Luis

Sousa Payán

FARMA
Tema 34
Farmacología de la coagulación y la fibrinólisis

· Hemostasia: mecanismo fundamental de defensa del organismo para impedir la
pérdida de sangre tras la lesión de un vaso.
· Su activación depende de la compleja interacción entre factores muy diversos:

- Dinámica del flujo sanguíneo.
- Componentes de la pared vascular.
- Plaquetas y ciertas proteínas del plasma y de los tejidos.

· Comienza con la adhesión de plaquetas a la superficie subendotelial expuesta por
la lesión vascular y la posterior activación plaquetaria.
· Activación à formación de entramado de plaquetas unidas por cadenas de
fibrinógenos, que será el núcleo y estructura del tapón hemostático o trombo.

ANTIPLAQUETARIOS

· Fármacos capaces de interferir las distintas fases de la activación plaquetaria,
modulando o bloqueando algunos de sus mecanismos.
· Uso: tto de episodios trombóticos agudos a nivel arterial y prevención de nuevos
episodios.

1.- CLASIFICACIÓN

Inhibidores COX-1

- AAS: aspirina.
- Trifusal (no se usa).

Interfieren en la función del complejo GP IIb/IIIa

· Inhibidores de mecanismos ADP-dptes:

- Ticlopidina (superada por los otros).
- Clopidogrel.
- Prasugrel.

· Antagonistas del complejo GP:

- AcMo de naturaleza quimérica: abciximab.
- Péptidos naturales: desintegrinas.
- Péptidos sintéticos: tirofibán y eptifibatida.

Modulan mecanismos relacionados con AMPc y GMPc

· Modulación de ciclasas: prostaciclina y derivados.
· Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol y cilostazol.

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2.- ASPIRINA (AAS)

Mecanismo de acción

· Inhibe la COX sobre las plaquetas, concretamente la síntesis de tromboxano A2
(TXA2: proagregante y vasoconstrictor) y prostaglandinas (PGl2: antiagregante y
vasodilatador).
· Predomina el efecto antiagregante y vasodilatador, y a dosis pequeña la
inhibición de COX es irreversible.
· Las plaquetas no sintetizan COX durante su vida (8-9 días) hasta nueva síntesis de
COX endotelial.

- Dosis 75-100 mg/día à ttos de larga duración, prevención de
complicaciones vasculares.
- Dosis 160 mg/día à situaciones agudas, efecto antitrombótico inmediato.

· Antiagregante más empleado.

Farmacocinética

· Biodisponibilidad: 50-70%.
· Alta unión a albúmina: 90-95%.
· t1/2: 15 min.

RAM

· Molestias GI.
· Hipersensibilidad.
· Asma.

3.- TRIFUSAL

· Derivado del AAS.

Mecanismo de acción

· Inhibe COX y fosfodiesterasa plaquetaria, sin afectar a la prostaglandin–
sintetasa.
· Da metabolitos activos que siguen siendo antiagregantes à efecto más
duradero.

RAM

· Molestias gástricas (similar AAS).

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4.- DIPIRIDAMOL

Mecanismo de acción

· Inhibe la fosfodiesterasa à aumento AMPc.
· Tiene un efecto moderado, pero potencia el efecto de otros antiagregantes como
AAS o anticoagulantes.

Farmacocinética

· Admón oral.
· Biodisponibilidad: 50%.
· Alta unión a albúmina: 90%.
· Glucuronoconjugación.

RAM

· Cefalea.
· Diarrea.
· Palpitaciones.

5.- TICLOPIDINA

· Profármaco à debe activarse dentro del organismo.

Mecanismo de acción

· Como profármaco bloquea la actividad plaquetaria inducida por el ADP,
inhibiendo la unión de ADP al receptor de superficie plaquetaria P2Y12.
· Unión irreversible a P2Y12.

Farmacocinética

· Absorción vía oral 80%.
· Biodisponibilidad: 80-90% (mejora con alimentos).
· Unión a proteínas alta: 95%.
· Metabolismo hepático à desalquilación y oxidación.
· Eliminación renal, con vida media de 25-40h.

RAM

· Similares a AAS:

- Náuseas, anorexia, dolor abdominal, diarrea.
- Lesiones dérmicas.
- Trastornos hematológicos: epistaxis y neutropenia grave.

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6.- CLOPIDOGREL

· Comercial: iscover.
· Mecanismo de acción = ticlopidina ; 6 veces más activo y con menos toxicidad.
Ha desplazado a la ticlopidina.
· Su acción antiagregante máxima tarda 4-7 días y dura 7-10 días tras suspender
la medicación.
· Toxicidad parecida al AAS con menos sangrados.

