmotrema, tinctorum Parmotrema y Parmotrema grayana [ 18,28,31,32].

Figura 4. la estructura del ácido Lecanoric y actividades biológicas.

CH 3 O

antioxidante
CH 3 OH

OO OH

HO OH

Las investigaciones realizadas por Thadhani et al. [ 7], demostró una actividad SOR alto de ácido lecanoric, comparable a la del

galato de normas de propilo (PG) e hidroxianisol butilado (BHA). También verifican una actividad moderada en NOR y DPPH

ensayos, corroborando el informe de Lopes et al. [ 32]. Jayaprakasha y Rao [31] también observaron potencial antioxidante moderada

en el caroteno linoleato de β-modelo

Moléculas 2014, 19 14503

sistema. La actividad antioxidante moderada de ácido lecanoric podía justificarse por sus propiedades atrayentes de electrones debido a los

dos enlaces de hidrógeno entre el grupo 2'-OH y 1 'COOCH 3 / grupos COOH y el 2-OH y los grupos 1-COO- y también debido a la presencia

del grupo COO-, conjugados con un anillo aromático, que también se atractor de electrones [31]. De todos modos, estos estudios sugieren

que el ácido lecanoric es potencialmente capaz de interactuar con los radicales superóxido.

2.4. ácido Diffractaic

ácido Diffractaic (Figura 5) es parte del grupo dépsido y se puede aislar a partir de Usnea longissima,
subvacata U. Motyka y magellanica Protousnea ( Mont.) Krog [18,23,33,34]. Entre sus propiedades, antioxidante [35],
gastroprotector [35], immunoestimulatory [18] y efectos anticancerígenos [23,36] pueden ser observados.

Figura 5. la estructura del ácido Diffractaic y actividades biológicas.

O OH

Immunoestimulatory HO CH 3
antioxidante

H3C

O O

H 3 CO CH 3
anticancerígeno gastroprotector

H3C

OCH3

Las investigaciones realizadas por Bayir et al. [ 33] verificaron que diferentes dosis de ácido diffractaic (25, 50, 100, y 200 mg /
kg) disminuyeron MPx y iNOS y el aumento de las actividades de cNOS, lo que sugiere que podría desempeñar un papel
inhibitorio en la infiltración de neutrófilos en los tejidos de la mucosa gástrica, lo que resulta en una efecto gastroprotector sobre las
lesiones gástricas inducidas por indometacina en ratas. También aumentó los niveles de SOD, GPx, GSH y la disminución del
efecto sobre LPO, lo que indica un efecto potenciador en el sistema de defensa antioxidante contra el daño tisular oxidativo. No se
sabe, sin embargo, si estos efectos se debieron a efectos transcripcionales o post-traduccionales en estas enzimas. Las moléculas
que presentan estructuras polifenólicos pueden influir en el estado de oxidación de los grupos tiol intracelulares, lo que afecta a la
activación de redox sensible a factores de transcripción como Nrf2,

En el estudio de Odabasoglu et al. [ 36], se demostró que el tratamiento oral de conejos con ácido diffractaic (30 mg / kg), en

aceite de oliva, puede ejercer efectos pro-apoptóticas en el tejido que rodean los implantes de titanio, a través de la activación de

caspasas iniciadoras (caspasas 2, 8, y 9), verdugo caspasa (caspasa 3), la actividad SOD y los niveles de GSH, y la inhibición de las

actividades enzimáticas de iNOS y MPx. Estos datos indican que esto podría ser un posible mecanismo implicado en la protección

hacia el desarrollo del cáncer en varios tejidos, a través de la apoptosis inducida químicamente naturales. Las modificaciones en los

niveles de antioxidantes endógenos y enzimas implicadas en la respuesta antioxidante junto con la activación de caspasas

iniciadoras también sugieren que el efecto del ácido diffractaic sobre la homeostasis mitocondrial debe ser investigado en detalle.
Moléculas 2014, 19 14504

Santos et al. [ 18], en el otro modo, observó una alta actividad de ácido diffractaic en la liberación de NO en las células de macrófagos

de ratones, lo que podría contribuir a la producción y liberación extracelular de ROS, que produzca efectos inmunoestimulantes.

Brisdelli et al. [ 23] demostró que el ácido diffractaic (2.5-100 M) presenta buena actividad antiproliferativa contra las células HCT-116 y

reducción de la viabilidad en las células MCF-7 y las células HeLa, a través del ensayo de MTT. Sin embargo, no se observó ninguna

actividad de eliminación de radicales libres, y los metabolitos de líquenes no aumentó significativamente el nivel de ROS intracelular y no a

prevenir el daño oxidativo inducido por

t- hidroperóxido de butilo en las células HeLa. Estos hallazgos sugieren que el efecto citotóxico no fue provocada por la sobreproducción de oxígeno

reactivo, pero podría estar relacionado con diffractaic capacidad ácido para inducir la muerte celular programada a través de una vía dependiente

de caspasa.

2.5. ácido Lobaric

ácido Lobaric (Figura 6) es un miembro de la familia depsidone y se puede aislar de varias líquenes antárticos, incluidas
alpinum Sterocaulon mi Cladonia sp. [7,37].

La Figura 6. la estructura del ácido Lobaric y actividades biológicas.

OO
antibacteriano
OH

antioxidante
O
O
H 3 CO

HO

anticancerígeno

En el estudio de Bhattarai et al. [ 37], se mostró que este compuesto (0-4000 M) que tienen actividad antibacteriana contra bacterias

Gram-positivas Staphylococcus aureus y Bacillus subtilis, a través de un ensayo de MIC. Nevertheess, también se observó actividad antioxidante

moderada mediante la reducción de los radicales libres DPPH en una forma dependiente de la dosis sin efectos tóxicos [37].

Brisdelli et al. [ 23] efectos ácido lobaric identificados sobre la actividad citotóxica contra células HeLa y líneas de células HCT sólo a

concentraciones más altas (100 M) en un ensayo de MTT. Sin embargo, no se observó ninguna actividad de eliminación de radicales libres en el

ensayo de DPPH y sin aumento de ROS celular, lo que sugiere que la acción citotóxica no fue provocada por la formación de ROS. Estos

resultados están de acuerdo con la investigación previa llevada a cabo por Thadhani et al. [ 7], en la que no se observó actividad en DPPH y NOR.

