Lipoproteína (a): factor de riesgo emergente de enfermedad

cardiovascular
Recomendación (2013)

Sociedad Española de Bioquímica Clínica y Patología Molecular

Comité Científico
Comisión de Lipoproteínas y Enfermedades Vasculares

M. Esteban Salán, J.A. Aguilar Doreste, J.A. Gómez Gerique, C. Romero Román, M.J. Castro Castro, P. Calmarza
Calmarza, T. Arrobas Velilla, B. Cándas Estebánez
MARGARITA.ESTEBAN@osakidetza.net

ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN
1. Introducción La enfermedad cardiovascular (ECV) aterosclerótica es la prin-
2. Objeto y campo de aplicación cipal causa de muerte prematura en los países occidentales y la
3. Estructura segunda en el mundo (1,2), suponiendo un importante motivo de
4. Isoformas invalidez, que contribuye de manera significativa al aumento de
5. Metabolismo los costes sanitarios (2).
De los datos obtenidos de estudios prospectivos como el de
5.1. Síntesis Framingham (3) y el Seven Countries (4), en la actualidad se sabe
5.2. Catabolismo que la ECV aterosclerótica es consecuencia de la exposición pro-
longada de un individuo a una serie de factores de riesgo (FR). El
6. Concentraciones plasmáticas control de los FR denominados clásicos o mayores, que incluyen la
hipertensión arterial, las alteraciones del metabolismo lipídico, la
6.1. Factores genéticos diabetes, la historia familiar de enfermedad coronaria prematura y
6.2. Factores no genéticos el tabaquismo, se asocia de forma significativa a una disminución
de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Muchos de estos fac-
7. Medición de la concentración de lp(a) tores con frecuencia interaccionan y actúan sinérgicamente, siendo
difícil establecer el impacto que cada factor ejerce individualmente
7.1. Variabilidad interindividual sobre el riesgo cardiovascular (RCV) final. Por este motivo se han
7.2. Estandarización. Estado actual y recomendaciones desarrollado tablas de cálculo que permiten, a través de un sencillo
sistema de puntuación, considerar simultáneamente el impacto de
8. Mecanismos fisiopatológicos varios FR y estimar el riesgo cardiovascular global de un individuo.
Las tablas mas utilizadas en la práctica clínica son las que proceden
8.1. Potencial aterogénico del estudio de Framingham (5) y las derivadas de cohortes europeas
8.2. Potencial trombogénico (SCORE) (6), que aunque con algunas diferencias entre ellas cal-
culan el riesgo en base a los FR clásicos y clasifican a la población
9. Asociación con la aterosclerosis en distintas categorías de riesgo en función de la probabilidad de
padecer un evento cardiovascular en los próximos 5-10 años. Los
9.1. Estudios epidemiológicos FR clásicos son capaces de explicar aproximadamente el 80% del
9.2. Estudios mendelianos aleatorios riesgo poblacional y su control ha demostrado disminuir el RCV
entre un 35-50% en 5 años en población de alto riesgo (7).
10. Población objeto de estudio No obstante, estos FR clásicos no explican completamente la
11. Manejo clínico de la hiperlipoproteinemia (a) aparición de la ECV, ya que, en torno al 20% de los accidentes co-
12. Tratamiento ronarios sucede en individuos en los que no se detecta ninguno de
13. Necesidades futuras ellos, lo que representa una importante limitación (8). Para mejorar
14. Recomendaciones la evaluación del riesgo de ECV, sin menospreciar la enorme vali-
15. Bibliografía dez de los FR clásicos, emerge la necesidad de identificar nuevos

Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 39

FR aterogénicos que nos permitan mejorar la predicción del RCV
individual. En este sentido, en la última década se han realizado
importantes esfuerzos en la identificación de los FR emergentes.
Algunos de ellos se han consolidado (tabla I) y han sido validados e
incorporados en las distintas recomendaciones científicas, por haber
demostrado que añaden valor en la estimación del RCV individual.
Entre estos nuevos marcadores se encuentra la lipoproteína (a) [Lp(a)]
que, aunque ha sido considerada desde hace mucho tiempo un FR
de ECV, es durante los últimos años cuándo se logran importantes
avances en la comprensión de su papel causal en la ECV prematura
(9-11), aunque no en el mecanismo preciso de su participación.

2. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIÓN

El objetivo del presente documento es describir las principales Figura 1. Estructura de la lipoproteína (a). Partícula similar
características de la Lp(a) y, en base a las evidencias que respaldan a la LDL rodeada de la apo(a).
la existencia de una asociación causal entre sus concentraciones
elevadas y el desarrollo prematuro de ateroesclerosis y ECV, esta-
actúa el activador tisular (14). De ellos el KIV tipo 2 puede presentar
blecer recomendaciones dirigidas a conseguir una valoración mas
un número variable de copias, entre 2 y 40, los demás solo presentan
precisa del RCV con su concurso.
una copia. Esta homología, especialmente en el KIV, hace que la
Este documento está dirigido a todos los especialistas interesados
Lp(a) compita con el plasminógeno en su capacidad para unirse a la
en la evaluación y seguimiento del RCV.
fibrina, cualidad que explicará algunas de las acciones de la Lp(a).

3. ESTRUCTURA
La Lp(a) es una partícula lipoproteica descubierta por Kare
Berg en 1963 (12). Estructuralmente está formada por la unión
de una partícula de LDL con una proteína altamente glicosilada
llamada apolipoproteína (a) [apo(a)] (figura 1), responsable de las
propiedades estructurales y funcionales de la partícula. La unión
entre partículas se establece mediante un puente disulfuro entre la
molécula de apolipoproteína B100 (apoB) y la de apo(a), dando
como resultado una lipoproteína con un contenido lipídico similar
a la LDL pero con un contenido proteico mayor. La Lp(a) a pesar
de estar constituida por un núcleo de LDL, presenta baja afinidad
por el receptor de esta lipoproteína, debido a la proximidad del
enlace disulfuro al sitio de unión con el receptor (13), que cambia
la accesibilidad del mismo.
