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médecine/sciences 2000 ; 16 : 593-601

Formation du complexe d’initiation


de la transcription :
des facteurs généraux aux complexes
qui déstabilisent la chromatine
Frédéric Coin
Jean-Marc Égly

F. Coin, J.M. Égly : Institut de génétique et


de biologie moléculaire et cellulaire,
Cnrs/Inserm, 1, rue Laurent-Fries, BP 163,
67404 Illkirch Cedex, Université Louis-Pas-
 Il est désormais possible de teur, Strasbourg, France.
décrire les composants qui
permettent le démarrage de la
transcription des gènes. Malgré le
nombre et la diversité des sous-
unités qui composent l’ARN es réponses de notre orga- nisme de transcription, par ailleurs

L
polymérase II, le déclenchement nisme aux divers stimulus de fort bien conservé de la levure à
spécifique de la transcription l’environnement, le dévelop- l’homme, nécessite donc un en-
nécessite la présence de facteurs pement, la différenciation semble complexe d’interactions entre
additionnels, pour aboutir à la cellulaire et la transmission différents partenaires qui lui sont
des signaux sont contrôlés par la propres et/ou d’autres qui lui seront
formation du complexe de pré- réaction de transcription, l’une des temporairement associés. Nous décri-
initiation, responsable de la étapes essentielles de l’expression des rons dans cet article ces différents
transcription de base du gènes. L’étude des mécanismes de partenaires et leur capacité d’interagir
promoteur. L’expression des gènes régulation de la transcription a afin de permettre la formation du
démarré en 1970 avec la découverte complexe de pré-initiation, étape
est alors réglée par la de l’ARN polymérase II (Pol II), préalable à la synthèse de l’ARN et
reconnaissance de séquences l’enzyme responsable de la synthèse par conséquent à l’expression d’une
spécifiques additionnelles par les de l’ARN messager, et a bénéficié de protéine.
facteurs correspondants. Ces l’essor des technologies de la biologie
activateurs, en association avec
moléculaire. Les premiers travaux ont Les promoteurs
démontré que Pol II ne peut déclen- de classe II
les co-activateurs, influent ainsi cher la synthèse de l’ARN qu’en pré-
sur la machinerie transcriptionelle sence d’un minimum de protéines La transcription des gènes de classe II
de base. Enfin, l’ADN étant additionnelles appelées facteurs démarre après la reconnaissance de
généraux, et ont ainsi défini le sys- séquences particulières de l’ADN, qui
empaqueté sous forme de tème de la transcription de base. Au forment les éléments du promoteur,
chromatine inerte dans le noyau, cours des années 1980, un niveau de par des facteurs de transcription.
un ensemble de protéines complexité supplémentaire a été mis Nous distinguerons, d’une part, un
modifiant ou remodelant le en évidence, faisant intervenir des élément commun appelé promoteur
nucléosome est nécessaire pour mécanismes de régulation de cette minimal, reconnu par les facteurs
transcription de base, il s’agit alors de généraux d’initiation de la transcrip-
transcrire un gène in vivo.  la transcription réglée. Afin d’être tion et, d’autre part, des éléments
spécifique, ce mode de régulation d’ADN spécifiques de certains gènes,
doit tenir compte de divers para- reconnus par des facteurs de régula-
mètres tels que le type cellulaire, la tion de la transcription, qui, à leur
TIRÉS À PART nature du gène à transcrire, ainsi que tour, modulent la fonction des fac-
J.M. Égly. l’état environnemental. Le méca- teurs généraux.

