TUGAS FARMASI RUMAH SAKIT

MAKALAH
OBAT SITOSTATIKA
GOLONGAN DERIVAT ETIL AMINA (THIOTEPA)

Disusun untuk memenuhi tugas matakuliah yang dibina oleh :

Drs. Sri Kadarinah., Apt.

KELOMPOK 4:

Cici Shabrina Tendi I4C017056

Isti Angguna Anjani I4C017063

Ach. Khairul Hidayat I4C017074

Imroatul Khatinah I4C017094

KEMENTERIAN RISET, TEKNOLOGI DAN PENDIDIKAN TINGGI

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
PURWOKERTO
2018
BAB 1

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang

Kanker merupakan penyakit akibat pertumbuhan tidak normal dari sel-sel jaringan
tubuh yang berubah menjadi sel kanker Sel kanker membentuk suatu massa dari jaringan
yang ganas yang menyusup ke jaringan didekatnya (invasif) dan bisa menyebar
(metastasis) ke seluruh tubuh sehingga dapat menyebabkan kematian (Diananda, 2007).
Pengobatan kanker telah berkembang pesat saat ini. Beberapa pengobatan kanker dapat
diberikan tersendiri maupun dikombinasikan. Salah satu pengobatan kanker yang sudah
diterapkan saat ini yaitu pembedahan, radiasi, kemoterapi dan pengobatan dengan hormon
(NCI, 2016). Pengobatan kanker yang paling banyak digunakan yaitu dengan kemoterapi.
Kemoterapi merupakan salah satu modalitas pengobatan pada kanker secara sistemik yang
sering dipilih terutama untuk mengatasi kanker stadium lanjut, local maupun metastatis.
Kemoterapi sangat penting dan dirasakan besar manfaatnya karena bersifat sistemik
mematikan atau membunuh sel-sel kanker dengan cara pemberian melalui infuse, dan
sering menjadi pilihan metode efektif dalam mengatasi kanker terutama kanker stadium
lanjut lokal (Desen, 2008).

Sitostatika merupakan golongan obat yang digunakan dalam pengobatan kanker

yang paling banyak menunjukkan kemajuan dalam pengobatan penderita kanker. Karena
itu pula harapan dan tumpuan dunia medis terhadap efek pengobatan dengan sitostatika
terus meningkat. Sejalan dengan harapan tersebut upaya menyembuhkan atau sekurangnya
mengecilkan ukuran kanker dengan sitostatika terus meluas. Sitostatika adalah kelompok
obat yang bersifat sitotoksik yang digunakan untuk menghambat pertumbuhan sel kanker
dan bertujuan untuk mematikan sel-sel kanker. Bahan obat sitotoksik adalah zat/obat yang
sifatnya membunuh atau merusak sel normal dan sel kanker, serta digunakan untuk
menghambat pertumbuhan tumor malignan. Istilah sitostatika biasa digunakan untuk setiap
zat yang mungkin genotoksik, mutagenik, okogenik, teratogenik dan sifat berbahaya
lainnya. Obat – obat sitostatika memiliki beberapa golongan, salah satu nya adalah
cytotoxic drug Non-specific cytotoxic drug. Beberapa contoh dari obat golongan cytotoxic
drug Non-specific cytotoxic drug yaitu golongan Alkilator (Derivat etil amina), golongan
antibiotik (Doxorubicin), Inhibitors Topolsomerase (Topotecan dan Irinotecan), inhibitor
mitosis ( Vinca Alkaloid) dan lainnya (Xiong-Zhi Wu, 2005).
Prosedur penanganan obat sitostatika yang aman perlu dilaksanakan untuk
mencegah risiko kontaminasi pada personel yang terlibat dalam preparasi, transportasi,
penyimpanan dan pemberian obat sitostatika. Salah satu obat sitostatika yang akan
dibahas pada kali ini yaitu Thiotepa. Thiotepa merupakan obat sitostatika golongan derivat
etil amina. Thiotepa digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker termasuk kanker
kelenjar getah bening (limfoma), payudara, ovarium dan sel darah (leukemia). Ini bisa
digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat anti kanker lainnya atau radioterapi.
Tetapi beberapa obat tidak bisa dikombinasikan dengan thiotepa atau tidak bisa tercampur
(inkompaktibilitas). Thiotepa dapat mempengaruhi sel normal dan sehat sehingga dapat
menghasilkan efek samping yang serius selama pengobatan jangka panjang. Efek samping
yang paling penting adalah di sumsum tulang dimana sel darah dibuat. Oleh karena itu, tes
darah secara teratur diperlukan untuk memantau tingkat sel darah. Hal ini perlu
diperhatikan stabilitas obat jika dicampur, disimpan dan diberikan kepada pasien serta efek
samping obat sitostatika (Thiotepa) yang perlu dimonitoring.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang tersebut di atas, rumusan masalah dalam makalah ini yaitu :