Aunque hay una dosis o concentración fue especificado por Thadhani et al. [ 7], las respuestas contradictorias de ácido lobaric en el ensayo de

DPPH entre Bhattarai et al. [ 37] y Brisdelli et al. [ 22] podría estar relacionado con el rango de concentración, ya que Bhattarai et al. [ 37] utilizado

dosis mucho más altas que Brisdelli et al. [ 22] y se encontró que la actividad de DPPH a ser dependiente de la dosis.
Moléculas 2014, 19 14505

2.6. ácido Stictic

ácido Stictic (Figura 7) es un depsidone β-orcinol [21]. Se puede aislar de Usnea articulata, Xanthoparmelia
conspersa, camtschadalis Xanthoparmelia y Ypotrachyna revoluta [ 16,21,29].

La Figura 7. la estructura del ácido Stictic y actividades biológicas.

3 do CH 3
OH

neuroprotector OH

O antioxidante
H 3 CO
O
OH O
O HO

En el estudio de De Paz et al. [ 21], ácido stictic mostró efectos protectores contra la línea de células U373MG (5 y 10 mg / ml) por la

disminución de la producción de ROS inducida por peróxido de hidrógeno en un ensayo ORAC, inducir neuroprotección a través de su

actividad antioxidante. También presentó una actividad antioxidante notable (intervalo de concentración ,012-0,017 mg / ml) de acuerdo

con la Co barrido de radicales (II) / luminol ensayo meseta quimioluminiscencia EDTA inducida por [29]. Sin embargo, ninguna actividad

antioxidante fue demostrado por Dévéhat et al. [ 26] (en 187,5 a 3.000 M) a través de los ensayos de DPPH y SAS. Una posible

explicación de esto es la conformación molecular, que podría estar afectando su actividad antirradical, intrínsecamente relacionada con

DPPH.

2.7. ácido Fumarprotocetraric

ácido Fumarprotocetraric (Figura 8) es un miembro de la familia depsidone y se puede aislar a partir de

verticillaris Cladonia roddi, C. rangiferina y Usnea articulata [ 16,18,28].

Figura 8. la estructura del ácido Fumarprotocetraric y actividades biológicas.

OH

antimicrobiano O
antioxidante
O

O
3 do
OH

Immunoestimulatory
anticancerígeno OH

O
HO OH

OH H 3 do
O
O

Investigación acerca de sus propiedades reveló un antioxidante más fuerte (DPPH, SAS y ensayos de poder reductor) [16,28],

antimicrobiano (ensayo de MIC) y la actividad anticancerígena (ensayo MTT) contra las líneas celulares FemX y LS174, coherente con la

inducción de la apoptosis en las un ciclo dependiente de manera celular [28]. En otro estudio realizado por Santos et al. [ 18], ácido

furmaprotocetraric estimuló un aumento de la liberación de NO en las células de macrófagos. Los macrófagos se sabe que juegan un papel

importante en los mecanismos de defensa del huésped. En el sistema inmune, los compuestos intermedios de oxígeno reactivo (ROI) a menudo

funcionan
Moléculas 2014, 19 14506

junto con el óxido nítrico (NO), por ejemplo en la matanza de macrófagos de bacterias y tumores de células, por lo tanto, inducir

efectos inmunoestimulantes [18].

2.8. ácido Salazinic

De la clase depsidone, ácido salazinic (Figura 9) se puede aislar a partir de Xanthoparmelia camtschadalis, cetrata Rimelia y Parmelia

caperata [ 18,21,38]. Este compuesto se puede utilizar como un agente antioxidante en la enfermedad de Alzheimer por sus beneficios en la

disminución de la producción de ROS en células U373MG por el peróxido de hidrógeno en el ensayo ORAC, inducir neuroprotección a

través de su capacidad antioxidante en los astrocitos y la protección contra el estrés oxidativo [21]. Santos et al. [ 18] también demostró que el

ácido salazinic fue capaz de activar la liberación de H 2 O 2 y NO en una cultura de ratones peritoneal macrófagos. Estas liberaciones podrían

implicar la llamada explosión oxidativa (O 2-), una secuencia de reacciones bioquímicas que termina con la producción y liberación extracelular

de ROS, que juega un papel importante en la muerte de macrófagos de bacterias y tumores, y que inducen efectos inmunoestimulantes [18].

La Figura 9. la estructura del ácido Salazinic y actividades biológicas.

OH
3 do OH
antibacteriano
OH antioxidante

O
HO
O neuroprotector
OH O
anticancerígeno HO

Immunoestimulatory

Además, el ácido salazinic, en un estudio realizado por Manojlović et al. [ 38], demostrado fuertes propiedades antioxidantes debido

a la alta actividad en los radicales DPPH, eliminación de radicales anión superóxido y la reducción de potencia, además de altas

propiedades antibacterianas contra B. mycoides, B. subtilis,

E. coli, K. neumonía, S. aureus, A. flavus, A. fumigatus, C. albicans, P. purpurescens y P. verrucosum

(Ensayo de MIC). La actividad citotóxica se verificó también contra las líneas de células LS174 en el ensayo de MTT Femx y. Los autores sugieren

que estas actividades podrían ser debido a su mayor contenido de fenol.

2.9. ácido físódico

Otro compuesto depsidone, ácido físódico (Figura 10) se puede aislar de physodes Hypogymnia,
y furfuraceae Pseudoevernia ( L.) Zopf. Entre sus actividades, propiedades antioxidantes, imunoprotective, anticancerígenas y
antimicrobianas se puede observar [39-41].
Kosanić et al. [ 40] demostraron una alta actividad antioxidante en el poder reductor y ensayos de SAS, correlacionado con un alto

contenido de fenoles totales de los extractos de acetona de la especie de la que se aisló el ácido físódico. Del mismo modo, muy fuerte

actividad antimicrobiana (MIC) de ensayo contra B. mycoides,

B. subtilis, E. coli, K. pneumoniae, S. aureus, A. flavus, A. fumigatus, C. albicans, P. purpurescens y

P. verrucosum se observó junto con las actividades citotóxicas contra el melanoma humano y FemX
Moléculas 2014, 19 14507

de carcinoma de colon humano LS 174 líneas de células (ensayo de MTT y citometría de flujo). Sin embargo, ningún mecanismo de acción se

aclaró en este estudio. Stojanović et al. [ 41] también observaron una cierta actividad anticancerígeno a través de una disminución significativa

en la viabilidad y proliferación de células HeLa, que podría ser explicado por la sustitución de las posiciones 1 y 6 en estos compuestos con

sustituyentes no polares largos. Por otra parte, Pavlović et al. [ 39] verificó que el ácido físódico disminución de la proliferación de timocitos de

rata, mediada por el aumento de la citotoxicidad que podría ser debido al incremento de los niveles de ROS y la disminución de la membrana

mitocondrial potencial (MMP), por lo tanto, inducir efectos inmunoprotectores.