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Les éléments du promoteur minimal gènes de classe II est la RNA Pol II. TFIIB (Brf pour TFIIB related factor)
sont définis comme les motifs d’ADN Cette enzyme, constituée d’environ est nécessaire à la transcription.
nécessaires et suffisants pour permettre 12 sous-unités, n’est cependant pas Le facteur TFIIA, dont la fonction est
un démarrage correct de la transcrip- capable de mettre en route la trans- mal définie, a été purifié sous la
tion par la Pol II, dans un système in cription de manière spécifique, sans forme d’un complexe contenant
vitro. Parmi ces éléments, la boîte la présence d’un certain nombre de 3 polypeptides de poids moléculaire
TATA (dont la séquence consensus est facteurs de transcription de base, qui de 35, 19 et 12 kDa. Il pourrait accé-
TATAa/tAa/t) est l’un des plus commu- facilitent et règlent son action [1] lérer la cinétique d’association de
nément retrouvés. Localisée à environ (NB : sauf indications contraires, les TBP/TFIID à l’ADN en empêchant la
30 nucléotides en amont du site d’ini- informations suivantes concernent les dimérisation de TBP/TFIID [3].
tiation, la boîte TATA lie le facteur facteurs généraux humains). Cependant, in vitro, la présence de
TFIID via l’une des sous-unités qui le Le facteur TFIID est l’un des facteurs TFIIA, capable de stimuler la synthèse
composent, la protéine TBP (TATA- généraux les plus complexes, car il d’ARN, dépend fortement du système
binding protein) (m/s 1998, n° 1, est impliqué dans différentes étapes de transcription utilisé [4]. Il semble-
p. 93), et permet ainsi la formation du liées au démarrage de la transcrip- rait que TFIIA puisse contribuer à
complexe de pré-initiation. L’initiateur tion, telles que la nucléation de la supprimer l’effet répresseur de cer-
(séquence consensus PyPyA + 1 N formation du complexe de pré-initia- taines protéines co-purifiées avec
(T/A)PyPy) est composé d’une sé- tion via la reconnaissance de la boîte TFIID, ou de l’un des autres compo-
quence peu conservée, contenant le TATA, ou l’activation de la transcrip- sants du système de transcription [5].
site d’initiation, qui semble également tion de base via la liaison à divers Le facteur TFIIF est un hétérotétra-
être reconnue par le facteur TFIID. facteurs d’activation. TFIID (composé mère (α2β2) composé de sous-unités
Dans ce cas, c’est un TAF (TBP asso- de TBP et des TAF) est le premier fac- de masse molaire 30 et 74 kDa. Ini-
ciating factor), l’une des diverses pro- teur recruté lors du démarrage de la tialement purifié en association avec
téines qui sont associées à TBP au sein transcription. In vitro, TBP est suffi- la Pol II, il semblerait que son rôle
de TFIID, qui reconnaît l’initiateur. En sant pour transcrire un gène si son consiste à recruter l’enzyme sur le
effet, TBP à lui seul est incapable de promoteur contient une boîte TATA. complexe de pré-initiation, ainsi qu’à
mettre en marche la transcription d’un Les TAF, par leurs interactions avec inhiber sa liaison non spécifique à
promoteur ne contenant que la les éléments Inr ou DPE, sont indis- l’ADN, empêchant ainsi la formation
séquence Inr. Il semblerait qu’il existe pensables à la transcription de base de complexes polymérase-ADN inca-
également une séquence localisée en des gènes dont les promoteurs ne pables de faire démarrer la transcrip-
amont de la boîte TATA, appelée l’élé- contiennent pas de boîte TATA, mais tion. TFIIF interagit également avec
ment BRE (TFIIB recognition element) ils participent également à la régula- un grand nombre de facteurs de
capable de fixer un autre facteur de tion de la transcription. La protéine transcription tels que TFIIB, TFIIE,
transcription, appelé TFIIB. En TBP (38 kDa) possède un caractère TBP, TAFII250, TAFII100 et TAFII80.
l’absence de boîte TATA, certains pro- ubiquitaire : c’est en effet le seul fac- TFIIF semble également stabiliser le
moteurs posséderaient une séquence teur de base impliqué dans la trans- complexe de pré-initiation en se liant,
faiblement conservée, appelée DPE cription des trois classes de gènes via sa sous-unité β, à une région de
(downstream promoter element), (ARN ribosomiques, ARN messagers l’ADN située entre la boîte TATA et le
située à environ 30 nucléotides en et ARN de transfert). TBP est suscep- site d’initiation de la transcription.
aval du site d’initiation, et qui serait tible de s’associer à trois classes de TFIIF pourrait également avoir un
reconnue par TFIID. TAF différents pour former les com- autre rôle et interagir avec différents
La transcription mise en route via ce plexes SL1, TFIID ou TFIIIB, qui parti- activateurs transcriptionnels tels que
promoteur minimal peut être modu- cipent à la transcription des gènes de le SRF (serum response factor), l’hété-
lée par l’action de facteurs de trans- classe I, II ou III, respectivement. Lors rodimère Fos-Jun et le récepteur des
cription spécifiques, qui se fixent sur du démarrage de la transcription des androgènes, afin de stabiliser l’asso-
des séquences régulatrices situées gènes de classe II, TBP interagit avec ciation de TFIID sur le promoteur. En
en cis. Il existe deux classes de différents facteurs généraux tels que dehors de son rôle dans le démarrage
séquences régulatrices, les séquences TFIIB et TFIIA ainsi qu’avec le de la transcription, TFIIF est aussi un
proximales, localisées entre les posi- domaine CTD (carboxy terminal facteur d’élongation.
tions – 110 et – 40 et les séquences domain) non phosphorylé de Pol II. La Pol II est composée de 10 à
distales, localisées à de très grandes Nous verrons par la suite que TBP est 14 sous-unités, selon les espèces [6].
distances du promoteur de base. Ces également la cible de certains régula- Ces sous-unités confèrent à l’enzyme
dernières peuvent activer (ce sont des teurs de la transcription. ses capacités de fixation à l’ADN et à
enhancers) ou réprimer (ce sont des Le facteur TFIIB, d’un poids molé- l’ARN, mais lui permettent également
silencers) la transcription de base. culaire de 35 kDa, interagit avec de fixer les nucléotides triphosphates
l’élément BRE du promoteur et le qui seront incorporés dans la chaîne
Les facteurs de base complexe TFIID/(TBP)-ADN pour per- d’ARN. On peut distinguer trois
de la transcription mettre le recrutement de la Pol II. classes de sous-unités : (1) les trois
des gènes de classe II TFIIB semble également essentiel à la plus grosses, RPB1, RPB2 et RPB3 for-
détermination du site + 1 de la trans- ment le cœur de la Pol II, fortement
Comme nous venons de le voir, l’élé- cription [2]. Dans le cas de l’ARN conservé par rapport à celui de l’ARN
ment central de la transcription des polymérase III, un homologue de polymérase bactérienne ; (2) les sous-