1. Bagaimana Indikasi Thiotepa, Dosis Thiotepa, ADME ?

2. Bagaimana Inkompaktibilitas dari obat Sitostatika (Thiotepa) ?
3. Bagaimana stabilitas obat sitostatika jika dicampur, disimpan dan diberikan kepada
pasien ?
4. Apa saja efek samping obat sitostatika (Thiotepa) yang perlu dimonitoring ?
5. Bagaimana interaksi Thiotepa dengan obat-obatan lain?

1.3 Tujuan

Tujuan dari makalah ini adalah untuk :

1. Untuk mengetahui Indikasi Thiotepa, Dosis Thiotepa, ADME

2. Untuk mengetahui inkompaktibilitas dari obat Sitostatika (Thiotepa)
3. Untuk mengetahui stabilitas obat sitostatika jika dicampur, disimpan dan diberikan
kepada pasien
4. Untuk mengetahui efek samping obat sitostatika (Thiotepa) yang perlu
dimonitoring
5. Untuk mengetahui interaksi Thiotepa dengan obat-obatan lain.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Indikasi Thiotepa, Dosis Thiotepa

a. Indikasi Penggunaan Thiotepa
Thiotepa telah digunakan secara intravena untuk pengobatan tumor residual dan sebagai
terapi adjuva untuk profilaksis kanker kandung kemih dangkal. Thiotepa juga telah
digunakan secara parenteral dalam pengobatan paliatif adenokarsinoma payudara dan
ovarium. Thiotepa dapat digunakan dengan injeksi intrakaviter untuk mengontrol efusi
pleura, perikardial, atau peritoneal yang disebabkan oleh tumor metastatik.

b. Dosis Penggunaan Thiotepa

Thiotepa dapat diberikan melalui injeksi intravena, intramuskular, intrapleural,

intraperitoneal, intrapericardial atau intratumour, atau dengan instilasi intravesical.
Thiotepa dapat diberikan dengan cepat secara intravena dalam dosis 0,3-0,4 mg / kg
pada interval 1–4 minggu. Obat ini juga diberikan secara intravena dalam dosis 0,2
mg / kg atau 6 mg / m 2 setiap hari selama 4 atau 5 hari dengan interval 2-4
minggu. Thiotepa juga diberikan secara intramuskular dengan dosis 15-30 mg dalam
berbagai jadwal. Dosis intrakaviter biasa thiotepa adalah 0,6-0,8 mg / kg dengan
interval minimal 1 minggu, meskipun dosis 15-30 mg telah digunakan secara
intraperikardial. Untuk pengobatan tumor kandung kemih dangkal, dosis thiotepa
umumnya berkisar 30-60 mg, ditanamkan oleh kateter dalam saline langsung ke
kandung kemih. Perawatan yang biasa dilakukan adalah seminggu sekali selama 4
minggu. Dosis tunggal 90 mg dalam 100 mL air steril juga telah digunakan secara
profilaksis setelah reseksi lokal. Untuk efusi maligna, dosis hingga 60 mg thiotepa
dalam 20–60 mL air steril dapat ditanamkan setelah aspirasi; di AS, dosis yang
diizinkan adalah 0,6-0,8 mg / kg, dosis yang serupa dengan yang disarankan untuk
injeksi langsung ke tumor. Thiotepa tersedia sebagai larutan 15 dan 30 mg untuk
pemberian parenteral.

