M100’s Conote for Block P.

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目 錄
§Learning Objectives______________________________________________________ 2
§癲癇放電原理 ___________________________________________________________ 2
一、Pyramidal Cells 錐狀細胞 _________________________________________________ 2
二、Resting Membrane Potential 靜止膜電位 _____________________________________ 2
三、Action Potential 動作電位_________________________________________________ 3
四、Voltage-gated Calcium Channels 電壓鈣離子通道 _____________________________ 4
五、GABA vs Glutamate ______________________________________________________ 4
六、Cellular Mechanisms of Seizure Generation 癲癇的產生機制 _____________________ 6
§抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs) ___________________________________________ 7
一、抗癲癇藥物的分類(重要!) _________________________________________________ 7
二、AED 的結構(從結構去推副作用) ___________________________________________ 8
三、Three main mechanisms of AEDs___________________________________________ 10
四、Other targets for AEDs ___________________________________________________ 10
五、Available agent _________________________________________________________ 11
六、Predominant Na (and Ca) channel activity ____________________________________ 11
七、Predominant Ca channel activity 鈣離子拮抗_________________________________ 12
八、GABA system __________________________________________________________ 12
九、Mixed Action __________________________________________________________ 13
十、Mechanisms of AEDs(看看整理的表格，有做叉叉的是有喔!!) _________________ 13
十一、Novel Targets ________________________________________________________ 13
§ Adverse Effects of AEDs AED 的副作用 ___________________________________ 14
一、AEDs _________________________________________________________________ 14
二、Acute, Dose-Related Adverse Effects of AEDs ________________________________ 14
三、Idiosyncratic Adverse Effects of AEDs ______________________________________ 15
四、Long-Term Adverse Effects of AEDs________________________________________ 15
五、實際照片______________________________________________________________ 16
§Pharmacokinetics _______________________________________________________ 17
一、Pharmacokinetics _______________________________________________________ 17
二、Effective Plasma Levels 參考就好 __________________________________________ 18
三、Relationship between Phenytoin Daily Dose and Plasma Concentration In 5 _________ 18
四、Biotranformation (metabolism) 肝臟代謝 ____________________________________ 19
五、The Cytochrome P-450 Isozyme System _____________________________________ 19
六、Main Route of Elimination ________________________________________________ 20
七、新舊藥的交互作用______________________________________________________ 21
八、用 AED 造成胎兒畸形的機率 _____________________________________________ 22
M100’s Conote for Block P.1
九、Epilepsy Management 癲癇的藥物治療原則 _________________________________ 22
十、Non-emergency treatment _________________________________________________ 23
十一、Monotherapy _________________________________________________________ 23
十二、Combination therapy (自行參考) _________________________________________ 23
十三、1st Choice of Antiepileptic Drugs _________________________________________ 24

共筆資訊

負責範圍 P2~P7 P7~P11 P12~P18 P18~P24 統整

負責同學 君樂 立明 豆漿 勝閔 偉耀

老師聯絡方式 科室 分機 手機 e-mail
徐崇堯 cyhsu61@hotm
神經科 6558 N/A
ail.com
使用說明(組長名)

老師上的很好喔~有上課輕鬆看就好

學藝的話(學藝名)
M100’s Conote for Block P.2
抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs)

BY 劍龍的哥哥
§Learning Objectives

 抗癲癇藥物的作用機轉
 新舊抗癲癇藥物介紹
 抗癲癇藥物的副作用
 抗癲癇藥物的代謝與交互作用

§癲癇放電原理
 一、Pyramidal Cells 錐狀細胞

 大腦皮質根據神經元之形狀與分佈可以分為六層，而根據其神經元細胞形
狀可分為兩類：錐狀細胞(pyramidal cell)，主要分佈在第二，三，五層，尤
其在第五層最大，稱貝氏細胞(cellofbetz)；及非錐狀細胞的星狀及顆粒細
胞等，分佈在第二及第六層。
 錐狀細胞為主要產生腦波變化的神經元。

1. 錐狀細胞成金字塔型，影響範圍廣。老師舉例：班長起立，可能是臨近或者
全班同學一起站起來。(M98)
2. 樹突接受電學訊號和神經傳導物質(分為抑制性和促進性) ，經過細胞本體，
進而傳到軸突。
3. 癲癇最容易發生在皮質的第五層。
 二、Resting Membrane Potential 靜止膜電位