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unités spécifiques de Pol II (RPB4, 7, 9 la forme hypo-phoshorylée (Pol IIA) XPB et XPD seraient impliquées dans
et 11) ; (3) les sous-unités présentes intègre le complexe d’initiation. la réparation de l’ADN, alors que le
dans les trois ARN polymérases (RPB TFIIE est un hétérotétramère composé complexe CAK (cdk activating kinase,
5, 6, 8, 10α et 10β). La sous-unité de deux sous-unités (56 kDa et contenant cdk7, cycline H et MAT1)
RPB1 de la Pol II contient un élément 34 kDa). TFIIE interagit, par l’intermé- jouerait un rôle au niveau du cycle
essentiel au démarrage de la trans- diaire de sa sous-unité β, avec la cellulaire. Ces diverses caractéris-
cription, le CTD. Le CTD est constitué sous-unité β de TFIIF et via sa sous- tiques font de TFIIH un acteur essen-
d’une répétition de la séquence unité α avec la sous-unité α de TFIIF, tiel participant à divers mécanismes
Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser (cette ainsi qu’avec la forme non phospho- cellulaires fondamentaux [9].
séquence est répétée 26 fois chez la rylée de Pol II, le facteur TBP/TFIID,
levure et 52 fois chez l’homme). Il et les sous-unités XPB et p62 de La formation
semblerait que le CTD soit le substrat TFIIH. TFIIE permet l’intégration de du complexe
d’un grand nombre de sérine/thréo- TFIIH dans le complexe de pré-initia- de pré-initiation
nine kinases telles que les cyclines tion et pourrait moduler les activités
dépendantes des kinases cdk1, cdk7, enzymatiques associées à ce facteur Les mécanismes conduisant à
cdk8, les caséines et les MAP-kinases [7]. l’assemblage du complexe de pré-ini-
de type ERK, la DNA-PK ou le facteur Le facteur TFIIH est le plus complexe tiation, qui permet ensuite la synthèse
d’élongation p-TFEb. On distingue des facteurs généraux de trans- de l’ARN, font intervenir les diffé-
alors, selon l’état de phosphorylation cription ; sa purification chez rentes interactions décrites entre les
du CTD, deux types de Pol II qui par- l’homme [8] a permis de mettre en facteurs de transcription. A l’heure
ticiperaient à des étapes différentes de évidence neuf sous-unités dont cer- actuelle, deux modèles opposés peu-
la transcription. Ainsi, la forme hyper- taines étaient déjà identifiées comme vent expliquer la formation de ce
phosphorylée (Pol IIO) se trouve dans des facteurs essentiels dans d’autres complexe : celui-ci pourrait se mettre
des complexes d’élongation, alors que processus cellulaires : les hélicases en place soit après un assemblage
séquentiel des facteurs généraux et de
la Pol II sur le promoteur, soit après
l’arrimage d’un complexe appelé
holoenzyme (figure 1). Ce dernier est
Promoteur composé d’un certain nombre de fac-
TATA
teurs de transcription associés à la Pol
II en l’absence d’ADN. Quel que soit
le modèle envisagé, l’étape préalable
IID
Holoenzyme nécessaire est la fixation de TFIID sur
Assemblage séquentiel SRB/médiateur le promoteur.
CTD

IID
L’assemblage séquentiel
IIA Pol II IIB
IIF
IIB IIE Après la liaison de TBP/TFIID sur la
IIH boîte TATA, et la formation d’un com-
plexe stable, l’ADN adopte une struc-
ture courbée permettant de rappro-
IIA
IIB SRB/médiateur Complexe de cher, de part et d’autre de la boîte
IID pré-initiation TATA, les séquences en amont recon-
CTD
CTD nues par des facteurs de régulation de
IIB la machinerie transcriptionnelle de
Pol II IIA
IIF
IID IIF base [10]. Le facteur TFIIA peut alors
IIH se lier au complexe TFIID-ADN
IIE
puisqu’il interagit avec TBP, mais éga-
lement avec des séquences ADN
CTD IIE situés en amont [11, 12]. Selon des
Pol II IIB études cristallographiques, TFIIB
IIA
IID IIF IIH s’associerait au complexe TFIID/TBP-
TFIIA-ADN, par contact avec TBP
d’une part, et avec des séquences
ADN situées en amont et en aval de
Figure 1. Formation du complexe d’initiation. Les facteurs généraux de la boîte TATA d’autre part [13, 14].
transcription peuvent arriver sur le promoteur soit de façon séquentielle, soit De même que TFIIA, TFIIB stabilise
sous la forme d’un complexe multiprotéique, l’holoenzyme qui contient éga- l’interaction entre TFIID/TBP et
lement l’ARN polymérase II. Dans ce dernier cas, on trouvera associé à ce l’ADN. Il permet ensuite le recrute-
complexe des protéines du médiateur ainsi que d’autres facteurs impliqués ment du complexe Pol IIA-TFIIF, en
dans des mécanismes associés à la transcription (réparation préférentielle du interagissant directement avec ces
brin transcrit, polyadénylation). deux protéines [15]. TFIIF participe à