c. ADME
 Pada manusia, injeksi intravena thiotepa menghasilkan konsentrasi darah
tertinggi thiotepa dalam 5 menit, dan setelah pemberian intraperitoneal, konsentrasi
plasma puncak tercapai dalam 25 menit. Distribusi thiotepa cepat dan diikuti oleh
eliminasi cepat dari kompartemen plasma, dengan waktu paruh 1-3
jam. Triethylenephosphoramide (TEPA), metabolit thiotepa, terdeteksi dalam
plasma 5–10 menit setelah injeksi intravena, dan bertahan lebih lama dalam plasma
dengan waktu paruh 3-21 jam. Baik thiotepa dan TEPA menembus cairan
serebrospinal ( IARC, 1990 ; Maanen et al., 2000 ). Ekskresi urin tiroid tidak
berubah kira-kira 0,1-1,5% dari total thiotepa yang diberikan, dan TEPA, 0,2–
25%. Thiotepa dapat membentuk konjugat dengan glutathione, dan dapat
diekskresikan sebagai konjugat asam thiotepa-mercapturic dalam urin ( Maanen et
al., 2000 ). Setelah pemberian thiotepa pada hewan pengerat (injeksi intraperitoneal
atau intravena), thiotepa didistribusikan dengan cepat ke organ yang berbeda,
dengan sebagian besar tersedia untuk metabolisme di hati ( IARC, 1990 ; Maanen
et al., 2000 ). Banyak studi metabolik thiotepa pada berbagai spesies (tikus, anjing,
kelinci, dan manusia) telah menghasilkan identifikasi TEPA sebagai metabolit
utama thiotepa. Metabolisme thiotepa ke TEPA dimediasi oleh hati sitokrom P450
(CYP) ( Teicher et al., 1989 ; Hagen et al., 1991 ; Chang et al., 1995 ).
Penghapusan plasma thiotepa setelah pemberian intravena ke tikus mengikuti
model dua kompartemen. Waktu paruh adalah 0,21 menit untuk fase pertama, dan
9,62 menit untuk tahap kedua. Metabolisme urin utama pada tikus, kelinci, dan
anjing setelah injeksi intravena 32 P-thiotepa adalah TEPA. Namun, sebagian besar
radioaktivitas dalam urin tikus ditemukan sebagai fosfat anorganik. TEPA sebagian
 besar diekskresikan tidak berubah setelah pemberian pada tikus, dan 5-30% diubah
menjadi fosfat ( IARC, 1990 ; Maanen et al., 2000 ).

2.2 Inkompaktibilitas Dari Obat Sitostatika (Thiotepa)

Kompatibilitas injeksi thiotepa (lyophilized) dengan obat lain yang dipilih selama
injeksi

Y-site simulasi dievaluasi. Sampel lima-mililiter thiotepa (lyophilized) 1 mg / mL

dalam injeksi dextrose 5% dikombinasikan dengan 5 mL masing-masing dari 100 obat
lain, termasuk antineoplastics, anti-infectives, dan obat-obatan perawatan suportif, dalam
5% injeksi dekstrosa atau 0,9% natrium injeksi klorida. Kombinasi disimpan pada suhu
kamar (sekitar 23°C) di bawah cahaya fluorescent konstan. Pemeriksaan visual dilakukan
segera dan pada satu dan empat jam dengan mata telanjang dan, jika tidak ada
ketidakcocokan jelas, dengan sinar sinar mono-directional intensitas tinggi untuk
meningkatkan visualisasi partikel kecil dan kekeruhan tingkat rendah. Kekeruhan masing-
masing kombinasi diukur juga. Ukuran partikel dan penghitungan dilakukan pada solusi
yang dipilih. Sebagian besar obat uji kompatibel dengan thiotepa 1 mg / mL selama
periode observasi. Dua obat menunjukkan ketidaksesuaian dengan thiotepa. Kombinasi
thiotepa-cisplatin mengembangkan kekeruhan dalam empat jam, dan kombinasi thiotepa-
minocycline hydrochloride mengembangkan perubahan warna kuning-hijau terang dalam
satu jam. Semua obat uji kecuali cisplatin dan minocycline hydrochloride yang kompatibel
dengan thiotepa 1 mg / mL (disiapkan dari formulasi liofilisasi) selama setidaknya empat
jam pada suhu kamar.

2.3 Stabilitas Obat Sitostatika (Thiotepa)

Stabilitas thiotepa (lyophilized) 0,5 dan 5 mg / mL dalam 5% injeksi dekstrosa

dipelajari. Botol lyophilized thiotepa direkonstitusi dengan air steril untuk injeksi untuk
menghasilkan larutan dengan konsentrasi obat 10 mg / mL. Larutan yang dilarutkan
disaring dan diencerkan dalam 5% injeksi dekstrosa dalam polyvinyl chloride dan
polyolefin bag untuk konsentrasi thiotepa nominal 0,5 dan 5 mg / mL. Campuran uji
rangkap tiga disiapkan dan disimpan pada 4 atau 23 derajat C dalam cahaya fluoresen
normal. Awalnya dan setelah empat dan delapan jam dan 1, 3, 7, dan 14 hari, sampel
dihilangkan untuk evaluasi visual, turbidimetri, dan kromatografi cair kinerja tinggi yang

