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Epigenética e impronta
genómica

Epigenética
1) Estudio de los cambios heredables de la
función génica que no pueden explicarse
por cambios en la secuencia de
nucleótidos.

2) Estudio de las alteraciones de largo

plazo en el potencial de transcripción de
una célula que no son necesariamente
heredables.

Ejemplos:
Impronta genómica
Inactivación del X
Silenciamiento génico

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Los factores epigenéticos incluyen

modificaciones del ADN y de las histonas

- Metilación del ADN

- Modificaciones post-
traduccionales de las histonas

Factores que complican la herencia

Mendeliana
 Mutación nueva
 Mosaicismo en la línea germinal
 Penetrancia reducida
 Penetrancia dependiente de la edad
 Expresividad variable
 Impronta genómica (imprinting)
 Expansión de tripletes y Anticipación

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IMPRONTA GENÓMICA

La impronta genómica es un
fenómeno epigenético
 Marca epigenética que produce la expresión
diferencial de los alelos de un gen según
su origen parental

 Se produce por modificaciones químicas en

las histonas o por metilación selectiva de
bases del ADN

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Expresión diferencial de los alelos de un

gen según su origen parental

La impronta se borra y se restablece

en la línea germinal

Mantenimiento Mantenimiento

Mantenimiento del
imprinting por
Impronta Borrado metilación

Impronta durante
la meiosis

Células germinales primordiales

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Mecanismo de marcado o impronta

Alelo 1
Mamá

Marcado (Impronta)
en la línea germinal
Alelo 1
Durante el paquitene
Papá

Impronta genómica

 Se expresa sólo el alelo materno o el paterno

 Ocurre en unos 80 genes en el genoma humano

 Está asociada con la metilación de bases del

alelo inactivo (Impronta)

 La impronta se borra en las CGP y se restablece

durante la meiosis

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Impronta: un ejemplo cásico

 1. IGF2
 gen codificante para el factor de crecimiento simil
insulina 2 (insulin-like growth factor-2)

 En los humanos, siempre se expresa el alelo

heredado del padre y el alelo heredado de la
madre no se expresa
 Si ambos alelos se expresan, la célula se puede
volver cancerosa

Impronta: otro ejemplo

 2. Xist
 Regula la inactivación de uno de los cromosomas
X en las células somáticas femeninas

 En el embrión es al azar, pero en los tejidos

extraembrionarios es por impronta

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Posibles efectos de la impronta

 1) mutaciones que no se manifiestan en el fenotipo,

ocasionando penetrancia incompleta
 2) la existencia de cuadros clínicos completamente
diferentes en casos de deleciones cromosómicas
idénticas
 3) la aparición de fenotipo patológico en disomías
uniparentales
 4) el efecto diferencial de mutaciones somáticas en el
desarrollo de cáncer

Los sindromes de Prader-Willi y de Angelman se

producen por fallas en un locus con impronta

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Locus

Sindrome de Prader-Willi

 Hipotonía neonatal
 Retraso del desarrollo
 Hiperfagia y obesidad
(infantil)
 Hipogonadismo
 Retraso mental

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Sindrome de Angelman

 Ataxia
 Hiperactividad
 Epilepsia
 Facies de títere
 Retraso mental
 Risa incontrolada
 Ausencia del habla

Causas de los sindromes de

P-W y A
Prader-Willi Angelman

Con cariotipo del(15q11-q13) Con cariotipo del(15q11-q13)

anormal 70 % de los casos anormal 70 % de los casos
Cromosoma Cromosoma
paterno materno

Con cariotipo Disomía Con cariotipo Disomía

normal uniparental, origen normal uniparental, origen
materno paterno

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Disomía uniparental

• Sindrome de P-W
Disomía uniparental materna (CARIOTIPO NORMAL)

El paciente hereda dos copias del cromosoma 15

materno y ninguna del paterno

• Sindrome de Angelman
Disomía uniparental paterna (CARIOTIPO NORMAL)

El paciente hereda dos copias del cromosoma 15

paterno y ninguna del materno

Orígenes de la disomía uniparental

1. por la fecundación de un gameto que contiene dos copias de un
determinado cromosoma con un gameto que no contiene ninguna copia de
este mismo cromosoma (“complementación gamética”).

