EL CICLO CELULAR

Y SU REGULACIÓN
Introducción

células hijas

1
3 REPLICACIÓN
DIVISIÓN CROMOSÓMICA
CELULAR Y CRECIMIENTO
CELULAR

CICLO
CELULAR

2
SEGREGACIÓN
CICLO CELULAR
CROMOSÓMICA
Introducción

CRECIMIENTO

M
G1
G2

M S
G1
G2

S
Introducción
25.000.000 div/seg

MANTENIMIENTO
MANTENIMIENTO
Y
Y REPARACIÓN
REPARACIÓN
Fases del ciclo celular

FASE M
mitosis
(división
nuclear)
citocinesis
(división
citoplasmática)
FASE G2

INTERFASE

FASE S FASE G1
(Replicación del DNA)
Componentes del sistema de control del ciclo celular

COMPLEJOS CDK – CICLINA Ciclina

13 ciclinas
11 CDKs
(A-L, T)
(CDK 1-11)

“for their discoveries of key regulators of the

cell cycle” Quinasa dependiente
de ciclina (CDK)
Degradación de las ciclinas

Degradación de proteínas E2
E2
mediada por ubicuitina
E1
E1
Principal ruta de degradación selectiva de E1
proteínas en eucariotas. proteína
diana E2
E2

E3 E3

E2

E3

proteasoma

E1 = enzima activadora de ubicuitina

E2 = enzima conjugadora de ubicuitina
E3 = ubicuitina ligasa
Ub = ubicuitina
· Proteínas citosólicas cuya vida está
estrictamente regulada:
· Proteínas defectuosas o malplegadas
Complejos CDK – ciclina en Mamíferos

CDK1 – ciclina B

CDK4 – ciclina D
CDK6 – ciclina D

Punto de
restricción

CDK2 – ciclina A

CDK2 – ciclina E
Transición G1/S

pRb
E2F

CDK4 – ciclina D
CDK4 – ciclina D CDK6 – ciclina D
CDK2 – ciclina E
CDK6 – ciclina D

P P
P
pRb P
Punto de
restricción
Transición +
G1/S E2F

Transcripción de genes
de la fase S
CDK2 – ciclina E
ciclina A DNA polimerasa α
ORC1 Mcm
Fase S

ORC (complejo de reconocimiento

del origen de replicación) Cdc6

complejo
Mcm
G1 prerreplicativo

DNA

CDK2 – ciclina A

DNA
CDK2 – ciclina A
horquilla de replicación
ensamblada
Transición G2/M

CDK1 – ciclina B

Transición
G2/M
CDK1 – ciclina B

histona H1 GM130 MAPs

condensinas láminas

CDK2 – ciclina A
Puntos de control

DNA dañado
G1

G2
Myc

Ras E2F

Estímulos mitogénicos
excesivos

S
Puntos de control del DNA dañado

Agentes exógenos Agentes endógenos

· Radiación ionizante · ROIs (H2O2, O2-, OH-)
· Radiación ultravioleta · NO
· Mutágenos químicos · etc

Reparación DNA dañado Reparación

Fallo orgánico Inmunodeficiencias Neoplasias

Puntos de control del DNA dañado y sus efectores

M
G1

G2

S
Puntos de control del DNA dañado
Puntos de control del DNA dañado y sus efectores

Sensores

Transductores

ATM ATR p53 Chk1 Chk2 Efectores

Reparación Apoptosis
El factor de transcripción p53 - Características y función

“Guardián del genoma”

p53

Institute Curie
Factor de
transcripción
Ras E2F
DNA dañado Estímulos mitogénicos
excesivos
Función
p53
Mantener la
integridad del
genoma

G1 S G2 M
El factor de transcripción p53 - Ubicuitina ligasa Mdm2

t1/2= 10-20 min

Ub
Ub
Ub
Mdm2 Ubicuitinización Ub

p53
p53 NES

Núcleo
NLS
Ub
p53 Ub
Ub
Ub

p53
Citoplasma
Proteasoma
Regulación de p53 - DNA dañado (1)

ATM (Ataxia telangiectasia mutated)

ATR (ATM-related protein)

DNA dañado
- Quinasas serina treonina
- Evolutivamente conservadas
Activación
Estabilización Ataxia telangiectasia
· Degeneración cerebelar
p53 P P · Telangiectasias oculocutáneas
p53 p53 · Leucemias y linfomas
· Inmunodeficiencia
Mdm2 Fosforilación p53 p53 · Sensibilidad extrema a la radiación
P P ionizante