La apo(a) muestra una gran homología estructural con el plasminó-
geno (alrededor del 80%). Esto se debe a que los genes que codifican
ambas proteínas, adyacentes en el brazo corto del cromosoma 6, pro-
ceden de un gen ancestral común. El plasminógeno es un proenzima
del sistema fibrinolítico que consiste en una cadena peptídica de 791
aminoácidos organizada en cinco dominios homólogos, repetidos en
forma de tándem, denominados Kringles (KI al KIV), y una región
catalítica con actividad serina proteasa. La apo(a) carece de los KI,
KII y KIII y tiene 10 tipos de dominios semejantes al KIV (1 al 10), un
KV y una región catalítica sin actividad proteasa, debido a un cambio
de aminoácido (la serina es sustituida por arginina) en el lugar donde
Tabla I. Factores de riesgo emergentes consolidados
Proteína C reactiva ultrasensible
Lipoproteína (a)
Homocisteína
Factores genéticos
Índice de calcio coronario
4. ISOFORMAS
La Lp(a) es muy heterogénea debido al tamaño variable de la apo(a),
definido genéticamente en función del número de copias de la región
del gen del KIV tipo 2 de la misma; el número de estas repeticiones
varía entre individuos. Cuánto mayor es el número de copias de esta
región genética, mayor es el número de replicaciones del KIV, mayor el
tamaño de la isoforma de apo(a) y en consecuencia el de la Lp(a) (15,16).
Hay diversos sistemas de clasificación de las isoformas. El mas
utilizado es el de la movilidad electroforética con respecto a la de la
apoB, en el que se describen 6 isoformas mayoritarias de apo(a). La
isoforma se denomina B, cuando migra de modo similar a la apoB,
F (del inglés faster) si la movilidad es más rápida y S (del inglés
slower) si la movilidad es progresivamente menor (S1, S2, S3 y
S4). Las isoformas con menor número de KIV repetidos (F, B, S1
y S2) son las que más interfieren con la acción del plasminógeno
y, por tanto, se asocian a un mayor riesgo de ECV.
Debido a la existencia de dos alelos para la codificación de apo(a)
las personas que manifiestan una sola isoforma de esta apolipopro-
teína son homocigotos y los que poseen dos heterocigotos para el
polimorfismo de la apo(a) (15,17).
5. METABOLISMO
Los estudios realizados sobre la variabilidad biológica de la Lp(a)
en humanos, han llegado a la conclusión de que las diferencias en
las concentraciones plasmáticas observadas entre individuos son
consecuencia de las diferencias en la tasa de síntesis y liberación al
torrente circulatorio y no en su catabolismo. Sin embargo, no están
claros todos los mecanismos biológicos implicados en su metabolismo.
5.1. Síntesis
El genotipo de apo(a), determina tanto la tasa de síntesis como
el tamaño de la apo(a), lo que representa aproximadamente el 90%
de las concentraciones plasmáticas de Lp(a) (18).

40 • Documentos de la SEQC - diciembre 2013


Todos los componentes de la partícula Lp(a) se sintetizan prefe-
rentemente en las células hepáticas, pudiendo ocurrir el ensamblaje y
la maduración de la Lp(a) dentro o fuera del hepatocito, o en ambos
lugares, pues las partículas de LDL y apo(a) pueden ser secretadas
independientemente (15). En este sentido, algunos estudios sugie-
ren que la maduración de la Lp(a) ocurre mayoritariamente en la
circulación, después de la secreción de sus componentes (19) y
que la isoforma de menor masa molecular es la que predomina en
el plasma ya que la velocidad de secreción hepática es menor para
las isoformas de apo(a) de mayor masa molecular.
5.2. Catabolismo
El destino metabólico de la Lp(a) plasmática es incierto pues no es
bien conocida la vía o vías de eliminación de la misma. Una ruta posible
es su captación por los receptores de las LDL, pero, al contrario de
lo que sucede con las partículas de LDL, interactúa con baja afinidad
con estos receptores, a causa tanto de su reducida afinidad como de
su menor concentración plasmática con respecto a la LDL, por lo que
no parece que esta vía pueda ser importante (20,21) .
Otra ruta, es su captación por los macrófagos de la pared arterial
a través de receptores de tipo scavenger. Las moléculas de Lp(a),
principalmente las modificadas por oxidación, son captadas por los
macrófagos de la pared arterial, internalizadas y transformadas en
células espumosas, camino que lleva al crecimiento de la placa de
ateroma, pero tampoco esta vía se considera la más habitual (22).
Por último, se ha sugerido la posibilidad de que la apo(a) pueda
desprenderse de la partícula Lp(a) en la circulación, originando la
conversión de alguna Lp(a) en una partícula LDL análoga (23).
En este sentido, se han identificado fragmentos de apo(a) en el
plasma, en la orina y en las placas ateroscleróticas, probablemente
productos de escisión extracelular de la apo(a)/Lp(a) (24), Sin
embargo, la o las enzimas responsables de esta reacción y el sitio
donde tiene lugar no se conocen y, por otra parte, la apo(a) no se
encuentra habitualmente en forma aislada, salvo en pacientes con
fallo renal avanzado.
6. CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
La variabilidad biológica interindividual de las concentraciones
plasmáticas de Lp(a) es muy elevada, tanto en varones como en
mujeres, y pueden oscilar desde concentraciones por debajo del
límite de detección, hasta valores de más de 2000 mg/L.
6.1. Factores genéticos
La concentración plasmática de Lp(a) está determinada en un
elevado porcentaje por factores genéticos, lo que hace que sea relati-
vamente estable durante toda la vida del individuo, aunque diversas
situaciones fisiopatológicas pueden modificarla. La concentración
es baja en el momento del nacimiento y aumenta a los pocos días
para permanecer prácticamente sin cambios a lo largo de la vida,
tanto en varones como en mujeres, aunque en éstas hay aumentos
de su concentración plasmática tras la gestación y después de la
menopausia. Ya que las concentraciones permanecen constantes a
lo largo de la vida, pueden contribuir potencialmente al desarrollo
de ECV desde el nacimiento al igual que otros FR genéticos.
La elevada variabilidad biológica interindividual de las concen-
traciones de Lp(a) se atribuye fundamentalmente al polimorfismo
genético de la apo(a) causado por la variación en el gen LPA (cro-
mosoma 6q23) que codifica la apo(a).