 細胞膜內的電位減去細胞膜外的電位，一般神經細胞的靜止膜電位大約
是–70 mV。
 神經元在靜止狀態，兩端具有等量的正電荷和負電荷。
M100’s Conote for Block P.3
1. 動作電位產生原理都相同，不論正常或者不正常。

2. 正常情況下，細胞外正內負，鈉離子與鈣離子進入細胞產生動作電位，當氯
離子流入，讓外更正內更負，就為一穩定狀態。
 三、Action Potential 動作電位

 當此去極化的動作造成細胞膜電位提昇至約-55mV 時，一個動作電位就會
產生。-55mV這是就是所謂的閥值(threshold)電壓。

1. 動作電位就是鈉離子的快速移入，產生去極化的作用，再來就是鈣離子的維
持。
2. 動作電位導致去極化(外變負、內變正)，鉀離子此時會往外流出，恢復外正
內負的狀態。以下是在藥物學上對癲癇的貢獻：
(1) 阻抗鈉或鈣離子。
(2) 促進鉀離子外流(增加鉀離子通道蛋白的通透性)。
3. 圖的補充：電位的第一期主要是鈉離子跑進細胞裡，而在第二期時，鈣離子
通道會打開，讓鈣離子進入細胞裡。鈣離子通道有兩種：作用快(transient type)
和作用比較慢的。 

4. 起初去極化是因Na+先跑進細胞內，接著Ca2+也跑進細胞內維持去極化，產
生所謂的高原期(Plateau phase)，所以Na+和Ca2+是去極化主要的2種離子。
(學長姐共筆) 

5. 之後K+慢慢的跑出細胞外，電位也逐漸恢復，產生再極化，最後藉由Na+K+
pump將Na+及K+歸位(3 Na+出、2 K+入)。(學長姐共筆)
M100’s Conote for Block P.4
 四、Voltage-gated Calcium Channels 電壓鈣離子通道

1. 鈣離子的主要通道可以分成兩種：
(1) LVA(low voltage actvated)：小刺激就可以讓通道打開，來得快去得也快。

為 transient type。(師：先鋒部隊)
(2) HVA(high voltage actvated)：需要持續而強烈性的刺激，來得慢去得慢。 

分為L, N, P/Q跟R-type。(師：後援部隊)
2. 阻抗以上兩種通道都可以用來治療癲癇。
 五、GABA vs Glutamate
1. 除離子外，顱內的神經傳導物質的平衡也會影響生理生化的功能。有以下兩
種：
(1) Glutamate：興奮性神經傳導物質，可以產生ERSP。
(2) GABA：抑制性神經傳導物質，如酒精、鎮靜安眠藥等等，可以產生IPSP。
2. 如果細胞周圍有很多刺激性的突觸後電位(EPSP)，就會誘發突觸後細胞產生
動作電位。抑制性的突觸後電位(IPSP)就可以減少突觸後細胞產生動作電位。
(學長姐共筆) 

3. Glutamate過多就會造成癲癇，GABA過多就會造成過度鎮靜甚至昏迷，兩者
為拮抗狀態。(學長姐共筆)
4. 因此，只要能減少鈉離子鈣離子進入細胞內，增加鉀離子跑出去，抑制
glutamate，強化GABA，就能穩定細胞膜，達到抗癲癇的作用。GABA亦可讓
氯離子通道打開，使更多的氯離子進入細胞，使細胞更穩定(外更正，內更
負) 。
M100’s Conote for Block P.5

Epilepsy-GABA
 Major inhibitory neurotransmitter in the CNS
 Two types of receptors
1. GABAA—post-synaptic, specific recognition sites, linked to CI- channel.(重
要)
2. GABAB —presynaptic autoreceptors, mediated by K+ currents.