La Figura 10. la estructura del ácido físódico y actividades biológicas.

H3C
OO

OH
O
antioxidante
antimicrobiano O
O
HO

HO

anticancerígeno
CH 3

Imunoprotective

2.10. Orcinol, ácido y Orsellinic otros Orsellinates

ácido orselínico y orsellinate metilo (Figura 11), se aislaron de stuppeum Parmotrea por Jayaprakasha y Rao [31] y desde obscurata
Heterodermia por Thadhani et al. [ 7], junto con metil-β-orcinolcarboxylate y orcinol (derivados de ácido benzoico y un bencenoide,
respectivamente). Ambos estudios observaron la actividad antioxidante de los compuestos en el sistema de modelo de
β-caroteno-linoleato [31] y en el ensayo NOR [7].

La Figura 11. Estructuras y actividades biológicas de ácido orselínico, orsellinate metilo, orcinol y

metil-β-orcinolcarboxylate, respectivamente.

O OH O OCH 3

H 3 do OH H 3 do OH OH OH O

H 3 do
OCH 3

OH OH H 3 do OH HO CH 3

antioxidante antibacteriano

Orsellinate metil-β-orsellinate o metil-β-orcinolcarboxylate demostraron actividad antibacteriana contra Staphilococcus aureus en

el ensayo de MIC [24] y de alta actividad en el ensayo NOR [7]. Sin embargo, la actividad más baja se demostró en el ensayo SOR
y de bajo o ningún efecto se verificó en el ensayo de DPPH [27].
Moléculas 2014, 19 14508

La relativa inactividad en el ensayo SOR puede racionalizarse mediante la observación de las estructuras del galato de normas

de propilo (PG) e hidroxianisol butilado (BHA) que por sí mismos poseen sólo un anillo aromático. Los dos últimos compuestos,

aunque los aromáticos mononucleares, tener orto y paraca

OH / o grupos en comparación con el meta relación entre OH / o en la orsellinates, lo que lleva a una mayor actividad SOR. Por otra

parte, los compuestos aromáticos mononucleares eran más activos en el ensayo de NOR lo que sugiere que los potenciales redox

(LUMO) de compuestos aromáticos simples son más compatibles con el HOMO radical NO [7].

2.11. otros compuestos

Además de estos compuestos principales, otras sustancias menos citados también se aislaron de líquenes y se ensayaron para la actividad

antioxidante en los artículos revisados ​en este documento. Podemos clasificar todos estos compuestos de acuerdo con sus propiedades antioxidantes,

antimicrobianos y propiedades anticancerígenas.

2.11.1. antioxidante

El ácido evernic dépsido, aislado en la investigación llevada a cabo por Kosanić et al. [ 40], demostrada alta actividad antioxidante en

la reducción de potencia y ensayos de SAS, correlacionado con un alto contenido de fenoles totales de los extractos de acetona de la

especie de la que se aisló. Otros dos depsides, ácido sekikiac y eritrina, se aislaron por Thadhani et al. [ 7], lo que demuestra una buena

actividad en el ensayo y NOR ensayos SOR respectivamente.

Entre los depsidones, ácido norstistic, 8'-methylmenegazziaic, psoromic y ácido protocetraric fueron los más activos. ácido Norstistic,

aislado en el estudio de Dévéhat et al. [ 16] mostró mejor actividad SAS de quercetina. Estos resultados están de acuerdo con Ranković et al.

[ 19], que también se observa actividad en el SAS y en el DPPH y la reducción de los ensayos de potencia. 8'-methylmenegazziaic exhibió

una mayor actividad antioxidante en el Co (II) luminol ensayo meseta quimioluminiscencia / EDTA inducida por [29]. Mientras tanto, el ácido

psoromic mostró actividad antioxidante en el FRSA, NOR y ensayos de LPO, y los efectos cardiovasculares de protección de una manera

dependiente de la concentración, en ensayos de inhibición de HMGR y ACE [17]. ácido Protocetraric demostró una mayor actividad en el

aumento de la liberación de NO en las células macrófagos, que juega un papel importante en los mecanismos de defensa del huésped [18].

Kinoshita et al. [ 42] aislado cuatro derivados de quinona de los líquenes sernanderi Lethariella,
L. cashmeriana y L. sinensis. Su actividad antioxidante se evaluó utilizando un kit comercial de ensayo basado en Cu (II) reducir la
actividad. Entre ellos, 7-chlororubrocashmeriquinone mostró el potencial más fuerte, aunque canarione y 7-chlorocanarione
también demostraron actividades antioxidantes altos, lo que sugería que la 1,2-quinona y 7-Cl restos eran importantes para la
actividad antioxidante.
Ramalin (γ-glutamil NORTE'-( 2-hidroxifenil) hidrazida), un compuesto de nitrógeno, se aisló del liquen Antártico Ramalina terebrata

[ 39]. De acuerdo con Paudel et al. [ 43], ramalin presentó actividad de eliminación contra DPPH, 2,2'-azino-bis (radicales libres de ácido
3-etilbenzotiazolina-6-sulfónico (ABTS • +), y radicales de anión superóxido, y Fe 3+ a Fe 2+ ion reducción de la capacidad. Además,

ramalin fue capaz de inhibir la actividad de la enzima tirosinasa y mostró muy poca o ninguna citotoxicidad en células de queratinocitos

y fibroblastos humanos en su concentración de antioxidantes. Estos datos sugieren que ramalin tenía fuerte en hidrógeno y la

capacidad de donador de electrones, que puede ser la fuente de su muy fuerte no tóxico
Moléculas 2014, 19 14509

potencial antioxidante [43]. Por lo tanto, TRamalin podría ser visto como un producto potencial para futuras aplicaciones cosméticas y

terapéuticas.