menunjukkan stabilitas. Tidak ada ketidaksesuaian yang diamati. Admixtures yang

mengandung thiotepa 0,5 mg / mL dipertahankan setidaknya 90% dari konsentrasi obat
awal selama delapan jam pada salah satu suhu di kedua jenis wadah; setelah 24 jam,
kerugian berkisar antara 10% hingga 17%. Thiotepa dalam campuran 5-mg / mL stabil
selama 3 hari pada 23 derajat C dan 14 hari pada 4 derajat C di kedua jenis kontainer.
Thiotepa (lyophilized) 0,5 mg / mL dalam 5% injeksi dekstrosa stabil selama delapan jam
pada 4 atau 23 derajat C. Thiotepa (lyophilized) 5 mg / mL dalam 5% injeksi dekstrosa
stabil selama 3 hari pada 23 derajat celsius dan 14 hari pada 4 derajat celcius.

2.4 Efek samping obat sitostatika (Thiotepa) yang perlu dimonitoring

Organ Site
Alergi / imunologi
Darah / sumsum tulang /
Demam neutropenia
Gejala konstitusional
Dermatologi / Kulit
Gastrointestial
Pendarahan
Infeksi
Metabolik / laboratorium
muskuloskeletal
Neurologi
Okular / visual
Rasa sakit
Ginjal / urogenital
Kganasan sekunder
Fungsi seksual / reproduksi
Efek samping
Reaksi alergi (1-10%)
Mielosupresi (> 10%), kumulatif dan
berhubungan dengan dosis; dapat terjadi
hingga 30 hari setelah pengobatan; kematian
yang dilaporkan anemia leukopenia; nadir
biasanya hari 10-14
Trombositopena; serangan biasanya hari ke
7-10, nadir hari 14, recovery hari 28
Kelelahan (1-10%)
Demam (1-10%); sekunder breakdown tumor
Ekstravasasi bahaya: none
Alopecia (1-10%)
debit dari lesi subkutan; sekunder untuk
tumor breakdown hiperpigmentasi ( 1-10%);
dengan
dosis tinggi terapi BMT
ruam (1-10%) 3; pruritis 3 ( 1-10%) 3;
urtikaria (1-10%) 3; dermatitis reaksi kulit
termasuk dermatitis kontak dan depigmentasi
3; dengan paparan topikal
Potensi emetogenik: rendah
anoreksia (1-10%)
mual dan muntah (1-10%)
stomatitis, mucositis; membatasi dosis
dengan dosis tinggi terapi BMT
pendarahan; sekunder untuk mielosupresi;
kematian terjadi
keracunan darah; kematian terjadi
transaminitis serum dan hiperbilirubinemia;
dengan dosis tinggi terapi BMT
hyperuricemia 1,3 ( 1-10%)
Kelemahan (1-10%)
kebingungan, perilaku yang tidak pantas;
dengan dosis tinggi terapi BMT
pusing (1-10%)
sifat tidur; dengan dosis tinggi terapi BMT
penglihatan kabur
konjungtivitis (1-10%)
sakit perut disuria sakit
kepala (1-10%)
nyeri tempat suntikan (> 10%)
retensi urin (1-10%)
Sindrom myelodysplastic dan leukemia non-
limfositik akut (<1%)
amenore (1-10%); gangguan spermatogenesis
 Obat kemoterapi bisa menurunkan jumlah sel darah dalam darah. Jumlah sel darah
putih yang rendah dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, jumlah sel darah
merah yang rendah menyebabkan anemia dan jumlah trombosit yang rendah dapat
menyebabkan masalah penggumpalan darah. Perlu dilakukan tes darah rutin untuk
memantau fungsi ginjal dan hati saat menerima perawatan dengan obat ini. Parameter
Pemantauan CBC dengan jumlah diferensial dan trombosit (pantau mingguan selama
perawatan dan setidaknya 3 minggu setelah perawatan); tes fungsi ginjal dan hati; asam
urat, urinalisis

2.5 Interaksi Thiotepa dengan obat-obatan lain

Mungkin ada peningkatan risiko efek samping jika obat ini digunakan dalam
kombinasi dengan obat lain yang juga dapat menekan fungsi sumsum tulang dan
mempengaruhi jumlah sel darah.
 BAB III
KESIMPULAN