5. GABA 為中樞神經最重要的抑制性神經傳導物質，有以下兩種型態：
(1) GABAA：活化時能導入氯離子進細胞內，讓細胞外更正、內更負呈現過極
化的狀態，相對穩定。若能讓GABAA也可以降低癲癇的發生。
(2) GABAB：跟癲癇比較沒關係，它主要作用在自主神經系統。
6. 右圖為GABAA的接受器，老師說看看就好。(M98)
M100’s Conote for Block P.6

Epilepsy-Glutamate
 Major excitatory neurotransmitter in the CNS.
 Two types of receptors
1. Ionotropic 離子移變作用—fast synaptic transmission(重要)
- NMDA, AMPA, kainate
- Gated Ca++ and Gated Na+ channels
2. Metabotropic—slow synaptic transmission
- Regulation of second messengers (cAMP and Inositol)
- Modulation of synaptic activity

7. Glutamate 為中樞神經最重要的興奮性神經傳導物質，分成以下兩種型態：
(1) Ionotropic：作用在離子通道。和神經傳導物質一起活化，之後鈣與鈉離
子也進入細胞，讓細胞處於興奮的狀態，也就是去極化depolarization。所
以抑制Ionotropic也可以穩定癲癇。
(2) Metabotropic：跟癲癇沒關係。(學長姐共筆)

 六、Cellular Mechanisms of Seizure Generation 癲癇的產生機制

 Excitation (too much)

1. Ionic—inward Na+, Ca++ currents
2. Neurotransmitter—glutamate, aspartate
 Inhibition (too little)
1. Ionic—inward CI-, outward K+ currents
2. Neurotransmitter—GABA
M100’s Conote for Block P.7

1. 癲癇就是興奮太多，抑制太少，異常的過度亂放電
2. 興奮性：
(1) 離子：鈉鈣離子進入細胞
(2) 神經傳導物質過度分泌：glutamate，aspartate
3. 抑制性

(1) 離子：氯離子內流，過極化
(2) 神經傳導物質：GABA
§抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs)
 一、抗癲癇藥物的分類(重要!) BY 立明

1. 依照藥物機轉可大致分成四大類，依序是:鈉離子通道阻斷劑、鈣離子通道阻
斷劑、GABA 類藥物、廣效性藥物。
2. 鈉離子通道阻斷劑(Sodium channel blocker):
(1) Phenytoin：(商品名為 Dilantin 癲能停)結構具有芳香環(聯想其副作用)，
對局部癲癇特別有效(是鈉離子阻斷劑的亞當)。
(2) Carbamazepine：(商品名為 Tegretol 癲通)也具有芳香環(夏娃)。
(3) Oxcarbamazepine：(商品名為 Trileptal 除癲達)結構與 Carbamazepine 很像
(多加兩個氧)(亞當夏娃的寶貝女兒)。
(4) Lamotrigine：除了鈉離子通道阻斷功能外，還帶了些許的鈣離子通道阻斷
的性質(亞當夏娃的姪子)。
M100’s Conote for Block P.8

3. 鈣離子通道阻斷劑(Calcium channel blocker)：

(1) Ethosuximide (考試國考常考，老師一輩子都沒見過，香港日本才有)是
T-type 鈣離子阻斷劑。
(2) Gabapentin：並非 GABA 類的藥物，批著 GABA 的狼(考試的明日之星 XD)
4. GABA類藥物：
(1) Phenobarbital 為巴比妥鹽(Barbiturates)的一種，(以前的毒品:紅中白板也
是巴比妥鹽類喔~)最後作用在 GABA 氯離子通道。
(2) Primidone 是 Phenobarbital 的爸爸，早就居功下台了!
(3) 新一代的藥物有 Tiagabine 和 Vigabatrin(內在都有 GABA 吧 XD)。
5. 廣效性藥物：
(1) Valproate (valproic acid 帝拔癲)：具鈉鈣離子通道阻斷劑，強化 GABA，
抑制 Glutamate 等四大功效，但本身具有類似男性賀爾蒙的作用，女生服
用後可能造成畸胎甚至不孕(後面有圖~)。
(2) Topiramate(妥泰)除多重作用外，還會讓細胞酸化，較不易放電。副作用
有體重下降及假性近視。
(3) Levetiracetam：鈉、鈣、GABA、Glutamate 的功能都沒有，但是其他全有，
是個很奇怪廣效藥。
 二、AED 的結構(從結構去推副作用)

1. 這六種都屬於舊藥，特色為具有芳香環，易產生過敏反應(詳情請見後~)。
Idiosyncratic(不可預期的)副作用，患者皮膚會發紅潰爛，其嚴重程度與劑量
M100’s Conote for Block P.9
無關。故使用含芳香環的藥物都要特別小心。
2. Primidone為phenobarbital的前身，和clozapam都與GABA有關。
3. Ethosuximide為T- type鈣離子阻抗劑，特別的是結構並沒有芳香環的存在。