De la clase de xantonas, Takenaka et al. [ 44] probados para la actividad de eliminación de radicales libres DPPH algunos
compuestos aislados del liquen japonica Pyrenula. Las actividades de
1,5,8-trihidroxi-3-methylxanthone y 1,2,8-trihidroxi-5-metoxi-3-methylxanthone fueron mayores que las de los antioxidantes
conocidos como α-tocoferol y 2,6-di ( terc butil) -4-metilfenol (BHT), mientras que el 1,8-dihidroxi-5-metoxi-3-methylxanthone y
1,7-dihidroxi-3-methylxanthone mostraron actividades bajas. La importancia de los dos grupos hidroxilo en una orto- difenólico
disposición, que puede ser responsable de la potencial antioxidante, es digno de mención.

marante et al. [ 24] utilizado una extracción a base de fitotoxicidad y fraccionamiento para aleloquímicos separados contenidos en un

extracto de canariensis Lethariella. Entre ácido benzoico y sus derivados aislado, atranol, chloroatranol, hematommate de metilo y

acetato de hematommate exhibió una actividad antioxidante dependiente de la dosis en un ensayo de LPO, proteger el tejido contra el

estrés oxidativo. haematommate metilo también demostrado NOR actividad, junto con otro derivado de ácido benzoico, montagnetal,

en el estudio de Thadhani et al. [ 7]. Dada la gran cantidad de pag- sustituido compuestos polifenólicos encontrados en líquenes y su

actividad antioxidante, es concebible que contribuyan a los mecanismos de defensa antioxidantes de estos organismos [7].

2.11.2. antimicrobiano

Entre todas las sustancias, sólo el ácido evernic dépsido y los depsidones ácido protocetraric, ácido nortistic y lobastin
demostraron algunos efectos. Evernic, ácido protocetraric y norstistic eran activos contra las bacterias y los hongos B.
mycoides, B. subtilis, E. coli, K. neumonía, S. aureus, A. flavus,
A. fumigatus, C. albicans, P. purpurescens, P. verrucosum [ 19,39,41]. Mientras tanto, lobastin sólo era activo contra el G bacterias
RAM-positivo Staphylococcus aureus y Bacillus subtilis [ 37].

2.11.3. anticancerígeno

De la clase dépsido, Kosanić et al. [ 40] se describe la actividad del ácido evernic contra FemX y LS174. Bačrová et al. [ 20] se verifica que ácido

girofórico era muy eficaz, citotóxica y ligeramente pro-apoptótica contra la HL-60, A2780 y líneas celulares Jurkat, que se correlaciona con una

variación del ciclo celular, representado por la accumation de células en la fase S a expensas de el G 1 / GRAMO 0- fase. Otra dépsido,

sphaerophorin, fue capaz de desencadenar la muerte por apoptosis en células de cáncer de melanoma. De hecho, una fragmentación de alta

DNA (Comet y TUNEL ensayos), reforzada por un aumento significativo en la actividad enzimática de la caspasa-3, y no correlacionados a la

liberación de lactato deshidrogenasa, un marcador de la ruptura de la membrana, se produjo en células de melanoma tratadas con estos

compuesto natural . Además, se observó aumento de la formación de ROS en una manera dependiente de la concentración, lo que podría

amplificar las cascadas de la apoptosis, además de un efecto de depuración de superóxidos dependiente de la dosis [45].

Además de la investigación de Russo et al. [ 45], se aisló el pannarin depsidone. Su actividad era la misma que la observada para

sphaerophorin. Estos resultados proporcionan evidencia de que pannarin y sphaerophorin evitar que la luz UV y el daño de ADN plasmídico

mediada por óxido nítrico, y atenuar el crecimiento de células de melanoma, al menos en parte, mediante la activación de un proceso

apoptótico.
 Purchased Lethariella canariensis
Parmotrema grayana
Usnea complanata Usnea meridionalis
Usnea longissima
Xanthoparmelia Usnea longissma Usnea articulata

Zahlbr Source

from Sigma Chemical conspersa

In In vitro: SOR, NOR, and DPPH In In In vitro: MTT, TNF-α In vitro:

and NODPPH and SAS In In vitro: H In vitro: MIC, MTT and LPO
effect on

vitro: MTT, HTCA,

Higher

2 O
vivo: FRSA, NOR, LPO, ACE and HMGR
viability, cell 2 and
NO measurements
vitro: MTT, ORAC and ROS determination Assay

radical
SOD, GPx,
proliferation and detachment, cell cycle transition and apoptotic nuclear morphology

vivo: SOD, CAT, GR, GPx, MPx, NOS, GSH, and LPO

inhibitory

No significant activity No significant activity

Anti-inflammatory Immunostimulatory
Cardioprotective Anticarcinogenic Antioxidant Gastroprotective
Antibacterial,
and Jurkat.
Activity

anticarcinogenic

and antioxidant
Table 1. Characteristics
and neuroprotective

Moderate – Anti-proliferative Reduced –

Dose-dependent Increased Induced Anti-proliferative

to strong

antioxidant activity, concentration-dependent manner, on the FRSA, NOR) and in LPO. Poor fobrinolytic potencial

action on A2780, MCF-7, SK-BR-3, HT-29, HCT-116 p53 −/−

,
HL-60 Results/Mechanism of Action

14510
 Purchased Purchased Cladonia lepidophora
Cladonia arbuscula
Usnea barbata Ahti & Kashiw

Source

from Sigma Chemical from Sigma Chemical

In In vitro: TAC, TOS, CA and MN In In In

activation of
vitro: ATP estimation,

vitro: DPPH, immunocytochemistry,

vitro: TRAP/TAR,
western blot,
visualization of lysosomes and transfection with tfLC3 construct
SAS, reducing power, MIC, MTT and flow cytometry
OHRS, NOS, TBARS, SOD, CAT, MTT, DFCH-DA