Lipoproteína (a): factor de riesgo emergente de enfermedad cardiovascular
En los análisis mendelianos aleatorios se ha encontrado que, ade-
más de la variación en el exón que codifica el KIV tipo 2 del gen LPA,
existen otros factores genéticos que pueden explicar y condicionar
las concentraciones de Lp(a): variantes raras o polimorfismos (por ej.
rs10455872, rs3798220), variantes en el promotor, el efecto de otros
genes o regiones genéticas distantes e interacciones gen a gen (25).
En relación a su tamaño, existe una importante relación inversa
entre el tamaño de la apo(a) y la concentración de Lp(a). Las par-
tículas de apo(a) de mayor tamaño se secretan a menor velocidad,
determinando un menor número y menor concentración (26). Por
tanto, las isoformas de apo(a) de tamaño grande (S3, S4) suelen
inducir bajas concentraciones de Lp(a) y las de pequeño tamaño (B,
S1, S2) altas concentraciones; un estudio reciente ha confirmado que
el mayor riesgo aterogénico es el representado por la combinación de
apo(a) de pequeño tamaño y concentración elevada (10). Un factor de
confusión puede ser la coexistencia de apo(a) de alto peso molecular
y elevada concentración de Lp(a), situación que, aunque rara, es
posible encontrar (27). Estos datos sugieren que la determinación
del fenotipo/genotipo de la apo(a) puede proporcionar a los clínicos
una información adicional para evaluar el riesgo aterotrombótico
asociado a la magnitud de la concentración de la Lp(a) (21).
No se han encontrado diferencias en las concentraciones de Lp(a)
en cuanto a género, aunque sí en cuanto a raza. Así, la población
blanca y china suele tener concentraciones bajas de Lp(a), debido
a que en ellos es muy frecuente la isoforma S4 (de gran tamaño)
y muy infrecuente la B (de pequeño tamaño). Mientras que la po-
blación americana de raza negra suele tener concentraciones altas
de Lp(a), debido a que en ellos es muy frecuente la isoforma B e
infrecuente la S4, aunque el RCV no está asociado a las mismas.
Un estudio reciente (28) parece haber resuelto esta contradicción
con análisis estadísticos más potentes, observando que el RCV en
esta población es semejante a la población blanca.
6.2. Factores no genéticos
Los factores ambientales afectan poco a la concentración de la
Lp(a). Es por esta razón por la que se asume que no es necesario
repetir de forma periódica su determinación, no obstante hay que
tenerlos en cuenta. La dieta, aunque con escasa repercusión, puede
modificar sus concentraciones. Así, se ha comprobado que la ingesta de
ácidos grasos omega 3 puede disminuirla y la de los ácidos aterogénicos
elaídico (ácido trans del ácido oleico) presente en algunas margarinas
y ácido palmítico la aumentan; en cambio, la ingesta de ácido oleico
disminuye las concentraciones elevadas provocadas por los ácidos
grasos aterogénicos (29). Por otra parte, el alcohol a dosis altas parece
disminuir las concentraciones de Lp(a); sin embargo, la relación entre
alcohol y Lp(a) no está bien establecida, ya que la ingesta prolongada
de alcohol en lugar de descender sus concentraciones, más bien parece
aumentarlas (29).
Las hormonas también pueden influir en las concentraciones plas-
máticas de Lp(a). Por ejemplo, las hormonas tiroideas modifican la
concentración de Lp(a), observándose concentraciones mas bajas en
pacientes con hipertiroidismo y la hormona de crecimiento parece
aumentar las concentraciones de Lp(a). En mujeres postmenopáusicas
se encuentran concentraciones superiores que en premenopáusicas
y estas revierten tras terapia hormonal sustitutiva (30).
Por otro lado, diversas situaciones patológicas, tales como hiper-
colesterolemia familiar, cardiopatía coronaria, obesidad, diabetes
mellitus, insuficiencia renal y tiroiditis autoinmune, se asocian a
concentraciones elevadas de Lp(a). En cambio, en los pacientes con
insuficiencia hepática se encuentran concentraciones bajas (29).
Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 41
7. MEDICIÓN DE LA CONCENTRACIÓN
DE LIPOPROTEINA (a)
Actualmente la concentración en plasma de Lp(a) puede medirse
mediante métodos de inmunoanálisis que utilizan anticuerpos contra
las apolipoproteínas B y (a) para el reconocimiento de Lp(a) humana
en la muestra de suero o plasma. Entre ellos, se encuentran: los enzi-
moinmunoensayos (ELISA), competitivos o no; los inmunoensayos de
aglutinación de látex; la inmunoturbidimetria; la inmunonefelometría;
y los ensayos de fluorescencia (18). Sin embargo, en la actualidad no
existe un método recomendado o que pueda ser considerado como
de referencia para la medición de la concentración de Lp(a), debido
a los problemas ocasionados por la variabilidad interindividual de
la estructura de la apo(a), aún no resueltos, y que es causa de las
variaciones existentes entre los diferentes métodos.
7.1. Variabilidad interindividual
La mayor parte de la variabilidad interindividual hallada en la
concentración de Lp(a) depende de las variaciones del número de
copias del KIV tipo 2 de la apo(a). Esta variabilidad es la causa por
la que los anticuerpos utilizados en los distintos métodos pueden
reconocer de forma diferente las isoformas de apo(a) y contribuir
a que los resultados obtenidos con los inmunoanálisis disponibles
presenten diferencias entre sí, puestas de manifiesto en los programas
de garantía de calidad externos.
7.2. Estandarización. Estado actual
y recomendaciones
Para obtener unos resultados fiables que permitan la valoración
de la Lp(a), cuando precisa ser incluida en la estimación del riesgo
cardiovascular, así como el éxito de los ensayos clínicos diseñados
para evaluar a los agentes farmacológicos que reducen las con-
centraciones elevadas de Lp(a) y el riesgo de ECV, es necesario
conseguir la estandarización de su medición. En este sentido, el
grupo de expertos de la European Atherosclerosis Society (EAS)
considera que, para solucionar los aspectos no resueltos de su
estandarización, es necesaria la investigación de los siguientes
puntos (21).
1. Utilización en los ensayos de anticuerpos cuya inmunoreac-
tividad frente a todas las isoformas de la apo(a) sea igual, lo que
permitiría medir la concentración de Lp(a) independiente del tamaño
de la apo(a). Un método ELISA, propuesto por el grupo de trabajo
para la estandarización de la Lp(a) de la International Federation
of Clinical Chemistry (IFCC), que utiliza un anticuerpo monoclonal
específico contra el epítopo único presente en el KIV tipo 9 (mAb40),
está consensuado como método de referencia secundario para la
preparación de material de referencia secundario (31).
