Universidad de chile

Facultad de medicina
Genética

Informe escrito de revisión bibliográfica

sordera no sindrómica DFNB9

Integrantes:
Camila Rabello
Thomas Rojas O.

Profesores:
Mónica Acuña
Patricio González
Patricia Iturra

Fecha de entrega:​13/06/2016
 Resumen

La sordera no sindrómica DFNB9 es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada,

tal y como su nombre lo indica, por una pérdida de la audición en la etapa prelingual,

entendiéndose esta como una etapa anterior al desarrollo del lenguaje en niños. Esta

enfermedad se puede presentar de dos formas posibles, como una neuropatía auditiva

congénita, o como una neuropatía auditiva sensible a la temperatura, que suele ser de

una menor incidencia en los pacientes.

En este tipo de sordera se ve afectado el gen OTOF, el cual se encuentra localizado en el

brazo corto del cromosoma dos (2p23.1), en el locus DFNB9 y que se encarga

principalmente de la síntesis de la otoferlina, proteína la cual es partícipe de los procesos

de exocitosis, en la sinapsis de las células ciliadas de la cóclea en el oído interno, lo que

permite a su vez que se transmita el impulso nervioso para su posterior procesamiento.

Las pacientes que padecen esta patología, al momento de ser examinados presentan

una disminución o ausencia de respuestas auditivas del tronco cerebral (ABR) y además

conservan sus emisiones otoacústicas (OEATs). El screening auditivo universal realizado

a neonatales es una herramienta fundamental para la detección de este tipo de sordera,

volviéndose muy importante el resultado de (OEATs) en la toma de decisiones, si este

examen presenta alteraciones se realizarán estudios complementarios que tienen la

capacidad de develar estas mutaciones, es de suma importancia identificar dichas

alteraciones ya que, mientras más tempranas sean detectadas, mejor será el pronóstico

de su rehabilitación y adquisición del lenguaje.

 Introducción

Sordera es la pérdida total o la alteración de las funciones anatómicas y/o fisiológicas

involucradas entre sí para el funcionamiento óptimo del sistema auditivo. La sordera

puede estar presente desde antes de nacer (congénita) o ser adquirida posteriormente.

La sordera no congénita generalmente es causada por exposición a factores de riesgos

físicos, como consecuencia del padecimiento de determinadas patologías o deberse al

deterioro normal de la audición producto de la edad. En cambio la sordera congénita

puede ser genética (heredada) o adquirida. La sordera congénita heredada generalmente

ocurre cuando el/los genes de uno u ambos padres sufren mutaciones, y estas logran

expresarse. Los casos hereditarios pueden ser de herencia recesiva (cada padre aporta

el gen recesivo para que dicha mutación pueda expresarse en el bebé), dominante (basta

que uno de los genes del par de genes sea dominante para que este tipo de sordera

pueda ser expresada) o ligada al sexo (madre transmite el gen defectuoso y esta solo se

expresa en sus hijos, en las hijas se observará una pérdida ligera de audición).

Los genetistas subdividen también la pérdida de audición en no- sindrómica o aislada

cuando no existen otros trastornos o síndromes asociados a ella y sindrómica cuando el o

los genes involucrados se asocian a mutaciones en otras partes del cuerpo. Actualmente

se han descrito más de 40 sorderas no sindrómicas, identificando con exactitud los genes

involucrados en su adquisición, además de 140 locus en el genoma humano que

presumiblemente estarían involucrados en las diferentes tipos de hipoacusias. Aquellos

locus (o direcciones genéticas) donde se encuentren genes que produzcan hipoacusias

no sindrómicas de herencia autosómica dominante se denominarán DFNA, numerados

actualmente del 1 al 57; las formas de herencia autosómica recesiva se denominan

DFNB, numerados del 1 al 77; las formas ligadas al cromosoma X se denominan DFN

numerados del 1 al 8.
 Desarrollo

La sordera no sindrómica DFNB9 es un subtipo de sordera caracterizada por no

encontrarse asociada a otros signos y síntomas determinados(​Shearer et al.,2008​)​. Es de

naturaleza autosómica recesiva, como se puede ver en el anexo 1, donde que se

requiere la presencia de dos copias de un gen mutado, provenientes de los padres, en un

locus en particular para que se exprese como un fenotipo observable, es más, por cada

hermano de una persona con sordera relacionada con OTOF,ese hermano tiene una

probabilidad del 25% de padecer la misma, un 50% de probabilidad de ser portador, y un