Assay

1% of

vitro: MTT, CAS 3, 8 and 9, ROS determination and DPPH

levels and
Table 1. Cont.
Antioxidant,

Autophagy
Antioxidant Anticarcinogenic

Antioxidant
Activity

antimicrobial and anticarcinogenic

and neurotoxicological

and pH- determined drug distribution

Very Increased TAC in low doses and TOS Induced

in a high dose ATP
Anti-proliferative effect against MCF-7, HeLa, HCT-116Induced
strong antioxidant and antimicrobial
activities. Antiproliferative activity
correlated with an increase in the number cell
of cells in the sub-G1 phase whiled the
percentage of cells in the S-phase and
G2/M phase remained unchanged the formation
detachment and loss of viability at higher concentrations (20 µg/mL) of SH-SY5Y cells alone or in the presence of H
compared to the controls. Interestingly,
2 O
LS174 cells treated with the tested
2 or decrease in G2/M was observed, supporting a G1 phase arrest. These results suggested that the compound have a prominent ability to induce apoptosis in
samples showed a significant increase of the sub-G1 phase and concomitant
Results/Mechanism of Action

of autophagosomes in human cancer cells, but had minimal effects on normal human fibro

14511
 Hypotrachyna revoluta Lethariella
Parmotrema grayana
Usnea articulata;
Purchased
Cadina Kalbi Cladina kalbii

Source

canariensis (Parmeliaceae)
from Sigma Chemical Co.

In In In vitro: SOR, NOR, and DPPH In In In vitro: DPPH and SAS In vitro: MIC, MTT and LPO

vivo: Myofibroblast vitro: TRAP/TAR,

vitro: MTT, HTCA,
field and macroscopic and histological analyses
TBARS, HRS, NOS, CAT, SOD, MTT, and LPO

triggered by
viability, cell
Assay

effect due to
proliferation and detachment, cell cycle transition and apoptotic nuclear morphology

inhibiting

vitro: CO(II)/EDTA induced luminol hemiluminescence

Table 1. Cont.

Antioxidant,

higher No significant activity No significant activity

Anticarcinogenic
Wound healing
Antibacterial,
Antioxidant
Activity

anticarcinogenic

Jurkat, and antioxidant

cytoprotective and pro-oxidative

Topical Superoxide – Evoked Antioxidant – against U937

effect Anti-proliferative
and HL-60 and
Moderate a dose-dependent
antibacterial antioxidant activity (100–250 µM) by decreas
activity against
dismutase-like 2 O
and scavenging activity of peroxyl radicals. Induce cytoprotection in the presence of toxic concentrations of H
2 O 2/ FeCl

2 on

2 and

cytotoxicity in HL-60, A2780, MCF-7, SK-BR-3, HT-29, HCT-116 p53 −/−

application of ,
HCT-116 p53+/+ Results/Mechanism of Action

the SH-SY5Y

atranorin reduced
and

Staphylococcus aureus.
cells. Conversely, it presented a pro-oxidant capacity in a lipid-rich system, enhancing TBARS and also enhanced production of NO and H
2 O
2 in

wound areas, induced earlier granulation tissue formation, increased cell proliferation, improved collagenization and modulated the myofi broblasts differentiation when compared to control animals.

14512
 Protousnea magellanica
Parmotrema tinctorum
Parmotrema grayana Parmotrea stuppeum
Usnea subvacata Usnea longissima Usnea longissima Usnea subvacata Cladonia furcata
(Mont.) Krog

Motyka Motyka Source

In vitro: DPPH In vitro: SOR, NOR, and DPPH

In In vitro: H In 8, and CAS 9 In and LPOInand In In
MPx activities
activity,

vitro: DPPH,
vitro: β-carotene/linoleate model

2 O SAS, reducing power, MIC, MTT and flow cytometry

2 and
NO measurements vitro: H2O2 and NO measurements Assay

vitro: MTT, CAS 3, 8 and 9, ROS determination and DPPH

vivo: TUNEL, GSH, SOD, iNOS,GPx,

vivo: SOD, MPx,GSH,
CAS LPO,
2, CAS 3, CAS
MPx, iNOS
MPx, NOS, iNOS cNOSand CAT
Table 1. Cont.
the iNOS and
a high SOR
Antioxidant,

No significant activity
Immunostimulatory
Anticarcinogenic Anticarcinogenic Antioxidant
Antioxidant Antioxidant Antioxidant
Activity

and gastroprotective antimicrobial and anticarcinogenic

Moderate activity with an IC Presented Moderate – Antiproliferative Reduced Decreased Induced Very

strong antioxidant and

antimicrobial activities.

Antiproliferative activity

Results/Mechanism of Action
accompanied by a

stronger increase in the percentage of the sub-G1 population and concomitant decrease in G2/M of Fe

50 of 42.87 ± 1.20

activity against HCT-116 cells and reduction of viability in MCF-7 and HeLa cells

14513
 Heterodermia obscurata
Heterodermia obscurata
Heterodermia obscurata
Lethariella canariensis ParmotremaParmotrema
grayana, grayana Stereocaulon alpinum
Stereocaulon alpinum Hypotrachyna revoluta
Parmotrea stuppeum
Laurer ex Funck Usnea articulata Xanthoparmelia
Cladonia sp.
Source

activity

camtschadalis

In vitro: MIC, MTT and LPO In vitro: SOR, NOR, and DPPH In vitro:
In vitro: β-carotene/linoleate SOR, NOR,Inand DPPH
model In In vitro: DPPH and SASIn vitro In

in NOR antioxidant

in NOR in NOR in NOR in NOR

:

vitro: MTT, ORAC and ROS determination

Assay
vitro: Paper disk diffusion, MTT and DPPH
Bacillus

antioxidant CO(II)/EDTA induced luminol chemiluminescence

vitro: MTT, CAS 3, 8 and 9, ROS determination and DPPH

Table 1. Cont.
Antibacterial and antioxidant

No significant activity
Anticarcinogenic Antioxidant
Antibacterial Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant
Activity

and neuroprotective

StaphilococcusActivity
Activity against Activity aureus Activity Activity Activity Moderate Promising Anti-proliferative and – gram-positive bacteria
Activity against Noteworthy Protective