4. Valproic acid(帝拔癲)：為脂肪酸，結構無芳香環。具有男性賀爾蒙的作用，
女性禁止使用之外，並不容易產生過敏的情況，為男性病患的首選舊藥。
5. Felbamate：具有芳香環。
6. Gabapentin：並非 GABA，是作用在鈣離子通道的側鍊，具有芳香環。
7. Lamotrigine：具有兩個芳香環，和前面所提的 phenytoin 和 carbamazapine 結
構相似。
8. Felbamate：不具有芳香環，不作用在 GABA receptor 上面，而是作用在 GABA
代謝的 enzyme 上，讓這個 enzyme 受到抑制，不容易把 GABA 代謝掉。
9. Topiramate：新一代的廣效藥，多重作用什麼都涵蓋，無芳香環。
M100’s Conote for Block P.10

10. Levetiracetam：較為特別的藥物，師曰：別人有的作用我都沒有，我有的作
用別人都沒有，長的就和其他人不一樣！具有獨特的L-type和N-type鈣離子
拮抗作用(前面提到的ethosuximide為t-ype鈣離子拮抗)，還有一點點GABA的
性質。
11. Oxcarbazepine：副作用較Carbamazepine少。
12. Zonisamide：唯一東方研發出來的藥品。除了鈉離子阻抗的作用之外，還多
了更明顯的T-type鈣離子阻抗作用。老師比喻為Na離子阻抗系列藥物的遠
親。
13. 結論：芳香環藥物具有鈉離子阻抗的作用，對局部癲癇很有效，但特別對 華
人的皮膚會出現如燒燙傷般的idiosyncratic副作用。
 三、Three main mechanisms of AEDs

 Enhancement of GABA action

 Inhibition of Na channel function
 Inhibition of Ca channel function

1. 故抗癲癇三大作用為
(1) 增強 GABA 的作用
(2) 抑制鈉離子通道功能
(3) 抑制鈣離子通道功能
 四、Other targets for AEDs

 Decrease excitatory neurotransmitter system—glutamate

 Increase outward positive current—K+
 Carbonic anhydrase inhibitor—metabolic acidosis
 Many new AEDs are pleiotropic—act via multiple mechanisms

1. 其他作用包括抑制 glutamate，促進鉀離子外流，利用 CAI 酸化，多重作用等。

2. Carbonic anhydrase inhibitor(CAI)
(1) 作用在腎小管的 enzyme 叫 carbonic anhydrase，把氫離子不易外流，造成
血液酸化，可抑制癲癇。在鹼性的環境下較易產生癲癇，EX.請癲癇的患
者深呼吸一分鐘，藉此把 CO2 洗掉，相對的身體變得比較鹼性，就容易
產生癲癇。
M100’s Conote for Block P.11
3. 新一代很多藥物都是 pleiotropic(多重作用)，就是具有廣效性。
 五、Available agent

 Predominant sodium channel activity

 Predominant calcium channel activity
 GABA systems
 Mixed Action
 Novel Targets

 六、Predominant Na (and Ca) channel activity

 Phenytoin: Na (↓)
 Carbamazepine: Na (↓)
 Oxcarbazepine: Na (↓)
 Lamotrigine: Na (↓) + Ca/HVA (↓)
 Zonisamide: Na (↓) + Ca/T-type (↓)

1. 以上幾種藥物的主要作用就是鈉離子阻抗。Lamotrigine 和 Zonisamide 還有鈣

離子阻抗的作用，後者的 T-type 鈣離子阻抗作用的強度甚至被證實可能超過
其鈉離子阻抗。
2. 圖為鈉離子通道阻斷的圖，師曰：如一個人拉肚子，把他塞住變成便秘。
M100’s Conote for Block P.12

BY 豆漿
 七、Predominant Ca channel activity 鈣離子拮抗

 Ethosuximide：T-type (↓)

1. Ethousximide 為 T-type 鈣離子阻抗(T-type:來的快去得也快)，國考老一輩的醫

師喜歡考的藥喔。
2. Ethousximide 只是把鈣離子的通過量降低，電流變小。
3. 老師舉例:如同水便便成了成型的軟便。
 八、GABA system

 Benzodiazepines：GABA-A receptor（↑）
 Vigabatrin：GABA Aminotransferase（↓）
 Tiagabine：GABA transporter（↓）