2. Disponibilidad de un material de referencia secundario. El
grupo de trabajo de la IFCC, mediante el método de referencia
secundario asignó los valores a una preparación liofilizada de sue-
ro (IFCC SRM 2B). Este material, fue aceptado por el comité de
expertos de la OMS como material de referencia secundario y es
utilizado para transferir los valores de las concentraciones de Lp(a)
a los materiales de calibración de los fabricantes con la finalidad de
lograr la trazabilidad de los resultados (32).
3. Disponibilidad de métodos precisos, con coeficientes de varia-
ción intraserial e interserial inferiores al 10%, y con un razonable
coste económico.
42 • Documentos de la SEQC - diciembre 2013
4. Método estandarizado para la medición de la Lp(a), que exprese
las concentraciones de Lp(a) en nmol/L (31,33).
5. Estandarización en la recogida de la muestra y de la obtención y se-
paración del suero o plasma con el uso preferente de muestras frescas (34).
6. Establecer intervalos y percentiles de las concentraciones de
proteínas de Lp(a), con estimaciones de los límites de riesgo (35).
A pesar de lo anterior, y en espera de conseguir una estandarización
universal, es recomendable seguir las recomendaciones mencionadas
y situar el punto de corte en 300 mg (Lp(a))/L, en lugar de los 500
mg/L que sugiere la EAS, que además coincide con el p80 de la
población española (Estudio DRECEIII, manuscrito en preparación).
8. MECANISMOS FISIOPATÓLOGICOS
Por el momento, se ignora la función biológica de las partículas
de Lp(a). Parece evidente que constituyen una forma de transporte
plasmático de lípidos y, sobre todo, de ésteres de colesterol, pero
su finalidad concreta no está establecida.
La importancia clínica de esta lipoproteína radica fundamentalmente
en el papel que parece desempeñar en los procesos fisiopatológicos re-
lacionados con la hemostasia y la aterogénesis, ya que por su particular
estructura, similar a la LDL y al plasminógeno, tiene un papel activo tanto
en el desarrollo de los procesos ateroscleróticos como de los trombóticos.
8.1. Potencial aterogénico
La Lp(a), al igual que la LDL, puede atravesar con facilidad el
endotelio vascular y acumularse en la íntima arterial. De esta for-
ma, una concentración plasmática elevada de Lp(a), promueve la
aterosclerosis mediante el reclutamiento de células inflamatorias,
o uniéndose a fosfolípidos pro-inflamatorios oxidados.
a) Vía del reclutamiento de células inflamatorias. Después de la
transferencia desde el plasma a la íntima arterial, del mismo modo que
le ocurre a las partículas de LDL, la Lp(a) se une a la matriz extracelular,
aunque es retenida con más avidez debido a que la unión se realiza
tanto a través de la apoB como de la apo(a). El colesterol de la Lp(a)
contribuye de esta manera a la expansión de la placa aterosclerótica (36).
La Lp(a) se une a la fibronectina, la cual está presente en las
lesiones ateroscleróticas iniciales, y se internaliza en el espacio
subendotelial mediante el receptor de fibronectina, siendo además
atraída por la fibrina depositada en las lesiones de la íntima, lo que
hace que se deposite en la pared arterial. Por otra parte, la fago-
citosis de partículas de Lp(a), especialmente las formas oxidadas
o modificadas por formación de complejos de tipo proteoglicano,
transforma a los macrófagos de la pared arterial en células espumosas,
con liberación de citocinas que estimulan la permeabilidad de las
células endoteliales, la proliferación de las células musculares lisas y
el aumento de la expresión de moléculas de adhesión, promoviendo la
adherencia de los monocitos y su migración transendotelial (37,38).
b) Vía de unión a fosfolípidos proinflamatorios oxidados. La
aterogenicidad de la Lp(a) también puede ser mediada por su unión
a los fosfolípidos proinflamatorios oxidados, ya que la Lp(a) se une
a ellos con avidez tanto a través de la apo(a) como de la apoB y
participa, de forma preferente, en el transporte de los mismos a través
del plasma humano. Aunque los mecanismos no están totalmente
aclarados, parece que pueden inducir la expresión de los macrófagos.
Se ha descrito que las concentraciones plasmáticas de los fosfolípidos
oxidados presentes en las lipoproteínas que contienen apoB y, pre-
dominantemente en la Lp(a), reflejan la presencia y extensión de la
enfermedad arterial coronaria documentada angiográficamente (39).

8.2. Potencial trombogénico
La Lp(a) puede contribuir a la formación del trombo mediante la
inhibición de la fibrinólisis y el aumento de la coagulación.
a) Inhibición de la fibrinólisis. La Lp(a) presenta un potencial
trombogénico, fundamentado en la homología estructural de su
fracción apo(a) con el plasminógeno y por la capacidad de unión
con sus receptores, impidiendo la acción de los mismos, resultando
inhibida o aminorando la fibrinólisis.
La apo(a) es capaz de unirse a otras moléculas diferentes de la
apoB y competir con los sitios de unión del plasminógeno (40),
inhibiendo competitivamente su activación tisular en las superfi-
cies de fibrina e impidiendo la génesis de plasmina. Aunque hay
controversia con respecto al mecanismo de inhibición (41) parece
ser que los residuos de lisina del KIV tipo 10 de la apo(a) presentan
una alta afinidad por las moléculas de fibrina, compitiendo con el
plasminógeno por los sitios de unión, con lo que inhibe la fibrinólisis
y favorece la trombosis (42).
Las isoformas pequeñas de la apo(a) son unos potentes inhibido-
res de la fibrinólisis que, por tanto, promueven la trombosis; de tal
forma que los individuos con fenotipos de isoformas pequeñas de
apo(a) presentan un aumento de dos veces el riesgo de ECV (43).
b) Aumento de la coagulación. La apo(a) promueve la coagula-
ción, a través de estimular en el endotelio la síntesis del inhibidor
1 del activador del plasminógeno (PAI-1), principal inhibidor del
sistema fibrinolítico, aumentando su expresión, lo que intensifica
la estabilización del coágulo sanguíneo y por consiguiente origina
un aumento del riesgo de trombosis y de ECV.