Farmacocinética

· Admón oral y buena distribución.
· Alta unión a proteínas: 98%.
· Metabolismo hepático: citocromo P450.

Indicaciones

· Sdme coronario agudo.
· ACV.
· Intervenciones coronarias: combinado con AAS para reducir el riesgo de
episodios trombóticos.

7.- PRASUGREL

· Tiene el mismo mecanismo que las anteriores, con acción más rápida que el
clopidogrel.
· Mayor riesgo de complicaciones en hemorragias.

8.- ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO GP

· Evitan la unión del fibrinógeno, factor de Von Willebrand y otras proteínas a las
plaquetas impidiendo su agregación mediante el bloqueo de estos receptores.
· Anti-AGP potentes.
· Admón IV en medio hospitalario.
· Indicados en asociación con heparina para pacientes con patología coronaria y
cardiología intervencionista.
· RAM: alta incidencia de episodios hemorrágicos, que mejoran ajustando dosis de
heparina.

- Abciximab.
- Tirofibán.
- Eptifibátida.

9.- CILOSTAZOL

· Inhibe la fosfodiesterasa III, aumentando los niveles de AMPc.
· Se utiliza para la profilaxis de AGP y para la claudicación intermitente.

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10.- USOS TERAPÉUTICOS

· Tto de la fase aguda de los accidentes isquémicos arteriales, evitando su
progresión
· Prevención 2ª de accidentes isquémicos, evitando la recidiva.
· Procedimiento cardiología intervencionista, evitando reoclusión o estenosis.
· Prevención 1ª de eventos isquémicos en pacientes con riesgos
cardiovasculares.

ANTICOAGULANTES

· La coagulación de la sangre es un proceso multifactorial y dinámico que se
caracteriza por una cascada de reacciones cuya finalidad es la de convertir el
fibrinógeno en fibrina insoluble y formar redes de fibrina capaces de envolver al
trombo plaquetario.

1.- CLASIFICACIÓN

· Heparinas.
· Anticoagulantes orales.
· Fibrinolíticos / (antifibrinolíticos).

2.- HEPARINAS

Clásicas o no fraccionadas (HNF)

- Sódica.
- Cálcica.

De bajo peso molecular (HBPM)

· Se producen fragmentando las cadenas polisacáridas de la heparina por
procedimientos enzimáticos, químicos o fisicoquímicos.
· Ésta reducción supone un cambio en el mecanismo anticoagulante.

- Bemiparina.
- Dalteparina.
- Enoxaparina.
- Nasdroparina.

Mecanismo de acción

· Se unen a la antitrombina III (AT III) y provocan en ella un cambio
conformacional, por el que se acelera unas 1000 veces la velocidad con que
inactiva varias enzimas o factores de coagulación: trombina (factor IIa), factor Xa y
IXa.

- HNF: inactivan IIa y Xa por igual (1:1).
- HBPM: inactivan Xa en mayor grado que IIa.

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Farmacocinética

· Mala absorción oral.
· Biodisponibilidad:

- HNF: 20-40%.
- HBPM: 90%.

· Metabolismo hepático.
· No pasan BHE ni BPl (podemos usarlas en embarazados).
· Acción fugaz à t1/2:

- HNF: 2h.
- HBPM: 4h.

· Vías de elección: SC e IV (infusión continua).

- HNF: la cálcica se usa más vía SC y es menos dolorosa que la sódica.
- HBPM: son de elección porque su vía SC es cómoda.

· Uso con precaución en la lactancia.

Indicaciones

· Profilaxis de enf tromboembólica venosa.
· Prevención de coágulos en sistema extracorpóreo en la hemodiálisis.
· Tto de trombosis venosa profunda establecida.
· Angina inestable e infarto de miocardio.

RAM

· Hemorragias.
· Reacciones alérgicas.
· Osteoporosis.
· Trombocitopenia.

- Antídoto: sulfato de protamina à neutraliza la heparina.

3.- ANTICOAGULANTES DE USO ORAL RECIENTES

Fondaparinux

· Origen sintético.
· Inhibe la formación de trombina neutralizando de modo selectivo el factor Xa.
· Farmacocinética:

- Admón SC.
- Biodisponibilidad alta y rápida absorción.
- t1/2: 13-21 h (1 dosis/día).

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· Indicaciones: profilaxis de trombosis post-cía de cadera y rodilla.
· RAM: hemorragia.