Results/Mechanism of Action

effect against U373MG cell line by decreasing ROS production induced by H

2 O
2

Staphylococcus aureus

14514
 Cladonia rangiferina Cladonia verticillaris
Parmelia caperata
Usnea articulata Usnea subvacata

Motyka Source
Roddi

Antiproliferative activity

In In vitro: DPPH and SAS In vitro: H In

active and

vitro: DPPH,

SAS, reducing power, MIC, MTT and flow cytometry 2 O

2 and
Assay

NO measurements
antimicrobial activities. vitro: DPPH, reducing power, SAS, MIC and MTT

Table 1. Cont.
antibacterial
in
Antioxidant,
No significant activityNoactivity
No significant significant
Noactivity
significant activity
No significant activityNoactivity
No significant significant activity
Immunostimulatory
Antibacterial
antioxidant and
Antioxidant Antioxidant
Activity

and anticarcinogenic
antimicrobial and anticarcinogenic

– – – – – – Moderate Moderate Strong High activity in the SAS andactivity

Higher moderate inactivity
the DPPH
in increasing
Higher inNO and H NO
increasing release in macrophage cells.
Highly

Results/Mechanism of Action

2 O
2 release

14515
 Lethariella canariensis Hypotrachyna revoluta

Toninia candida
(Flörke) Hale

proliferation proliferation Source

compared to the controls. Interestingly,

G2/M phase remained unchanged

In vitro: MIC, MTT and LPO In vitro In vitro

antioxidant
antioxidant

: :DPPH,
percentage of cells in the S-phase and
SAS,
reducing power, MIC, MTT and flow cytometry

Assay

the sub-G1 phase whiled the

the the
CO(II)/EDTA induced luminol chemiluminescence

an increase in the number of cells in

Table 1. Cont.

Antioxidant,
No significant activity
Anticarcinogenic
Anticarcinogenic
Antiproliferative activity correlated with
Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant
Antioxidant
Antioxidant Antioxidant Antioxidant
Activity

antioxidant and antimicrobial activities.

and antioxidant

antimicrobial and anticarcinogenic

Dose-dependent
Dose-dependent antioxidant activity
Inhibited InhibitedNoteworthy Noteworthy Noteworthy
Noteworthy –
Noteworthy
Noteworthy Stronger –
High SAS activity

Results/Mechanism of Action

14516
 Stereocaulon alpinum Lethariella canariensis
Usnea complanata
Sphaerophorus
P. pulchrum,
P. balladium Cladonia sp.
Source

globosus,
Gram-positive proliferation

Psoroma reticulatum,

In vivo In In vitro In vitro: SOR, NOR, and DPPH In vitro: MIC, MTT and LPO

vitro: DNA cleavage induced by H antioxidant antioxidant antioxidant

2 O antioxidant
: 2 UV-photolysis, : Paper
DNA single-strand
breaks induced by
Angeli’s
TUNEL, salt, SAS,
Comet, CAS 3, ROS determination; SAS, MTT
FRSA, NOR, LPO, ACE and HMGR

disk diffusion, MTT and DPPH Assay

against the

Table 1. Cont.
Antibacterial and Antioxidant

Cardioprotective Antioxidant Anticarcinogenic Anticarcinogenic

Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant

Antioxidant
Antioxidant Antioxidant Antioxidant Antioxidant
Activity

and antioxidant and antioxidant

and Anticarcinogenic

Moderate The Active Significant

Significant Significant Promising Promising
Promising Inhibited Dose-dependent
Dose-dependent Inhibited Dose-dependent

compounds suppressed

the formation of lin DNA

Results/Mechanism of Action

and induced a partial

recovery of scDNA;

showed a dose-dependent superoxide scavenging effect; exhibited a significant inhibitory effect on M14 cell; produced DNA damage, inducing a programmed cell death; increased cas-3 and ROS in a concentrantion-dependent manner.
the proliferation of U937 and HL-60 and presented dose-dependent antioxidant activity

14517

to strong antioxidant activity, concentration-dependent manner, on the FRSA, NOR and in LPO. Poor fibrinolytic potential
 Ochrolechia deceptionis
Psoroma pallidum Nyl.,
Cornicularia aculeata Hypogymnia physodes
P. pulchrum Malme
Umbilicaria hirsuta
Xanthoria parietina
(Schreb.) Ach. Pseudoevernia
(Hue) Darb.
Source

in A2780,

furfuraceae ( L.) Zopf

In In In In vitro: MTT
CCK-8,InROS
vitro:determination,
In vitro: MTTMMPIn In vitro: MTT In vitro

a vitro: DPPH,
effect on vitro: MTT,
:
Reducing power, SAS, MIC, MTT and flow citometry

HTCA,
Assay

viability, cell proliferation and detachment, cell cycle transition and apoptotic nuclear morphology
thymocytes thymocytes thymocytes
vitro: CCK-8, ROS determination,
CCK-8,
MMP
ROS determination, MMP

vitro: MTT, CAS 3, 8 and 9, ROS determination and DPPH

cytotoxicity

Table 1. Cont.
Antioxidant,

No significant activity No significant activity No significant activity

Anticarcinogenic Anticarcinogenic
AnticarcinogenicAnticarcinogenic Immunoprotective
Anticarcinogenic Immunoprotective
Anticarcinogenic Immunoprotective

Activity

antimicrobial and anticarcinogenic

Stronger – Induced Anti-proliferative Evoked aureus, Both Anti-proliferative Induced

action on Anti-proliferative
HeLa cells action on –
Induced HeLa cells –
Induced

A. flavus, A.

compounds

fumigatus, C. albicans, P. purpurescens and P. verrucosum, and cytotoxic activities against FemX and LS 174 cell lines. Results/Mechanism of Action
cytotoxic

showed high

activity related to its ability to induce apoptosis in HeLa cells by activating an extrinsic cas-8/-3-mediated as well as intrinsic cas-9/-3-mediated pathway.

antioxidant activity

14518
on reducing power and SAS assays, correlated with a high content of total phenol of the acetone extracts of the species from which they were isolated. Very strong antimicrobial (
 Lethariella sernanderi,
Ramalina terebrata L. cashmeriana, and Cladonia macilenta Parmelia caperata
Pseudoparmelia
Rimelia cetrata Xanthoparmelia

L. sinensis
Source
sphaerosphora

( Nyl) Hale

camtschadalis

In vivo: MTT, H reducingIn vitro: DPPH, ABTS •+ In vitro: Cu(II) reducing activity In In vitro: H In In

vitro: MTT and AChE inhibittory 2 O

2 and
NO measurements vitro: MTT, ORAC and ROS determination
Assay
2 O
2 and iNOS β-amyloid
power, SAS, and tyrosinase inhibitory vitro: DPPH, reducing power, SAS, MIC and MTT
NO in the
,

Fe 3+

Table 1. Cont.