9. ASOCIACIÓN
CON LA ATEROSCLEROSIS
Las evidencias científicas y clínicas, apoyadas por estudios
epidemiológicos y mendelianos aleatorios, indican la existencia de
una relación causal de las concentraciones elevadas de Lp(a) con el
desarrollo prematuro de ateroesclerosis; sin embargo, quedan por
aclarar cuestiones como la asociación de los diferentes polimorfismos
de la Lp(a) con la ECV.
9.1. Estudios epidemiológicos
La mayoría de los estudios prospectivos realizados han encon-
trado una fuerte y robusta asociación directa entre el aumento de
las concentraciones plasmáticas de Lp(a) y el riesgo de padecer
infarto de miocardio, enfer­medad arterial periférica, enfermedad
cerebrovascu­lar y desarrollo precoz de la aterosclerosis.
Los resultados de estudios prospectivos, sugieren la posibilidad
de la existencia de un límite a partir del cual existe una relación
entre la concentración de Lp(a) y el riesgo de padecer ECV y que
la asociación puede ser más marcada en los individuos con con-
centraciones de c-LDL superiores a 3,0-3,25 mmol/L (120-130 mg/
dL) (44), cuando la concentración de Lp(a) excede de 300 mg/L,
el riesgo de padecer enfermedad coronaria casi se dobla y cuando
se combina con concentraciones elevadas de c-LDL, el riesgo es
casi seis veces mayor (45). Diversos estudios sugieren que esta
asociación es continua e independiente de los FR clásicos (46); sin
embargo, queda por aclarar si esta asociación tiene lugar en todo
el intervalo de concentraciones de la Lp(a), como sucede con el c-
LDL, o si solo es particularmente aterotrombogénica en subgrupos
Lipoproteína (a): factor de riesgo emergente de enfermedad cardiovascular
específicos de individuos, como en aquellos con concentraciones
elevadas de c-LDL (21). Los metaanálisis recientes han confirmado
que la Lp(a) es un FR de ECV independiente y moderado, pero
muy significativo especialmente en población europea blanca, con
un aumento del riesgo del 13% (95%IC, 9-18) por cada 3,5 veces
de elevación de la concentración de Lp(a) respecto el valor discri-
minante (300 mg/L) (10).
9.2. Estudios mendelianos aleatorios
Debido a que la variabilidad biológica interindividual de las
concentraciones plasmáticas de Lp(a) viene determinada, en gran
medida, por variaciones en el gen de la apo(a) (47), este gen es
ideal para estudios Mendelianos. Los resultados demuestran una
asociación consistente entre las isoformas de apo(a) de pequeño
tamaño, por menor número de repeticiones del KIV tipo 2, con el
aumento de la concentración plasmática de Lp(a) y con la ECV
aterosclerótica documentada angiográficamente (48), de forma
análoga a la asociación en la hipercolesterolemia familiar entre las
mutaciones en el receptor de LDL, o en el gen de la apoB, con el
aumento de la concentración de c-LDL y la ECV prematura (21).
Estos estudios también demuestran que las concentraciones de
Lp(a) constituyen un FR independiente de ECV en pacientes con
hipercolesterolemia familiar, y que es el parámetro que mejor discri-
mina la aparición de ECV en pacientes afectados de hipercolestero-
lemia familiar heterocigota en modelos ajustados por otros FR (49).
10. POBLACIÓN OBJETO DE ESTUDIO
A pesar de la potencial utilidad clínica de la medición de las
concentraciones de Lp(a) en la evaluación del riesgo de ECV, su
uso rutinario es controvertido. Contribuyen a ello diversos factores
como la baja frecuencia de individuos con concentraciones elevadas,
la falta de métodos estandarizados y de un tratamiento efectivo.
Las guías de práctica clínica (GPC) (10,21,50) recomiendan el
estudio de la Lp(a) en grupos de pacientes con riesgo de padecer
ECV; sin embargo, ninguna justifica ni recomienda su medición como
método de cribado para la identificación del riesgo cardiovascular en
la población general. Por otro lado, al mantenerse su concentración
prácticamente constante a lo largo de la vida del individuo, la repe-
tición de su medición solo es necesaria si se inicia un tratamiento
específico con el fin de evaluar la respuesta terapéutica.
La National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) (50),
recomienda que la medición de las concentraciones de Lp(a) se
realice en los pacientes con:
- Historia familiar de ECV prematura, pues en esta población puede
ayudar a identificar a los individuos que tienen una predisposición
genética para la ECV.
- Riesgo intermedio o elevado de ECV, según los FR clásicos, pues
en ellos puede ser útil en la toma de decisiones para la utilización
de terapias preventivas más rigurosas.
La European Atherosclerosis Society (21), en una declaración
de consenso, recomienda que se determine la concentración de
Lp(a) en todos los pacientes con riesgo alto y moderado de ECV
que además presenten:
a) ECV prematura.
b) Hipercolesterolemia familiar.
c) Historia familiar de ECV prematura.
d) Historia familiar de concentraciones elevadas de Lp(a).
Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 43
 e) Enfermedades cardiovasculares recurrentes a pesar del trata-
miento con estatinas.
f) Un riego de muerte por ECV >3% de acuerdo con las directrices
de las GPC europeas (6).
g) Un riesgo de enfermedad coronaria >10% de acuerdo con las
GPC americanas (7).
11. MANEJO CLÍNICO DE LA HIPERLIPO-
PROTEINEMIA (a)
La evidencia del beneficio de disminuir la concentracion plasmáti-
ca de Lp(a) elevada es menos clara que la del tratamiento del c-LDL,
debido a la falta de ensayos clínicos que prueben el beneficio de su
disminución con la menor incidencia de ECV (49). No es posible
probar esta hipótesis sin el desarrollo de fármacos que disminuyan
selectivamente la concentración de Lp(a), ya que no existen fármacos
que no afecten al mismo tiempo al resto de lipoproteínas.
a) Concentraciones superiores a 300 mg/L
Se considera que existe una elevada concentración plásmatica de Lp(a)
cuando es superior a 300 mg/L, límite a partir del cual se relaciona con el
riesgo de padecer ECV (44,45). Por ello, la mayoría de las GPC coinciden
en aconsejar que en los individuos con concentraciones superiores se
actúe de forma más enérgica sobre el resto de FR modificables de ECV.