1. 此節課程所提的藥物有關 GABA 的都是 A-type，前面提過的 Barbiturates 也是

此類。
2. Benzodiazepines 也就是所謂的”安眠藥”，是屬於 GABA-A 類的，會增加氯離
子進入細胞，外正內負穩定細胞的電壓。
M100’s Conote for Block P.13
3. GABA 代謝途徑有 2 種，一條是藉由 GT(GABA aminotransferase)加上胺基，將
未釋放的 GABA 轉變成 succinate 來去活化，另一條是藉由 GAT(GABA
transporter)來回收在突觸間的 GABA，而分別有兩種藥物是抑制此兩條途
徑，來增加 GABA 的量。
(1) Vigabatrin：GT(GABA Aminotransferase)（↓）。
(2) Tiagabine：(GAT)GABA transporter（↓）。

師曰: pure GABA:Benzodiazepines、Vigabatrin(真 GABA)、Tiagabine(真 GABA)。

 九、Mixed Action

 Valproate: Na (↓) + Ca/T-type (↓) + GABA turnover (↑).

 Felbamate: Na (↓) + Ca/HVA (↓) + GABA-AR (↑) + NMDA (↓)
 Topiramate: Na (↓) + Ca/HVA (↓) + GABA-AR (↑) + KA/AMPA (↓)
 Phenobarbital: Ca/HVA (↓) + GABAAR(↑) + AMPA (↓)

1. Valproate(記!)(脂肪酸)：是舊一代廣效的藥物，越吃越胖。
2. Felbamate：還未進台灣，老師跳過。
3. Topiramate(記!)：可以讓細胞酸化，是新一代廣效的藥，用吃越瘦。
4. Phenobarbital(參考就好不會考)：老師把它當作 GABA，把它視為舊一代的
GABA 類的藥物，現在很少用，但是還是有其他的效用。
 十、Mechanisms of AEDs(看看整理的表格，有做叉叉的是有喔!!)

 十一、Novel Targets

 Gabapentin:α2δ protein (Ca channel subunit).

 Pregabalin:α2δ protein (Ca channel subunit)
 Levetiracetam: SV2A synaptic vesicle protein
M100’s Conote for Block P.14

1. Gabapentin(假 GABA 真 Ca)：作用在鈣離子通道的一個 α2δ subunit 上(為

protein 上的側枝)。不像傳統的這種直接作用(T-type, L-type 或 N-type)在
receptor 上。
2. Pregabalin(假 GABA 真 Ca):為 Gabapentin 弟弟。
3. Levetiracetam：會抑制突觸的濾泡形成(SV=Synaptic vesicle)，而這些濾泡中
有一些興奮性的神經傳導物質(很多種在此是 2A)，因此能抑制其活化，事
實上，它不單單只有此種機制，還有許多，因此為廣效型的。
§ Adverse Effects of AEDs AED 的副作用
 一、AEDs

 Acute dose-related—reversible
 Idiosyncratic—
1. uncommon
2. potentially serious or life threatening
 Chronic—reversibility and seriousness vary
1. 有芳香環的為有苯環的，有毒性，藥害的副作用為特異性的。
2. Acute：非特異性，一次吃太多(一次吃下吃百顆~~自殺)。
3. Idiosyncratic：特異性，按照指示吃，通常在 4 個月內突然有致命性嚴重的
副作用，全身起疹子，口腔黏膜生殖系統黏膜的破損，脫水，送入燒燙傷
的病房。
4. Chronic:慢性的吃有一些慢性副作用。
 二、Acute, Dose-Related Adverse Effects of AEDs

 Neurologic/Psychiatric – most common

1. Sedation, fatigue
2. Unsteadiness, uncoordination, dizziness
3. Tremor
4. Paresthesia
5. Diplopia, blurred vision
6. Mental/motor slowing or impairment
7. Mood or behavioral changes
8. Changes in libido or sexual function
 Gastrointestinal (nausea, vomiting)
M100’s Conote for Block P.15
1. 老師只提到吃太多有副作用。
2. 急性的副作用基本上就是一種中樞神經的抑制作用。
3. 會像喝醉酒一樣走路不穩、頭昏腦脹、嗜睡、反應遲鈍、最後甚至可能會
昏迷。
4. 有一部分也可能會產生噁心、嘔吐等腸胃道的症狀。
 三、Idiosyncratic Adverse Effects of AEDs