25% de probabilidades de no tener relación con la sordera en OTOF (​Shearer et

al.,2008​)​. En esta enfermedad se pueden presentar dos fenotipos posibles; una pérdida

de audición o mejor llamada, neuropatía auditiva congénita, que es un desorden auditivo

en el cual hay problemas de percepción auditiva, ocasionado por una alteración en la

conducción y transmisión de una señal sonora, que ocurre a una edad anterior a la

adquisición del lenguaje (prelingual) y, aunque con una frecuencia un poco menor, una

neuropatía auditiva sensible a la temperatura conocido como TS-NSAN de sus siglas en

inglés, en este caso, involucrando una baja en la audición al momento de experimentar

fiebres altas, por lo que ambos fenotipos afectan por igual el normal proceso de

comunicación(​Shearer et al.,2008​)​. ​Generalmente se manifiesta a ambos lados del oído,

por lo que es bilateral, pasando por una intensidad de severa a profunda. La gran

mayoría de estos pacientes a la hora de ser examinados conservan sus emisiones

otoacústicas (OEATs) y tienen una disminución o carencia de respuestas auditivas del

tronco cerebral (ABR), que son los procedimientos que a menudo son involucrados para

el diagnóstico de esta enfermedad (Morales et al.,2012).

La sordera no sindrómica DFNB9 es causada por una mutación en el gen de la Otoferlina

OTOF, esta proteína se expresa mayoritariamente en oído interno y parte del sistema

nervioso central, más exactamente en las células ciliadas ​internas, ubicándose en el polo

apical de estas mismas y mientras que en las células ciliadas externas se les puede

encontrar, en menor concentración, en su polo basal. La Otoferlina participa

principalmente en las uniones moleculares a través de puentes de calcio en vesículas

sinápticas, proceso que cabe destacar es diferente a la sinapsis convencional y se le

denomina sinapsis en cinta, debido a que se conforma una estructura ovoidea a la que se

le adhieren gran cantidad de vesículas sinápticas, esta proteína es un componente del

funcionamiento presináptico de las células ciliadas (Charaf,2013) , tal y como se puede

apreciar en el anexo 2, en donde queda patente que se encuentra involucrado en la

exocitosis de vesículas presinápticas con la posterior transmisión del impulso nervioso,

por lo que su ausencia afecta principalmente la sinapsis entre las células ciliadas internas

y el nervio coclear, provocando que las emisiones otoacústicas se mantengan normales y

las respuestas auditivas del tronco cerebral se anulen, como se señaló anteriormente.

Estos antecedentes permiten distinguir esta deficiencia de otras variantes de sorderas no

sindrómicas, que comparten similitudes respecto a la transmisión neurosensorial, como lo

son la sordera no sindrómica DFNB59, puesto que diagnósticos erróneos pueden llevar a

tratamientos poco efectivos.

El gen de la otoferlina se puede encontrar en el cromosoma 2, más exactamente en su

brazo corto ( 2p23.1) , como se puede ver el en el anexo 3, ocupando el locus DFNB9.

Este se encuentra constituido por 48 exones, (anexo 4) los cuales se ven afectados por

la acción llevada a cabo por el splicing alternativo, dando como resultado diferentes

expresiones de la misma proteína, lo que se conoce como isoformas, las cuales en la

mayoría de los casos son dos, una isoforma larga y una corta que se pueden ver en el
anexo 5, ambas se caracterizan por poseer dominios C2 que están relacionados con

proteínas citosólicas ancladas a la membrana celular, seis dominios en el caso de las

isoformas largas y tres en el caso de las isoformas cortas, los cuales están involucrados

en la función de enlazamiento con ión calcio, esencial en la labor que debe cumplir la

otoferlina (Yasunaga, 2000) . En el caso del sistema nervioso central, se manifiesta una

forma que comprende sólo 47 de los 48 exones existentes, mientras que en las células

ciliadas de la cóclea, el exón 48 si es traducido, permitiendo que esta proteína posea una

región c-terminal (Morales, 2012). Esta enfermedad en la mayoría de los casos de la

lengua española involucra una mutación p.Q829x del tipo nonsense en el exón 22

(Migliosi, 2002), otras mutaciones al OTOF que se pueden encontrar son Y730X, que fue

descubierta en cuatro familias consanguíneas del norte del Líbano (Yasunaga, 2000),