La NACB recomienda que cuando las concentraciones de c-LDL
y Lp(a) están elevadas, la terapia intente una mayor reducción de
la concentración de c-LDL y que cuando haya duda de iniciar o
no tratamiento se tenga en cuenta la concentración de Lp(a) (50).
La International Society of Arteriosclerosis (IAS) (51) incluye
una matización en la categorización del riesgo de ECV, teniendo en
cuenta a los denominados FR bioquímicos emergentes consolidados.
Recomienda que en los pacientes con riesgo intermedio o elevado,
con las concentraciones de dos de ellos superiores al valor de decisión
(Lp(a) > 300 mg/L, homocísteina >12 µmol/L, proteína C reactiva
ultrasensible > 3 mg/L) el nivel de riesgo estimado aumente un
escalón sobre el obtenido con los FR convencionales, hasta llegar
en el caso de alto riesgo a la categoría de muy alto riesgo (figura 2),
lo que implica una mayor agresividad en la terapia para el descenso
de la concentración plasmática del c-LDL.
Figura 2. Categorización del riesgo cardiovascular. El nivel de riesgo cardio-
vascular estimado se aumenta un escalón cuando las concentraciones de al
menos dos de los factores de riesgo emergentes (Lp(a), homocísteína y proteína
C ultrasensible) son superiores a su valor de decisión.
44 • Documentos de la SEQC - diciembre 2013
b) Concentraciones superiores al percentil 80
La European Atherosclerosis Society (21), basándose en un re-
ciente meta-análisis de ensayos de intervención controlados (52),
que documenta los beneficios que tiene la niacina (ácido nicotínico)
en la disminución de la concentración plasmática de Lp(a) y en la
incidencia de complicaciones cardiovasculares, recomienda en la
población blanca, como segundo objetivo terapéutico después de
la reducción de la concentración de c-LDL, la disminución de la
de Lp(a) con el objetivo de conseguir una concentración deseable,
inferior al percentil 80, que corresponde en sus recomendaciones
a 500 mg/L. A este respecto, hay que resaltar que este dato puede
estar sesgado, pues la mayoría de los individuos del meta-análisis
proceden de una población concreta (Helsinki Hearth Study), y, como
se ha comentado, la concentración de Lp(a) es muy dependiente
de grupos poblacionales y de la metodologia utilizada, por ello es
aconsejable utilizar el percentil 80 de la población local objeto de
estudio (52).
La EAS justifica y recomienda el tratamiento con niacina, inde-
pendiente de la reducción agresiva del c-LDL con una estatina, en los
individuos con concentraciones de Lp(a) superiores al percentil 80
y que además presenten: ECV prematura, hipercolesterolemia fami-
liar, historia familiar de ECV prematura o enfermedades recurrentes
cardiovasculares. Sin embargo, en aquellos con concentraciones
de Lp(a) superiores al percentil 80 con riesgo intermedio o alto de
ECV, el tratamiento adicional con niacina solo lo considera cuando
con las estatinas no se reduce el riesgo absoluto de ECV mortal del
individuo a <3% o de enfermedad coronaria fatal a <10%.
12. TRATAMIENTO
Las estatinas no modifican las concentraciones de Lp(a).
Sin embargo, los estudios realizados utilizando niacina, sola
o en combinación con otros fármacos, muestran que produce
una modificación muy favorable de los lípidos plasmáticos,
disminuyendo de forma dosis dependiente la concentración de
las lipoproteínas aterogénicas (Lp(a) alrededor del 20%, c-LDL
5-25%, triglicéridos 20-25%), incluyendo a las LDL pequeñas
y densas, y aumentando las que protegen frente al desarrollo de
la arteriosclerosis (colesterol HDL 25%), produciendo un efecto
beneficioso para la ECV (53,54); se ha descrito que la niacina
en monoterapia puede reducir los eventos cardiovasculares en
un 25-27% (55). Sin embargo, esta acción no puede atribuirse
únicamente a la reducción de las concentraciones de Lp(a),
pues no se disponen de suficientes ensayos clínicos controlados
que demuestren que su reducción selectiva, en pacientes con
concentraciones superiores al percentil 80, produzca una dis-
minución de la ECV.
En la actualidad existen tres formulaciones de niacina: a) de
liberación inmediata, con una vida media corta, es mal tolerada por
la elevada incidencia de efectos adversos cutáneos; b) de liberación
lenta, con una vida media larga, es mejor tolerada por disminuir
los efectos de rubefacción aunque tiene problemas de toxicidad
hepática; c) de liberación extendida o prolongada, con una vida
media intermedia, es la más utilizada en la actualidad por presentar
menos rubefacción y no tener problemas de hepatotoxicidad (56).
Otros agentes que disminuyen la concentración plasmática de
Lp (a), aunque en menor grado (<10%), son: aspirina, L-carnitina,
ácido ascórbico en combinación con L-lisina, antagonistas del calcio,
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, andrógenos
y estrógenos (57).

13. NECESIDADES FUTURAS
Es necesario futuras líneas de investigación que permitan:
a) Solucionar la estandarización de su medición en plasma/suero.
b) Evaluar en las diferentes etnias el riesgo aterotrombótico debido
por un lado a las partículas de Lp(a) y por otro a la apo(a).
c) La inclusión de la Lp(a) como un FR independiente de ECV en
los algoritmos de tratamientos existentes.
d) Por último, definir con precisión a quien tratar y con que objetivos.
14. RECOMENDACIONES
1. No realizar la medición de la concentración de Lp(a) como
método de cribado para el cálculo del riesgo cardiovascular en la
población general, pues no hay ninguna razón que lo justifique.
2. Medir sus concentraciones en los individuos con riesgo in-
termedio o elevado de ECV, según los FR clásicos, así como en
aquellos con historia familiar de hiperlipoproteinemia (a); por haber
demostrado en esta población un valor añadido en la estimación
del riesgo de ECV.
3. Solo proceder a la repetición de su medición si se inicia
tratamiento, y con el fin de evaluar la respuesta terapéutica, por
mantenerse su concentración prácticamente constante a lo largo
de la vida del individuo.
4. Utilizar como valor de referencia la concentración de 300
mg/L, ya que este es el límite a partir del cual se relaciona con el
riesgo de padecer ECV.