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l’inhibition de la liaison de la Pol II modifiait les interactions de facteurs chargées de faire le lien entre les acti-
sur des séquences d’ADN non spéci- déjà présents avec l’ADN, induisant vateurs et les facteurs généraux ; ce
fiques [16]. La formation du complexe un enroulement du promoteur autour sont les co-activateurs. Les protéines
de pré-initiation s’achève avec la fixa- de la Pol II. Cette étape semble indis- activatrices peuvent régler la synthèse
tion de TFIIE sur Pol II, TFIIF et TBP pensable au démarrage de la transcrip- de l’ARNm : (1) en éliminant les
[4] et l’arrivée de TFIIH [17]. Celui-ci tion [21]. répresseurs du promoteur ; (2) en faci-
va jouer plusieurs rôles, grâce à ses litant le recrutement des facteurs
diverses activités enzymatiques. En L’holoenzyme généraux et de la Pol II sur le promo-
premier lieu, TFIIH phosphoryle le teur ; (3) en induisant un changement
CTD. Il semblerait que la forme non Chez la levure, des délétions par- de conformation du complexe d’ini-
phosphorylée (Pol II A) de la Pol II tielles du CTD de Pol II entraînent des tiation ; (4) en agissant sur la ciné-
s’associe au complexe de pré-initia- défauts de croissance et une sensibi- tique permettant la formation de la
tion via les facteurs TBP [18] et TFIIE lité au froid. Ces mutations peuvent première liaison phosphodiester et en
[17]. La phosphorylation du CTD sti- être supprimées grâce aux protéines favorisant une échappée de la Pol II,
mulerait la synthèse de la liaison SRB (suppressor of RNA pol B), dont qui permet le démarrage de la phase
phosphodiester et permettrait l’éloi- l’activité est extragénique [22]. Des d’élongation (figure 2). Il est clair que
gnement de la Pol II (Pol II O) du pro- tentatives de purification de ces pro- ces divers mécanismes dépendent
moteur, en déstabilisant les interac- téines ont abouti à l’isolement de également des modes d’empaquetage
tions entre le CTD et certains facteurs l’holoenzyme. La mise en évidence de l’ADN autour des histones, ainsi
de transcription. L’élongation du de ce très gros complexe, contenant que des facteurs liés à la chromatine.
transcrit se poursuivrait, la PoI II étant la Pol II ainsi qu’un certain nombre
sous une forme phosphorylée. A ce de facteurs, dont certains sont essen- Les activateurs et les facteurs
stade, certains mécanismes de régula- tiels à la transcription, permet de spé- de transcription de base
tion, évitant des sites de pause et fai- culer l’existence d’un autre modèle
sant intervenir des phosphatases et d’assemblage du complexe de pré- Les activateurs possèdent un domaine
des kinases, pourraient se mettre en initiation, dans lequel Pol II et la d’interaction soit avec des co-fac-
place [19]. Lorsque la transcription est majorité des facteurs généraux vien- teurs, soit avec des facteurs généraux
terminée, le CTD est déphosphorylé nent s’associer en une étape sur le de transcription (c’est le domaine
par une phosphatase afin de régénérer promoteur déjà reconnu par TFIID activateur), ainsi qu’un domaine de
la polymérase sous sa forme IIA. [23]. L’holoenzyme humaine a été liaison à l’ADN, qui reconnaît une
TFIIH ouvre également l’ADN autour purifiée à partir de cellules HeLa et séquence nucléotidique spécifique. Il
du site d’initiation grâce à l’action de contient la Pol II, TFIIE, TFIIF, TFIIH, existe plusieurs types d’activateurs :
XPB [20]. A l’heure actuelle, il est dif- ainsi qu’un certain nombre de co-fac- (1) acides (VP16, GAL4, p53) ; (2)
ficile de préciser la chronologie des teurs qui représentent les homologues riches en glutamine (Sp1) ; (3) riches
évènements entre l’ouverture de des protéines SRB de levure [24, 25]. en proline (CTF : CAAT transcription
l’ADN et la phosphorylation du CTD, Ces co-facteurs (complexe médiateur, factors) ; ou (4) les récepteurs
même si nous avons pu montrer que voir plus loin) interagissent avec les nucléaires (RAR : retinoic acid recep-
la phosphorylation du CTD peut se activateurs et/ou les facteurs spéci- tor ; TR : thyroid hormon receptor ;
faire indépendamment de l’étape fiques de séquence et permettent la ER : estrogen receptor) et cette liste
d’ouverture, mais en présence de tous transactivation des gènes. La compo- n’est évidemment pas exhaustive. In
les facteurs de base. sition même de l’holoenzyme est vitro, TBP peut interagir avec divers
Il semble aujourd’hui évident que la sujette à discussion, et reflète la activateurs, tels que VP16, E1A, c-
formation du complexe de pré-initia- diversité des méthodes de préparation Rel, Tax1, p53, Sp1, Oct1 et Oct 2
tion induit des modifications struc- des extraits cellulaires et des modes [27, 28]. Cependant, certaines muta-
turales des facteurs généraux de de séparation utilisés. tions de TBP inhibent son contact
transcription. Ainsi, TBP subit des avec p53 ou VP16, alors qu’elles
modifications de conformation après La transcription activée n’empêchent pas ces derniers de rem-
son interaction avec TFIIA, et la confi- plir leur fonction d’activateurs [29].
guration de TFIIB est différente après La machinerie transcriptionnelle de Le rôle précis des interactions entre
son intégration dans le complexe de base est soumise à l’influence des TBP et ces activateurs reste donc obs-
pré-initiation. Ces modifications ne séquences proximales et distales et de cur. Cependant, les interactions ana-
sont pas toutes bien comprises, mais leurs facteurs de reconnaissance qui lysées in vitro ne font pas intervenir
elles pourraient représenter des étapes modulent le taux d’expression d’un les TAF, qui pourraient moduler les
de régulation essentielles dans la for- gène. Il a longtemps été postulé que contacts entre TBP et ces activateurs
mation du complexe de pré-initiation. les protéines de régulation positive, in vivo.
Elles pourraient catalyser, par également appelées « activateurs » D’une manière analogue, TFIIB est la
exemple, l’interaction entre certains agissaient directement sur la trans- cible d’activateurs tels que VP16, Sp1
facteurs de transcription à l’intérieur cription grâce à des contacts établis et Krüppel. Des mutations de TFIIB
du complexe de pré-initiation. Enfin, avec les facteurs de transcription de inhibant sa liaison avec VP16 empê-
des travaux récents ont montré que base [26]. Il semblerait en réalité que chent la stimulation de la transcrip-
l’arrivée successive des différents fac- leurs effets soient indirects, et fassent tion [26]. Il semble que dans ce cas,
teurs de transcription sur le promoteur intervenir des facteurs intermédiaires, le rôle de VP16 consiste à modifier la