 Dermatological
1. Skin rash, Exfoliation
2. Stevens-Johnson syndrome (SJS)
3. Toxic epidermal necrolysis (TEN)
 Hematologic Damage
1. (aplastic anemia, agranulocytosis, thrombocytopenia)
 Hepatotoxicity and acute pancreatitis

1. 容易產生 Idiosyncratic 通常有芳香環，有芳香環的幾乎都是 Na 離子家族的。

2. 皮膚：Stevens-Johnson syndrome (SJS)皮膚會潰爛或是有毒性表皮的崩解。
3. 血液學：aplastic anemia(再生不良性貧血:RBC、WBC 不再生)、
agranulocytosis(顆粒性的白血球下降症:防禦系統失靈)、
thrombocytopenia(血小板減少)。
4. 肝毒性或者是急性脾臟炎。

 四、Long-Term Adverse Effects of AEDs

 Cosmetic effects
1. Phenytoin- gingival hyperplasia and hirsutism
2. Valproate- alopecia and hirsutism (androgen effect)
 Alterations in body weight
1. Valproate- weight gain
2. Topiramate- weight loss
 Polycystic ovary syndrome- valproate
 Osteoporosis- phenytoin
 Hypothyroidism- carbamazepine and oxcarbazepine
 Peripheral neuropathy- phenytoin and carbamazepine
 Cerebellar atrophy- phenytoin
M100’s Conote for Block P.16
1. 長期服用副作用的藥物幾乎都是舊藥。
2. 美觀方面：
(1) Phenytoin 可能造成牙齦增生、汗毛增多(hirsutism)。
(2) Valproate 本身具有男性賀爾蒙的作用，所以女生吃了有可能造成掉頭
髮或是毛增多，不是很好看，通常只給男生吃。
3. 改變體重。
(1) Valproate：因為其具有男性賀爾蒙所以吃了會變壯變胖。
(2) Topiramate：會變瘦，很多人用它來減肥(不過當然是不應該使用)。
4. Valproate：會使女性卵排不出去，排不出去卵巢裡就會有很多空泡，造成
Polycystic ovary syndrome。
5. Phenytoin：鈉離子阻抗劑可能會造成骨質舒鬆。
6. 甲狀腺低下：arbamazepine and oxcarbazepine(媽媽跟女兒)。
7. 周邊神經病變：phenytoin and carbamazepine(爸爸跟媽媽)。
8. 小腦萎縮：phenytoin(爸爸)。
9. 綜合以上可以發現，爸爸跟媽媽這種納離子阻抗劑是很有效的藥，不過可
能會有很多副作用，所以使用上要很小心。
 五、實際照片

1. 左上圖：嚴重的 Stevens-Johnson syndrome。

2. 右下圖：吃了 Valproate 女生變男生，所以會變胖、月經不規則。
3. 左下圖：吃了 Phenytoin 產生牙齦增生。
4. 右上圖：吃了 Valproate 絕對不能懷孕，不然小孩神經管會有缺損，造成 spina
bifida(通常是 folic acid 的缺少) 。
M100’s Conote for Block P.17
§Pharmacokinetics
 一、Pharmacokinetics

 Absorption
 Distribution
1. Plasma protein binding
2. Plasma concentration
 Elimination
1. Half-life
2. Metabolism (biotransformation)

1. 藥物動力學：吸收、蛋白質結合、它的濃度以及它的排泄和半衰期。
2. 蛋白質結合率高，在血漿內的的量(free form)就低，反之，結合率低，在血
漿內的量就高，結合率低一點比較好，但是通常都是結合率高的，選用兩
種藥物時，最好是一種結合率高，一種結合率低，因為這樣檢驗時，檢驗
的是有結合的和沒結合蛋白，如果 2 種都是結合率高，是不知道哪一種作
用的喔!
3. 老一輩的藥大多是結合率高，新一代的是結合率低。