2. pérdida de un cromosoma en un zigoto trisómico, con el resultado de un

embrión con dos cromosomas de un mismo progenitor (“rescate o
corrección de una trisomía”).

3. fecundación de un gameto nulisómico por un gameto monosómico y no

disyunción del cromosoma involucrado en la mitosis post-cigótica (“rescate
de la monosomía”).

4. por errores mitóticos en el embrión normal con pérdida de un cromosoma y

subsiguiente duplicación del cromosoma restante (“duplicación mitótica”)

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Lyonización: una historia de

gatos y ratones

Mary Lyon (1925- )

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Un “gato” de tres colores es una gata

(o un gato Klinefelter)

XaXi

XaXi

Alelo o

Alelo O

Gen dominante con expresión variable

(da ausencia de pigmentación)

Heterocromativa facultativa
Cuerpo de Barr = Xi

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Inactivación del cromosoma X

 Se inactiva uno de los dos X en las células
somáticas femeninas (Lyonización)
 Ocurre para compensar la dosis génica entre
machos (XY) y hembras (XX)
 La inactivación ocurre durante la embriogénesis
 El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al
azar
 El X inactivo se replica de manera asincrónica
 El proceso ocurre por la expresión del gen XIST
del cromosoma X que se inactiva

Inactivación del cromosoma X

 Se inactiva un X en las células somáticas
femeninas
 Ocurre para compensar la dosis génica entre
machos (XY) y hembras (XX)
 La inactivación ocurre durante la embriogénesis
 El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al
azar
 El X inactivo se replica de manera asincrónica
 El proceso ocurre por la expresión del gen XIST
del cromosoma X que se inactiva

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Hay un cuerpo de Barr:

 en una célula somática diploide de la mujer
 en un individuo con sindrome de Klinefelter con
cariotipo XXY
 Por eso se dice: B= num X – 1

pero…
El número de cuerpos de Barr es: B = num X – p/2

B = num X – 4n/2
B= 4 – 2 =2

Inactivación del cromosoma X

 Se inactiva un X en las células somáticas
femeninas
 Ocurre para compensar la dosis génica entre
machos (XY) y hembras (XX)
 La inactivación ocurre durante la embriogénesis
 El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al
azar
 El X inactivo se replica de manera asincrónica
 El proceso ocurre por la expresión del gen XIST
del cromosoma X que se inactiva

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Alrededor del 15% de los genes escapan a

la inactivación
Región pseudoautosómica
(todos escapan a la inactivación)

ACTIVOS
INACTIVOS

Inactivación del cromosoma X

 Se inactiva un X en las células somáticas
femeninas
 Ocurre para compensar la dosis génica entre
machos (XY) y hembras (XX)
 La inactivación ocurre durante la embriogénesis
 El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al
azar
 El X inactivo se replica de manera asincrónica
 El proceso ocurre por la expresión del gen XIST
en el cromosoma X que se inactiva

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El gen XIST

 Se expresa sólo en el X inactivo

 Se trascribe, pero no se traduce
 Actúa a través de un ARN que se une a la
cromatina del X.
 Localizado en un locus denominado centro
de inactivación del X (XIC)
 Inicia la inactivación, que luego se mantiene
por la metilación de los genes

El gen Xist regula la inactivación del X

Expresión de Xist

El ARN producto del gen Xist cubre

el cromosoma cromosoma X

Silenciamiento génico

Desacetilación de histonas, metilación

de promotores, acumulación de la
variante de histona MacroH2A

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El cromosoma X inactivo contiene

MacroH2A
DAPI Anticuerpo contra MH2A

Inactivación del cromosoma X

 Se inactiva un X en las células somáticas
femeninas
 Ocurre para compensar la dosis génica entre
machos (XY) y hembras (XX)
 La inactivación ocurre durante la embriogénesis
 El X que se inactiva (M o P) es seleccionado al
azar
 El X inactivo se replica de manera asincrónica
 El proceso ocurre por la expresión del gen XIST
del cromosoma Xi