IVS5+1G>A , que también fue encontrada en una familia Drusa del mismo país, solo que

en este caso, se detalla que ocurre un splicing del exón 5 del gen OTOF (Adato, 2000),

R237X, que se encuentra en familias consanguíneas de los emiratos árabes unidos

(Houseman, 2001) y P1825A (Migliosi, 2002), que también está presente en la población

española, solo que con una frecuencia aún menor en comparación con p.Q829X. Todas

estas mutaciones que terminan dando origen a proteínas alteradas que con gran

probabilidad, ni siquiera alcanzan a ser transcritas y mucho menos expresadas en la

célula , estas mismas mutaciones son identificadas generalmente por medio del

procedimiento PCR-RFLP.

La sordera no sindrómica DFNB9 es una enfermedad autosómica recesiva que tiene una

prevalencia relativamente desconocida, ya que, si bien las sorderas no sindrómicas

representan el 70% de las sorderas de origen genético, con un 80% de estas de

naturaleza autosómica recesiva, la prevalencia de la sordera no sindrómica DFNB9

puede variar de población en población. Estudios recientes muestran que en poblaciones

españolas , esta enfermedad puede estar involucrada en una cantidad de 5% a 8% de

pérdidas auditivas autosómicas recesivas, mientras que en poblaciones pakistaníes su

frecuencia es de un 2,3%. Se realizó un estudio de cohorte a 23 pacientes de familias

japonesas no relacionados entre sí, que por medio de la utilización de cribado

sistemático, se obtuvo que de los 23 pacientes seleccionados, 13 de ellos (56,5%)

presentaron mutaciones bialélicas en OTOF de nueve tipos diferentes, de las cuales,

siete de ellas nunca antes vistas. En cuanto a la situación de nuestro país, según el

censo del año 2012 el 0,35% de la población (488511 personas) presenta algún tipo de

dificultad auditiva o sordera (INE, 2012), sin embargo no hay estudios que detallen la

cantidad de personas que presentan la sordera no sindrómica DFNB9 o cualquier otro

tipo de sordera existente.

En cuanto al tratamiento de esta enfermedad dentro del contexto de trabajo de un

fonoaudiólogo, se incluyen en un principio programas de detección precoz en niños,

inclusive neonatos y lactantes, llevando a cabo un screening que incluye las pruebas

ABR y OEA, junto con un examen genético detallado, como los mencionados con

anterioridad. Hablando netamente de tratamiento, deben implementarse programas

educacionales diseñados con la finalidad de integrar al paciente a la sala de clases.

Estudios de casos de niños de no más de dos años, que presentan esta misma

enfermedad, han demostrado la efectividad de implantes cocleares al implementarlos

(Gallo-Terán et al.,2006), permitiendo al fonoaudiólogo trabajar con el área de la audición

en niños.
 Conclusión

En conclusión la sordera no sindrómica DFNB9 es un trastorno neurosensorial de tipo

hereditario autosómico recesivo, causada por la mutación en el gen OTOF que codifica

para la proteína otoferlina. El gen se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma

2 (2p23.1). Esta patología al tratarse del modelo de herencia anteriormente mencionado,

pueden verse afectados tanto hijos como hijas en igual proporción, pero en distinto nivel

de severidad.

La mutación en el gen OTOF adquiere gran relevancia, debido a que los pacientes que

presentan esta alteración responden de buena forma al programa de screening universal

neonatal, realizados mediante la medición de ondas otoacústicas (OAEs). Esta patología

puede ser detectada tempranamente por medio de otro tipo de mediciones, como los

potenciales evocados auditivos (ABR), el cual generalmente es realizado cuando el

paciente ya ha manifestado síntomas de la enfermedad. Es indispensable que este

examen sea añadido de forma obligatoria al programa de screening universal, ya que, de

esta manera se detectarían tempranamente estas mutaciones, así las personas

afectadas podrían recibir tratamiento de manera oportuna, y se reducirían las

alteraciones comunicativas que habitualmente produce este tipo de sordera.

Anexos
pensaba editar esa imagen
 Bibliografía

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