4. 從上圖最右邊一欄看，前幾個舊一代的藥與蛋白質結合率都很高
(Phenytoin、Carbamazepine、Phenobarbital、Valproate)，接下來的
M100’s Conote for Block P.18
Ethosuxamide 太少見和 Felbamate 台灣沒跳過，Cabapentin(假 GABA 真 Ca)
為結合率最低，是腎臟代謝(因蛋白質通不過)；反之，如果與蛋白質結合率
高的為肝臟代謝，Topiramate 也蠻低的，Levetiracedam 結合率也超低，同
樣也是腎臟代謝。
5. 蛋白質結合率低，腎臟代謝：Cabapentin、Levetiracedam、Pregabalin。
 二、Effective Plasma Levels 參考就好

 三、Relationship between Phenytoin Daily Dose and Plasma Concentration In 5

Patients

1. 我們期許給藥劑量與效用呈線性增長。
2. Phenytoin(記!)(國考必考)：很特別藥物，唯一藥物動力學不是成線性作用，
而是以拋物線呈現，這就非常不好，因為加量的時候就不能預計它的濃度，
很容易一加量就中毒了。
3. 例子:病患表示 100g 沒效果，醫生開 200g 病患發現有一點效ㄟ，醫生開 300g
結果病患悲劇了。
M100’s Conote for Block P.19
 四、Biotranformation (metabolism) 肝臟代謝 BY 勝閔

 Liver
1. Oxidation: cytochrome P450
2. Reduction
3. Conjugation: glucuronidation
 Many tissues including blood

1. Hydrolysis

1. 藥物在肝臟中會產生一些生物性轉移（Biotranformation），可分為下列四類。
(1) Oxidation：最主要在肝臟的代謝途徑為氧化作用(Oxidation)，需要
cytochrome P450，cytochrome P450 是在肝臟中讓藥物行 Oxidation 最重
要的 enzyme(大咖！老師特別強調，下面詳述)。
(2) Reduction：還原作用。
(3) Conjugation：例如 glucuronidation 葡萄糖醛酸化（結合性代謝）。
2. Hydrolysis：水解作用，不只是在肝臟中進行，包含在血清或血漿中也會進行
Hydrolysis。(小咖 XD)
 五、The Cytochrome P-450 Isozyme System

 The enzymes most involved with drug metabolism

 Enzymes have broad substrate specificity, and individual drugs may be
substrates for several enzymes
 The principle enzymes involved with AED metabolism include CYP2C9,
YP2C19, CYP3A4
 Inducers: Increase clearance and decrease steady-state concentrations of
other drugs
 Inhibitors: Decrease clearance and increase steady-state concentrations of
other drugs

1. 藥物對 cytochrome P450 分三種作用:抑制活性（Inhibitor）、促進活性

（Inducer）、中性（neutral）。
(1) Inducer ：藥物會增加 cytochrome P450 的活性，又因為 cytochrome P450
會促進藥物在肝臟的氧化作用，所以造成藥物一下子就被代謝光光，吃
M100’s Conote for Block P.20
四五顆只有一顆的效力就會耽誤病情。
(2) Inhibitor：藥物抑制 cytochrome P450 的活性，則會造成其他藥物的代謝
率下降（因為肝臟中的氧化作用下降了），進而造成過量中毒。
(3) Neutral：最佳選擇，舊一代的藥大多不是 Inhibitor 就是 Inducer。
2. Inducer 的藥物：Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital。
3. Inhibitor 的藥物：Valproate。
4. 臨床上的考試，選藥物不要選 Inducer，也不要選 Inhibitor，最好是選 neutral
的藥物；但現在要先記什麼藥是 inducer 和 inhibitor。

 六、Main Route of Elimination

 Mainly hepatic route

1. Oxidation: Phenytoin, Carbamazepine, Tiagabine
2. Oxidation + conjugation: Valproic acid
3. Oxidation + renal excretion: Phenobarbital, Topiramate
4. Oxidation + conjugation + renal excretion: Zonisamide
5. Reduction: Oxcarbazepine
6. Conjugation: Lamotrigine
 Other routes
1. Renal excretion: Gabapentin, Vigabatrin, Pregabalin
2. Renal excretion + hydrolysis: Levitiracetam
(粗體是 Broad spectrum inducer，底線是 Broad spectrum inhibitor)