5. Cuando la concentración de Lp(a) sea superior a 300 mg/L:
a) actuar de forma más enérgica sobre los FR modificables de ECV;
b) tenerla en cuenta ante la duda de iniciar o intensificar un tra-
tamiento para disminuir la concentración de c-LDL;
c) aumentar un escalón el nivel de RCV estimado, si además la
concentración de homocísteina o la de proteína C reactiva ultra-
sensible son mayores de 12 µmol/L o de 3 mg/L respectivamente.
6. Cuando la concentración de Lp(a) sea superior al percentil
80 de la población considerar como segundo objetivo terapéutico,
después de la reducción de la de c-LDL, la disminución de la de
Lp(a), con el objetivo de conseguir que sea inferior a dicho percentil.
7. En los individuos con concentración de Lp(a) superior al
percentil 80 que además presenten ECV prematura, hipercolestero-
lemia familiar, historia familiar de ECV prematura o enfermedades
recurrentes cardiovasculares, iniciar el tratamiento con niacina
independiente de la reducción agresiva del c-LDL con una estatina.
8. En los individuos con concentración de Lp(a) superior al
percentil 80 y riesgo intermedio o alto de ECV, solo iniciar el tra-
tamiento adicional con niacina cuando el de estatinas no reduzca el
riesgo absoluto de ECV mortal a <3% o de enfermedad coronaria
fatal a <10%.
15. BIBLIOGRAFÍA
1. Willerson JT, Ridker PM. Inflammation as a cardiovascular risk factor.
Circulation 2004; 109(Suppl 1):2-10.
2. Leal J, Luengo-Fernández R, Gray A, Petersen S, Rayner M. Economic
burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union. Eur
Heart J 2006; 27:1610-9.
3. Anderson KM, Castelli L, Levy D. Colesterol and mortality 30 years
of folow up from the Framingham Study. JAMA 1987; 257:2176-80.
Lipoproteína (a): factor de riesgo emergente de enfermedad cardiovascular
4. Keys A, Aravanis C, Blackburn HW, Van Buchem FSP, Buzina R,
Djordjevic BS et al. Epidemiological studies related to coronary heart
disease: characteristics of men aged 40-59 in seven countries. Acta Med
Scand 1967; 460(Suppl 180):1-392.
5. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circu-
lation 2002; 106:3143-421.
6. Perk J, de Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et
al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical
practice. Eur Heart J 2012; 33:1635-701.
7. Grundy SM. Implications of Recent Clinical Trials for the National
Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines.
Circulation 2004; 110:227-39.
8. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, Neaton JD, Dyer AR, Garside DB,
et al. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary
heart disease events. JAMA 2003; 290:891-7.
9. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG.
Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial
infarction. JAMA 2009; 301:2331-9.
10. Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, White
IK, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart
disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009; 302:412-23.
11. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, Kyriakou T, Goel A, Heath SC, et al.
Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary
disease. N Engl J Med 2009; 361:2518-28.
12. Berg K. A new serum type system in man - the Lp system. Acta Pathol
Microbiol Scand 1963;59:369-82.
13. Mbewu AD, Durrington PN. Lipoprotein (a): structure, properties and
possible involvement in thrombogenesis and atherogenesis. Atheros-
clerosis 1990; 85:1-14.
14. Rouy D, Koschinsky ML, Fleury V, Chapman J, Anglés-Cano E.
Apolipoprotein(a) and plasminogen interactions with fibrin: a study
with recombinant apolipoprotein(a) and isolated plasminogen fragments.
Biochemistry 1992; 31:6333-9.
15. Utermann G. The mysteries of lipoprotein(a). Science 1989; 246:904-
10.
16. Pati U, Pati N. Lipoprotein(a), atherosclerosis, and apolipoprotein(a)
gene polymorphism. Mol Genet Metabolism 2000; 71:87-92.
17. Weitkamp LR, Guttormsen SA, Schultz JS. Linkage between the loci
for the Lp(a) lipoprotein (LP) and plasminogen (PLG). Hum Genet
1988; 79:80-2.
18. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the
National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a)
and Cardiovascular Disease: recent advances and future directions. Clin
Chem 2003; 49:1785-96.
19. Koschinsky ML, Marcovina SM. Structure-function relationships in
apolipoprotein(a): insights into lipoprotein(a) assembly and pathoge-
nicity. Curr Opin Lipidol 2004;15:167-74.
20. Floren CH, Albers JJ, Bierman EL. Uptake of Lp (a) lipoprotein by
cultured fibroblasts. Biochem Biophys Res Commun 1981; 102:636-9.
21. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, Borén J, Andreotti F, Watts
GF, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status.
Eur Heart J 2010; 3:2844-53.
22. Loscalzo J. Lipoprotein(a). A unique risk factor for atherothrombotic
disease. Arteriosclerosis 1990;10:672-9.
23. Pfaffinger D, Schuelke J, Kim C, Fless GM, Scanu AM. Relationship
between apo[a] isoforms and Lp[a] density in subjects with different
apo[a] phenotype: a study before and after a fatty meal. J Lipid Res
1991; 32:679-83.
24. Mooser V, Tinguely F, Fontana P, Lenain PV, Vaglio M, Ruchat P, et
al. Effect of cardiopulmonary bypass and heparin on plasma levels of
Lp(a) and Apo(a). Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19:1060-1065.
25. Dubé JB, Boffa MB, Hegele RA, Koschinsky ML. Lipoprotein(a): more
interesting than ever alter 50 years. Curr Opin Lipidol 2012; 23:133-40.
26. Sandholzer C, Hallman DM, Saha N, Sigurdsson G, Lackner C, Csás-
zár A, et al. Effects of the apolipoprotein(a) size polymorphism on
the lipoprotein(a) concentration in 7 ethnic groups. Hum Genet 1991;
86:607-14.
Documentos de la SEQC - diciembre 2013 • 45
27. Gómez Gerique JA. Factores de riesgo emergentes. Clin Invest Arterioscl
2010; 22 (supl 2):54-7.
28. Vilani SS, Brautbar A, Davis BC, Nambi V, Hoogeveen RC, Sharret
AR, et al. Associations between lipoprotein(a) levels and cardiovascu-
lar outcomes in black and white subjets. The Atherosclerosis Risk IN
Communities (ARIC) study. Circulation 2012; 125:241-9.