Otros anticoagulantes de uso oral

· Dabigatrán: inhibición directa de la trombina.
· Rivaroxaban y apixaban: inhibición directa del factor Xa.

4.- ANTICOAGULANTES ORALES

· Derivados de las cumarinas: acenocumarol (más usada) y warfarina.

Mecanismo de acción

· Inhiben la síntesis de moléculas funcionantes de factores de coagulación vitamina
K dptes (antivitaminas K).
· Alteran la acción de la vitamina K, esencial la síntesis en el hígado de cuatro
coenzimas factores de coagulación: II, VII, IX y X.
· Efecto anticoagulante in vivo tras varios días de admón.

Farmacocinética

· Buena absorción oral.
· Biodisponibilidad: 100%.
· Gran variabilidad individual en t1/2.
· Gran unión a proteínas: 98% à margen terapéutico muy estrecho: una variación
mínima puede hacer que se multiplique el fármaco libre pudiendo provocar
hemorragia.
· Pasan BPl y leche materna.
· Duración del efecto variable:

- Acenocumarol: 1,5-2 días.
- Warfarina: 4-5 días.

· Efecto pleno en 1-2 días.

Indicaciones

· IAM.
· Valvulopatías.
· ECV (enfermedad cerebrovascular).
· TVP (trombosis venosa profunda).
· Embolia pulmonar.

RAM

· Hemorragias.
· Urticaria.
· Fiebre.

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· Alopecia.
· Alteraciones del desarrollo óseo prenatal.

Reversión de intoxicación

· Suspender admón.
· Administrar vitamina K (antídoto).
· Se puede utilizar también plasma fresco congelado y concentrados de
factores.

Observaciones

· Debemos comprobar las dosis antes de administrarla.
· Observar si aparece cualquier tipo de hemorragia, petequias o hematomas.
· Realizar los controles necesarios, ej.: TP.
· No abandonar el tto.

Inconvenientes

· Estrecha ventana terapéutica, gran variabilidad interindividual y numerosas
interacciones farmacológicas y dietéticas.
· Esto ha provocado una necesidad de realizar controles periódicos para ajustar la
dosis à búsqueda y desarrollo de nuevos anticoagulantes orales, más cómodos
y mejores. Sin embargo, aún no han desplazado a estos.

5.- FIBRINOLÍTICOS

· Promueven la disolución de trombos: estimulan el sistema fibrinolítico donde
exista plasminógeno.

- Estreptoquinasa: activador del plasminógeno formando un complejo.
- Uroquinasa: activa de modo directo al plasminógeno.
- Alteplasa: factor tisular activador del plasminógeno obtenido por
ingeniería genética. El efecto activador se produce en el punto de formación del
trombo. Vida media muy corta. Se usa asociado a heparina para impedir la
reoclusión.
- Reteplasa.
- Tenecteplasa.

Indicaciones

· Tromboembolismo venoso.
· Oclusiones arteriales.
· IAM.
· Reabsorción de hematomas.

RAM

· Hemorragias (más temidas en el cerebro).

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· Reacciones alérgicas.
· Náuseas, vómitos, fiebre, cefaleas.

Contraindicaciones

· Hemorragias recientes.
· Embarazo.
· Alteraciones hemostáticas.
· Trombocitopenia.

6.- INHIBIDORES DE LA FIBRINOLISIS. ANTIFIBRINOLÍTICOS

· Se fijan al plasminógeno por su sitio de unión con la fibrina, inactivando al
plasminógeno à retrasa o impide la disolución de la fibrina.
· Son derivados sintéticos del aa Lys:

- Ácido ε-aminocaproico (EACA).
- Ácido tranexámico.

· No son anticoagulantes, pero los incluimos aquí porque son el antídoto ante una
sobredosis por fibrinolíticos.

Indicaciones

- Hemorragias intensas tras tto trombolítico.
- Cía cardíaca: reducen la pérdida sanguínea.
- Trasplantes hepáticos.
- Otras cías en pacientes con diátesis hemorrágica.

RAM

· Molestias gastrointestinales, generalmente, dosis-dptes.

Contraindicaciones

· Hematuria: puede favorecer la formación de coágulos de fibrina en la luz de los
uréteres y desencadenar cólicos nefríticos.
· Hemorragias subaracnoideas: pueden inducir vasoespasmo e ictus isquémico.

7.- ANTICOAGULANTES IN VITRO

· Indicaciones: circulación extracorpórea, diálisis, transfusiones, analíticas, etc.

- Citrato.
- Oxalato Sódico.
- EDTA.
- Heparina.