Quinasas Chk1 (Checkpoint kinase 1)

Chk2 (Checkpoint kinase 2)

ATM ATR Chk1 Chk2
- Quinasas serina treonina
Regulación de p53 - DNA dañado (2)

Radiación Radiación
ionizante ultravioleta

Roturas Dimerización
ATM ATR

P P

Chk2 p53 Chk1

Mdm2

Mdm2

Estabilización P P Activación
p53 p53
P P P
p53 p53
p53
p53 p53 p53 p53
P P
P P

Tetramerización
Regulación de p53 - DNA dañado (3)

Piel humana Dímeros de timina p53

(4 h post-irradiación)

Radiación
ultravioleta

Radiación
ultravioleta

(UVB 30 mJ/cm2)

Exp Dermatol (2002) 11: 349-56

Regulación de p53 - DNA dañado (4)

DERMATOLOGICAL RESEARCH
Regulación de p53 - DNA dañado (5)

Células epiteliales humanas MCF-7

(24 h post-irradiación)

DAPI p53 HMG1

Radiación
ionizante

Radiación
ionizante
(Rγ 20 Gy)

J Biol Chem (2005) 280: 37169-77

Regulación de p53 - Estímulos mitogénicos excesivos (1)

ARF (Alternative reading frame)

Ras E2F Myc
ARF = p19ARF
Estímulos mitogénicos excesivos
- Producto de la transcripción alternativa
del locus Ink4a
Activación
Estabilización Locus Ink4a

p53
p53 p53

Mdm2
Secuestro de p53 p53 Nat Rev Mol Cell Biol (2001) 2: 731-7

Mdm2 Ink4a/Arf

Proteína secuestradora p19ARF p16Ink4a

ARF Mdm2 CDK4/6-

ciclina D
Regulación de p53 - Estímulos mitogénicos excesivos (2)

Estímulos
Núcleo
mitogénicos Ras E2F
excesivos
ARF

ARF
p53
Mdm2
Mdm2
Nucleolo
p53 p53

p53 p53 p53 p53

p53 p53

Estabilización
Activación
Citoplasma
Regulación del ciclo celular por p53, ATM, ATR, Chk1 y Chk2 (1)

Ras E2F Myc

DNA dañado Estímulos mitogénicos excesivos

ATM ATR
p53 p53 ARF

Chk1 Chk2
p53 p53

G1 S G2 M Reparación Apoptosis

p21 GADD45 GADD45 Bax

14-3-3σ p53R2 NOXA

p48 PUMA

APAF-1
Regulación del ciclo celular por p53, ATM, ATR, Chk1 y Chk2 (2)

Bax

p53 p53
Noxa
p53 p53 Puma Mitocondria

Ka
Citocromo c

F -1
A
AP Caspasa-9

Bax APAF-1 APOPTOSOMA

NOXA PUMA
Caspasa-3 Caspasa-7

APOPTOSIS
Núcleo Citoplasma
Regulación del ciclo celular por p53, ATM, ATR, Chk1 y Chk2 (3)

Radiación Piel humana Radiación

ultravioleta ultravioleta
(UVB 100 mJ/cm2)

Dímeros (4 h) p53
de timina

Apoptosis (Caspasa 3)

4h 24 h 48 h
Oncogene (2002) 21: 2991-3002
Regulación del ciclo celular por p53, ATM, ATR, Chk1 y Chk2 (4)

Retina de ratón recién nacido

(24 h post-irradiación)

p53+/+ p53-/-

Radiación
ionizante
(Rγ 2 Gy)

TUNEL (verde), Hoechst (azul)

Cell Death Differ (2004) 11: 494-502

Regulación del ciclo celular por p53, ATM, ATR, Chk1 y Chk2 (5)

p53 p53 Síntesis de Mdm2

p53 p53

p53 Autorregulación Mdm2

Mdm2
Degradación de p53

Núcleo

Citoplasma
p53, ARF y envejecimiento

p53 ARF
p53, ARF y envejecimiento

TUMORES

Los “superratones” con una copia

adicional de p53 y ARF son más
resitentes al cáncer.
SUPERVIVENCIA

Los “superratones” con una copia

adicional de p53 y ARF son más
resitentes al envejecimiento.
EL CICLO CELULAR
Y SU REGULACIÓN