1. inducer 的藥物：Phenytoin, Carbamazepine，Oxcarbazepine 也算是 weak

inducer。
2. inhibitor 的藥物：最主要就是 Valproic acid。
3. 大部分藥物都是在肝臟進行 oxidation 代謝，所以特別記在腎臟代謝的藥物：
Gabapentin、Levitiracetam。
4. Inducer 和 inhibitor 的影響(表格不用細看，只要知道大觀念就好)
(1) 和 inducer 一起作用的藥，濃度都因氧化增加而下降，效果變差。
(2) 和 inhibitor 一起作用的藥，濃度都因氧化被抑制而上升，易造成過量、
藥物中毒。
M100’s Conote for Block P.21

 七、新舊藥的交互作用
1. Effect of newer AEDs on older AEDs

(1) Gabapentin, Lamotrigine 這兩個藥是完全的 Neutral 型。

2. Effect of newer AEDs on older AEDs
M100’s Conote for Block P.22
(1) 新藥通常是 neutral 的，對 inducer、inhibitor 影響比較小，大部分老藥
不是 inducer 就是 inhibitor，所以老藥常常影響新藥的效果。
(2) 新藥比較好，只是比較貴。
 八、用 AED 造成胎兒畸形的機率

1. 造成胎兒畸形最主要的藥物是 valproic acid (VPA)，是一種男性荷爾蒙，用

來治療癲癇，會對婦女(特別孕婦)產生很大副作用，例如：頭髮變少、聲音
變粗、月經不規則、體重增加。
2. 胎兒畸形機率，單種藥來說，valproic acid (VPA)最危險(16%左右)，只有 AED
polytherapies(非單一用藥)與它差不多一定要注意病患有無懷孕，才能開
valproic acid，之前老師聽病患未婚就開 valproic acid，結果病患懷孕跑來要
老師負責(咦? XD)，後來只好人工流產。
 九、Epilepsy Management 癲癇的藥物治療原則

1. 第一：先選擇一種藥物，讓副作用降至最低，相對較安全，有 47％的病人
可痊癒。
M100’s Conote for Block P.23
2. 第二：若使用一種藥物無效，則選擇兩種藥物，有 13％的病人可痊癒。
3. 第三：若使用兩種藥物以上，但大約有 30~40％的病人一個月還是會發作一
次癲癇以上，則稱為「難治型癲癇」
，屬輕度殘障，這時侯可選擇 Duotherapy
（藥物治療+迷走神經刺激術 or 手術）或直接進行手術。
 十、Non-emergency treatment

 Treatment should be started with a single drug (monotherapy) with gradual

increase in dosage as needed to produce optimal seizure control (start low
and go slow)
 Treatment should be monitored regularly.
 Combination therapy (polytherapy) should be attempted only if at least two
adequate sequential trials of single agents have failed.

1. 治療原則就是以 monotherapy 單一治療為主，真的有必要再選擇

polytherapy，當用了 n 種藥都沒用，準備去開刀前，要注意病人是不是假
性或心理性的發作。

 十一、Monotherapy

 Increases the probability of compliance

 Provides a wider therapeutic index
 More cost-effective than combination drug treatment
 Fewer idiosyncratic reactions
 Lower incidence of teratogenic effects

1. 作用機轉單純，藥物間的交互影響降到最低，治療的濃度比較好掌握。
2. 費用也會比較便宜。
 十二、Combination therapy (自行參考)

 Increases the incidence of adverse effects

 second drug is titrated to a therapeutic level before tapering and
discontinuing the original medication
 Partial and secondarily generalized seizures
1. Single drug therapy: 70~80%
2. Combination therapy: additional 10~15%
 Different mechanisms of action and a different side-effect profile than the
first AED, but a complementary pharmacokinetic profile
M100’s Conote for Block P.24

 十三、1st Choice of Antiepileptic Drugs

1. 用藥原則
(1) Partial seizure 通常都使用鈉離子阻抗藥(Sodium Channel Blocking
Agents )→Phenytoin 或 Carbamazepine。
(2) Primary generalized 通常選用廣效藥 Valproic acid。

學長姐共筆：
1. 第一線藥物都為舊藥，所以這裡都講舊藥的使用原則，新藥多屬於第二線，
現在已經有越來越多病人都會使用到第二線的藥物。
2. 用藥時需考慮性別(是男是女)、懷孕(避免給會使胎兒畸形的藥)、年齡、身材
(有些藥會變胖或變瘦)。

後面的部分之前上課都有上過了，就到這裡結束啦~~又是一節充滿笑聲的課<3