No significant activity
Immunostimulatory
Antioxidant Neuroprotective Antibacterial Antioxidant
Antioxidant
Activity

and anticarcinogenic and anticarcinogenic and neuroprotective

Scavenged DPPH, ABTS •+ Among Improved viability– the H and of H

Activated the release S. aureus, A. flavus,
Active A.B.
against fumigatus,
mycoides,C.B.albicans,
Protective subtilis, P. purpurescens

Results/Mechanism of Action
them,

effect against U373MG cell line by decreasing ROS production induced by H

Presented capacity in reducing Fe 3+ O
2 2 O
to Fe 2+
, 2 O
2 and 2
NO and H 2 and
and inhibited tyrosinase activity in murine macrophage
ions
P. verrucosum and presented anti-proliferative activity toward FemX and LS174 cell lines.

2 O
7-chlororubrocashmeriquinone showed the strongest potential, although canarione, 7-chlorocanarione also demonstrated high antioxidant activities
E. coli, K. neumonia,
2 radicals.

14519
 Pyrenula japonica
HMGR =
Source

human monocytic leukemia,

adenocarcinoma, HL-60 =
Not tested In vitro: DPPH In vitro: DPPH In vitro: DPPH In vitro: DPPH Not tested
Not tested
=

HeLa = human cervix

Assay
ferrous

cervix adenocarcinoma,

p53-null subline, HeLa =

Table 1. Cont.

human colon carcinoma

Antioxidant Antioxidant
Activity

= – – – – –

– – Low Higher Low scavenging activity

Higher –

Results/Mechanism of Action

scavenging than those well-known

scavenging
antioxidants,
thanα-tocopherol
those well-known
and BHT
antioxidants, α-tocopherol and BHT

2,2'-azino-bis (3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid free radicals, BHA = Butyrated hydroxyanisole, cNOS =14520
constitutive nitric oxid
Moléculas 2014, 19 14521

También se mencionaron Otros compuestos de la familia depsidone. ácido Protocetraric demostró citotoxicidad
contra las líneas de células LS174 [38] FemX y. ácido Norstictic también presentó actividad antiproliferativa contra
FemX y LS174 que puede ocurrir a través de una vía de la apoptosis [18]. ácido Physodalic disminuyó
significativamente la proliferación de timocitos de rata, mediada por el aumento de la citotoxicidad que podría ser
debido al incremento de los niveles de ROS y la disminución de la membrana mitocondrial potencial (MMP) [39].
3-Hydroxyphysodic ácido también se redujo la proliferación de timocitos de rata y de líneas celulares HeLa, sin
embargo, se especula que su aplicación al cultivo celular puede no inducir la generación de ROS, que es crucial para
la muerte celular, pero a ciertas concentraciones puede llevar a niveles bajos de energía intracelular con el resultado
de la citotoxicidad [39,41].

El ácido benzoico y sus derivados atranol, chloroatranol, ácido hematommic, ácido chlorohematommic, hematommate metilo,
chlorohematommate metilo, hematommate etilo, chlorohematommate etilo y chloroatranorin aislado en el estudio de Marante et
al. [ 24] inhibe la proliferación de U937 y HL-60 líneas celulares de leucemia monocítica.

En cuanto a las quinonas, en el estudio de Bačrová et al. [ 25], parietin demostró una citotoxicidad significativa en el A2780, Jurkat y las

líneas celulares HT-29. A pesar de que sí afectó la proliferación celular, el impacto sobre la viabilidad celular y el porcentaje de células

flotantes era insignificante. Por lo tanto, la acción de parietin mejor puede considerarse como citostático. Biruloquinone, una orto- compuesto

fenantraquinona se aisló por Luo et al. [ 46]. El ensayo inhibitoria AChE clasificado este compuesto como un inhibidor mixto-II. Un ensayo de

MTT se verifica que biruloquinone mejoró la viabilidad de la H 2 O 2 y β-amiloide células PC12 lesionado. Debido a su potente actividad

antioxidante, los autores sugirieron que biruloquinone puede ser utilizado en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer para

mejorar su cognición y la desaceleración de los síntomas mediante la protección de las neuronas dañadas.

3. Consideraciones Finales

Dentro de los 32 estudios aquí examinados, se describieron ocho clases de metabolitos secundarios: dibenzofuranos, representados por

el ácido úsnico; depsides, representados por 13 compuestos diferentes; depsidones, por 28 compuestos; derivados del ácido benzoico, por 20

compuestos; xantonas, por siete compuestos; quinonas, por seis compuestos; terpenoides, por dos compuestos; y compuesto de nitrógeno,

representado por ramalin. La sustancia más citado fue el ácido úsnico, que se menciona en 14 estudios, seguido por atranorin, descrito en

ocho.

Las actividades biológicas farmacológicos y otras sustancias de liquen en esta revisión se podrían dividir en las
siguientes categorías: actividad antimicrobiana, anticancerígeno y antioxidante, que incluye todos
Las actividades inhibidoras de enzimas que participan en citoprotector, cardioprotector,
gastroprotector, y las propiedades inmunoestimulantes. La gran variedad de actividades biológicas de los líquenes en general se

correlaciona con sus circunstancias ecológicas especiales. Geographic, altitudinal o condiciones de microhábitat e incluso la presencia o

ausencia de luz pueden causar diferenciaciones en la fisiología liquen y el metabolismo. El contenido y la distribución fenólica también se

modifica de acuerdo a la irradiación UV directa [47,48]. En consecuencia, la respuesta de cada compuesto aislado en la enorme variedad

de pruebas específicas puede variar entre las diferentes especies de líquenes o grupos relacionados.
Moléculas 2014, 19 14522

