Metabolismo de los endocannabinoides en el sistema nervioso central en procesos de

envejecimiento fisiológico y patológico

Autor(es) :

Pascual, Ana Clara

Director(es) :

Pasquaré, Susana Juana

Giusto, Norma María

Palabras clave :

Bioquímica; Sistema nervioso.; Neuroprotectores; Envejecimiento; Lípidos

Resumen :

El sistema endocannabinoide es un sistema de comunicación celular que regula diversas

funciones fisiológicas en una amplia variedad de células del organismo. Los principales
endocannabinoides son el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y la anandamida (AEA). Los
endocannabinoides en el sistema nervioso central (SNC) funcionan como mensajeros
retrógrados. Se sintetizan en los terminales postsinápticos a partir de diferentes vías, son
liberados al espacio sináptico y ejercen su efecto por unión a receptores ubicados en los
terminales presinápticos, principalmente inhibiendo la liberación de neurotransmisores. Entre
las numerosas funciones que tienen los endocannabinoides en el SNC, se destaca su rol
neuroprotector frente a enfermedades neurodegenerativas. La Enfermedad de Alzheimer (EA)
es una de las mayores causas de demencias, cuya etiología se atribuye al péptido beta amiloide
(βA) que se agrega formando primeramente oligómeros y luego fibrillas que se depositan en
forma de placas amiloides. Las enfermedades neurodegenerativas tienen en común que se
presentan generalmente en individuos de edad avanzada por lo que se las relaciona
íntimamente con el envejecimiento. Se sabe que los endocannabinoides regulan numerosos
procesos celulares y moleculares relacionados con el envejecimiento. En base a esto, los
principales objetivos de esta Tesis Doctoral fueron: determinar el metabolismo de los
endocannabinoides en el proceso de envejecimiento fisiológico y patológico, y estudiar la
modulación de este metabolismo por agonistas y antagonistas de receptores cannabinoides.
Los estudios fueron realizados en fracciones de membrana y soluble, y en sinaptosomas de la
corteza cerebral (CC) de rata, una de las regiones del cerebro en la que el sistema
endocannabinoide ejerce su rol neuroprotector. Los resultados del metabolismo del 2-AG y de
la AEA en el envejecimiento mostraron que existe una desregulación del mismo tanto en los
terminales sinápticos como en las membranas de las células de la CC. Con respecto al 2-AG, se
observó que su síntesis en la CC de rata se produce por la acción de las enzimas lisofosfatidato
fosfohidrolasa (LPAasa) y diacilglicerol lipasa (DAGL). A su vez, la hidrólisis de este
endocannabinoide en los terminales sinápticos de la CC de ratas adultas y seniles así como en
membranas de ratas adultas, se produce principalmente por la acción de la enzima
monoacilglicerol lipasa (MAGL). Sin embargo, en membranas de la CC de ratas seniles la enzima
serina hidrolasa con dominios α/β (ABHD) sería la principal involucrada. En la CC, la
desregulación del metabolismo del 2-AG observada en ratas seniles se inclina hacia una
disminución de este endocannabinoide, lo cual comprometería su función neuroprotectora. En
cuanto a la AEA, se determinó que su hidrólisis tanto en los terminales sinápticos como en las
membranas de la CC, es a través de la enzima ácido graso amidohidrolasa (FAAH). A su vez, se
observó que el envejecimiento ejerce un efecto diferente en la degradación de la AEA ya sea
que se tratara de las membranas celulares o de los terminales sinápticos. En las membranas de
ratas seniles, se observó que la hidrólisis de este endocannabinoide aumenta, lo cual podría
comprometer la función antiinflamatoria de la AEA en la CC. Por otra parte, en los terminales
sinápticos se observó que la hidrólisis de la AEA disminuye en el envejecimiento, lo cual podría
proteger al cerebro frente a los daños neurodegenerativos propios de la edad. Al analizar los
niveles de los receptores CB1 y CB2, se observó que ambos disminuyen en los terminales
sinápticos durante el envejecimiento. Teniendo en cuenta estos resultados además de la
alteración observada en el metabolismo de los endocannabinoides, se propuso evaluar la
regulación de la síntesis y/o de la degradación de los endocannabinoides mediante el uso de
agonistas y antagonistas de los receptores cannabinoides. Estos estudios mostraron que los
antagonistas de receptores CB1 y CB2 aumentarían la disponibilidad del 2-AG y de la AEA en los
terminales sinápticos de la CC de ratas seniles. Por otra parte, los agonistas de estos
receptores, especialmente del CB2, aumentarían la disponibilidad de la AEA tanto en
terminales sinápticos como en membranas de células de la CC de ratas seniles. Para estudiar la
hidrólisis de los endocannabinoides en estadios tempranos y tardíos de la EA, se preincubaron
los sinaptosomas de la CC con el péptido βA1-40 en sus conformaciones de oligómeros (etapas
tempranas de la EA) y fibrillas (etapas tardías de la EA). Estos estudios mostraron que la
hidrólisis del 2-AG y de la AEA disminuye en el modelo de EA temprana, por lo que los niveles
de ambos endocannabinoides se verían aumentados protegiendo a la célula frente a procesos
neurodegenerativos. Sin embargo, en el modelo de EA tardía, se observó que la hidrólisis de la
AEA disminuye mientras que la degradación del 2-AG aumenta drásticamente comprometiendo
los efectos neuroprotectores atribuidos a este endocannabinoide. En conclusión, los resultados
de esta Tesis Doctoral indican que el metabolismo de los endocannabinoides se encuentra
desregulado tanto en el envejecimiento fisiológico como en el patológico, lo cual pone en
peligro sus funciones neuroprotectoras, y que la modulación de este metabolismo en la
senescencia puede darse a través de agonistas y/o antagonistas de los receptores CB1 y/o CB2.