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vée en présence des seuls activateurs
Boîte TATA et de la machinerie de base. D’autres
facteurs sont donc nécessaires, ce
Chromatine sont les co-facteurs. Il en existe trois
Facteurs de décondensation
types : (1) le complexe médiateur qui
de la chromatine est associé à la Pol II pour former
(HAT et facteurs de remodelage) l’holoenzyme ; (2) les TAF ; (3) le
complexe USA (upstream stimulatory
1- Élimination 4- Départ du promoteur et coactivator) (figure 3).
d'un répresseur élongation
• Le complexe médiateur
Pol II Pol II Le complexe médiateur, mis en évi-
Activateurs dence chez la levure, est composé de
16 polypeptides [34]. Il est capable
d’induire l’activation de la transcrip-
Pol II tion de la plupart des gènes mais éga-
Intensité d'élongation lement de stimuler la transcription de
base et la phosphorylation du CTD
Pol II par TFIIH. Il est associé au CTD de la
Pol II et fait ainsi partie de l’holoen-
zyme. Il comporte, entre autres, les
2- Recrutement et stabilisation 3- Changement de conformation protéines Srb (2, 4, 5, 6, 7, 10 et 11)
des facteurs de transcription
[35]. Srb4 (identifiée sur la base de
Pol II son interaction avec GAL4) et Srb6
Pol II sont essentiels à la transcription de la
majorité des gènes [36]. Des travaux
récents montrent qu’une délétion de
Srb4 affecte la transcription de
Pol II l’ensemble des gènes, et pourrait
Pol II indiquer le rôle central de cette sous-
unité dans l’assemblage du médiateur
[37]. Srb2 et Srb5 stabiliseraient la
formation du complexe d’initiation
par contact avec TBP. Des études
Figure 2. Effets des activateurs sur les différentes étapes de la transcription. préliminaires plaident en faveur de
Les protéines activatrices (ovale gris au centre) peuvent régler la synthèse de l’existence de complexes semblables
l’ARNm à différents niveaux : (1) en éliminant les répresseurs (ronds gris) du chez les eucaryotes supérieurs. Ainsi,
promoteur ; (2) en facilitant le recrutement des facteurs généraux (ovales
les complexes NAT (negative regula-
bistre associés à la Pol II) et de la Pol II sur le promoteur ; (3) en induisant un
changement de conformation du complexe d’initiation ; (4) en agissant sur la
tor of activated transcription) ou
cinétique permettant la formation de la première liaison phosphodiester et SMCC (SRB/MED-containing cofactor
en favorisant l’étape d’élongation. complex) contiennent plusieurs pro-
téines homologues aux sous-unités
Srb du médiateur de levure. SMCC a
structure de TFIIB, en l’exposant ainsi nucléaire RAR α qui répond à l’action été initialement nommée TRAP (thy-
au contact de TFIIF et de la Pol II au de l’acide rétinoïque, possède des roid hormone receptor associated
sein du complexe de transcription sites de phosphorylation reconnues protein), et purifié grâce à sa capacité
[30]. D’autres interactions ont été par diverses kinases [32]. Parmi de moduler l’effet transactivateur de
mises en évidence entre TFIIH et celles-ci, cdk7 fait partie intégrante l’hormone thyroïdienne sur un certain
VP16 ou p53. Certaines mutations de du facteur de transcription TFIIH. nombre de gènes cibles [38].
VP16, qui empêchent son interaction Ainsi, il existe à l’intérieur du com-
avec TFIIH, sont responsables d’une plexe d’initiation de la transcription • Les TAF
inhibition de l’activation [31]. un mode de régulation selon lequel le La découverte que TBP pouvait à elle
Les récepteurs nucléaires peuvent récepteur nucléaire serait phospho- seule initier la transcription de base
également être impliqués dans la rylé, via une interaction avec le fac- mais était incapable de permettre
régulation transcriptionnelle. Ces teur de base TFIIH, et activerait le l’activation de la transcription a
récepteurs sont modulés en premier gène qui contient son élément de conduit à attribuer aux TAF (il en
lieu par leurs ligands, et pourraient réponse [33]. existe huit de PM compris entre 18 et
également être la cible de modifica- 250 kDa) [39] un rôle de co-activa-
tions post-transcriptionnelles telles Les co-activateurs teurs. Cette hypothèse a été confortée
que des phosphorylations ou des dé- par la mise en évidence d’un certain
phosphorylations. Ainsi, le domaine In vitro, il est impossible de reconsti- nombre d’interactions entre des TAF
d’activation AF1 du récepteur tuer un système de transcription acti- et des activateurs, à l’exemple de

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raient lors d’une étape ultérieure
encore indéfinie. NC2, l’un des co-
facteurs négatifs du complexe USA,
USA ? interagit avec TBP et réprime la trans-
cription de base en entrant en com-
SRB/médiateur pétition avec TFIIA et TFIIB pour la
fixation sur le complexe TBP/ADN
[49].
CTD Alors que la composition de ces diffé-
rents complexes co-activateurs com-
TAF mence à être bien connue, peu
Pol II d’efforts ont été entrepris pour com-
TBP
prendre leur fonctionnement. Il semble
que ces complexes aient un rôle struc-
tural dans l’activation de la transcrip-
Activateur tion, les co-activateurs faisant le lien
entre les activateurs et la machinerie
de transcription de base, mais il
Figure 3. Les co-activateurs de la transcription réglée. Il existe trois types de demeure possible que ces co-activa-
co-activateurs : le complexe USA, le complexe médiateur (associé au CTD) et teurs aient une action enzymatique sur
les TAF (associées à TBP) permettant de transmettre des signaux à la machi- la formation du complexe d’initiation
nerie de transcription, par l’intermédiaire de facteurs activateurs fixés sur de la transcription.
des séquences en amont.
La chromatine
dTAFII40 et VP-16 ou de dTAFII60 et kinase [45] et une activité histone et la régulation
p53 ainsi que de hTAFII30 et CTF ou acétyl transférase (HAT) [46]. de la transcription
de hTAF II 55 et les récepteurs des
œstrogènes [40]. Le rôle de TAFII28 • Le complexe USA In vivo, l’ADN génomique est
ou TAFII135 dans la réponse aux Le complexe USA est un co-activa- empaqueté autour des histones pour
récepteurs des acides rétinoïques ou teur général de la transcription, qui former la chromatine. Cette struc-
de l’hormone thyroïdienne a égale- fut initialement isolé sous la forme ture est inapte à la transcription in
ment été démontré par des expé- d’une fraction chromatographique vitro [50], mais elle peut être déré-
riences de transfection [41, 42]. Il complexe [5]. Nous savons au- primée selon deux schémas. Tout
n’est pas exclu que chaque activateur jourd’hui qu’il contient des co-fac- d’abord, sous l’action des protéines
possède un ou plusieurs TAF cibles, teurs positifs (PC1 à PC6), des co-fac- à fonction HAT (histone acetyl
chacun pouvant intégrer un signal teurs négatifs (NC1 et NC2) ainsi que transferase) capables de transférer
particulier et être ainsi responsable de le co-facteur A et les co-facteurs un groupe acétylé de l’acétyl co-
l’activation de certains gènes spéci- d’activation ACF et HMG2. PC1 et enzyme A sur un résidu lysine des
fiques. Ainsi, à température non per- PC3 correspondent respectivement à histones de façon réversible. L’acé-
missive, une mutation thermosensible la poly(ADP-ribose) polymérase tylation des histones conduit à une
dans TAFII250 de hamster conduit à (PARP) et à la topo-isomérase I. PC4, modification des interactions
l’inhibition de la transcription d’un le co-facteur positif le plus étudié, est ADN/histones, et la structure dé-
certain nombre de gènes, mettant en un polypeptide de 15 kDa qui peut à compactée devient alors transcrip-
évidence sa spécificité d’activation la fois participer à l’activation de la tionnellement active. Les HAT font
[43]. Récemment, le rôle des TAF transcription et, à des concentrations partie de complexes dans lesquels
dans l’activation de la transcription à plus élevées, réprimer la transcription se trouvent des protéines à fonction
été remis en question par des résultats de base [47]. Le fonctionnement de co-activatrice comme les TAF. La
montrant que TAFII145, le plus gros PC4 dans l’activation de la transcrip- répression transcriptionnelle peut
des TAF n’était nécessaire qu’à la tion n’est pas encore bien établi. Il également être levée suivant un
transcription de 16 % des gènes [37]. pourrait interagir avec TFIIA et VP-16, autre schéma, via des protéines
Il reste cependant aujourd’hui admis et favoriser ainsi le recrutement du capables de détruire les interactions
que les activateurs fonctionnent en complexe TFIID sur le promoteur. histones-ADN en utilisant de l’ATP
optimisant l’association de TFIID Ainsi, si TFIID est présent en concen- [51] (m/s 1999, n° 11, p. 1318).
avec le promoteur [44]. Enfin, le rôle tration suffisante pour favoriser son
des TAF ne se limite pas à mettre en association à l’ADN, l’effet de PC4 Les complexes HAT
contact promoteur, facteurs généraux est moins important [48]. Le rôle des
et activateurs de la transcription. Cer- co-facteurs ne se limite cependant La première protéine caractérisée et
tains ont vraisemblablement un rôle pas aux premières étapes de la forma- possédant une activité HAT a été
de régulation grâce aux différentes tion du complexe d’initiation de la extraite de Tetrahymena thermophila.
activités enzymatiques qui leur sont transcription. PC2 et PC5 ne semblent Cette protéine de 55 kDa présentait
associées. C’est le cas de TAFII250 pas avoir d’influence sur l’arrimage une certaine homologie avec Gcn5,
qui possède à la fois une activité de TFIID sur le promoteur, mais agi- une protéine de levure, indispensable