Para los ensayos de antioxidantes se observó que el DPPH, SAS, SOR y NOR pruebas fueron los más comunes utilizados en los

artículos discutidos aquí. Sin embargo, también se utilizaron otros ensayos importantes tales como el Co (II) / luminol ensayo meseta

quimioluminiscencia EDTA inducida, ensayo ORAC, TRAP / TAR, OSRH, TBARS, DFCH-DA, TAC / TOS, β-caroteno / modelo linoleato,

HMGR y la inhibición de la AChE, poder reductor, el contenido fenólico total, la determinación ROS, H 2 O 2 y las medidas de NO, CCK-8, ABTS •

+ y la determinación de algunas enzimas como SOD, CAT, GR, GPx, MPx, NOS, cNOS, iNOS, LPO y GSH. La mayor actividad antibacteriana

se evaluó mediante el ensayo de MIC, aparte del ensayo de infusión disco de papel se describe en el estudio de Bhattarai et al. [ 37]. En

cuanto a las pruebas anticancerígenas, MTT fue el ensayo de citotoxicidad más descrito, que se utiliza en casi todos los estudios discutidos

en el presente documento, a excepción de los de Odabasoglu et al. [ 36] y Russo et al. [ 46] en el que TUNEL y ensayos Comet se utilizaron en

su lugar. Sin embargo, otras pruebas se evaluaron en una manera de describir el mecanismo del compuesto de acción, como HTCA, la

viabilidad celular, la proliferación celular, la transición del ciclo celular, el flujo a actividades y citometría de caspasas.

Aunque varios estudios utilizaron los mismos ensayos para los mismos compuestos, había discrepancias entre los resultados

observados, más específicamente para los ensayos de antioxidantes. Una posible explicación se referiría a la IC 50 valores. Los varios estudios

presentaron diferentes compuestos estándar o de control y IC también divergente 50 Los valores considerados estadísticamente significativos.

Por lo tanto, se debe esperar que las respuestas contrastantes. Por la razón, la actividad de un compuesto siempre debe apreciarse en

diferentes pruebas, con el fin de identificar los diferentes mecanismos y establecer en qué grado un compuesto dado interactúa con las

diferentes especies reactivas.

En cuanto a los mecanismos de acción por el cual estos compuestos liquen ejercen dichas actividades, la mayoría de ellos todavía no están

claras. Sin embargo, parece importante que el mayor contenido de fenol en estos compuestos puede ser responsable de sus propiedades

antioxidantes. Además, el número y posición de los grupos OH en el anillo aromático (s) de los compuestos es una característica común que

también puede dar cuenta de algunos de sus actividades. La mayoría de los compuestos lichenic Actualmente estudiaron presente una

estructura polifenólica combinado con grupos ácidos capaces de intercambiar protones con el medio ambiente.

4. Métodos

Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con las directrices de presentación de informes transparentes de revisiones

sistemáticas y metaanálisis (declaración PRISMA) [49].

4.1. Estrategia de búsqueda

Tres fuentes de Internet se utilizaron para buscar documentos adecuados que cumplen el propósito del estudio. Estos incluyen la

Biblioteca Nacional de Medicina, Washington, DC (MEDLINE-PubMed), Web of Science y LILACS (América Latina y Ciencias de la Salud del

Caribe), utilizando diferentes combinaciones de las siguientes palabras clave en temas médicos partida (MeSH) incluye: “Líquenes”

“Elementos de respuesta antioxidante”, y “antioxidantes”. Las bases de datos se realizaron búsquedas de estudios llevados a cabo en el

período hasta e incluyendo de febrero de 2014. La estrategia de búsqueda estructurada fue diseñado para incluir cualquier artículo publicado

que evaluó el uso de compuestos naturales obtenidos a partir de líquenes en la actividad antioxidante para identificar aquellos que muestran

un potencial terapéutico. No se estableció contacto investigadores y no intentó identificar datos no publicados.

Moléculas 2014, 19 14523

4.2. Selección de los estudios

Todos los títulos de la búsqueda electrónica, extractos seleccionados y artículos de texto completo fueron revisados ​de forma independiente

por un mínimo de dos revisores (JSSQ y MRVS). Los desacuerdos en estudio de inclusión / exclusión se resolvieron con un consenso alcance.

Se aplicaron los siguientes criterios de inclusión: Los estudios de actividad antioxidante y el uso de compuestos naturales obtenidos a partir de

líquenes. Se excluyeron los estudios de acuerdo con los siguientes criterios de exclusión: estudios en seres humanos, los estudios usando

extractos, mezclas de compuestos liquen, compuestos sintéticos o derivados, artículos de revisión, los meta-análisis, resúmenes, actas de

conferencias, editoriales / letras e informes de casos (Figura 1) .

4.3. Extracción de datos

Los datos fueron extraídos por un revisor mediante formularios estandarizados y se comprobó la integridad y exactitud por un

segundo revisor. información extraída incluye datos relativos a la sustancia, de origen (especies de líquenes), las clases químicas de

los metabolitos secundarios, tipo de ensayo, la actividad farmacológica estudiada, y el efecto y / o mecanismo de acción sugeridos.

5. Conclusiones

Los líquenes son claramente una interesante fuente y rica de compuestos; sus propiedades indican claramente su potencial para fines

farmacéuticos, aunque algunas actividades de líquenes todavía necesitan consideración. Todavía se necesitan más estudios para clarificar los

procesos moleculares y las vías de señalización implicadas en su actividad. Por lo tanto, los nuevos compuestos ciertamente se describirán a partir

de líquenes poco estudiadas, e incluso en especies que se utilizan comúnmente y químicamente bien sabido, están siendo detectados todavía

nuevos componentes químicos.

Mterials suplementarios

Materiales complementarios se pueden consultar en: http://www.mdpi.com/1420-3049/19/9/14496/s1.

Expresiones de gratitud

Este trabajo fue apoyado por becas de Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq / Brasil) y la
Fundación de Investigación de apoyo del Estado de Sergipe (FAPITEC-SE / Brasil). Nos gustaría agradecer también profesor
Abilio Borghi, que nos ayudó con la revisión de la gramática del manuscrito.

Contribuciones de autor

Todos los autores contribuyeron ampliamente al trabajo presentado en este documento.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Moléculas 2014, 19 14524

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terms and conditions of the Creative Commons Attribution license (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/).