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Inactivación al azar (epiblasto) vs. inactivación

por impronta (tejidos extraembrionarios)
Inactivación al azar Lyonización
Se expresa:
Borrado del
imprinting
Xist paterno
Embrión
Xist materno femenino

Cigoto Primeros clivajes Blastocisto

Derivados
extraembrionarios

Expresión de XIST paterno Inactivación regulada por impronta

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La inactivación en la embriogénesis
Ovocitos Espermatocitos
En la ovogénesis hay Paquitene: Xi. Se expresa
reactivación del X Xist pero no es requerido
Impronta materna (?) (Xi)- Impronta paterna

Una célula
Xp con imprinting
que indica
inactivación
preferencial del Xp

Dos células
Activación de Xist
en el Xp

Xm (a) Xp (?)

Tejido
extraembrionario
Cambios moleculares Inactivación del Xp

durante la Inactivación Xm (a) Xp (i)

Futuro epiblasto
Xi se reactiva
Pérdida de Xist y
de modificaciones
de histonas
Xm (a) Xp (a)

Epiblasto
Inactivación al azar
LYONIZACIÓN
Xm(a) Xp(i) /
Xm(i) Xp(a)

¿Cómo sabe la célula cuántos Xs tiene?

XIC bloqueado (EXPERIMENTAL)

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El centro de inactivación del X (XIC)

Selección
Recuento
Inactivación

XIST---TsiX
Transcripción de Tsix Tsix silenciado ?

• TsiX es un transcripto
antisentido del Xist

• TsiX se expresa durante el

período pre-inactivación

• Cuando Tsix es silenciado, se

activa XIST y comienza la
lyonización

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Mecanismo de herencia de los cambios

epigenéticos
Mitosis

Transgeneracional

<second generation effects> of the <Dutch famine of 1944>. Babies who

were in the first and second trimester of development during the famine
were born with lower than average birth weights. Low birth weight has
been strongly correlated with higher incidence of heart disease and other
chronic illnesses. As you would expect, the babies of the famine suffered
significantly higher rates of heart disease than their peers who were just
a year younger or older. Even more interestingly, longitudinal
epidimiology studies have found that the children of the famine babies,
also suffered from higher rates of heart disease than their peers (Lumey
1992). This phenomena has been reproduced in animal studies (Martin
2002). The first generation effect is easily explained by womb conditions
(generally termed <maternal effects>), the second geneartion effect can
only be explained as an epigenetic phenomena.

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Mechanisms for the intergenerational transmission of programming

effects. (a) Persistence of an adverse external environment can result in
the reproduction of the phenotype in multiple generations. (b) The
induction of programmed effects in the F1 offspring following in utero
exposure (e.g. programmed changes in maternal physiology or size)
results in programmed effects on the developing F2 foetus and so on

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Factores ambientales que afectan el

epigenoma
Factor ambiental Evidencia de epigenética
Dadores de grupos metilo Administración en ratones causa cambios en la
pigmentación
Hormonas sexuales Exposición perinatal al dietilbestrol en humanos
incrementan el riesgo de lesiones ginecológicas
malignas
Fumar Efectos heredables de origen paterno causantes de
obesidad en hijos varones
Estrés En ratas se han observado cambios epigenéticos en el
promotor del receptor de glucocorticoides
Hay cambios epigenéticos en el receptor de
glucocorticoides en víctimas de suicidios expuestas a
abuso en la niñez

Hola Genoma, te presento al

Ambiente
1944: Hambruna en Holanda

Bajo peso al nacer

Problemas cardíacos
Diabetes
Obesidad

Hipometilación del gen IGF2
(factor de crecimiento simil-
insulina tipo 2)
Cambios en la fisiología
materna de la generación F1
afectaron el desarrollo de la
generación F2
F2

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