598 n° 5, vol. 16, mai 2000


à l’activation de la transcription in Tableau I
vivo par l‘activateur Gcn4 ou par
VP16 [60]. Cette découverte mettait UTILITÉ DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION OU DE REMODELAGE
ainsi en évidence une relation entre DE LA CHROMATINE DANS LA TRANSCRIPTION IN VIVO
acétylation et activation de la trans-
cription. Gcn5 a ensuite été identifiée Complexe Fonction Fraction des gènes
dans deux complexes appelés SAGA ou sous-unité dépendante
(Spt-Ada-Gcn5-acetyltransferase) et de la sous-unité
ADA (alteration/deficiency in activa-
tion). Le complexe SAGA contient ARN Polymérase II
des protéines Ada (Ada 1-5), Spt, Rpb1 Contient le CTD 100 %
ainsi qu’un certain nombre de TAF
[53] alors qu’ADA contient Ada 2, 3 SRB/médiateur
et Gcn5 mais pas de protéines Spt. La Srb4 Activation par Gal4 93 %
présence de deux complexes conte- Srb5 Fonction inconnue 16 %
nant Gcn5 demeure pour l’instant Med6 Activation de certains gènes 10 %
inexpliquée. Cependant, étant donné
Swi/Snf
la nature divergente des acides ami-
Swi2 Remodelage de la chromatine 6%
nés acétylés par Gcn5 au sein des
protéines SAGA ou ADA, sa fonction Facteurs généraux
pourrait être différente dans ces deux
complexes. TFIID
Chez les eucaryotes supérieurs, seuls TAFII145 Histone acétylase 16 %
deux des complexes ayant une acti- TAFII17 Appartient à TFIID et SAGA 67 %
vité HAT [54] semblent pouvoir cor-
respondre à un équivalent du com- TFIIE
plexe SAGA de levure. Le complexe Tfa1 Ouverture du promoteur 54 %
TFTC (TBP-free TAFII-containing
complex) contient l’homologue de TFIIH
Gcn5 ainsi qu’un certain nombre de Kin 28 Phosphorylation du CTD 87 %
TAF [55, 56]. Le complexe PCAF
(p300/CBP associating factor) SAGA
contient également une unité cataly- Gcn5 Histone acétylase 5%
tique à fonction HAT très homologue TAFII17 Appartient à TFIID et SAGA 67 %
à Gcn5 [57], ainsi qu’un certain
nombre de TAF. Les complexes D’après [43].
SAGA, TFTC et PCAF partagent plu-
sieurs propriétés telles que la pré-
sence d’une activité HAT ainsi que lés chez la drosophile (Brahma) et déroulement de l’ADN du nucléo-
celle de certains TAF autres que chez l’homme (complexe SWI/SNF et some, conduisant à un état instable
TAFII250 précédemment identifié au BRG-1), mettant de nouveau en évi- transitoire jusqu’à l’arrivée d’un fac-
sein du complexe TFIID comme dence la conservation des méca- teur de transcription qui vient s’asso-
ayant une activité HAT. Ainsi, il exis- nismes de régulation de la transcrip- cier à sa séquence spécifique et per-
terait au sein de la cellule deux types tion chez les eucaryotes. D’autres met la stabilisation de la forme
de complexes HAT, ceux possédant complexes ont été isolés tels que RSC décompactée de l’ADN [62]. Enfin, le
Gcn5 ou un homologue proche et (remodeling the structure of chroma- complexe SWI/SNF est très intime-
ceux possédant TBP et le TAFII250 tine) chez la levure, dont l’unité cata- ment lié aux co-activateurs puisqu’il a
[58]. lytique est Sth1 (snf two homolog 1), été retrouvé dans l’holoenzyme [63].
NURF (nucleosome remodeling fac- Ainsi, l’acétylation des histones pour-
Les complexes à activité ATPasique tor), CHRAC (chromatin accessibility rait être une première étape visant à
qui remodèlent la chromatine complex) et ACF (ATP-dependent déstabiliser (décompacter) la chroma-
chromatine assembly and remodeling tine, la seconde étape laissant les fac-
Les protéines remodelant la chroma- factor) chez la drosophile, dont l’unité teurs de remodelage agir plus fine-
tine sont susceptibles de déstabiliser catalytique est Iswi (imitation switch) ment en libérant l’ADN situé autour
les liaisons établies entre les histones (pour revue, voir [60]). Malgré la pré- du promoteur de l’emprise des his-
et l’ADN d’une manière dépendante sence de motifs très proches de ceux tones, permettant ensuite le recrute-
de l’ATP. SWI2/SNF2 fait partie du que l’on peut retrouver dans les héli- ment des facteurs de transcription. Ce
complexe SWI/SNF (switching mating cases à fonction dépendante de modèle séduisant demeure cependant
type/sucrose non-fermenting) isolé l’ATPase, SWI2/ SNF2 n’a pas d’acti- à étayer sur le plan expérimental.
chez la levure [59], et composé vité hélicase associée [61], bien qu’il L’importance des facteurs généraux,
d’environ 10 sous-unités. Différents possède une activité ATPasique. On des facteurs d’activation ou des fac-
homologues de SWI/SNF ont été iso- lui attribue une fonction dans le teurs de remodelage dans la trans-