29. Enriquez L, Matas P. Lipoproteína (a): fisiopatología y consideraciones
clínicas y terapéuticas - Editorial Elsevier. Med Clin 2001; 116:746-9.
30. Lobo RA, Notelovitz M, Bernstein L, Khan FY, Ross RK, Paul WL.
Lp(a) lipoprotein: relationship to cardiovascular disease risk factors,
exercise, and estrogen. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1182-90.
31. Marcovina SM, Albers JJ, Scanu, Kennedy H, Giaculli F, Berg K, et
al. Use of a reference material proposed by the International Federation
of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine to evaluate analytical
methods for the determination of plasma lipoprotein(a). Clin Chem
2000; 46:1956-67.
32. Dati F, Tate JR, Marcovina SM, Steinmetz A. International Federation of
Clinical Chemistry and Laboratory Medicine; IFCC Working Group for
Lipoprotein(a) Assay Standardization. First WHO/IFCC International
Reference Reagent for Lipoprotein(a) for Immunoassay-Lp(a) SRM
2B. Clin Chem Lab Med 2004; 42:670-6.
33. Warnick GR, Kimberly MM, Waymack PP, Leary ET, Myers G. Stan-
dardization of measurement for cholesterol, triglycerides, and major
lipoproteins. Labmedicine 2012:39; 481-90.
34. Eckardstein von A, Schulte H, Cullen P, Assmann G. Lipoprotein(a)
further increases the risk of coronary events in men with high global
cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2001; 37:434-9.
35. Matthews KA, Sowers MF, Derby CA, Stein E, Miracle-McMahill
H, Crawford SL, et al. Ethnic differences in cardiovascular risk factor
burden among middle-aged women: Study of Women’s Health Across
the Nation (SWAN). Am Heart J 2005; 149:1066-73.
36. Nielsen LB. Atherogenecity of lipoprotein(a) and oxidized low density
lipoprotein: insight from in vivo studies of arterial wall influx, degra-
dation and efflux. Atherosclerosis 1999; 143:229-43.
37. Kostner GM, Krempler F. Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol 1992; 3:279-84.
38. Haller H, Ziegler EM, Homuth V, Drab M, Eichhorn J, Nagy Z, et al.
Endothelial adhesión molecules and leukocyte integrins in preeclamptic
patients. Hypertension 1997; 29:291-6.
39. Tsimikas S, Brilakis ES, Miller ER, McConnell JP, Lennon RJ, Kornman
KS, et al. Oxidized phospholipids, Lp(a) lipoprotein, and coronary artery
disease. N Engl J Med 2005; 353:46-57.
40. Rouy D, Grailhe P, Nigon F, Chapman J, Anglés-Cano E. Lipoprotein(a)
impairs generation of plasmin by fibrin-bound tissue-type plasminogen
activator. In vitro studies in a plasma milieu. Arterioscl Thromb 1991;
11:629-38.
41. Feric NT, Boffa MB, Johnston SM, Koschinsky ML. Apolipoprotein(a)
inhibits the conversion of Glu-plasminogen to Lys-plasminogen: a no-
vel mechanism for lipoprotein(a)-mediated inhibition of plasminogen
activation. J Thromb Haemost 2008; 6:2113-20.
42. Scanu AM. Lp(a) lipoprotein--coping with heterogeneity. N Engl J Med.
2003; 349:2089-90.
46 • Documentos de la SEQC - diciembre 2013
43. Erqou S, Thompson A, Di Angelantonio E, Saleheen D, Kaptoge S,
Marcovina S, et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular
disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants.
J Am College of Cardiology 2010; 55:2160-7.
44. Cantin B, Gagnon F, Moorjani S, Després JP, Lamarche B, Lupien PJ,
et al. Is lipoprotein(a) an independent risk factor for ischemic heart
disease in men? The Quebec Cardiovascular Study. J Am Coll Cardiol
1998; 31:519-25.
45. Luc G, Bard J, Arveiler D, Ferrieres J, Evans A, Amouyel P, et al.
Lipoprotein (a) as a predictor of coronary heart disease: the PRIME
Study. Atherosclerosis 2002; 163:377-84.
46. Kamstrup PR, Benn M, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Extreme
lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general
population: the Copenhagen City Heart Study. Circulation 2008;
117:176-84.
47. Utermann G. Lipoprotein(a). In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle
D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th
ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p2753–2787.
48. Luke MM, Kane JP, Liu DM, Rowland CM, Shiffman D, Cassano J, et
al. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein(a)
is associated with severe coronary artery disease. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2007; 27:2030–6.
49. Carbayo Herencia JA. Nuevos marcadores de riesgo cardiovascular.
¿Pueden influir en la clasificación del riesgo cardiovascular? Clin Invest
Arteriosc 2011; 24:57-70.
50. Myers GL, Christenson RHM, Cushman M, Ballantyne CM, Cooper GR,
et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine
Practice guidelines: emerging biomarkers for primary prevention of
cardiovascular disease. Clin Chem 2009; 55:378-84.
51. Assmann G, Cullen P, Fruchart J, Greten H, Naruszewicz M, Olsson A,
et al. Implications of emerging risk factors for therapeutic intervention.
Nutr Metab Cardiovasc Dis 2005; 15:373-81.
52. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of
nicotinic acid alone or in combination on cardiovascular events and
atherosclerosis. Atherosclerosis 2010; 210:353-61.
53. Millan Nuñez-Cortes J, Alegria E, Alvarez-Sala Walther L, Ascaso Gi-
milio J, Lahoz Rallo C, Mantilla Morato T, et al. Documento Abordaje
de la dislipidemia. Sociedad Española de Arteriosclerosis. Clin Invest
Arterioscl 2011; 24:40-52.
54. Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates
in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular
risk. Pharmacol Ther 2010; 126:314–45.
55. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, Boysen G, Burell G, Cifkova
R et al. European Guidelines in cardiovascular diseases prevention
in clinical practice: executive summary. Eur Hear J 2007; 28:2375-
414.
56. Millán Núnez-Cortés J, Documento abordaje de la dislipidemia. So-
ciedad Española de Arteriosclerosis (parte II). Clin Invest Arterioscl
1012; 24:40-52.
57. Tziomalos K, Athyros VG, Wierzbicki AS, Mikhailidis DP. Lipoprotein
a: where are we now? Curr Opin Cardiol 2009; 24:351–7.