Thiotepa merupakan obat sitostatika golongan alkylating agent yang termasuk

derivate etil amin. Thiotepa bekerja dengan menghentikan sel kanker agar tidak berlipat
ganda, hal ini dilakukan dengan mengikat dan merusak DNA di sel kanker, menghentikan
sel dari tumbuh dan berkembang biak. Thiotepa digunakan dalam pengobatan berbagai
jenis kanker termasuk kanker kelenjar getah bening, payudara, ovarium dan sel darah serta
terapi adjuvant untuk profilaksis kanker kandung kemih dangkal.

Thiotepa dapat digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat anti kanker
lainnya atau radioterapi. Thiotepa juga dapat mempengaruhi sel normal dan sehat,
terutama yang berkembang biak dengan cepat, seperti sel darah dan sel rambut. Potensial
paparan pada petugas pemberian sitostatika yang bekerja pada ward kemoterapi tanpa
perlindungan yang memadai menunjukkan aktivitas mutagenic. Oleh sebab itu pada proses
preparasi dan handling sitotastika perlu diperhatikan sifat dari masing-masing obat.
Thiotepa dapat diberikan melalui injeksi intravena, intramuscular, intrapleural, intra
peritonial, intrapericardial atau intratumour, intravesical. Thiotepa memiliki waktu paruh
1-3 jam dan dapat menembus cairan serebrospinal. Thiotepa memiliki interaksi dengan
beberapa obat diantaranya aprepitant, phenytoin, succinylcholine, pancuronium.

DAFTAR PUSTAKA
BC Cancer Agency Miscellaneous Origin Tumour Group. 2005. (MOIT) BCCA Protocol
Summary for Soild Tumours using Intrathecal Methotrexate and/or Thiotepa and/or
Cytarabine. Vancouver, British Columbia: BC Cancer Agency.
BC Cancer Agency Provincial Systemic Therapy Program. 2006. Provincial Systemic
Therapy Program Policy III-20: Prevention and Management of Extravasation of
Chemotherapy. Vancouver, British Columbia: BC Cancer Agency.
BC Cancer Agency. 2005. (SCNAUSEA) Guidelines for Prevention and Treatment of
Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting in Adults. Vancouver, British Columbia:
BC Cancer Agency.
Chang TK, Chen G, Waxman DJ. Modulation Of Thiotepa Antitumor Activity In Vivo By
Alteration Of Liver Cytochrome P450-Catalyzed Drug Metabolism. J Pharmacol Exp
Ther. 1995;274:270–275.
Copyright 1987-2013 Lexicamp, Inc. All Right Reserved. Thiotepa: Patient And Pediatric
Drug Informasion.
Desen, W.2008. Buku Ajar Onkologi Klinis, Edisi 2. Jakarta: Balai Penerbit FKUI.
Diananda, Rahma. 2007. Mengenal Seluk Beluk Kanker. Cetakan I. Yogyakarta: Katahati.
National Cancer Instute (NCI), 2016. Cancer Treatment.
http:/www.cancer.gov/cancertopics/treatment.html Diakses tanggal 20 Mei 2018.
Hagen B, Dale O, Neverdal G, et al. 1991. Metabolism And Alkylating Activity Of Thio-
TEPA In Rat Liver Slice Incubation. Cancer Chemother Pharmacol 28:441–447.
LA Trissel, JF Martinez. 1996. Compatibility Of Thiotepa (Lyoptilized) With Selected
Drugs During Simulted Y-Site Administration. American Journal Of Health-System
Pharmacy 53(9):1041-5.
Lyon (FR).2012. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans,
No. 100A.
Maanen MJ, Smeets CJ, Beijnen JH. Chemistry. 2000. Pharmacology And
Pharmacokinetics Of N,N’,N” -Triethylenethiophosphoramide (Thiotepa). Cancer
Treat Rev. 26:257–268.
QA Xu, LA Trissel, et all. 1996. Stability Of Thiotepa (Lyophilized In 5% Dextrose Of At
4 And 23 Degrees C. American Society Of Health System Pharmacists.
Teicher BA, Waxman DJ, Holden SA, et aal. 1989. Evidence For Enzymatic Activation
And Oxygen Involvement In Cytotoxicity And Antitumor Activity Of N,N’,N”-
Triethylenethiophosphoramide. Cancer Res 49:4996–5001.