n° 5, vol. 16, mai 2000 599


cription des gènes in vivo reste diffi- la Pol II qui joue le rôle de « transpor- 11. Geiger JH, Hahn S, Lee S, Sigler PB.
Crystal structure of the yeast TFIIA/TBP/DNA
cile à établir. Le Tableau I résume teur » [64]. Ce système n’est pas complex. Science 1996 ; 272 : 830-6.
une partie des données acquises à ce unique et d’autres protéines n’ayant
jour. Certains résultats sont surpre- pas de relation avec le déclenche- 12. Tan S, Hunziker Y, Sargent DF, Rich-
mond TJ. Crystal structure of a yeast
nants, tels que l’implication de Gcn5 ment de la transcription pourraient TFIIA/TBP/DNA complex. Nature 1996 ;
ou de Swi2 dans la transcription de être associées à Pol II sur le promo- 381 : 127-34.
seulement 5 % des gènes. Il est pos- teur. C’est le cas de certaines pro- 13. Nikolov DB, Chen H, Halay HD, et al.
sible que la faible participation de ces téines impliquées dans la réparation Crystal structure of a TFIIB-TBP-TATA-element
protéines à la transcription soit due à par excision de nucléotides, présentes ternary complex. Nature 1995 ; 377 : 119-28.
des redondances de fonction entre dans l’holoenzyme humaine et qui 14. Lagrange T, Kapanidis AN, Tang H, Rein-
certains facteurs au sein de la cellule. pourraient participer à la réparation berg D, Ebright R. New core promoter element
préférentielle du brin transcrit [65] ■ in RNA polymerase-II dependent transcription :
sequence-specific DNA binding by transcrip-
Conclusions tion factor IIB. Genes Dev 1998 ; 12 : 34-44.
Remerciements 15. Leuther KK, Bushnell DA, Kornberg RD.
Les travaux rapportés dans cette Two-dimensional crystallography of TFIIB-
revue permettent de constater la com- Nous remercions Étienne Bergmann pour ses and IIE-RNA polymerase II complexes : impli-
plexité du mécanisme de transcrip- critiques dans la lecture de ce manuscrit. Cette cations for start site selection and initiation
étude a été supportée par divers programmes : complex formation. Cell 1996 ; 85 : 773-9.
tion et surtout d’évaluer le nombre de the Human Frontier Science Program (Nr:
composants intervenant dans les pre- RG0193/97M), l’Inserm, le Cnrs, le ministère 16. Conaway RC, Conaway JW. General ini-
mières étapes qui conduisent au de la Recherche et de l’Enseignement supérieur tiation factor for RNA polymerase II. Annu
démarrage de l’expression d’un gène. et l’Association pour la Recherche sur le Can- Rev Biochem 1993 ; 62 : 161-90.
cer, et Électricité de France (RB99-23). FC est
Ainsi, une simple séquence promo- boursier de l’ARC et JME est directeur de 17. Maxon ME, Goodrich JA, Tjian R. Trans-
trice située en amont d’un gène à recherche à l’Inserm. cription factor IIE binds preferentially to
transcrire peut intégrer différents RNA polymerase IIa and recruits TFIIH : a
model for promoter clearance. Genes Dev
signaux. Après fixation à la séquence 1994 ; 8 : 515-24.
promotrice par l’intermédiaire de RÉFÉRENCES
TBP, le facteur TFIID pourrait être en 18. Usheva A, Maldonado E, Goldring A, et al.
1. Weil P, Luse D, Segall J, Roeder R. Selec- Specific interaction between the nonphospho-
mesure de prendre en compte des rylated form of RNA polymerase II and the
tive and acurate initiation of transcription at
signaux d’activation relayés par les the Ad2 major late promotor in a soluble TATA-binding protein. Cell 1992 ; 69 : 871-81.
TAF, remplissant leur rôle de co-acti- system dependant on purified RNA polyme-
vateurs. La coopération d’autres fac- rase II and DNA. Cell 1979 ; 18 : 469-84. 19. Dahmus ME. Reversible phosphorylation
of the C-terminal domain of RNA polyme-
teurs tels que TFIIB ou TFIIH peut 2. Pinto I, Ware DE, Hampsey M. The yeast rase II. J Biol Chem 1996 ; 271 : 19009-12.
également intervenir. Les schémas SUA7 gene encodes a homolog of human
des mécanismes proposés ici décou- trancription factor TFIIB and is required for 20. Tirode F, Busso D, Coin F, Egly J.
normal start site selection in yeast. Cell Reconstitution of the transcription factor
lent de travaux réalisés en grande 1992 ; 68 : 977-88. TFIIH : assignment of the functions for the
partie in vitro, avec des ADN nus et three enzymatic subunits, XPB, XPD and
souvent chimériques. Les résultats 3. Coleman R, Taggart A, Burma S, Chicca J, cdk7. Mol Cell 1999 ; 3 : 1-20.
publiés à ce jour soulignent l’impor- Pugh B. TFIIA regulates TBP and TFIID
dimers. Mol Cell 1999 ; 4 : 451-7. 21. Robert F, Douziech M, Forget D, Egly J,
tance de la structure de la chroma- Greenblatt J, Burton Z, Coulombe B. Wrap-
tine. En effet, afin de permettre une 4. Zawel L, Reinberg D. Common themes in ping of promoter DNA around the RNA
assembly and function of eukaryotic trans- polymerase II initiation complex induced by
transcription adéquate, celle-ci doit cription complexes. Annu Rev Biochem TFIIF. Mol Cell 1998 ; 2 : 341-51.
être déréprimée par des interactions 1995 ; 64 : 533-61.
et/ou des modifications par des com- 22. Nonet ML, Young RA. Intragenic and
plexes qui modifient ou remodèlent 5. Kaiser K, Meisteresnst M. The human extragenic suppressors of mutations in the
general co-factors. Trends Biochem Sci heptapeptide repeat domain of Saccharo-
la chromatine. 1996 ; 21 : 342-5. myces cerevisiae RNA polymerase II. Gene-
Enfin, certains mécanismes post- tics 1989 ; 123 : 715-24.
transcriptionnels tels que la matura- 6. Young RA. RNA Polymerase II. Annu Rev
Biochem 1991 ; 60 : 689-715. 23. Koleske AJ, Young RA. The RNA poly-
tion des ARN néosynthétisés sont merase II holoenzyme and its implications
reliés à l’étape de transcription , alors 7. Ohkuma Y, Roeder RG. Regulation of for gene regulation. Trends Biochem Sci
qu’on imaginait qu’ils en étaient TFIIH ATPase and kinase activities by TFIIE 1995 ; 20 : 113-6.
during active initiation complex formation.
indépendants. Ainsi, des travaux ont Nature 1994 ; 368 : 160-3. 24. Chao DM, Galbois EL, Lurray PJ, et al. A
récemment montré que le facteur mammalian SRB protein asssociated with an
CPSF (cleavage and polyadenylation 8. Gerard M, Fischer L, Moncollin V, Chi- RNA polymerase II holoenzyme. Nature
specificity factor) responsable de la poulet JM, Chambon P, Egly JM. Purification 1996 ; 380 : 82-5.
and interaction properties of the human
reconnaissance de la séquence de RNA poylmerase B(II) general transcription 25. Maldonado E, Shiekhattar R, Sheldon M,
polyadénylation présente sur factor BTF2. J Biol Chem 1991 ; 266 : et al. A human RNA polymerase II complex
l’ARNm, est recruté au niveau du site 20940-5. associated with SRB and DNA-repair pro-
teins. Nature 1996 ; 381 : 86-9.
d’initiation par TFIID. Au cours du 9. Coin F, Egly JM. Ten years of TFIIH. Cold
démarrage de la transcription, CPSF Spring Harbor 1998 ; LXIII : 105-10. 26. Roberts S, Ha I, Maldonado E, Reinberg
est transféré sur la Pol II (certaine- D, Green M. Interaction between an acidic
10. Burley SK, Roeder RG. Biochemistry and activator and transcription factor TFIIB is
ment en association avec le CTD) et structural biology of transcription factor IID required for transcriptional activation.
amené au site de polyadénylation de (TFIID). Annu Rev Biochem 1996; 65: 769-99. Nature 1993 ; 363 : 741-4.

600 n° 5, vol. 16, mai 2000


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vation function AF-1 through binding to the et al. A human RNA polymerase II complex
general transcription factor TFIIH and phos- 49- Meisterernst M, Roy AL, Lieu HM Roe- associated with SRB and DNA-repair pro-
phorylation by CDK7. Cell 1997 ; 90 : 1-20. der RG. Activation of class II gene transcrip- teins. Nature 1996 ; 381 : 86-9.
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n° 5, vol. 16, mai 2000 601


Second Euregenethy
Multidisciplinary Forum on
Regulation and Safety Issues
in Gene Therapy
June 9-10-11, 2000 Paris, France
http://193.48.40.240//www/euregenethy/euregenethy.html Euregenethy Board
R. Bolhuis (Rotterdam)
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Ce Forum Multidisciplinaire est organisé à O. Cohen-Haguenauer (Paris)
Z. Eshhar (Rehovot)
l’initiative du réseau Euregenethy, soutenu G. Gahrton (Huddinge)
M. Hernandez-Bronchud (Grannoliers)
par la Commission Européenne (DG- P. Hokland (Aarhus)
Research), dont la mission principale est de D. Loukopoulos (Athens)
G. Parmiani (Milan)
favoriser toute disposition destinée à une M. Perricaudet (Villejuif)
harmonisation de la réglementation de la E. Rankin (Dundee)
F. Rosenthal (Freiburg)
Thérapie Génique en Europe et au niveau H. Zwierzina (Innsbruck)
International. Plusieurs publications ont à ce Scientific Programme Sub-Committee
titre déjà été diffusées et d’autres sont sous O. Cohen-Haguenauer (Paris)
presse. K. Cichutek (Langen)
B. Gänsbacher (Munich)
E. Rankin (Dundee)
F. Rosenthal (Freiburg)
Ce Congrès réunit, outre des scientifiques
et des médecins, des représentants officiels Local Organizing Committee
Michel Boiron
des organismes en charge de la réglementa- Pascale Briand
tion au niveau de chacun des états membres Olivier Danos
Patrice Debré
de l’Union mais aussi au niveau centralisé Claude Jasmin
(EMEA, CPMP, Commission de l’Europe, Michel Marty
Pierre Tambourin
DG Entreprises, DG Recherche et DG Santé Jean-Hugues Trouvin
Publique). Thomas Tursz

Conference Organizer
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Le Programme (anglophone) comprend Euregenethy
pour sujets principaux : Hôpital Saint-Louis
1, av. Claude-Vellefaux
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